TR201806985T4 - GnRH analoglarının ve bunu içeren farmasötik bileşimin sürekli salım lipit ön konsantresi. - Google Patents
GnRH analoglarının ve bunu içeren farmasötik bileşimin sürekli salım lipit ön konsantresi. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201806985T4 TR201806985T4 TR2018/06985T TR201806985T TR201806985T4 TR 201806985 T4 TR201806985 T4 TR 201806985T4 TR 2018/06985 T TR2018/06985 T TR 2018/06985T TR 201806985 T TR201806985 T TR 201806985T TR 201806985 T4 TR201806985 T4 TR 201806985T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- sorbitan
- pharmaceutical composition
- amount
- group
- liquid crystal
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 title description 9
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 claims abstract description 55
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- -1 sorbitan unsaturated fatty acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 19
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 9
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 7
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 7
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 claims description 5
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 claims description 5
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 5
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 5
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 claims description 5
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 4
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 claims description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 claims description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 claims description 3
- HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydr Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N 0.000 claims description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 claims description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 claims description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 claims description 2
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 claims description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 2
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 2
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims description 2
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 claims description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 2
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 claims description 2
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims description 2
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims description 2
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims description 2
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 claims description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 claims description 2
- 108700025096 meterelin Proteins 0.000 claims description 2
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 claims description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 claims 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 claims 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 34
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 6
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ZWGOKSXVMODEMQ-UHFFFAOYSA-N 3,7,11,15-tetramethylhexadecyl 2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCOC(=O)C(O)CO ZWGOKSXVMODEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 4
- JPJYKWFFJCWMPK-KTKRTIGZSA-N [(z)-octadec-9-enyl] 2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)C(O)CO JPJYKWFFJCWMPK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960000377 degarelix acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSHUZFNMVJNKX-UHFFFAOYSA-N 1,2-di-(9Z-octadecenoyl)glycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 description 1
- XGCJRRDNIMSYNC-INVBOZNNSA-N Coenzyme Q4 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O XGCJRRDNIMSYNC-INVBOZNNSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- AZLIXMDAMOHKAG-CVBJKYQLSA-N OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O AZLIXMDAMOHKAG-CVBJKYQLSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- TTZKGYULRVDFJJ-GIVMLJSASA-N [(2r)-2-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O TTZKGYULRVDFJJ-GIVMLJSASA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001380 anti-conceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004368 gonadotroph Anatomy 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010698 whale oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Aşağıdakileri içeren bir farmasötik bileşim açıklanır: a) en az iki veya daha fazla -OH(hidroksil) gruplu bir polar kafaya sahip en az bir sorbitan doymamış yağlı asit ester; b) en az bir fosfolipit; c) bir iyonize edilebilir grubu olmayan ve bir hidrofobik parçada bir karbon halka yapısına veya 15 ila 40 karbon atomuna sahip olan bir triasil gruplu en az bir sıvı kristal sertleştirici ve d) farmakolojik olarak aktif bir madde olarak en az bir GnRH (gonadotropin-salma hormonu), burada söz konusu lipit ön konsantre sulu sıvı olmadığında bir sıvı faz olarak bulunur ve sulu sıvı olduğunda bir sıvı kristale dönüşür. Farmasötik bileşim, farmakolojik olarak aktif maddenin GnRH analogunun sürekli salımını geliştirmek üzere konfigüre edilir.
Description
TARIFNAME
GNRH ANALOGLARININ VE BUNU IÇEREN FARMASÖTIK BILESIMIN SÜREKLI
SALIM LIPIT ÖN KONSANTRESI
Teknik Saha
Mevcut bulus farmakolojik olarak aktif madde bir olarak bir GnRH analogu içeren bir
sürekli salim Iipit ön konsantresi ve bunu içeren farmasötik bilesim ile ilgilidir.
Alt Yapi Teknigi
Sürekli salim formülasyonlari, birçok dozun neden oldugu yari etkilerin minimizasyonu
ile belirli bir süre boyunca maddenin etkili konsantrasyonunu kan akisinda korumak
amaciyla farmakolojik olarak aktif maddenin tek bir dozunu önceden belirlenen bir
oranda salmak üzere tasarlanir.
Terapötik mekanizma ve bunun fiziksel ve kimyasal özellikleri degerlendirildiginde,
gonadotropin salma hormonu (GnRH) derivatlari sürekli salim formülasyonlar olarak
tasarlanacak farmakolojik olarak aktif maddenin ifadeleridir.
Gonadotropin-salma hormonu (GnRH) veya Iüteinize edici hormon salma (LHRH)
hipotolamusun nörovasküler terminalindeki nöronlardan sentezlenen ve dagitilan bir
nörondokrin peptittir. Hipotalamustan dagitildiktan sonra, GnRH, folikül uyarici
hormonun (FSH) ve Iüteinizan hormonun (LH) biyosentezlenmesini ve salimini
baslatmak üzere anterior hipofiz gonadotrop hücrelerinin membrandaki spesifik
reseptörlere titizlikle baglanir. FSH ve LH erkeklerde ve kadinlarda cinsiyet bezlerinden
cinsiyet steroidlerinin üretimini düzenlemeye yarar. GnRH'nin biyolojik fonksiyonlari
nedeniyle, analoglari, prostat kanseri, gögüs kanseri, yumurtalik kanseri,
endometriosis, rahim uru, polikistik yumurtalik sendromu, hipertrikoz, erken puberte,
gonadotrop hipofiz adenomazi, uyku apnesi sendromu, huzursuz bagirsak sendromu,
adet öncesi sendromu, benin prostatik hiperplazi ve kisirlik gibi cinsiyet hormunu ile
ilgili hastaliklarin tedavisinde yararli olabilir.
Lupron® Depot bir sürekli salim matrisi olarak dagitilan biyoçözünür PLGA [poli(laktik-
ko-glikolik asit)] mikropartiküller ile, GnRH analog löprolit asetatin sürekli salimina
yönelik ticari olarak bulunan, intramuskular veya subkutan enjeksiyondur. Genellikle,
PLGA mikropartiküller belirli bir süre boyunca in vivo olarak laktik asit ve glikolik aside
çözünür, farmakolojik olarak aktif maddeyi sürekli bir sekilde yüklü olarak salar (U. 8.
Patent No. 5,480,656). Ancak, PLGA mikropartiküllerinin üretim prosesleri karisik ve
zor olmasinin yani sira, içinde önemli ölçüde zayif etkililikte farmakolojik olarak aktif
madde yüklüdür. Ayrica, PLGA mikropartikülleri sterilizasyonu filtrelemek açisindan zor
oldugundan ve 40°C veya daha yüksek derecede eridiginden, bunun sterilizasyonu
genel prosesler ile gerçeklestirilemeyebilir, fakat çok steril kosullar gerektirir. Ideal bir
sürekli salim profili, iki veya daha fazla farkli PLGA mikropartikülleri kullanilarak elde
edilir, ancak bu, fabrikasyon ve karistirma proseslerini daha da karmasiklastirir (WO
asetik asit safsizliklari ve asidik çözünme ürünleri inflamasyonu baslatir ve hücre
büyüme oranlarini azaltir (K. Athanasiou, G. G. Niederauer and C. M. Agrawal,
PLGA mikropartiküllerinin bir süspansiyonu önemli bir miktarda enjekte edilir, fakat
enjeksiyon noktasinda bir aci veya doku hasarina yol açar.
Eligard®, PLGA mikropartikül bazli sürekli salim formülasyonlari olan sorunlari
kompanse eden bir GnRH analoguna (Iöprolid asetat) yönelik bir sürekli salim
enjeksiyon formülasyonu olarak sunulmustur. Eligard®, N-metiI-2-pirolid0n (NMP)
içinde bir korumali karboksil terminal gruba ve bir GnRH analoguna (Iöprolid asetat)
sahip PLGA'yi [poli(DL-Iaktit-ko-gIikolit)] Iaktit-ko-glikolit)] çözündürerek hazirlanan bir
subkutan enjeksiyon olarak yaygin bir sekilde pazarlanir. Eligard® bir polar aprotik
solvent içinde bir biyoçözünür polimeri çözündürerek hazirlanabilen bir akiskan bilesim
olarak bulunur ve kati PLGA mikropartikül formülasyonlar halinde sorunlarda kismi bir
iyilesme ile bir subkutan enjeksiyon olarak tasarlanir (U. 8. Patent No. 6,773,714). Bu
ticari ürün, önceden tamamen doldurulmus siringalar cihazi bulunmadigindan
kullanilabilirlik açisindan çok zayiftir ve karisim solüsyonu sonrasinda düsük ilaç
stabilitesi gösterir. Üründe saglanan cihaz birbirine baglanabilen iki siringa ve
karistirma, hazirlama ve enjeksiyon araçlari içerir. Yaklasik 10'dan fazla adim
gerçeklestirildikten sonra bir son karisim solüsyonu elde edilir ve hazirlamadan
enjeksiyona kadar tüm proses sadece 30 dakika sürer. Ayrica, ürün bir sogutucuda
saklanmalidir ve sogutucuda saklanmadigi takdirde, karistirilan son solüsyon 5 günden
fazla kullanilamaz. Bununla beraber, PLGA mikropartikül formülasyonlari açisindan
yaygin bir sorun olan, yüksek ilk patlama bakimindan üründe hiçbir iyilesme
görülmemistir. Aksine, ürün, PLGA mikropartikül formülasyonu Lupron® Depot ile
karsilastirildiginda daha yüksek ilk patlama gösterir (U. 8. Patent No. 6,773,714). Bir
ilacin etki edebildigi düzeyi büyük ölçüde asan ilk patlama konsantrasyonu hem
fonksiyonel hem de toksikolojik olarak istenmez. Özellikle cinsiyet hormonu saliminin
bir ilk uygulama asamasinda geçici olarak artirildigi GnRH analogunun mekanizmasi
degerlendirildiginde ve sonra belirli bir zaman noktasinda baskilanabildigindei asiri bir
ilk patlama konsantrasyonu önlenmelidir.
