TR201806960T4 - Lupus eri̇tematozus tedavi̇si̇ i̇çi̇n bi̇r i̇lacin üreti̇mi̇ amaciyla atacicept gi̇bi̇ taci-ig füzyon protei̇ni̇ni̇n kullanimi - Google Patents

Abstract

Çeşitli uygulamalarda, mevcut buluş, sistemik eritematoz (SLE) dahil olmak üzere, örneğin atacicept gibi bir TACI-Ig füzyon molekülünün tedaviye ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmasını içeren otoimmün hastalıkların tedavisi için yöntemler, bileşimler, dozlama ve uygulama çizelgeleri sağlar. Bir uygulamada, TACI-Ig füzyon molekülü, BLyS ve APRIL'in proliferasyon indükleyici fonksiyonlarını yavaşlatmak, bastırmak veya inhibe etmek için yeterli miktarda uygulanır, özellikle tedavi sırasında füzyon molekülünün çoklu uygulamalarının nispeten düşük dozda kullanımı sağlanır.

Description

Tarifname LUPUS ERITEMATOZUS TEDAVISI IÇIN BIR ILACIN ÜRETIMI AMACIYLA ATACICEPT GIBI TACI-IG FÜZYON PROTEINININ KULLANIMI BULUSUN ILGILI OLDUGU TEKNIK SAHA Çesitli uygulamalarda, mevut bulus, otoimmün sistemi hastaliklarinin veya immün sistemi bozukluklarinin tedavisi için, TNF familyasinin ligandlarinin fonksiyonlarin engellenmesini maksimize eden özel bir dozaj rejimi kullanilarak atacicept gibi bir TACl-Ig füzyon proteinin uygulanmasini içeren yöntemler ve bilesimlere iliskindir.

BULUSUN ARKAPLANI BlyS Ligand/Reseptör Ailesi Üç reseptör, TACI [transmembran aktivatör veya Kalsiyum-Modüle Edici Siklofilin Ligand- interaktör], BCMA (B-hücresi olgunlasma antijeni] ve BAFF-R (TNF familyasina ait B- hücresi aktivasyon faktörü için reseptör) iki büyüme faktörü olan BLyS (B-lenfosit stimülatörü) ve APRIL [bir proliferasyon indükleyici ligand) için özgün afiniteye sahip BAFF-R sadece yüksek afiniteye sahip BLyS'yi baglayabilmektedir (Marsters et al. Curr olarak, BLyS, üç reseptörün hepsinden sinyal verebilirken, APRIL sadece TACI ve BCMA ile sinyal verebilmektedir. Buna ek olarak, sistemik immün bazli romatizmal hastaliklari olan hastalardan alinan serum örneklerinde BLyS ve APRIL'in (her biri BLyS ve APRIL'in bir veya iki kopyasini ihtiva eden üç proteinin gruplandirilmasi) dolasimdaki heterotrimer kompleksleri tanimlanmistir ve in vitro olarak B hücresi proliferasyonu endike oldugu lg-füzyon proteinleri arasinda, heterotrimerik komplekslerin biyolojik aktivitesini, atacicept gibi sadece TACl-FCS bloke edebilmistir [Roschke et al., ] Immunol 2002; 169: 43 14-4321].

BLyS ve APRIL, B hücresi olgunlasmasinin, proliferasyonun ve hayatta kalmanin güçlü özellikle de B hücrelerini içerenlerin kaliciligi için BLyS ve APRIL gerekli olabilir. Yüksek seviyede BLyS sergilemek için tasarlanmis transjenik fareler, immün hücre bozukluklari sergilemekte ve Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) hastalarinda görülenlere benzer semptomlar göstermektedirler (Cheson et al., Revised guidelines for diagnosis and 3 19). Benzer sekilde, SLE hastalarindan alinan serum örneklerinde ve hayvan modellerinden insanlara BLyS ve/Veya APRIL ve B-hücre aracili hastaliklarin genislemesi ile Romatoid Artrit gibi çesitli otoimmün hastaliklari olan diger hastalarda BLyS ve APRIL Sistemik Lupus Eritematozus Sistemik lupus eritematozus (SLE), klinik olarak artan ve inatçi bir seyir ile ve deri, böbrekler ve merkezi sinir sistemi (Kammer G M ve Tsokos G C Eds. (1999) Lupus: Molecular and Cellular Pathogenesis lst Ed, Human Press, N.].; Lahita R G Ed. [1999] Systemic Lupus Erythromatosus, 3rd Ed, Academic Press, Amsterdam) dahil olmak üzere birçok organin katilimi ile karakterize edilen bir otoimmün hastaliktir. SLE'nin genel prevelansi 2000'de birdir ve yasamlari boyunca yaklasik 700 Kafkasyali kadindan birinde Devletler'de, yarim milyondan fazla insan SLE'ye sahiptir ve bunlarin çogu dogurganlik SLE'yi teshis etmek için tek bir kriter yoktur. Amerikan Romatoloji Üniversitesi, SLE'yi teshis etmek için SLE'nin klinik spektrumunu cilt, sistemik ve laboratuvar testleri açisindan kapsayan 11 kriter gelistirdi. Bu kriterler malar kizariklik, diskoid döküntü, günes isigina duyarlilik, oral ülserler, artrit, serozit, böbrek ve merkezi sinir sistemi inflamasyonu, kan degisiklikleri ve antinükleer antikorlarin varligini içerir. Bir hastanin SLE hastasi olarak siniflandirilmasi için bu kriterlerin dördünü karsilamalidir. (Tan et al. etmek için kan testleri dahil, ancak bunlarla sinirli olmayan testlerle dogrulanir; böbrek fonksiyonlarini degerlendirmek için kan ve idrar testleri; genellikle SLE ile iliskili olan düsük seviyedeki tamamlayicilarin varligini tespit etmek için tamamlayici testler; inflamasyon seviyelerini ölçmek için bir sedimentasyon hizi (ESR) veya C-reaktif protein için EKG'ler.

SLE için standart tedavi, genel bir immün yanit inhibitörü olan steroid glukokortikoidin uygulanmasidir. Semptomlari hafifletmek için kullanilabilir; ancak, su anda SLE için bir tedavi mevcut degildir. Genellikle düsük doz p.0. prednizon 0.5 mg/kg/gün'den daha düsük bir seviyede verilir. Ne yazik ki, bu tedavi hastalari remisyonda tutmak için yetersizdir ve hastaligin alevlenmesi sik görülür. Alevlenmeler 3 ardisik gün boyunca 30 mg metilprednizolon/kg/gün intravenöz pulslar yoluyla yüksek doz glukokortikoid ile kontrol edilebilir. Bununla birlikte, yüksek dozda steroid tedavisi, hastalar için ciddi yan etkiler gösterebilir.

Bu standart tedaviler genellikle nonspesifiktir, siklikla Ciddi yan etkilerle iliskilidir ve hastaligin ilerlemesini veya yasami tehdit eden böbrek komplikasyonlarina (lupus nefriti veya LN] geçisi önemli ölçüde etkilemez. Sonuç olarak, teknikte SLE'yi tedavi etmek için yeni yöntemler gelistirmeye uzun süredir ihtiyaç duyulmaktadir. tedavi edilmesine yönelik yöntemleri tarif etmektedir. hastaliklarda B hücresi tükenmesi tedavisini tarif eder. homologlarini tarif eder.

Mevcut bulus, otoimmün hastaliklarin tedavi edilmesine yönelik yöntemlerle ilgilidir. Örnek olarak, burada açiklanan yöntemler bir hastaya, bir insan immünoglobulin-sabit domaini ve TACI hücre disi domaini veya BLyS ve/veya APRlL'i baglayan bir fragmani içeren bir bilesimin uygulanmasini içermektedir.