PLGA mikropartikül formülasyonlari olan sorunlara bir alternatif solüsyon olarak,
bir nötr tokoferol, en az bir fosfolipit ve en az bir biyouyumlu, oksijen içeren, düsük
viskoziteli organik solvent içeren bir ön formülasyonu açiklar. Bir baska alternatif, en az
bir diasil gliserol, en az bir fosfatidil kolin, en az bir oksijen içeren organik solüsyon ve
en az bir GnRH analog içeren bir ön formasyon ile ilgili olan Uluslararasi Patent Yayin
farmakolojik olarak aktif maddenin in vivo sürekli salimini olanakli kilar ve Iaktik asit
veya glikolik asit çözünme ürünlerini polimer sistemlerinden olusturmaz, bu yüzden
aciya veya inflamasyona neden olmaz. Ancak, bir farmasötik eksipiyan olarak ön
formülasyonlar açisindan önemli bir bilesen olan bir diasil Iipit kullaniminin her zaman
yararli olmamasi ve yeterince güvenli oldugunun kanitlanmasinin gerekmesi ve zorunlu
organik solventlerinin bazi farmakolojik olarak aktif maddelerin aktivitesinde bir
azalmaya neden olmasindan dolayi formülasyonlarda bir sorun bulunur (H. Ljusberg-
Sonuç olarak mevcut bulusçular a) sorbitan doymamis yagli asit esteri; b) bir fosfolipit
ve o) bir sivi kristal sertlestirici içeren bir sürekli salim Iipit ön konsantreyi ve ön
önermistir. Bu sürekli salim Iipit ön konsantresi, klasik ön konsantreler ile
karsilastirildiginda ayni veya daha yüksek seviyelerde in vivo güvenlik ve
biyoçözünürlük gösterir ve farmasötik bilesimin içinde yüklü farmakolojik olarak aktif
maddenin sürekli salimini olanakli kilacagi tespit edilmistir.
Ayrica, mevcut bulusçularin daha fazla arastirmasi, sürekli salim Iipit ön konsantresine
uygulandiginda, bir GnRH analogunun, mevcut bulusa yol açan, bir farmakolojik aktif
madde in vivo olarak kullanilmaya yeterli bir konsantrasyonda sürekli salimda
salinabildigi sonucunu ortaya koymustur.
Mevcut bulus ile ilgili önceki teknikler hakkinda, asagida bir açiklama verilir.
U. 8. Pat. No. 7,731,947 asagidakileri içeren bir bilesimi açiklar: bir interferon, sükroz,
metiyonin ve bir sitrat tamponu içeren bir partikül formülasyonu ve benzil benzoat gibi
bir solvent içeren bir süspansiyon solüsyonu, burada partikül formülasyonu
süspansiyon solüsyonunda dagitilir, GnRH analoglarinin ona uygulanmasini açiklar.
Bir örnekte, fosfatidilkolinin bir organik solvente içinde E vitamini (tokoferol) ile birlikte
çözündürüldügü ve partikül formülasyonunu içinde dagitmak üzere kullanildigi
açiklanir. Ancak, bu bilesim, mevcut bulustan bilesimin kati partikülleri dagitmak üzere
kullanilmasi ve sivi kristallerinin formasyonunu olanakli kilmamasi bakimindan farklidir.
U. 8. Pat. No. 7,871,642 hormon formülasyonu içeren bir farmakolojik olarak aktif
maddeyi dagitmaya yönelik bir dispersiyonun hazirlanma, su içinde bir fosfolipit, bir
polioksietilen- içeren koemülgatör, trigliserit ve etanolun bir homojen karisimini dagitma
yöntemini açiklar, burada sürfaktan içeren polioksietilen, polioksietilen sorbitan yagli
asit esterleri (polisorbat) ve polietoksillenmis E vitamini derivatlarindan, polioksietilen
sorbitan yagli asit esterleri ve polietoksillenmis E vitamini derivatlarindan seçilir,
sirasiyla hidrofilik polimer polioksietilenin sorbitan yagli asit esterine ve E vitamini
türevlerine konjüge edilmesi ile derive edilen derivatlar sorbitan yagli asit esteri ve E
vitamininden yapisi bakimindan oldukça farklidir. Genellikle mevcut bulusun
bileseninden farkli olan, polioksietilen ürününü kullanan hidrofilik surfaktanlar olarak
kullanilir.
U. 8. Pat. No. 5,888,533 asagidakileri içeren vücut içinde bir kati biyoçözünür implant
in situ olusturmaya yönelik bir akiskani açiklar: en azindan kismen polimerik olmayan,
suda çözünmez, biyoçözünür materyali çözündüren ve suda veya vücut sivilarinda
karisir veya dagilabilir ve bilesimden vücut sivisina yayilabilen veya akabilen, buradan
sonra polimerik olmayan materyalin kati implanti olusturmak üzere koagüle oldugu
veya çökeldigi bir polimerik olmayan, suda çözünmez, biyoçözünür materyal. Bu
bilesimde, steroller, kolesteril esterler, yagli asitler, yagli asit gliseritleri, sükroz yagli
asit esterleri, sorbitan yagli asit esterleri, yagli alkoller, yagli asitlerin yagli alkollerinin
esterleri, yagli asitlerin anhidritleri, fosfolipitler, Ianolin, Ianolin alkoller ve bunlarin
kombinasyonlari polimerik olmayan materyal olarak açiklanir ve solvent olarak etanol
kullanilir. Ancak bu bilesimin sivi kristaller olusturamamasi ve basit koagülasyon veya
suda çözünmeyen materyallerin çökeltilmesi yoluyla kati implantlar olusturmak üzere
tasarlanmasi ve birçok organik solventin gerekli bir sekilde kullanilmasi bakimindan
mevcut bulustan farkliliklar yer alir.
Bulusun Açiklamasi
Teknik Sorun
Dolayisiyla, mevcut bulsun bir amaci önemli ölçüde yüksek güvenlik ve
biyoçözünürlüge sahip olan ve sulu siviya maruz kaldiktan sonra bir sivi kristal
olusturmanin yani sira enjeksiyon uygulamalarinda avantajli bir sivi durumda bulunan,
böylece bir GnRH analogun in vivo sürekli salimini gelistiren en az iki - OH(hidroksil)
grubuna sahip bir polar kafasina sahip bir sorbitan doymamis estere dayali farmasötik
bilesim saglamaktir.
Mevcut bulusun bir diger amaci aci, inflamasyon ve ilk patlama konsantresi, klasik
formülasyonlarda belirtilen sorunlar olusmadan enjekte edilebilen bir farmasötik bilesim
saglamaktir.
Sorunun Çözümü
Bunun bir açisi uyarinca, istem 1'e göre mevcut bulus asagidakileri içeren bir
farmasötik bilesim saglar,
a) doymamis yagli asit esterli en az bir sorbitan; b) en az bir fosfolipit; 0) en az bir sivi
kristal sertlestirici ve d) farmakolojik olarak aktif madde olarak en az bir GnRH analog,
burada bilesim sulu sivi olmadiginda sivi faz olarak bulunur ve sulu faz oldugundan bir
sivi kristal olusturur.
Asagida her bilesenin detayli bir açiklamasi verilecektir.
a) Sorbitan doymamis yagli asit esteri
Mevcut bulusta bir sivi kristal Olusturucu olarak kullanima yönelik, sorbitan doymamis
yagli asit esteri polar kafasinda tercihen iki veya daha fazla -OH(hidroksil) grubu içerir.
Bu sorbitan doymamis yagli asit esteri asagidaki Kimyasal Formül (1) ile ifade edilir.
Kimyasal Formülün (1) bilesigi R1=R2=OH, R3=R olan sorbitan monoester ve R1=OH
R2=R3=R olan sorbitan diesterdir, R en az bir doymamis bag ile 4 ila 30 karbon
atomunun bir alkil esteridir.
(Kimyasal Formül 1)
Mevcut bulusta bir sivi kristalin olusumundan sorumlu olan sorbitan yagli asit esteri,
asagidaki Kimyasal Formülde (2) oleil gliserat (OG), fitanil gliserat (PG) ve gliserin
monoleat (GMO), gliserin dioleat (GDO) gibi klasik esdegerlerinden farkli olan klasik
esdegerlerinden farklidir. Baska bir deyisle sivi kristal fazlardan sorumlu olan klasik
moleküller, gliserin veya gliserik asitten derive edilen bir polar kafa ve bir Iipit alkol veya
yagli asitten derive edilen polar olmayan bir kuyruktan olusan ortak yapiyi paylasir.
09 "yi" T *su 4 'v'ýVr`*VJ"'\.-: 71,. `/'^\ - ” x
Ancak sivi kristal fazlardan sorumlu olan klasik molekülleri, asagidaki dezavantajlar
nedeniyle ilaçlarin gelistirilmesine uygulamak biraz zordur. Kolaylikla sivi kristaller
haline dönüsebilmelerine ragmen oleil gliserat (OG) ve fitanil gliserat (PG), nispeten
yüksek toksisiteleri nedeniyle insan ilacina yönelik farmasötik eksipiyanlar olarak
nadiren kullanilir. Diger taraftan, gliserin monoleat (GMO), farmasötik olarak kabul
edilebilen eksipiyan olarak yararlidir, fakat sürekli salim ilaçlarina yönelik gerekli sivi
kristaller olusturmak üzere zayif kristallige sahiptir.
kullanilan gliserol dioleat (GDO), bir polar kafa olarak kullanilan gliserinli bir diasil
lipittir. Bu molekül genellikle güvenligi henüz kanitlanmamis bir farmasötik eksipiyan
olarak kullanilmaz.
Yogun ve kapsamli arastirmalar sonrasinda, mevcut bulusçular, üstün güvenlik ve
biyoçözünürlükle farmakolojik olarak aktif maddenin sürekli salimina yönelik sivi
kristalleri çok etkili bir sekilde olusturmalari ve önceki teknikte karsilasilan sorunlari
çözen medikal ürünler gelistirilmesinde kullanilabilmeleri nedeniyle sorbitan doymamis
asitlerin klasik olarak kullanilan sivi kristalin moleküllere göre avantajlari oldugu
sonucuna ulasmistir. ilaçlara yönelik bilesimlerde kullanim amaciyla, materyallerin
güvenli ve biyoçözünür olduklari garanti edilmelidir. Ayrica, biyoçözünürlük vücutta
sürekli salimdan sorumlu olan materyal açisindan çok önemli bir faktördür. PLGA
kullanan sürekli salim enjeksiyonu bir hafta boyunca farmakolojik olarak aktif maddeyi
salmak üzere tasarlandiginda, PLGA'nin bir haftalik enjeksiyon sonrasinda in vivo
olarak çözünmesi idealdir. Ancak, aslinda, PLGA sürekli salim fonksiyonu
tamamlandiktan sonra bile bir ila birkaç ay boyunca bozulmadan kalir. Dolayisiyla,
mükemmel sürekli salim, güvenlik ve biyoçözünürlüge sahip mevcut bulusun sorbitan
doymamis yagli asit esteri, farmasötik sektöründe büyük degere sahip yeni bir sivi
kristal olusturma materyalinde kullanilabilir.
Detayli olarak, mevcut bulusun sorbitan doymamis yagli asit esteri, bitkisel yaglarin
(örnegin hindistancevizi yagi, kastor yagi, zeytin yagi, fistik yagi, kolza yagi, misir yagi,
susam yagi, pamuk çekirdegi yagi, soya yagi, ayçiçek yagi, yalanci safran yagi, bezir
yagi, vb.) ve hayvansal kati yaglarin ve sivi yaglarin (örnegin süt yagi, domuz yagi ve
sigir donyagi) yani sira balina yaglari ve balik yaglarindan derive edilebilen sorbitan
monoester, sorbitan seskiester, sorbitan diester ve bunlarin bir kombinasyonundan
seçilebilir.
Sorbitan monoester bir yagli asit grubunun bir sorbitana bir ester bagi araciligiyla
baglandigi bir bilesiktir ve sorbitan monooleat, sorbitan monolinoleat, sorbitan
monopalmitoleat, sorbitan monomiristoleat ve bunlarin bir kombinasyonundan
seçilebilir.
Sorbitan seskiester 1.5 yagli asit grubunun, ortalama sorbitana bir ester bagi
araciligiyla baglandigi bir bilesiktir ve sorbitan seskioleat, sorbitan seskilinoleat,
sorbitan seskipalmitoleat, sorbitan seskimiristoleat ve bunlarin bir kombinasyonundan
seçilebilir.
Sorbitan diester iki yagli asit grubunun bir sorbitana bir ester bagi araciligiyla
baglandigi bir bilesiktir ve sorbitan dioleat, sorbitan dilinoleat, sorbitan dipalmitoleat,
sorbitan dimiristoleat ve bunlarin bir kombinasyonundan seçilebilir.
Mevcut bulusta kullanmak üzere, sorbitan doymamis yagli asit esteri tercihen sorbitan
monooleat, sorbitan monolinoleat, sorbitan monopalmitoleat, sorbitan monomiristoleat,
sorbitan seskioleat ve bunlarin bir kombinasyonundan seçilir.
b Fosfoli it
Fosfolipitler klasik tekniklerde, Iipozomlar gibi Iamelar yapilarin olusturulmasi açisindan
önemlidir, fakat kendi baslarina bir sivi kristal gibi Iamelar olmayan bir faz yapi
olusturamaz. Ancak, elde edilen sivi kristalleri stabilize etmeye yarayan, lamelar
olmayan faz yapilarinin sivi kristal Olusturucu yönlendirmeli formasyonuna katilabilirler.
Mevcut bulusta yararli olan fosfolipit bitkilerden veya hayvanlardan derive edilir ve bir
polar kafali 4 ila 30 karbon atomun doymus veya doymamis alkil ester grubunu içerir.
Fosfolipit fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilserin, fosfatidilgliserin,
fosfatidilinositol, fosfatidik asit, sifingomyelin ve polar kafaya göre bunlarin bir
kombinasyonundan seçilebilir.
Fosfolipitler soya fasulyeleri ve yumurtalar gibi bitkilerde ve hayvanlarda bulunur.
Fosfolipitlerde, hidrofobik kuyruklardan sorumlu olan uzun alkil ester gruplari, mono- ve
dipalmitoil, mono- ve dimiristoil, mono- ve dilauril, ve mono- ve distearil gibi palmitoil
doymus yagli asit Zincirlerini ve mono- veya dilinoleil, mono- ve dioleil, mono- ve
dipalmitoleil ve mono- ve dimiristoleil gibi doymamis yagli asit Zincirlerini içerir. Doymus
ve doymamis yagli asit esteri fosfolipitlerde birlikte bulunabilir.
c) Sivi kristal sertlestirici
Mevcut bulusun sivi kristal sertlestiricisi, kendi basina sivi kristal olusturucunun aksine
olusturamaz. Ancak, sivi kristal sertlestirici, talep edilen yag ve su koekzistansini
gelistirmek üzere Iamelar olmayan yapilarin egikligini artirarak Iamelar olmayan
yapilarin sivi kristal Olusturucu yönlendirmeli formasyonuna katkida bulunur. Bu
fonksiyonun faydalarinda, sivi kristal sertlestiricinin avantajli bir sekilde moleküler
yapisi içinde yüksek bir sinirli polar parça ve toplu bir polar olmayan parçaya sahip
olmasi gerekir.
Ancak, uygulamada vücuda enjekte edilebilen biyouyumlu moleküller sadece dogrudan
ve tekrarlanan deneyler ile mevcut bulusun sivi kristal sertlestiricisi olarak seçilebilir.