Bulus, SLE dahil otoimmün hastaliklarin, TACI hücre disi domainin bir füzyonunu veya bunun herhangi bir parçasini, atacicept gibi BLyS ve/veya APRlL'i baglama yetenegini muhafaza eden bir molekülünü kullanarak, SLE dahil olmak üzere tedavi yöntemlerini Bulus, bir insan immünoglobulin-sabit zinciri ve TACI hücre disi domainini veya BLyS ve/veya APRIL'i baglayan bir TACI hücre disi domainini içeren bir füzyon molekülünün etkili bir miktarinin ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmasini içeren SLE tedavi yöntemlerini içerir. Bir uygulamada, TACI hücre disi domainin fragmani, bir veya iki sisteyin tekrar motifini içerir. Baska bir uygulamada fragman, TACI'nin hücre disi domaininin 30-110 amino asidini içeren bir fragmandir. Yine bir baska uygulamada, fragman, TACI'nin hücre disi domaininin içeren bir fragmandir.

Bulus, bir füzyon polipeptiti TACI-FCS, içeren, bir insan immünoglobulin-sabit domaini Fc5 içeren, SEQ. ID. NO: 2 olarak belirtilen diziye sahip ve SEQ ID NO: 1 olarak belirlenen diziye sahip bir TACI hücre disi domainine sahip olan bir bilesimin bir hastaya uygulanmasiyla SLE'nin tedavi edilmesine yönelik yöntemleri içerir.

Bulus, SEQ ID NO: 2 olarak belirtilen diziye ve BLyS ve/veya APRIL'ye baglanan ve SEQ lD yaklasik %99 özdes olan bir polipeptite sahip bir insan immünoglobulin-sabit domainini içeren bir füzyon polipeptiti içeren bir bilesimin bir hastaya uygulanmasiyla SLE'nin tedavi edilmesine yönelik yöntemleri içerir.

Diger oto-immün hastaliklari, bir hastaya, bir insan immünoglobulin-sabit zincirini ve TACI hücre disi domainini veya BlyS ve/veya APRIL'i baglayan bir TACI hücre disi domainini içeren bir füzyon polipeptitinin uygulanmasiyla bulusun yöntemleriyle tedavi edilebilir. Bu tür otoimmün hastaliklar arasinda romatoid artrit (RA), Graves hastaligi, tip I ve tip [1 diyabet, multipl skleroz, Sjögren sendromu, skleroderma, glomerülonefrit, transplant reddi, örnegin organ ve doku allogreft ve ksenogreft reddi ve graft versus host hastaligi bulunur.

Bir uygulamada, bu bulusun yöntemleri, bir SLE hastasina atacicept füzyon molekülünün, hastanin Vücut agirliginin yaklasik 0.01 mg/kg'i ila hastanin vücut agirliginin yaklasik 25 mg/kg'i arasinda miktarlarda uygulanmasini içerir. Atacicept molekül, önceden belirlenmis araliklarla tekrar tekrar uygulanabilir. Örnek olarak, molekül önceden belirlenmis dozlama araliklarinda birden çok kez uygulanabilir. Örnegin, dozlama haftalik ya da her üç haftalik araliklarla nispeten daha düsük bir ilaç dozu olabilir. Bir Atacicept füzyon polipeptiti ile baslangiç tedavisini, polipeptitin iki haftada bir (her diger hafta] veya üç haftalik [her üç haftada bir] bazda, sirasiyla en az ilave 2 veya 3 hafta daha verilmesi takip edebilir. Örnegin, polipeptit ilave 2 ila 30 hafta boyunca iki haftalik bazda uygulanabilir. Alternatif olarak, polipeptit, haftalik veya günlük olarak uygulanabilir.

Mevcut bulusa ait yöntemlere göre, atacicept polipeptit SLE hastasina subkütan olarak, oral veya intravenöz olarak ve diger ilaçlarla kombinasyon halinde uygulanabilir. Bu tür ilaçlar arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, NSAIDS (nonsteroidal anti- enflamatuar ilaçlar) hem reçetesiz hem de diklofenak sodyum, indometasin diflunisal ve nabumeton gibi reçeteli; hidroksiklorokin sülfat ve klorokin gibi anti-Sitma ürünleri; prednizon, hidrokortizon ve metilprednizolon gibi kortikosteroidler; ve azatioprin, siklofosfamid, metotreksat, siklosporin ve mikofenolat mofetil ve IVIg, DHEA ve talidomid gibi immünosupresifler yer alir.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI SEKIL 1, anahtar olarak bir farmakinetik ölçüm olan subkütan uygulama için günler halinde zamana karsi çizilen serbest atacicept konsantrasyonunu grafiksel olarak göstermektedir. Grafikteki her bir çizgi, anahtarda gösterildigi gibi bir dozajdir.

SEKIL 2, subkütan uygulama için günler halinde zamana karsi çizilen atacicept:BLyS kompleks konsantrasyonunu, anahtar bir farmakinetik ölçümünü grafiksel olarak göstermektedir. Grafikteki her bir çizgi, Sekil 1'in anahtarinda gösterildigi gibi bir dozajdir.

SEKILLER 3A ve SB, subkütan uygulamasinin çesitli immünoglobulin seviyeleri ve B hücresi seviyeleri üzerindeki biyolojik etkilerini göstermektedir.

SEKIL 4, subkütan ve intravenöz atacicept uygulamasi için serbest atacicept ölçümleri ile gösterildigi gibi biyoyararlanimdaki farki göstermektedir.

SEKIL 5, zamana karsi lgM konsantrasyonu ile temsil edildigi sekilde, iki uygulama yöntemiyle görülen nispeten benzer biyolojik aktiviteyi göstermektedir. Sekil 4'deki anahtara bakiniz.

SEKIL 6, zamana karsi serbest atacicept ile temsil edildigi sekilde subkütan ve intravenöz uygulama yöntemleri arasindaki benzerligi grafiksel olarak göstermektedir.

SEKIL 7, zamana karsi atacicept:BLyS kompleksi ile temsil edildigi sekilde, iki uygulama yöntemiyle görülen nispeten benzer hedef baglanma egrilerini göstermektedir. Sekil 4'deki anahtara bakiniz.

SEKIL 8, zamana karsi IgM konsantrasyonu ile temsil edildigi sekilde çoklu dozlarin daha yüksek biyolojik aktiviteye neden oldugunu grafik olarak göstermektedir.

SEKIL 9, hedef baglanmanin zamana göre atacicept: BLys kompleksi ile temsil edildigi sekilde çoklu dozlarda daha yüksek oldugunu grafik olarak göstermektedir. Sekil 8'deki anahtara bakiniz.

SEKIL 10, anahtar bir farmakinetik ölçüm olan intravenöz uygulama için günler halinde zamana karsi çizilen serbest atacicept konsantrasyonunu grafiksel olarak göstermektedir.

Grafigin her çizgisi, anahtarda gösterildigi gibi bir dozajdir.

SEKIL 11, anahtar bir farmakinetik ölçüm olan intravenöz uygulama için günler halinde zamana karsi çizilen atacicept:BLyS kompleksi konsantrasyonunu grafiksel olarak temsil etmektedir. Grafigin her çizgisi, Sekil 10'daki anahtarda gösterildigi gibi bir dozajdir.

SEKIL 12, intravenöz uygulama, özellikle immünoglobulin seviyeleri ve B hücre seviyeleri kullanilarak biyo-markör ölçümlerinin grafik bir temsilidir.

SEKIL 13A ve B, subkütan uygulamasi için zamana karsi kompozit atacicept konsantrasyonunun (serbest atacicept + atacicept-BLyS kompleksi olarak tanimlanan) grafik temsilidir (Çalisma 1). (A) Tekli doz kohortlari; (B) Çoklu doz kohortlari. Ortalama ± SE degerleri sunulmustur. Çoklu dozlar 0, 7, 14 ve 21. günlerde uygulanmistir. Dozlama sirasinda verilen noktalar, konsantrasyonlar arasinda konsantrasyon piklerinin yakalanmadigini belirtmek için baglanmamistir.