Sonuç olarak, mevcut bulusun bilesimine uygun sivi kristal sertlestiriciler birbirinden
farkli moleküler yapilara sahiptir ve bu yüzden sadece bir moleküler yapiya sahip
olarak açiklanamaz. Belirlenen sivi kristal sertlestiricilerin tümünün incelenmesinden
ortaya çikan özellik, karboksil ve amin gruplar gibi iyonize edilebilir gruplar
içermemeleri ve 15 ila 40 karbon atom veya karbon halka yapisi olan bir toplu triasil
grup içeren hidrofobik parçalara sahip olmalaridir. Mevcut bulusun sivi kristal
sertlestiricilerinin tercih edilen örnekleri karboksil ve amin gruplar gibi iyonize edilebilir
gruplar içermeyebilir ve zayif bir polar kafa olarak, 20 ila 40 karbon atom veya karbon
halka yapisina sahip bir toplu triasil grup içeren hidrofobik parçalari olan. en fazla bir
hidroksil ve ester gruba sahip olabilir. Mevcut bulusun sivi kristal sertlestiricisinin
örnekleri asagidakiler ile sinirli olmamak kaydiyla sunlari içerebilir: trigliserit, retinil
palmitat, tokoferol asetat, kolesterol, benzil benzoat, ubikuinon ve bunlarin bir
kombinasyonu. Tercihen, sivi kristal sertlestirici tokoferol asetat, kolesterol ve bunlarin
bir kombinasyonundan seçilebilir.
d) GnRH Analoglari
GnRH analoglari yapisal olarak GnRH'ye benzer, fakat farkli yollarda in vivo etki eder.
Genel olarak, pulsatil salgilamadan sonra, GnRH cinsiyet stereoidlerinin üretimine
neden olmak üzere bir biyolojik fonksiyon gerçeklestirir, bununla beraber GnRH
analoglari vücutta belirli bir süre boyunca cinsiyet stereoidlerinin üretimini yogun bir
sekilde önlemek üzere kullanilir.
Çalisan mekanizmalarina göre, GnRH analoglari agonistler ve antagonistler olarak
siniflandirilabilir. Vücuda bir terapötik dozda uygulandiginda, bir GnRH agonisti ilk
olarak folikül uyarici hormonunun (FSH) ve Iüteinizan hormonun (LH) biyosentezini ve
salgilamasini uyarmak üzere hipofize bezinin GnRH reseptörüne baglanir. Ancak,
GnRH agonisti ile uygulamanin devam etmesi, GnRH reseptörünü baskilamanin yani
sira gonadotropinin tükenmesi ve FSH ve LH biyosentezinin ve salgilamasinin
önlenmesi ile sonuçlanir. GnRH'nin biyolojik fonksiyonlarina bagli olarak, GnRH
analoglari, prostat kanseri, gögüs kanseri, yumurtalik kanseri, endometriosis, rahim
uru, polikistik yumurtalik sendromu, hipertrikoz, erken puberte, gonadotrop hipofiz
adenomazi, uyku apnesi sendromu, huzursuz bagirsak sendromu, adet öncesi
sendromu, benin prostatik hiperplazi ve kisirlik gibi cinsiyet hormunu ile ilgili
hastaliklarin tedavisinde uygulanabilir ve bir antikonseptif olarak kullanilabilir.
Mevcut bulusun farmakolojik olarak aktif maddesi olarak GnRH agonisti Iöprolit,
goserelin, triptorelin, nafarelin, buserelin, histrelin, deslorelin, meterelin, gonadrelin ve
bunlarin farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzundan seçilebilir. Tercihen,
farmakolojik olarak aktif madde Iöprolit, goserelin ve bunlarin farmakolojik olarak kabul
edilebilir bir tuzundan seçilebilir.
Diger taraftan, bir GnRH antagonisti GnRH'nin reseptörüne baglanmasini önlemek
üzere hipofiz bezinin bir GnRH reseptörü bakimindan GnRH ile rekabet eder, böylece
FSH ve LH biyozentezini ve salgilamasini baskilar. Mevcut bulusun farmakolojik olarak
aktif bir maddesi olarak GnRH antagonistlerinin örnekleri degareliks, abareliks,
ganireliks, setroreliks ve bunlarin farmakolojik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir.
Tercihen, farmakolojik olarak aktif madde Iöprolit, goserelin ve bunlarin farmakolojik
olarak kabul edilebilir bir tuzundan seçilebilir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesiminde, sivi kristallerin formasyonuna uygun a) ve b)
araligindadir. Bu agirlik oranlari dikkate alindiginda, bilesenler sivi kristallerin sürekli
salimini etkili bir sekilde garanti eder ve sürekli salim davranislari orani düzenleyerek
kontrol edilebilir. GnRH analogunun sürekli salimini saglamaya yönelik uygun agirlik
Tercihen, mevcut bulusun farmasötik bilesimi agirlikça % 9~90`Iik bir miktarda a);
agirlikça % 9~90'Iik bir miktarda b); agirlikça 0.1~50'Iik bir miktarda c) ve agirlikça
Farmakolojik olarak aktif maddenin Iöprolit oldugu bir diger düzenlemede, farmasötik
bilesim agirlikça % 9~64'Iük bir miktarda a); agirlikça % 18~76'Iik bir miktarda b);
agirlikça % 1~36'lik bir miktarda c) ve agirlikça % 0.1~50'Iik bir miktarda d), Iöprolit
veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir, fakat bunlarla sinirli
degildir.
Farmakolojik olarak aktif maddenin goserelin oldugu bir diger düzenlemede,
farmasötik bilesim agirlikça % 9~64'lük bir miktarda a); agirlikça % 18~76'lik bir
miktarda b); agirlikça % 1~36`Iik bir miktarda c) ve agirlikça % O.1~50'Iik bir miktarda
cl), goserelin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir, fakat
bunlarla sinirli degildir.
Farmakolojik olarak aktif maddenin degareliks oldugu bir diger düzenlemede,
farmasötik bilesim agirlikça % 9~64ilük bir miktarda a); agirlikça % 18~76'lik bir
miktarda b); agirlikça % 1~36'Iik bir miktarda c) ve agirlikça % 2~50'lik bir miktarda d),
degareliks veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir, fakat
bunlarla sinirli degildir.
a) ila d) bilesenlerinin içerik araliklari dikkate alindiginda, mevcut bulusun farmasötik
bilesimleri mükemmel sürekli salim davranisi gösterir.
Burada kullanildigi üzere, "sulu sivi” ifadesi su ve mukozal solüsyon, göz yasi, ter,
gastrointestinal sivi, ekstravasküler sivi, ekstraselüler sivi, interstisyel sivi ve kan
plazmasi gibi vücut sivisi içermesi amaçlanir. Dis ortamlari sulu sivilar ile olusturulan
vücut yüzeylerine, bölgelerine veya bosluklarina (örnegin vücudun içine) temas
ettiginde, mevcut bulusun farmasötik bilesimi bir sivi fazdan yari kati görünümlü bir sivi
kristal fazina geçise maruz kalir. Baska bir deyisle, mevcut bulusun farmasötik bilesimi
insan vücuduna uygulanmadan önce bir sivi durum olarak bulunur ve vücut içinde
sürekli salim ile bir sivi kristal fazina geçer.
Mevcut bulusun farmasötik bilesiminin olusturdugu sivi kristaller, iç ve dis fazlar
arasinda ayrim olmaksizin, yag ve suyun talep edilen bir karisimda oldugu Iamelar
olmayan bir faz yapisina sahiptir. Yag ve suyun talep edilen düzeni, sivi ve kati
arasinda bir ara madde durumu olan bir mezofazin Iamelar olmayan faz yapisini
olanakli kilar.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimi, farmasötik formülasyonlarin tasarlanmasinda
yaygin bir sekilde kullanilan miseller, emülsiyonlar, mikroemülsiyonlar, lipozomlar ve
yapilar iç ve dis fazlar arasinda bir düzenin oldugu su içinde yag (o/w) veya yag içinde
su (w/o) tiptir.
Burada kullanildigi üzere, "sivi kristalizasyon" ifadesi, sulu siviya maruz kaldiktan
sonra ön konsantreden Iamelar olmayan faz yapisina sahip sivi kristallerin
formasyonuna refere eder.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimi oda sicakliginda a) en az bir sivi kristal Olusturucu,
b) en az bir fosfolipit, o) en az bir sivi kristal sertlestirici ve d) en az bir GnRH
analogdan ve gerektiginde bir homojenize ediciyi isitarak veya kullanarak hazirlanabilir.
Homojenize edici bir yüksek basinçli homojenize edici, ultrasonik homojenize edici,
bilyali homojenize edici vb. olabilir.
Yukarida açiklandigi gibi, mevcut bulusun ön konsantresinin sürekli salimi, sulu sivi
bulunmadiginda bir sivi faz olarak ve sulu sivi bulundugunda sivi kristaller olarak
olusur. Enjeksiyon noktasi, kaplama, damlatma, dolgulama, oral uygulama ve
püskürtme yöntemlerinden biri seçilerek vücuda uygulanabilen bir farmasötik bilesime
döndügünden, mevcut bulusun ön konsantresi tercihen enjeksiyonlar, merhemler,
jeller, Iosyonlar, kapsüller, tabletler, solüsyonlar, süspansiyonlar, Spreyler, inhalanlar,
göz damlalari, bantlar, plaster ve basinca duyarli bantlari içeren çesitli dozaj
formlarinda formüle edilebilir.
Özellikle, bir enjeksiyon uygulamasi yapildiginda, mevcut bulusun farmasötik bilesimi
farmakolojik olarak aktif maddenin özelliklerine bagli olarak subkutan veya
intramuskular enjeksiyon veya diger enjeksiyon yöntemlerinden biri yoluyla
uygulanabilir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimi tercihen enjeksiyonlar, merhemler, jeller, Iosyonlar,
kapsüller, tabletler, solüsyonlar, süspansiyonlar, Spreyler, inhalanlar, göz damlalari,
bantlar, plaster ve basinca duyarli bantlardan seçilen formülasyon formunda ve daha
çok tercih edildigi üzere enjeksiyonlarda olabilir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimi mevcut bulusun ön konsantresine farmakolojik
olarak aktif bir madde ekleyerek hazirlanabilir. Gerektigi üzere, isi veya homojenize
edici mevcut bulusun farmasötik bilesiminin hazirlanmasinda kullanilabilir, fakat mevcut
bulusa bir sinirlayici faktör degildir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesiminin dozu, kullanilan farmakolojik olarak aktif
maddenin iyi bilinen dozuna bagli kalir ve hastanin durumu, yas ve cinsiyet gibi çesitli
faktörlere göre farklilik gösterebilir. Farmakolojik olarak aktif maddenin özelliklerine
göre oral veya parenteral olarak uygulanabilir.
Bunun bir diger açisi uyarinca, mevcut bulus, farmakolojik olarak aktif bir maddenin
sürekli salimi yoluyla mevcut bulusun farmasötik bilesimini insan gibi bir memeliye
uygulayarak farmasötik etkililigini korumanin bir yöntemini ve farmakolojik olarak aktif
bir maddenin sürekli salimina yönelik farmasötik bilesimin kullanimini açiklar.
Bulusun Yararli Etkileri
Simdiye kadar açiklandigi üzere, mevcut bulusun farmasötik bilesimi bir sorbitan
doymamis yagli asit esterine göre, oldukça güvenlidir ve vücut içinde sulu siviya maruz
kaldiktan sonra kisa sürede sivi kristallere dönüsür. Dolayisiyla, farmasötik bilesim
kolaylikla uygulanabilir, kati partikül fazlarinda klasik sürekli salim formülasyonlari ile
karsilastirildiginda aci ve inflamasyon gibi yan etkiler olmadan bir GnRH analogunun
mükemmel sürekli salimini gösterir.
Sekillerin Kisa Açiklamasi
SEKIL 1 sulu siviya maruz kaldiktan sonra Örneklerin 2, 6, 9 ve 12'nin bilesimlerinin
faz degisim davranislarini gösterir.
SEKIL 2 sulu sivida olusturulan Örnekler 2 ve 6'nin bilesimlerinin sivi kristalin yapilarini
gösterir.
SEKIL 3 Örnek 2 ve Karsilastirmali Örnek 1'in bilesimlerinin in vivo ilaç salim
davranislarini gösterir.
SEKIL 4 Örnek 6 ve Karsilastirmali Örnek 2'nin bilesimlerinin in vivo ilaç salim
davranislarini gösterir.
Bulusun Modu
Asagidaki sinirlayici olmayan Örnekler bulusun seçilen düzenlemelerini açiklar.
Mevcut bulusta kullanilan katki maddeleri ve eksipiyanlari Farmakopsinin
gereksinimlerini karsilamistir ve Aldrich, Lipoid, Croda ve Seppic”ten satin alinmistir.
Sorbitan doymamis yagli asit esterleri, fosfolipitler, sivi kristal sertlestiriciler ve
farmakolojik olarak aktif maddeler asagida Tablo 1'de verilen agirlik oranlarinda
eklenmistir.
Örnekler 1 ila 12'de, maddeler 20~75°C`de tutulan bir su banyosunda O.5~3 saat
kullanilarak homojen bir sekilde karistirilmistir. Elde edilen lipit solüsyonlar 25°C”de
termal dengeye ulasmak üzere oda sicakliginda tutulmustur, ardindan farmakolojik
olarak aktif maddelerin her biri Iöprolit asetat, goserelin asetat ve degareliks asetat
buna eklenmistir. Sonra, maddeler farmasötik bilesimleri sivi bir fazda hazirlamak
kullanilarak homojenize edilmistir.
(Ünitezmg)
Löprolit asetat
Goserelin asetat
Degareliks asetat
8 9 10 11 12
3.78 3.78
Sorbitan
monooleat
Sorbitan
seskioleat
Fosfatidil
etanolamin
Ubikinon 4 5
8qu fazdaki form Sivi kristal
Karsilastirmali Örnek 1`in formülasyonunda, farmakolojik olarak aktif bir madde olarak
Karsilastirmali Örnek 2 uyarinca, farmakolojik olarak aktif madde olarak Iöprolit asetat
içeren kullanilmistir.
Örneklerde hazirlanan farmasötik bilesimlerin farmakolojik olarak aktif maddeleri
terapötik olarak etkili bir konsantrasyonda içerip içermedigini incelemek üzere, Iöprolit
asetatin içeriginin miktari HPLC ile, asagidaki gibi belirlenmistir.
Farmasötik bilesimlerin her biri bir mobil fazda 2.5 mg Iöprolit asetata karsilik gelen bir
miktarda çözündürülmüstür (trietilamin tampon : asetonitril : n-propil alkol = 85 : 9 : 6),
ve 10 dakika boyunca 1500 rpm`de santrifüjlenmistir, ardindan test numunesinin
süpernatantlari 0.2 pm'lik bir filtre ile filtrelenmistir. Karsilastirma amaciyla, test
numunelerininki ile ayni konsantrasyona sahip standart bir numune bir Iöprolit asetat
standardindan hazirlanmistir. Standart numune ve test numuneleri 20 pL'Iik bir
benzeri bir akis oraninda yüklenmistir ve bir UV spektrometresi kullanilarak 220 nm'de
kantitatif bakimdan analiz edilmistir. Farmasötik bilesimlerdeki Iöprolit asetatin ortalama
içerigi üç ölçümden elde edilmistir (bakiniz Tablo 2).
1 2 3 4 5 6 7 8
Tablo 2'de görülebildigi gibi, Örnekler 1 ila 8'de hazirlanan farmasötik bilesimlerin
tümü, ideal olarak bir standart içerik içinde (%100) ± %3 miktarlarda Iöprolit asetat
içermistir.
Örneklerde hazirlanan farmasötik bilesimlerin sulu sivida ideal sivi kristalleri olusturup
olusturmadigini dogrulamak üzere bir inceleme yapilmistir. Bu bakimdan, sivi fazda
olan Örnekler 2, 6, 9 ve 12'nin bilesimleri siringalara yüklenmis ve sonra 2 g PBS (pH
7.4) enjekte edilmistir. Sonuçlar SEKIL 1lde gösterilmistir.
Örnekler 1 ila 12'de hazirlanan farmasötik bilesimler sulu sivi olmadiginda sivi fazda
bulunur. Sulu siviya (PBS) enjekte edildiginde, sivi fazdaki farmasötik bilesimler
küresel sivi kristallere dönüsür, farmakolojik olarak aktif madde GnRH analogunun
farmasötik bilesimlerin sivi kristaller formasyonuna hiçbir etkisi yoktur.
|DENEYSEL ÖRNEK 3] Sulu Sivida_Sivi Krist_allerin Yapisal Determinasvong
Sulu sivida olusan Örnekler 2 ve 6'daki farmasötik bilesimlerin sivi kristalleri, yapi
bakimindan bir polarizasyon mikroskobu altinda incelenmistir (Motic, BA 300 Pol)
Örnekler 2 ve 6'daki farmasötik bilesimlerin her biri ile bir kayar cam çok ince bir
sekilde kapatilmistir ve sivi kristaller olusturmak üzere bir kase içinde deiyonize suda 4
saat boyunca birakilmistir. Hava girmesini önlemek üzere bir kapak cami ile
kapatildiktan sonra, kayar kapaktaki test numunesi bir polarizasyon mikroskobu
kullanilarak 200X büyütmede incelenmistir (Motic, BA 300 Pol). SEKIL 2'de görülebildigi
gibi, Örnekler 2 ve 6inin farmasötik bilesimleri mükemmel sürekli salim amaciyla tipik
hekzagonal kristal yapilara sahip sivi kristallere dönüstürülmüstür.
Deneysel Örnekler 1 ila 3'ün sonuçlarindan bir hesap alindiginda, büyük moleküler
agirliklara ve nispeten yüksek hidrofobisiteye sahip farmakolojik olarak aktif maddeler
içerdiginde bile sulu sivi bulundugunda mevcut bulusun farmasötik bilesimleri
fizyokimyasal olarak stabil, ideal sivi kristalleri olusturabilir.