SEKIL 14A ve B, intravenöz uygulama için zamana karsi kompozit atacicept konsantrasyonunun (serbest atacicept + atacicept-BLyS kompleksi olarak tanimlanan) grafiksel olarak temsilidir (Çalisma 2). (A) Tekli doz kohortlari; (B) Çoklu doz kohortlari.

Ortalama ± SE degerleri sunulmustur. Çoklu dozlar, 0. ve 21. günlerde uygulanmistir.

SEKIL 15A, B ve C çalisma grubundaki immünoglobulin özet profillerini (subkütan uygulama) kohort (baslangiç degerinin %'si, ortalama ± SE) ile göstermektedir. (A) IgM; (B) IgA, (C) IgG. Bu rakamlar Sekil 3A ve SB'de sunulan verileri kapsamaktadir.

Sekil 16A, B ve C, çalisma grubu (intravenöz uygulama) kohortu (baslangiç degerinin %'si, ortalama ± SE) ile immünoglobulin özet profillerdir. (A) IgM; (B) IgA, (C) IgG. Bu rakamlar Sekil 12'de sunulan verileri genisletmektedir.

SEKIL 17A, B ve C, atacicept subkütan dozu (Çalisma 1) ve gözlemlenen maksimum immünoglobulin yaniti arasindaki iliskiyi (taban çizgisinden % azalmada) göstermektedir. Çubuklar ortalama ± SE'yi temsil eder. (A) IgM; (B) IgA, (C) IgG.

SEKIL 18A, B ve C, atacicept intravenöz doz [Çalisma 2] ve gözlemlenen maksimum immünoglobulin yaniti arasindaki iliskiyi (taban çizgisinden % azalmada) göstermektedir. Çubuklar ortalama ± SE'yi temsil eder. (A) lgM; (B) IgA, (C) lgG.

SEKIL 19A ve B, subkütan ve intravenöz çalismalarin ayni tekli doz kohortlarinda lgM profillerini (ortalama ± SE) göstermektedir. (A) 3 mg/kg; (B) 9 mg/kg.

SEKIL 20A ve B, subkütan ve intravenöz çalismalarin ayni tekli doz kohortlarinda AtaciceptzßLyS kompleks profillerini (ortalama ± SE) göstermektedir. [A] 3 mg/kg; (B) 9 BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Çesitli uygulamalarda, bu bulus, bir hastadaki bir otoimmün hastaligin, BlyS ve/veya APRlL'in reseptörleri ile etkilesimini inhibe ederek tedavi etdilmesi yöntemleri ile ilgilidir.

Hasta bir memeli, örnegin bir insan olabilir. Bir uygulamada yöntemler, asagidakileri içeren bir inhibitör kullanir: 1) en az kismen TACl hücre disi domainine veya BlyS ve/veya APRlL'e baglanan bir fragmanina özdes olan bir domain içeren bir polipeptit; ve 2) bir insan immünoglobulin sabit zinciri. Bir uygulamada, bulusun yöntemleri, bir insan immünoglobulin sabit zincirini ve TACI hücre disi domainine en az yaklasik %50, en az dizi Özdesligi olan herhangi bir polipeptiti içeren bir füzyon molekülünü kullanir. U.S. 091627206 (burada ögretilerin bütünlügü referans olarak dahil edilmistir) TACl hücre disi domaini için dizileri ve BlyS ve APRlL dahil olmak üzere TACl ligandlariyla etkilesime giren TACl hücre disi domainlerinin spesifik fragmanlarini açiklamaktadir. TACl'nin hücre disi domaininin bir tanimlayici fragmani, bir veya iki sisteyin tekrar motifini içerir. Bir baska tanimlayici fragman, TACl'nin hücre disi domaininin veya bunlarin fragmanlarinin -110 amino asitlerini içeren bir fragmandir. Yine baska bir tanimlayici fragman, TACl'nin hücre disi domaininin (SEKANS ID NO: 1) 1-154 amino asitlerini veya bunlarin fragmanlarini içeren bir fragmandir.

Bulusa ait yöntemler için faydali diger füzyon molekülleri sunlari içerir: bir insan immünoglobulin sabit zinciri ve tam TACl hücre disi domaini veya ortologu veya bir insan immünoglobulin sabit zinciri ve BlyS ve APRlL ligandlarini baglayabilen hücre disi TACI domaininin herhangi bir fragmani arasindaki bir füzyon polipeptiti. Bulusun yöntemlerinde kullanilan füzyon moleküllerinden herhangi biri bir TACl-lg füzyon molekülü olarak adlandirilabilir.

TACl-FCS, bulusun yöntemleri için yararli olan TACl-lg füzyon moleküllerinden biridir.

TACl-FCS, yaklasik amino asit 1'den ila yaklasik amino asit hücre disi, reseptör TACl'nin ligand baglayici bölümü ve insan IgG, Fc5'in modifiye edilmis FC bölümünü [SEQ ID. NO: 2) içeren bir rekombinant füzyon polipeptitidir. Bu bulusun yöntemleri için yararli olan diger TACl-Ig molekülleri arasinda, SEQ ID NO: Z'ye sahip polipeptit ve BlyS'yi baglayabilen ve en az yaklasik %50'si, en az yaklasik %60, en az özdes olan bir polipeptit içeren bir füzyon molekülü bulunur.

Bu bulusun uygulamalari, SLE tedavisi için bir TACl-Ig füzyon molekülünün kullanilmasi yöntemlerini içerir. Bulusa ait yöntemlerle tedavi edilebilen diger otoimmün hastaliklar arasinda romatoid artrit (RA), Graves hastaligi, tip I ve tip [1 diyabet, multipl skleroz, Sjögren sendromu, skleroderma, glomerülonefrit, transplant reddi, ör., Organ ve doku allogreft ve ksenograft reddi, graft versus host hastaligi veya dolasimdaki olgun B hücreleri ve immünoglobulin salgilayan hücrelerin ve bu tür hastaliklarla baglantili çözünebilir immünoglobulinlerin sayisinin azaltilmasiyla tedavi edilebilen herhangi bir baska otoimmün hastalik bulunur.

Uygulamalar ayrica bir hastaya, bir insan immünoglobulin-sabit domaini ve bir BlyS ve/veya APRIL'i baglayabilen herhangi bir TACI hücre disi domaini fragmani içeren bir polipeptit içeren bir füzyon molekülünün uygulanmasiyla tedavi yöntemlerini içerir.

Bir TACI-lg füzyon molekülü, oral, intravenöz veya subkütan olarak dahil olmak üzere herhangi bir uygun uygulama yoluna göre bir hastaya uygulanabilir.

Bulusun yöntemleri için yararli olan TACl-lg formülasyonlari, dondurulmus, steril, izotonik bir çözelti halinde hazirlanabilir ve saklanabilir. Bu tür formülasyonlar, örnegin sodyum klorür, fosfat tamponu ve sodyum hidroksit veya 0-fosforik asit (pH 6.0] gibi baska aktif içerikler ve eksipiyanlar içerebilir. TACI-Ig formülasyonlari, baska ilaçlarla kombinasyon halinde bir hastaya uygulanabilir. Bu tür ilaçlar arasinda sayilanlarla sinirli olmamakla birlikte, hem reçetesiz hem de diklofenak sodyum, indometasin diflunisal ve nabumeton gibi bir reçete gerektiren NSAIDS (nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar); hidroksiklorokin sülfat ve klorokin gibi anti-Sitma ürünleri; prednizon, hidrokortizon ve metilprednizolon gibi kortikosteroidler; ve azatioprin, siklofosfamid, metotreksat, siklosporin ve mikofenolat mofetil ve [Vlg, DHEA ve talidomid gibi immünosupresifler bulunmaktadir.