Mevcut bulusun farmasötik bilesimlerinden ilaç salim davranislari in vivo olarak
asagidaki testte incelenmistir.
Tek kullanimlik bir siringa kullanarak, Örnekler 2 ve 6`daki farmasötik bilesimlerin her
biri bir 12.5 mg/kg'lik bir Iöprolit asetat dozunda (insanlarda 28 günlük bir doz esit) 9
haftalik, ortalama 300 g vücut agirligina sahip 6 SD siçaninin (erkek) sirtina subkutan
olarak enjekte edilmistir. PLGA mikropartikül formülasyonlarinin PK profilleri ile
karsilastirma amaciyla, Karsilastirmali Örnekler 1 ve 2'deki farmasötik bilesimler 12.5
mg/kg'lik bir Iöprolit asetat dozunda (insanlarda 28 günlük bir doz esit) 9 haftalik,
ortalama 300 g vücut agirligina sahip 6 SD siçaninin (erkek) sirtina subkutan olarak
enjekte edilmistir.
SD siçanlarindan alinan plazma numunelerindeki Iöprolid asetat konsantrasyonlari PK
profillerini (farmakokinetik profilleri) çizmek üzere LC-MS/MS (sivi kromatografisi-kütle
spektrometrisi) kullanilarak 28 gün boyunca izlenmistir. 6 SD siçanindan alinan Iöprolit
asetat konsantrasyonunun ortalamasi her biri SEKIL 3 ve 4'teki grafikte belirtilmistir ve
son fazda siçan plazmasinin ilaç konsantrasyonundaki bir farki incelemek amaciyla
SEKIL 3 ve 4'ün her biri alt grafikteki hesaplanan Iogaritma degerleri olarak ifade edilir.
Karsilastirmali Örnek 1 ve Örnek 2'deki farmasötik bilesimlerin SD siçanlarindaki PK
profilleri SEKIL 3'te gösterilir. Örnek 2'ye iliskin bir kontrol (referans ilaci) olarak,
Karsilastirmali Örnek 1'de, Iöprolit asetatin 1 aylik formülasyonu olarak yaygin bir
sekilde kullanilan kullanilmistir. Karsilastirmali Örnek
1'deki kontrol (referans ilaci) ile karsilastirildiginda, Örnek 2'nin farmasötik bilesimi
ideal pK davranisi ve mükemmel sürekli salim göstermistir. Örnek 2'deki farmasötik
bilesimde, 155 ng/lelik Karsilastirmali Örnek 1 ile karsilastirildiginda yaklasik yari
yariya azalmis deger olan 81 ng/mL ilk patlama konsantrasyonu bulunuyordu, böylece
PLGA mikropartikül formülasyonlarinda tipik bir sorun olan, bir ilk patlama
konsantrasyonunda mükemmel bir ilerleme elde edilmistir. Uygulamadan 5 gün sonra
PK davranisinda düzensiz hale gelen Karsilastirmali Örnek 1'in bilesiminin aksine,
Örnek 2'nin farmasötik bilesimi çok stabil etkili Iöprolit asetat plazma konsantrasyonunu
koru mustu r.
SEKIL 4 Karsilastirmali Örnek 2 ve Örnek 6'nin farmasötik bilesimlerinin SD
siçanlarindaki PK profillerini gösterir. Örnek 6`ye iliskin bir kontrol (referans ilaci)
olarak, Karsilastirmali Örnek 2'de, Iöprolit asetatin 3 aylik formülasyonu olarak yaygin
bir sekilde kullanilan kullanilmistir. Karsilastirmali Örnek
2'deki kontrol (referans ilaci) ile karsilastirildiginda, Örnek ö'nin farmasötik bilesimi
sürekli salim formülasyonlari açisindan gerekli ideal pK davranisi ve özellikle uzun
vadede mükemmel sürekli salim göstermistir. Karsilastirmali Örnek 2*deki bilesim
Karsilastirmali Örnek 1'inkine göre yaklasik üç kati kadar yüksek bir ilk patlama
göstermistir, bunun aralarindaki ilaç içerigi farkindan kaynaklandigina inanilir. Örnek
6'daki farmasötik bilesimin Örnek 2'deki ilaç içeriginden 3 kati daha yüksek olmasina
ragmen, Karsilastirmali Örnek 2'deki bilesimin aksine, ilk patlama konsantrasyonunda
hiçbir hizli artis gözlenmemistir. Ilk patlama konsantrasyonu, Karsilastirmali Örnek
2'nin bilesimindeki ilk fazda ölçülen 484 ng/ml'den yaklasik 4 kez daha az olan 114
ng/ml olarak ölçülmüstür. Bunun yani sira, Karsilastirmali Örnek 2'deki bilesim
uygulamadan 10 gün sonra kan löprolit asetat düzeyleri içermistir, bu düzensiz bir PK
profili çizen, Karsilastirmali Örnek 1'in bilesiminin orta ila geç fazi ile karsilastirildiginda
önemli ölçüde düsük düzeydi. Diger taraftan, Örnek 6'nin farmasötik bilesimi Örnek
2'nin orta ila geç fazindakine benzer bir kan löprolit asetat düzeyi egrisi saglamistir,
mevcut bulusun farmasötik bilesimi, ilaç içeriginde 3 kati artisa ragmen, mükemmel
uzun vadeli sürekli salimi korumustur.
Claims (1)
- ISTEMLER . Asagidakileri içeren bir farmasötik bilesim olup: a) en az iki veya daha fazla -OH(hidroksil) gruplu bir polar kafaya sahip en az bir sorbitan doymamis yagli asit ester; b) en az bir fosfolipit; o) bir iyonize edilebilir grubu olmayan, bir triasil gruplu veya bir karbon halka yapili 15 ila 40 karbon atomundan olusan bir hidrofobik parçaya sahip en az bir sivi kristal sertlestirici ve d) farmakolojik olarak aktif bir madde olarak en az bir GnRH(gonadotropin- salma hormonu), burada söz konusu lipit ön konsantre sulu sivi olmadiginda bir sivi faz olarak bulunur ve sulu sivi oldugunda bir sivi kristale dönüsür, özelligi GnRH analogunun Iöprolit, goserelin, triptorelin, nafarelin, buserelin, histrelin, deslorelin, meterelin, gonadrelin, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bunlarin bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilen bir GnRH antagonisti veya burada GnRH analogu, degareliks, abareliks, ganireliks, setroreliks, bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve bunlarin bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilen bir GnRH antagonistidir. Istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, özelligi sorbitan doymamis yagli asit esterinin sorbitan monooleat, sorbitan monolinoleat, sorbitan monopalmitoleat, sorbitan monomiristoleat, sorbitan seskioleat, sorbitan seskilinoleat, sorbitan seskipalmitoleat, sorbitan seskimiristoleat, sorbitan dioleat, sorbitan dilinoleat, sorbitan dipalmitoleat, sorbitan dimiristoleat ve bunlarin bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, özelligi sorbitan doymamis yagli asit esterinin sorbitan monooleat, sorbitan monolinoleat, sorbitan monopalmitoleat, sorbitan monomiristoleat, sorbitan seskioleat ve bunlarin bir kombinasyonundan seçilmesidir. Istem 1le göre farmasötik bilesim olup, özelligi fosfolipidin 4 ila 30 karbon atomlu doymus veya doymamis bir alkil ester grubu içermesi ve fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin, fosfatidilserin, fosfatidilgliserin, fosfatidilinositol, fosfatidik asit, sifingomelin ve bunlarin bir kombinasyonundan olusan bir gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, özelligi sivi kristal sertlestiricinin trigliserit, retinil palmitat, tokoferol asetat, kolesterol, benzil benzoat, ubikinon ve bunlarin bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilmesidir. Istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, özelligi sivi kristal sertlestiricinin, tokoferol asetat, kolesterol ve bunlarin bir kombinasyonundan olusan gruptan Seçilmesidir. Istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, bir cinsiyet hormonuna bagli hastaligin önlenmesi veya tedavi edilmesinde veya bir kontraseptif olarak kullanilir. Istem ?inin kullanimina yönelik farmasötik bilesim olup, özelligi cinsiyet hormonuna bagli hastaligin prostat kanseri, gögüs kanseri, yumurtalik kanseri, endometriosis, rahim uru, polikistik yumurtalik sendromu, hipertrikoz, erken puberte, gonadotrop hipofiz adenomazi, uyku apnesi sendromu, huzursuz bagirsak sendromu, adet öncesi sendromu, benin prostatik hiperplazi ve kisirliktan olusan gruptan seçilmesidir. Asagidakileri Içeren istem 1'e göre farmasötik bilesim olup: a) agirlikça % 9~90`Iik bir miktarda en az iki veya daha fazla -OH(hidroksil) gruplu bir polar kafaya sahip en az bir sorbitan doymamis yagli asit ester; b) agirlikça % 9~90”Iik bir miktarda en az birfosfolipit; c) bir iyonize edilebilir grubu olmayan ve bir hidrofobik parça içinde agirlikça % 0.1~50'Iik bir miktarda 15 ila 40 karbon atomlu veya bir karbon halka yapili bir triasil grubu olan en az bir sivi kristal sertlestirici ve d) agirlikça % 0.01~50'lik bir miktarda en az bir GnRH (gonadotropin salma hormonu) analogu. 