Bulusa ait yöntemler, otoimmün hastaliklarin tedavisi için baska yöntemlerle kombinasyon halinde kullanilabilir. Diger tedavi yöntemleri arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte ameliyat, akupunktur, fizik tedavi ve gen terapisi bulunur. TACl-[g formülasyonlari, ayni anda veya daha sonra baska tedavi yöntemlerine önceden uygulanabilir.

TACI-FcS'in in vitro olarak B hücre proliferasyonunun BLyS aktivasyonunu inhibe ettigi gösterilmistir. Farelerin TACl-FCS ile tedavisi, kemik iliginde B hücresi öncüleri ve periferal kan T hücreleri, monositler ve nötrofiller dahil olmak üzere diger hücre soylarinda minimal bir etkiye sahip olan B hücresi gelisiminde kismi bir bloke ile sonuçlanir. Kandaki TACI reseptörünün çözünebilir bir formunu asiri eksprese etmek üzere tasarlanmis transjenik fareler, daha az olgun B hücresi üretmekte ve dolasimdaki antikorun düsük seviyelerini göstermektedir. TACI-FCS transjenik farelerin, timus, kemik iligi ve mezenterik lenf dügümünde normal sayida hücre vardi. Timus, lenf nodu ve dalakta T hücre popülasyonlarinda anlamli fark yoktu. (Gross et al. Immunity 2001; 15 (2): 289-302.] Ayrica TACl-lg, bir antijene karsi birincil yanit veya ikincil yanit sirasinda verilmesi durumunda, farelerde bir immün yanitinda antijen spesifik antikor üretimini inhibe edebilir. Bu çalismalarda, ex vivo antijenik mücadeleye T hücre yaniti üzerinde hiçbir etki gözlenmemistir. Bir sistemik lupus eritematozus hayvan modelinde, TACI-Ig füzyon proteinleri ile tedavinin, hastaligin baslangicini ve ilerlemesini sinirlamada etkili oldugu artritin bir fare modelinde TACl-Ig, kolajen spesifik antikorlarin gelisimini inhibe edebilmis ve hem inflamasyon insidansini hem de hastaligin ortaya çikis oranini Bir TACI-lg füzyon molekülü içeren bir bilesim bir hastaya bir kez uygulanabilir veya bir hastaya bir süre boyunca tekrar tekrar uygulanabilir. Örnegin, bir hastaya, TACl-Ig moleküllerinin bir subkütan enjeksiyonu uygulanabilir ve bundan sonra durumu izlenebilir. Iyilesme ya da durumlarinda en az stabilizasyon gösteren hastalara, ek bir zaman periyodu boyunca tekrar eden bir TACl-lg füzyon molekülü verilebilir. Ilave süre yaklasik 2 ila yaklasik 52 hafta arasinda olabilir. Örnegin, bir hastaya dört haftalik bir dönem boyunca üç doz TACl-Ig füzyon molekülü uygulanabilir. Alternatif olarak, bir hastaya on iki haftalik bir dönem boyunca yedi doz TACI-lg füzyon molekülü uygulanabilir.

TACl-Ig moleküllerinin bir hastaya uygulanmasi günlük, iki günlük, haftalik, iki haftalik, üç haftalik, aylik, iki aylik, Vb. olabilir.

TACl-Ig füzyon molekülü, bir hastaya hastanin durumunu tedavi etmek için etkili bir miktarda verilir. Bir uygulamada, belirli bir hastalik veya bozukluk ile iliskili olarak "tedavi etme" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere hastalik veya bozuklugun inhibe edilmesini, örnegin hastaligin veya bozuklugun gelisiminin durdurulmasini; hastaligin veya bozuklugun rahatlatilmasini, örnegin, hastalik ya da bozuklugun gerilemesini saglamayi; veya hastalik ya da bozuklugun neden oldugu ya da bundan kaynaklanan bir rahatsizligin giderilmesini, örnegin hastaligin ya da bozuklugun semptomlarinin giderilmesi, önlenmesi ya da tedavi edilmesini içerir. Bir baska uygulamada, miktar 1 kg vücut agirligi basina yaklasik 0.01 mg ila 1 kg vücut agirligi basina yaklasik 20 mg arasinda degisebilir.

Bir füzyon TACI-lg molekülü uygun herhangi bir sekilde verilebilir. Bir uygulamada, molekül peritoneal enjeksiyonla verilir. Baska bir uygulamada, peritoneal enjeksiyon subkütan enjeksiyon yoluyla yapilir. Baska bir uygulamada, peritoneal enjeksiyon anterior karin duvarina uygulanir. Bir dozun uygulanmasi için birden fazla enjeksiyon gerektiginde, enjeksiyonlar birkaç santimetre aralikli olarak ve örnegin makul bir sekilde mümkün oldugu kadar yakin sekilde, söyle ki zaman içinde birbirine nispeten yakin bir sekilde uygulanabilir. Tekrarlanan ilaç uygulamasi için, anterior abdominal duvarindaki uygulama alani rotasyona tabi tutulabilir veya dönüsümlü hale getirilebilir. Anterior abdominal duvara subkütan enjeksiyon için örnek bölgeler sag üst dis alan, sol alt dis alan, sag alt dis alan, sol üst dis alan, medyan alt alan, sag ve sol uyluk ve üst kollardir. Alternatif olarak, bu bulusun bir TACl-[g füzyon molekülü, intravenöz enjeksiyonlar yoluyla veya tabletler, kapletler, sivi bilesimler veya jeller vb. seklinde oral yoldan verilebilir.

B hücrelerinin hem antikor bagimli hem de antikordan bagimsiz mekanizmalarla SLE patogenezinde önemli bir rol oynadigi düsünülmektedir. Antikor üretimine ek olarak, B hücreleri salgisal sitokinler, antijen sunan hücreler gibi davranir ve çesitli efektör fonksiyonlarina hizmet ederler. Böylece, B hücreleri SLE için ilaç gelistirmede rasyonel SLE için çesitli B-hücresi-yönelimli stratejiler olasi tedaviler olarak önerilmistir. Bu stratejilerin bazilari, B hücrelerine yönelik monoklonal antikorlarm (mAbJ kullanimi yoluyla B hücrelerini yok etmek için tasarlanmistir [Leandro MI, Edwards JC, Cambridge 9; Leandro MJ, Cambridge G, Edwards JC, Ehrenstein MR, Isenberg DA., Rheumatology GR., Arthritis Res Ther 2006;8:R74). Digerleri B hücre stimülasyonuna müdahale etmekte American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting, 2006; Gross ]A, Dillon SR, üreten B hücrelerini seçici olarak hedeflemektedirler (Alarcon-Segovia D, Tumlin JA, Furie B-hücresi stimülasyonunu inhibe etme girisimleri, öncelikle B lenfosit stimülatörü (BLyS) ve bir proliferasyon indükleyici ligand [APRIL] olarak adlandirilan molekülleri içeren reseptör-ligand etkilesimlerine odaklanmistir. BLyS ve APRIL, kemik iliginden çiktiktan sonra B-hücresi sagkalimi ve gelisimi için kritik olan tümör nekroz faktörü (TNF) sitokin familyasinin üyeleridir. BLyS ve APRIL ortak ve farkli reseptörlere baglanir. Her iki molekül de transmembran aktivatör ve kalsiyum modülatörü ve siklikol ligand (CAML) Interaktörü [TACl] ve B hücresi maturasyon antijenine [BCMA] baglanirken, BLyS ayrica TNF Familya-reseptörüne (BAFF-R) ait B hücresi aktive edici faktöre baglanir ve APRIL proteoglikanlar ile etkilesime girer.

Hayvan modellerinde ve insanlarda baglanma kanitlari, otoimmün hastaliklarin gelisiminde BLyS ve APRIL için önemli bir rol oynar. BLyS'i asiri eksprese eden transjenik fareler, B-hücresi genislemesi ve poliklonal hipergamaglobulinemiyi (Gross IA, Iohnston ], Woodcock SA, Lawton P, Ambrose C, Baetscher M, Schneider P, et al., 1 Exp Med DNA [dsDNA] antikorlari içeren bir fenotip gelistirir, böbreklerde immünoglobulin birikimi olusur ve glomerüler hastaligin hizlandirilmis gelisimi ve lupus egilimli NZBINZW Fl'de (BIW) ve MRL-lpr/lpr farelerinde BLyS seviyeleri yükselir [Stohl W, Xu D, Kim KS, Insanlarda yapilan çalismalar ayrica sistemik otoimmün hastaliklarda BLyS ve APRIL için bir rol önermektedir. SLE olam hastalar, anti-dsDNA antikor seviyeleri ile pozitif olarak korele olan BLyS serum seviyelerini arttirmistir (Zhang J, Roschke V, Baker K, Wang Z, artritli hastalar ile karsilastirildiginda SLE olan hastalarda APRIL serum seviyelerini arttirmistir (Koyama T, Tsukamoto H, Miyagi Y, Himeji D, Otsuka I, Miyagawa H et al., Ann APRIL tespit edilmistir (Tan SM, Xu D, Roschke V, Perry ]W, Arkfeld DG, Ehresmann GR et birkaç BLyS antagonistinin gelismesine yol açmistir. Bu ajanlardan biri, bir insan lgGl FC domainine [daha önce TACI-Ig olarak adlandirilan atacicept) eklenen TACI reseptörünün hücre disi domainini içeren bir rekombinant füzyon proteindir. Atacicept hem BLyS hem de APRIL tarafindan B hücresi stimülasyonunu bloke eder. Birkaç arastirma sorusu, ataciceptin in vivo potansiyel etkilerinin olacagi beklentisini desteklemektedir. Ilk olarak, atacicept eksprese eden transjenik fareler, birkaç matur B hücresine ve indirgenmis immünoglobulin konsantrasyonlarina sahiptir ve atacicept ile tedavi baslangici geciktirir ve kolajen indüke artritin bir fare modelinde artritin siddetini azaltir. Anti-kollajen antikorlarinin üretimi de bastirilir (Gross ]A, Dillon SR, Mudri S, Johnston I, Littau A, Roque R et al., supra]. Üçüncü olarak, lupus egilimli disi B/W farelerinin atacicept ile tedavisi, proteinüri gelisimini geciktirir ve sagkalimi artirir (Gross ]A, Johnston I, Mudri S, Enselman R, Dillon S, Madden K, et al., supra]. Son olarak, lupus egilimli disi BIW farelerde murin atacicept ve BAFF-R-lg'nin (bir BLyS-sadece inhibitör) etkinliginin dogrudan bir mukayesesinde, serum IgM seviyelerini sadece atacicept düsürmüstür, dalaktaki plazma hücrelerinin frekansini azaltmistir ve T-hücresine bagli bir antijene karsi lgM yanitini inhibe ederek, bu proseslerde APRIL için bir rol önermistir (Ramanujam M, Wang X, klinik öncesi veriler isiginda, mevcut basvuru sahipleri SLE olan hastalarin klinik çalismalarinda biyolojik etkileri, farmakokinetigi, farmakodinamigi ve atacicept güvenligini incelemislerdir.

Asagidaki Örnek 1 ve 2'de tarif edilen her iki arastirma ile ilgili Faz I denemelerinde, atacicept, SLE olan hastalarda lokal ve sistemik olarak iyi tolere edilmistir. Bu prospektif endikasyonda atacicept biyolojik aktivitesinin açik belirtileri, etki mekanizmasina [MOA) paralel olarak çok fazla gözlemlenmistir.

Atacicept için etki mekanizmasi (MOA] ile ilgili mevcut kavramlara göre ve teoriye bagli kalmaksizin, BLyS ve APRIL'in inhibisyonu, sonuç olarak çesitli SLE iliskili biyolojik markörleri ve klinik etkinlik markörleri etkileyen spesifik olmayan ve spesifik antikor sekresyonu dahil olmak üzere B-hücreleri üzerindeki etkilerle sonuçlanir. Faz I çalismalarinda tipik oldugu gibi, mevcut analizdeki dikkat, MoA kaskadinin erken asamalarina ve özellikle de BLyS ve APRIL inhibisyonunun erken biyo-markörleriyle baslayan yanitlar (atacicept-BLyS kompleksi gibi) ve biyolojik etkiler [lg seviyeleri gibi] üzerinde odaklanmistir.

Atacicept, serbest ilaca maruziyette doza orantili bir artis ve atacicept-BLyS kompleks maruziyetinde doymus [daha az doz-orantili] artis ile karakterize edilen çok fazli, lineer olmayan PK'yi göstermistir. Bu tür davranislar beklenmektedir ve RA hastalarinda rapor edilmistir. Atacicept PK'nin ligandlarinin aracilik ettigi hipotezini destekler. Genel olarak, atacicept PK'si, lineer olmamakla birlikte, tek ve çoklu dozlar arasinda dozlar arasinda tutarli ve öngörülebilir olmustur. Atacicept'in üç PK markörü, RA ve SLE hastalarinda, benzer sekilde, otoimmün hastalik tipinin atacicept PK'nin ana belirleyicisi olmadigini gösteren benzer davranislar sergiler. Çok sayida doz ile atacicept-BLyS kompleksinin sürekli olarak birikmesi (Kohort 5 ve 6 için dört haftalik dozlara kadar, Çalisma 1), asgari serbest atacicept birikimi ile birlestiginde, önemli miktarda hem sistemik hem de periferde serbest BLyS ve APRIL baslangiç yükünün varligina dair kanit saglar. Bu çalismalarda ölçülen yükseltilmis taban hatti BLyS seviyeleri (literatürden normal olanlara kiyasla) bu hipotez lehine görünmektedir.

Ayni zamanda, çözünebilir ligandlar ve bunlarin reseptörleri arasindaki mevcut ön-doz dengesinin, kan sirkülasyon sistemi, lenf sistemi ve perifer arasindaki karmasik kinetik yeniden dagitim islemlerinin, atacicept'in uygulanmasiyla bozuldugu ve perifer bölmelerinin baslatildigi da muhtemeldir. Bu yeniden dagitim hem ilaci hem de ligandlarini içerir ve katilan moleküllerin büyüklügü göz önüne alindiginda, yeni bir denge kuruluncaya kadar en az birkaç hafta geçmesi muhtemeldir.

Diger taraftan, uzun süreli karmasik birikim, serbest ligandlarin (yine hem kan dolasiminda hem de periferik dokularda) endojen olusumunun anlamli oranlarini ifade edebilir. Rituximab uygulamasindan sonra serum BLyS artis oranina iliskin yayinlanmis BLyS inhibisyonunda önemli bir rol oynadigina ve göz önüne alinmasi gerektigine dair ek kanitlar saglamaktadir. Kararli durum kazaniminin uzun sürmesi [haftalik bir dozun bir ayin ötesinde sürmesi) bu hipotezleri desteklemektedir.

Ataciceptin doyurulabilir kinetikleri, ilk olarak, önceki Faz l çalismalarinda saglikli gönüllülere ve RA hastalarina uygulanan tekli atacicept dozlari ile gözlemlenmis ve rapor edilmistir ve BLyS [ve APRIL) inhibisyonunun doyurulabilir oldugunu, diger bir deyisle doyma noktasinin ötesinde artan atacicept maruziyetinin BLyS [ve sonunda APRIL) baglanmasi açisindan azalan getirilere sebep oldugunu göstermektedir. Bu fenomen, tedavi edici dozaj rejimlerini seçerken dikkate alinmali ve kullanilmalidir.

BLyS (ve APRIL) inhibisyonunun uygun doygunlugunun zamanla muhafaza edilmesi gerektigi ve zaman içinde uygun bir atacicept maruziyet modeli ile gerçeklestirilmesi gerektigi vurgulanmalidir. Ikincisi, karmasik ve büyük ölçüde kabul edilmeyen endojen BLyS ve APRlL üretimi ve yeniden dagitimi ve atacicept inin yaratilan kinetik profili arasinda dinamik bir denge gerektirecektir. Bu türlü bir denge, sadece doz seviyeleri açisindan degil, ayni zamanda dozlama sikligi açisindan da dozaj rejiminin uygun bir tasarimi ile saglanabilir.