10. Asagidakileri içeren istem 1'e göre farmasötik bilesim olup: a) agirlikça %9~64'Iük bir miktarda en az iki veya daha fazla -OH(hidroksil) gruplu bir polar kafaya sahip en az bir sorbitan doymamis yagli asit ester; b) agirlikça % 18~76'lik bir miktarda en az birfosfolipit; c) bir iyonize edilebilir grubu olmayan ve bir hidrofobik parça içinde agirlikça % 1~36`lik bir miktarda 15 ila 40 karbon atomlu veya bir karbon halka yapili bir triasil grubu olan en az bir sivi kristal sertlestirici ve d) agirlikça % 0.1~50'Iik bir miktarda Iöprolit veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Asagidakileri içeren istem 1'e göre farmasötik bilesim olup: a) agirlikça %9~64'Iük bir miktarda en az iki veya daha fazla -OH(hidroksil) gruplu bir polar kafaya sahip en az bir sorbitan doymamis yagli asit ester; b) agirlikça % 18~76'lik bir miktarda en az birfosfolipit; 0) bir iyonize edilebilir grubu olmayan ve bir hidrofobik parça içinde agirlikça % 1~36`lik bir miktarda 15 ila 40 karbon atomlu veya bir karbon halka yapili bir triasil grubu olan en az bir sivi kristal sertlestirici ve d) agirlikça % O.1~50'Iik bir miktarda goserelin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Asagidakileri içeren istem 1'e göre farmasötik bilesim olup: a) agirlikça %9~64`Iük bir miktarda en az iki veya daha fazla -OH(hidr0ksil) gruplu bir polar kafaya sahip en az bir sorbitan doymamis yagli asit ester; b) agirlikça % 18~76'Iik bir miktarda en az birfosfolipit; o) bir iyonize edilebilir grubu olmayan ve bir hidrofobik parça içinde agirlikça % 1~36“lik bir miktarda 15 ila 40 karbon atomlu veya bir karbon halka yapili bir triasil grubu olan en az bir sivi kristal sertlestirici ve d) agirlikça % 2~50`Iik bir miktarda degareliks veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020120157583A KR101586791B1 (ko) | 2012-12-28 | 2012-12-28 | GnRH 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201806985T4 true TR201806985T4 (tr) | 2018-06-21 |
Family
ID=51021736
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/06985T TR201806985T4 (tr) | 2012-12-28 | 2013-12-27 | GnRH analoglarının ve bunu içeren farmasötik bileşimin sürekli salım lipit ön konsantresi. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10722585B2 (tr) |
EP (1) | EP2938332B1 (tr) |
JP (1) | JP6078660B2 (tr) |
KR (1) | KR101586791B1 (tr) |
CN (2) | CN105188680A (tr) |
AU (1) | AU2013371101B2 (tr) |
BR (1) | BR112015015518B1 (tr) |
CA (1) | CA2888863C (tr) |
DK (1) | DK2938332T3 (tr) |
ES (1) | ES2664598T3 (tr) |
HU (1) | HUE036932T2 (tr) |
LT (1) | LT2938332T (tr) |
MX (1) | MX364595B (tr) |
NO (1) | NO2938332T3 (tr) |
NZ (1) | NZ710468A (tr) |
PH (1) | PH12015500936B1 (tr) |
PL (1) | PL2938332T3 (tr) |
PT (1) | PT2938332T (tr) |
RU (1) | RU2646487C2 (tr) |
SI (1) | SI2938332T1 (tr) |
TR (1) | TR201806985T4 (tr) |
WO (1) | WO2014104791A1 (tr) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101494594B1 (ko) | 2011-08-30 | 2015-02-23 | 주식회사 종근당 | 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
KR101586789B1 (ko) * | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
MX2015009851A (es) | 2013-01-31 | 2015-10-14 | Chong Kun Dang Pharm Corp | Compuestos derivados de ciclohexeno sustituidos con biarilos o biarilos heterociclicos como inhibidores de cetp. |
KR101601035B1 (ko) | 2013-02-28 | 2016-03-08 | 주식회사 종근당 | 키토산 및 액상결정 형성 물질을 포함하는 유전자 전달용 조성물 |
US9618507B2 (en) | 2014-02-24 | 2017-04-11 | Betanien Hospital | Methods of treating rheumatoid arthritis |
KR101809908B1 (ko) | 2014-07-21 | 2018-01-25 | 주식회사 종근당 | 5-알파환원효소억제제를 포함하는 조성물 |
EP3185881B1 (en) * | 2014-08-26 | 2022-03-09 | Betanien Hospital | Methods, agents and compositions for treatment of inflammatory conditions |
SG11201705155SA (en) * | 2014-12-23 | 2017-07-28 | Camurus Ab | Controlled-release formulations |
TWI805558B (zh) | 2016-09-27 | 2023-06-21 | 瑞典商凱慕路斯公司 | 混合物與配方 |
US11376220B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-07-05 | Therio, LLC | Single-injection methods and formulations to induce and control multiple ovarian follicles in bovine, caprine, ovine, camelid and other female animals |
RU2746566C2 (ru) | 2017-09-27 | 2021-04-15 | Новел Фарма Инк. | КОНЪЮГИРОВАННОЕ С ПАЛЬМИТИНОВОЙ КИСЛОТОЙ ПРОИЗВОДНОЕ GnRH ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО |
CA3102364A1 (en) * | 2019-03-26 | 2020-10-01 | Novel Pharma Inc. | Long-acting fatty acid-conjugated gnrh derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
US20200330547A1 (en) * | 2019-04-22 | 2020-10-22 | Tolmar International Limited | Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition |
WO2022005169A1 (ko) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | 주식회사 종근당 | Gnrh 유도체를 포함하는 주사용 조성물 |
CN113368041B (zh) * | 2020-07-17 | 2023-01-03 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 药物组合物、缓释制剂及其制备方法 |
KR20230124229A (ko) * | 2022-02-18 | 2023-08-25 | (주)인벤티지랩 | 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물 |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0224987B1 (en) | 1985-11-29 | 1992-04-15 | Biomatrix, Inc. | Drug delivery systems based on hyaluronan, derivatives thereof and their salts and method of producing same |
DE3706036A1 (de) | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Basf Ag | Polyacetale, verfahren zu deren herstellung aus dialdehyden und polyolcarbonsaeuren und verwendung der polyacetale |
MY107937A (en) | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
US5211952A (en) * | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
GB9302492D0 (en) | 1993-02-09 | 1993-03-24 | Procter & Gamble | Cosmetic compositions |
FR2709666B1 (fr) | 1993-09-07 | 1995-10-13 | Oreal | Composition cosmétique ou dermatologique constituée d'une émulsion huile dans eau à base de globules huileux pourvus d'un enrobage cristal liquide lamellaire. |
SE518578C2 (sv) * | 1994-06-15 | 2002-10-29 | Gs Dev Ab | Lipidbaserad komposition |
EP0711556A1 (de) | 1994-11-09 | 1996-05-15 | Ciba-Geigy Ag | Intravenöse Lösungen für ein Staurosporinderivat |
AU5557796A (en) | 1995-04-18 | 1996-11-07 | Dehlinger, Peter J. | Liposome drug-loading method and composition |
EP0760237A1 (en) | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
WO1998047487A1 (en) * | 1997-04-17 | 1998-10-29 | Dumex-Alpharma A/S | A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals |
PL333331A1 (en) | 1997-09-09 | 1999-12-06 | Select Release | Coated particles, method of producing them and their application |
EP1043031A4 (en) | 1997-12-26 | 2007-05-02 | Astellas Pharma Inc | MEDICINAL COMPOSITIONS WITH PROLONGED RELEASE |
TWI241915B (en) | 1998-05-11 | 2005-10-21 | Ciba Sc Holding Ag | A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion |
US6565874B1 (en) | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
WO2000040219A1 (en) * | 1998-12-30 | 2000-07-13 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin |
US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
IE990935A1 (en) | 1999-11-08 | 2002-04-03 | Procter & Gamble | Cosmetic Compositions |
AU781682B2 (en) | 2000-03-20 | 2005-06-09 | Zoetis Services Llc | Sustained-release compositions for parenteral administration |
US20030070679A1 (en) | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