Atacicept kümülatif doz ve lg antikor yaniti arasinda iyi tanimlanmis bir iliski, bölüm disi yöntemler tarafindan olusturulmustur; bu türlü bir iliski ilk olarak saglikli gönüllülerde tekli atacicept dozlari ve RA hastalarinda tekli ve çoklu atacicept dozlari ile saptanmistir.

Mevcut çalismalarda, izlenen üç lg markörünün tümü, ataciceptin ilk dozunu takiben hizli düsüsler göstermistir. Dört haftalik dozlamayi takiben, antikor yanitinin her üç biyobelirteci, dozlama periyodu boyunca bunaulasmadan, kararli bir sekilde sabit duruma dogru yavas yavas ve tutarli bir sekilde azalmistir.

Dozlama frekansinin gözlemlenmesinin en az üç biyo-markörden her birinin yanitinda doz seviyesi kadar önemli bir rol oynadigi görülmektedir, ilk olarak RA çalismasinda yapilan, subkütan uygulamasindan sonra SLE verileri ile teyit edilmistir (Çalisma 1). Genel olarak, biyo-markörler, hem SLE hem de RA popülasyonundaki benzer doz seviyelerinde çok benzer sekilde davranirlar ve her iki endikasyonda da BLyA [ve APRIL] inhibisyonuna dayanan ortak kökün altini çizerler.

Bir baska ilginç gerçek, iki çalisma arasindaki PK ve biyolojik aktivite sonuçlarinin karsilastirilmasindan ortaya çikmaktadir. Her ikisi de subkütan kullanilabilirlik sorusunu ele almak için tasarlanmamis olsa da, benzer subkütan ve intravenöz dozlardan sonra serbest ve kompozit atacicept in konsantrasyon - zaman egrileri [AUC] altindaki kismi ve toplam alanlarin karsilastirilmasi [Kohort 3, Çalisma 1 karsisinda Kohort 1 Çalisma 2 ve Kohort 4, Çalisma 1 karsisinda Kohort 2, Çalisma 2) "ortalama" biyoyarlanimin ham tahmininin elde edilmesine olanak saglar. Tablo 2ab ve 3ab'den, bu tahminler hem serbest hem de kompozit ilaç için yaklasik %3 5-40'tir - büyük moleküler agirliga sahip moleküller için tahmini rakamlarin disinda olmayan bir sayidir (Porter and Charman, ] Pharm Sci Bununla birlikte, biyolojik aktivite markörlerinin incelenmesi, benzer dozlarin, Sekil 19'da lgM için gösterildigi gibi, uygulama yolundan bagimsiz olarak, benzer biyolojik aktiviteye neden oldugunu ortaya koymaktadir. Ilk olarak, ilaca 2.5 ila 3 kat farkli sistemik maruziyetin gözlemlenmesi benzer biyolojik etkilere yol açabilir ancak atacicept durumunda kurulan paradigmalarla çelisir; bununla birlikte bu fenomen temel teskil edebilir.

Subkütan uygulamadan sonra büyük protein moleküllerinin emilimine iliskin mevcut anlayis, proteinlerin enjeksiyon bölgesinden hem periferal lenf hem de kan kilcal damarlarina aktigini ve moleküler boyut ile lenfatiklere alimin arttigini belirtmektedir.

Atacicept ile orantili MW'li ilaçlarda, subkütan dozun %70-80'inin ilk önce periferal lenfe gitmesi beklenebilir. Bununla birlikte, kan dolasimi ve lenfatik sistemler 0 kadar siki bir sekilde birbiriyle baglantilidirlar ve baglanirlar ki, kan ve lenf bölmeleri arasindaki kütle degisimi büyük moleküller için bile oldukça hizli ve engelsiz olmalidir. Bu ikincisi, intravenöz ve subkütanöz PK profillerinin oldukça (73.4 KDa'lik bir MW için] hizli dengelenmesiyle atacicept olgusunda dogrulanmistir.

Bu degerlendirmeler, en az iki muhtemel, iliskili ve dolayisiyla gözlemlenen fenomenin hiçbir sekilde karsilikli olarak açiklanmasina yol açmaz. "Kinetik" açiklama, subkütan uygulamada bile, yeterli miktarda ilaç transferinin, BLyS'nin yeterli sekilde inhibe edilmesini ve böylece merkezi bölmedeki MoA kaskadini baslatmasini saglamak için kan dolasimina yeterli miktarda transfer oldugunu varsaymaktadir. Pek çok biyolojik etkinin, altta yatan ilaç kinetigine göre geciktigi iyi bilinmektedir. Atacicept olgusunda PD gecikmesi asiri olmamakla birlikte (ilk dozdan sonra lg markörlerinde hizli azalma ile kanitlandigi gibi), emilimin neden oldugu PK gecikmesinin neredeyse anlamsiz hale getirilmesi yeterli görünmektedir. Bu hipotez, hemen hemen özdes atacicept:BLyS kompleksi profilleri tarafindan, subkütan ve intravenöz çalismalarin ayni tekli doz kohortlarinda desteklenir (Sekil 20), burada benzerlik özellikle uygulamadan sonraki ilk 7 gün içinde rapor edilir.

APRIL) inhibisyonu için "etki alanlari" oldugu ve bu sekilde ataciceptin hedeflerini temsil ettikleri yönündedir. Intravenöz uygulama yolu ile ilaç ilk önce kan dolasimina enjekte edilir ve buradan lenf ve diger (hedef ve hedef olmayan] periferal dokulara dagilabilir.

Subkütan uygulama yolu ile, ilaç önce lenfatik bölmeye ve kan akisina paralel olarak akar ve ikincisinden diger [hedef ve hedef olmayan) periferal dokulara dagitir. Her iki durumda da ilacin her iki etki bölgesine nüfuz etmesi derhal ve hizlidir ve her birinde benzer biyolojik aktivite profillerine neden olur.

Bu ilginç durum, subkütan uygulanan protein ilaçlarina maruziyetin degerlendirmesinin sistemik veya "serum" biyoyararlanim parametresi üzerinden yapilmasi gerektigini belirten paradigmanin mekanistik uygulamasinin uygun olmadigi veya en iyi ihtimalle eksik olabilecegi hipotezini desteklemektedir. "Bu sistemik biyoyararlanim ne kadar büyükse - etki ne kadar büyük" kurali, bu ilaç sinifinda önemli istisnalara sahip olabilir. ikincisinin, atacicept ile terapötik rejimin gelisimi ile ilgili önemli pratik etkileri vardir.

Intravenöz yolun, eger gerekli ise, ilacin daha büyük dozlarda hastaya verilmesi için sadece bir araç olabilecegi açiktir, çünkü subkütan dozun büyüklügü, enjeksiyon hacmi ve dozlama çözeltisinin konsantrasyonu ile sinirli olabilir. lyi tolere edilebilirlik, MoA ile uyumlu olarak atacicept tedavisinin göze çarpan biyolojik aktivitesi ve iki SLE Faz l çalismasinda gözlemlenen diger pozitif egilimler SLE hastalarinda ilacin daha fazla arastirilmasi için gerekçe saglar. Her adimda modern ilaç gelistirme bilimi paradigmasina göre, yeni olusturulan bilgi zaten mevcut olana eklenirken, ilaç bilgi tabani güncellenir, genisletilir ve daha sonra tipik 'ögren ve onayla' döngüsündeki bir sonraki adimin bilinçli olarak tasariminda kullanilmak üzere gelistirilir.

Bu paradigmaya göre, çok sayida maruziyet [serbest ve bilesik atacicept), spesifik baglanma (atacicept-BLyS kompleksi), biyolojik aktivite [Igs ve immün sistemi hücre sayilari) ve hastalik ile ilgili karmasik tasarimli iki önceli çalismada (dizisel, doz artisi] bazi markörler (anti-dsDNA antikorlari] gözlemlemeyi ve analiz etmeyi seçtik. Verimli bir sekilde üretilen verinin analiz edilmesi ve içerdikleri bilgilerin çikarilmasi, doz araliklarinin tanimlanmasi ve ataciceptin güvenlik profilinin karakterize edilmesi ve MoA'nin anlasilmasinin gelismesi için gerekli olan diger çalismalara yönelik rejimleri tanimamizi saglar ve klinik etkinligin baslangiç endikasyonlari ve optimal klinik kullanimini dogrular. Örnek 1 - Ataciceptin Subkütan Uygulamasi Bu faz lb, çift kör, plasebo kontrollü, doz yükseltme çalismasi, 321 oraninda atacicept veya plasebo ile tedavi edilen hastalarin alti kohortundan (her biri n = 8, kohort 5 hariç, n = '7) olusuyordu. Kohort 1-4, tek bir subkütan plasebo dozu veya 0.3, 1, 3 veya 9 mg/kg atacicept aldi. Kohort 5 ve 6, dört haftalik dozda plasebo veya 1 veya 3 mg/kg atacicept aldi (bakiniz Tablo 1). Hastalar 6 (kohort 1-4) veya 9 (kohort 5 ve 6) haftalari boyunca takip edildi. Sonuç ölçümleri sunlari içerir: [i] ataciceptin sistemik ve lokal tolere edilebilirligi; (ii) yan etkilerin sikligi (AE): [iii] lenfosit alt popülasyonlari ve Ig seviyeleri üzerindeki etkiler dahil olmak üzere, ataciceptin farmakokinetigi ve farmakodinamigi; ve (iv) SLE hastalik aktivitesinin ölçümleri.

Hafif ila orta SLE olan hastalar kaydedildi. Ataciceptin biyolojik aktivitesi, immünoglobulin seviyelerinde ve olgun ve toplam B hücrelerinde doza bagli azalmalar ile gösterilmistir. Bu etki en çok tekrarlanan doz kohortlarinda belirgindi ve takip süresi boyunca devam etti. T hücreleri, dogal öldürücü hücreler veya monosit sayisinda herhangi bir degisiklik olmadi.

Hafif enjeksiyon bölgesi reaksiyonlari, atacicept grubu arasinda plasebo grubundan daha sik ortaya çikmistir. Yan etki olaylarinin sikligi veya tipi açisindan hiçbir fark yoktu ve atacicept ile tedavi edilen hastalarda siddetli veya ciddi yan etkiler olmadi.

Farmakokinetikler, serbest atacicept [Tablo 2a), atacicept/BLyS kompleksi [Tablo Sa) ve bilesik atacicept [serbest atacicept + atacicept-BLyS kompleksi olarak tanimlanmistir, Tablo 4a) serum seviyeleri ölçülerek degerlendirildi. Bunlarin her birinin serum seviyeleri, bir enzime bagli immünosorbant analizi kullanilarak ölçülmüstür. Serum, atacicept için spesifik olan (servest veya toplam atacicept tespiti] bir biyotin-koniuge fare mAb'si ile kompleksi tespiti] olan bir biyotin-konjuge keçi poliklonal antikorlari ile inkübe edildi ve Quebec) üzerinde sabitlendi. Antikorlar, 1 saat boyunca 1:10 seyreltilmis hasta örnekleri, standart veya kontrol örnekleri ile birlikte inkübe edildi. Yikamadan sonra, yabanturpu peroksidazina (HRP) (serbest atacicept veya atacicept-BLyS kompleksi ölçmek için) konjuge edilen atacicept spesifik bir fare mAb'i veya kompozit ELISA durumunda, atacicept ve BLyS'ye karsi mAb'ler (ZymoGenetics, Inc.] eklenir ve 1 saat oda sicakliginda inkübe edilir. Üç deneyin hepsinde, atacicept serum seviyeleri standart kemilüminesans yöntemleri kullanilarak tespit edildi ve ölçüldü, diger bir deyisle, yikandiktan sonra, HRP substrati (Sigma-Aldrich, St. Louis, M0] olarak tetrametilbenzidin (TMB) ilave edildi.

Reaksiyon 0.5 M sülfürik asit kullanilarak 20 dakika sonra durduruldu ve absorbans 450 nm'de kaydedildi. Bir hasta örneginin analit konsantrasyonu, standart egri kullanilarak, bir polinom ikinci dereceden siralama algoritmasi uygulayarak yeniden hesaplandi. Tüm örnekler üç kopya halinde ölçüldü. Standart örnekler için < %15 ve hasta örnekleri için < Testlerin alt ölçüm sinirlari [LLOQ], serbest atacicept için 15.6 ng/mL, atacicept-BLyS kompleksi için 5 U/mL (3:1 molar oranda 1.82 ng/mL atacicept-0.44 ng/mL BLyS'e karsilik gelen 1 U/mL idi] ve kompozit analitler için 25 ng/mL idi. RA hasta örneklerinde düsük, orta ve yüksek analit konsantrasyonlarinin dogrulugunu test etmek için yapilan iyilesme oranlarina karsilik geldi. Serum PK markörleri su sekilde örneklendi: [i] tekli doz Kohort 1-4 için - taban hattinda ve uygulama gününde 4, 8, 12 saatte ve daha sonra 2., 3., kohortlarda, dozlama günlerindeki PK örnekleri, dip degerler olarak nominal olarak belirtildi.

Baglanmamis BLyS konsantrasyonlari baslangiçta serum içinde ölçüldü. BLyS, ELISA ile ölçüldü. BLyS için spesifik biyotinile edilmis mAb'ler, streptavidin önceden kaplanmis mikroplakalarda 1 saat boyunca hasta örnekleri, standart veya kontrol örnekleri (1:10 seyreltilmis) ile birlikte inkübe edildi. Yikandiktan sonra, anti-BLyS, HRP-konjuge fare mAb'leri oda sicakliginda 1 saat inkübe edildi. Yikamadan sonra, HRP substrati olarak TMB eklenmistir. Reaksiyon 0.5 M sülfürik asit kullanilarak 20 dakika sonra durduruldu ve absorbans 450 nm'de kaydedildi. Bir hasta örneginin analit konsantrasyonu, bir polinom ikinci derece uygunluk algoritmasi uygulanmak suretiyle standart egri kullanilarak yeniden hesaplandi. Tüm örnekler üç kopya halinde ölçüldü. Hasta örneklerinde <20 %CV'lik bir hassasiyetin test performans kriterleri kabul edildi. LLOQ, serumda 1.56 ng/mL BLyS idi. RA hasta örneklerinde düsük, orta ve yüksek konsantrasyonlarda analitlerin elde edilmesi için saglanan ortalama spayk iyilesmeleri, Farmakodinamikler, immünoglobülinlerin (lgG, lgM, IgA], kompleman-3 (C3) ve anti- nükleer antikorlarin (ANA) serum seviyelerini ölçerek ve lenfosit alt kümelerinin akis sitometri analizini yaparak degerlendirildi. Immünoglobulinler ve C3 standart yöntemler kullanilarak ölçüldü. ANA, Athena Multianalyte ANA test sistemi (Zeus Scientific Inc, Raritan, NI, ABD) kullanilarak ölçüldü. [gG, lgM ve lgA, biyolojik aktivitenin markörleri olarak kanda degerlendirildi. Biyo-markörler temel hatta ve uygulama gününde 8 saatte ölçülmüstür.