AU2002334358B2 (en) | 2001-09-06 | 2008-02-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | A method for preparing liposome formulations with a predefined release profile |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
US7713440B2 (en) * | 2003-10-08 | 2010-05-11 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Stabilized uncoated particles of reversed liquid crystalline phase materials |
WO2005046642A1 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Camurus Ab | Compositions of lipids and cationic peptides |
US20050118206A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Luk Andrew S. | Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle |
TW200529890A (en) | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
AU2005249274B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-02-24 | Camurus Ab | Liquid depot formulations |
CA2594718C (en) | 2005-01-14 | 2012-01-24 | Camurus Ab | Gnrh analogue formulations |
CA2594711C (en) | 2005-01-14 | 2012-11-06 | Camurus Ab | Somatostatin analogue formulations |
NZ560568A (en) | 2005-01-21 | 2011-02-25 | Camurus Ab | Particulate compositions comprising phosphatidyl choline, diacyl glycerol or tocopherol, and a non-ionic stabilising amphiphile |
GB0501364D0 (en) * | 2005-01-21 | 2005-03-02 | Camurus Ab | Compositions |
US20060182790A1 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-17 | Flor Mayoral | Dermal medicaments application enhancer |
EP1712220A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-18 | PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmaceutical aerosol composition |
US20080102128A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-05-01 | Flamel Technologies, Inc. | Modified-release microparticles based on amphiphilic copolymer and on active principles(s) and pharmaceutical formulations comprising them |
US9918934B2 (en) | 2006-12-12 | 2018-03-20 | Edgar Joel Acosta-Zara | Linker-based lecithin microemulsion delivery vehicles |
GB0711656D0 (en) | 2007-06-15 | 2007-07-25 | Camurus Ab | Formulations |
GB0716385D0 (en) | 2007-08-22 | 2007-10-03 | Camurus Ab | Formulations |
WO2009100222A1 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Qps Llc | Non-polymeric compositions for controlled drug delivery |
WO2009114959A1 (zh) | 2008-03-20 | 2009-09-24 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 可注射用缓释药物制剂及其制备方法 |
AU2009316708B2 (en) | 2008-11-19 | 2014-07-17 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Formulations comprising ceftiofur and ketoprofen or ceftiofur and benzyl alcohol |
EP2544662B1 (en) | 2010-03-10 | 2020-05-20 | Nuvo Pharmaceuticals Inc. | Foamable formulation |
KR20120093677A (ko) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | 삼성전자주식회사 | 엑스레이 촬영시스템 및 엑스레이 촬영시스템의 위치보정 방법 |
KR101319420B1 (ko) | 2011-03-18 | 2013-10-17 | 한남대학교 산학협력단 | 서방형 방출이 가능한 수용성 양이온 약물 전달 시스템 |
WO2012165468A1 (ja) * | 2011-05-31 | 2012-12-06 | 学校法人 聖マリアンナ医科大学 | 親油性化合物を高濃度で含有する液晶組成物の製造方法及びその方法によって製造された液晶組成物 |
KR101494594B1 (ko) * | 2011-08-30 | 2015-02-23 | 주식회사 종근당 | 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
KR101383324B1 (ko) | 2011-11-10 | 2014-04-28 | 주식회사 종근당 | 신규한 유전자 전달용 조성물 |
KR101586790B1 (ko) | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
KR101586789B1 (ko) | 2012-12-28 | 2016-01-19 | 주식회사 종근당 | 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
MX2015009851A (es) | 2013-01-31 | 2015-10-14 | Chong Kun Dang Pharm Corp | Compuestos derivados de ciclohexeno sustituidos con biarilos o biarilos heterociclicos como inhibidores de cetp. |
KR101601035B1 (ko) | 2013-02-28 | 2016-03-08 | 주식회사 종근당 | 키토산 및 액상결정 형성 물질을 포함하는 유전자 전달용 조성물 |
-
2012
- 2012-12-28 KR KR1020120157583A patent/KR101586791B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-12-27 DK DK13867921.2T patent/DK2938332T3/en active
- 2013-12-27 RU RU2015131107A patent/RU2646487C2/ru active
- 2013-12-27 LT LTEP13867921.2T patent/LT2938332T/lt unknown
- 2013-12-27 BR BR112015015518-9A patent/BR112015015518B1/pt active IP Right Grant
- 2013-12-27 SI SI201331022T patent/SI2938332T1/sl unknown
- 2013-12-27 HU HUE13867921A patent/HUE036932T2/hu unknown
- 2013-12-27 CN CN201380067822.5A patent/CN105188680A/zh active Pending
- 2013-12-27 NO NO13867921A patent/NO2938332T3/no unknown
- 2013-12-27 PL PL13867921T patent/PL2938332T3/pl unknown
- 2013-12-27 TR TR2018/06985T patent/TR201806985T4/tr unknown
- 2013-12-27 ES ES13867921.2T patent/ES2664598T3/es active Active
- 2013-12-27 NZ NZ710468A patent/NZ710468A/en unknown
- 2013-12-27 MX MX2015008401A patent/MX364595B/es active IP Right Grant
- 2013-12-27 CA CA2888863A patent/CA2888863C/en active Active
- 2013-12-27 CN CN202110625866.1A patent/CN113350480A/zh active Pending
- 2013-12-27 EP EP13867921.2A patent/EP2938332B1/en active Active
- 2013-12-27 US US14/440,060 patent/US10722585B2/en active Active
- 2013-12-27 JP JP2015550323A patent/JP6078660B2/ja active Active
- 2013-12-27 WO PCT/KR2013/012269 patent/WO2014104791A1/en active Application Filing
- 2013-12-27 AU AU2013371101A patent/AU2013371101B2/en active Active
- 2013-12-27 PT PT138679212T patent/PT2938332T/pt unknown
-
2015
- 2015-04-27 PH PH12015500936A patent/PH12015500936B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112015015518B1 (pt) | 2022-08-23 |
MX2015008401A (es) | 2016-02-16 |
AU2013371101A1 (en) | 2015-08-13 |
EP2938332A1 (en) | 2015-11-04 |
SI2938332T1 (sl) | 2018-10-30 |
PH12015500936A1 (en) | 2015-07-06 |
MX364595B (es) | 2019-05-02 |
HUE036932T2 (hu) | 2018-08-28 |
ES2664598T3 (es) | 2018-04-20 |
CA2888863C (en) | 2018-04-03 |
DK2938332T3 (en) | 2018-06-06 |
JP2016504353A (ja) | 2016-02-12 |
CN105188680A (zh) | 2015-12-23 |
AU2013371101B2 (en) | 2017-01-05 |
PT2938332T (pt) | 2018-04-06 |
CN113350480A (zh) | 2021-09-07 |
KR20140086741A (ko) | 2014-07-08 |
WO2014104791A1 (en) | 2014-07-03 |
NZ710468A (en) | 2016-04-29 |
RU2646487C2 (ru) | 2018-03-05 |
CA2888863A1 (en) | 2014-07-03 |
US10722585B2 (en) | 2020-07-28 |
LT2938332T (lt) | 2018-05-25 |
PH12015500936B1 (en) | 2015-07-06 |
EP2938332B1 (en) | 2018-02-21 |
PL2938332T3 (pl) | 2018-08-31 |
RU2015131107A (ru) | 2017-02-01 |
EP2938332A4 (en) | 2016-08-17 |
BR112015015518A2 (pt) | 2017-07-11 |
KR101586791B1 (ko) | 2016-01-19 |
NO2938332T3 (tr) | 2018-07-21 |
US20150297726A1 (en) | 2015-10-22 |
JP6078660B2 (ja) | 2017-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2938332B1 (en) | Sustained-release lipid pre-concentrate of gnrh analogues and pharmaceutical composition comprising the same | |
JP5107725B2 (ja) | GnRH類似体製剤 | |
RU2649810C2 (ru) | Липидный предконцентрат катионного фармакологически активного вещества с длительным высвобождением и содержащая его фармацевтическая композиция | |
ES2458992T3 (es) | Formulaciones de análogos de GnRH | |
JP5171262B2 (ja) | ソマトスタチン類似体製剤 | |
RU2632433C2 (ru) | Липидный преконцентрат с замедленным высвобождением фармакологически активного вещества и фармацевтическая композиция, содержащая его | |
JP6081480B2 (ja) | 頑強な徐放性製剤 | |
PL203354B1 (pl) | Trwała, biologicznie kompatybilna, dobrze tolerowana wodno-olejowa mikroemulsja, zawierająca środek powierzchniowo czynny, wodną fazę hydrofilową i olejową fazę hydrofobową i jej zastosowanie | |
US20090069221A1 (en) | Somatostatin Analogue Formulations | |
JP2019529470A (ja) | アルキルアンモニウムedta塩を含む混合物及び製剤 | |
KR102628523B1 (ko) | GnRH 유도체를 포함하는 주사용 조성물 | |
WO2010017743A1 (zh) | Lhrh拮抗剂类物质的注射用缓释制剂及其制备 |