Periferal kan mononükleer hücre tiplerinin bir paneli (B ve T hücresi alt gruplari, dogal öldürücü [NK] hücreleri ve monositler), dört renkli akis sitometrisi kullanilarak antikorla boyanmis periferik kan örneklerinde degerlendirilmistir. Analize sunlar dahildir: toplam T hücreleri (CD45+, CD3+), T-yardimci hücreleri (CD45+, CD3+, CB4+, CD8-), T- sitotoksik/baskilayici hücreler (CD45+, CD3+, CD4-, CD8+), toplam B hücreleri (CDI 9+), hücreleri (CD45+, CD3-, CD14-, CD56+). Bir sözlesme arastirmasi organizasyonu (Esoterix, Groningen, Hollanda) kan örnegi isleme, antikor boyama ve verilerin elde edilmesi, analizi ve kalite kontrolünü gerçeklestirdi. B hücresi alt kümeleri üzerinde daha fazla analiz ve kalite kontrolü gerçeklestirdik. B hücresi alt kümeleri için analiz geçidi, küçük ve büyük lenfositleri içerecek sekilde genisletildi; ikincisinin boyutu monositlere benzerlik gösterir.

Tibbi öykü katilimda toplandi ve haftalik olarak bir fizik muayene yapildi. Hematolojik ve serum kimya profilleri haftalik olarak gerçeklestirildi ve Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Ortak Toksisite Kriterleri kullanilarak degerlendirildi. Farmakokinetik degerlendirmeler için kan örnekleri, tekrarlanan doz kohortlari için haftalik olarak ve 1. Günde ve 4 ve 8`inci saatler, 2,3,4 ve 8. Günde ve daha sonra tekli doz kohortlar için haftalik olarak toplanmistir. Farmakodinamik degerlendirmeler için kan örnekleri, tekrarlanan doz kohortlarinda ve 2., 3., 8. günlerde haftalik olarak ve daha sonra tekli doz kohortlarinda haftalik olarak alindi.

D4'ten sonra elektrokardiyogram, tekli doz kohortlarinda iki haftalik bir sekilde ve çalisma ilacinin tekrarlanan dozlarini alan hastalarda haftalik olarak gerçeklestirildi. Çalisma hastalik aktivitesi üzerindeki etkisini belirlemek için güçlü olmamasina ragmen, ön etkinlik verisini saglamak için asagidaki hastalik aktivitesi ölçümleri elde edilmistir.

Günlerde [Kohort 5 ve 6) belirlenmistir. Anti-dsDNA antikoru ve C3 seviyeleri taban ve 6) ölçülmüstür.

Konsantrasyon-zaman profillerine tabi tutulmayi içeren beri analiz yöntemleri, bölümler arasi olmayan analize tabi tutuldu (NCA; WinNonLin yazilimi, sürüm 5.0.1). LLOQ'nun altindaki tüm ölçümler NCA için göz ardi edildi. Biyo-markör (IgM, IgG veya IgA) verileri, zaman profilleri N CA'ya tabi tutuldu. Ortaya çikan NCA-türetilmis maruziyet (PK) ve tepki ölçümleri, sonradan mevcut maruziyet-tepki iliskilerini arastirmak için birlikte analiz Lineer olmayan farmakokinetigin kaniti, ligand-reseptör etkilesimlerinin doyurucu baglanma farmakokinetigi ile tutarli olarak gösterilmistir (Sekil 1 ve 2). Serbest ve kompozit atacicept konsantrasyon-zaman profilleri, oldukça hizli absorpsiyon ile çok fazli farmakokinetik ve ilk dozdan yaklasik 24 saat sonra Tmaks ve 7-14 gün süren bir baslangiç dagilimi fazi göstermistir. Tekrarlanan doz kohortunda düsük serbest atacicept birikimi gözlemlendi; kompozit atacicept birikimi marjinal olarak daha yüksek olmus ve doz periyodu boyunca atacicept-BlyS kompleksinin biriktigi bulunmustur.

Atacicept ile tedavi, matur ve toplam B hücrelerinde baslangiçta geçici bir artis, ardindan sürekli, dozla iliskili bir azalma ile iliskiliydi [Sekil BB). Tekli doz 3 mg/kg ve 9 mg/kg gruplarinda ve tekrarlanan doz gruplarinda 29. günde matur B hücrelerinde %35'lik baslangiç hattindan bir azalma görülmüstür, tekli doz gruplarinda bu azalma 43. güne kadar devam etmistir.; tekrarlanan doz gruplarinda, 43. günde yaklasik %60'lik bir azalma görülmüs ve 64. gün'deki son degerlendirmeye kadar %45-60 arasinda sürmüstür.

Toplam B hücreleri için gözlemlenen modeller matur B hücreleri için olanlara benzer olmustur. 3 mg/kg tekli dozlu grupta, 43. güne kadar devam eden ve 29. Günde temel hattan toplam B hücrelerinde yaklasik %30 bir azalma görülmüstür. Tekrarlanan doz gruplarinda, 43. günde yaklasik %40-50'lik azalma görülmüs ve 64. gün son degerlendirmesine kadar %35-60 oraninda devam etmistir (Sekil 38). Toplam, yardimci veya sitotoksik T hücreleri, NK hücreleri veya monosit sayisinda önemli bir degisiklik olmamistir.

Atacicept ile tedavi edilen hastalarda immünoglobulin seviyelerinde doz bagimli azalmalar gözlendi (Sekil 3A ve 3B, ayrica bakiniz Tablo Sa). Bu etki tekrarlanan doz gruplarinda en dikkate deger olaniydi. IgM seviyeleri, tedavi ile en büyük düsüsleri gösterdi ve 3 mg/kg tekrarlanan doz grubunda 43. günde yaklasik %50'ye ulasti. 29. günde IgA seviyeleri 3 mg/kg tekrarlanan doz grubunda yaklasik %33 azalirken, 36. günde 3 mg/kg tekrarlanan doz grubunda lgG seviyeleri yaklasik %16 azaldi. En düsük noktalar, tekli doz kohortlarda . ve 29. günler arasinda ve tekrarlanan kohortlarda 29-43. Günler arasinda meydana Daha sonra degerler taban hattina dogru dönmeye basladi. Son gözlemlenen degerler, tekli doz kohortlarinda (IgM degerlerinin baslangiç degerinin üzerinde oldugu 0.3 mg/kg grubu hariç] taban hattinin yaklasik %5-30 altinda ve tekrarlanan doz kohortlarinda taban çizgisinin %8-65 altindaydi.

Bu sonuçlar, daha düsük atacicept dozlarinin daha sik uygulanmasinin daha yüksek dozlarin daha az siklikta uygulamasindan daha iyi biyolojik aktiviteye sahip oldugunu göstermektedir (Sekil 7 ve Sekil 8). Örnek 2 - Ataciceptin intravenöz Uygulanmasi Bu faz Ib, çift kör, plasebo kontrollü, doz yükseltme çalismasi, 321 oraninda atacicept veya plasebo ile intravenöz olarak tedavi edilen hastalarin dört grubunu (n 2 6) içerir. Kohort 1-3, tekli doz plasebo, 3, 9 veya 18 mg/kg atacicept aldi. Kohort 4, iki doz plasebo veya 9 mg/kg atacicept aldi, ikinci doz, ilk dozdan üç hafta sonra verildi [bakiniz Tablo 1). Sonuç ölçümleri sunlari içermektedir: (i) intravenöz ataciceptin sistemik ve lokal tolere edilebilirligi; (ii) yan etkilerin sikligi (AE),- (iii) lenfosit subpopülasyonlari ve lg seviyeleri üzerindeki etkiler dahil olmak üzere intravenöz ataciceptin farmakokinetigi ve farmakodinamigi; ve (iv) SLE hastalik aktivitesinin ölçümleri. Denekler 6 haftalik (kohort 1-3] veya 9 haftalik [kohort 4) periyotta degerlendirildi; kohort 3 ve 4'ten alinan denekler, PK ve biyomarkör örneklemesi için 84 ve 120. günlerde geri döndü. Serum PK markörleri su sekilde örneklendi: [i] tekli doz Kohort 1-3 için - temel hattinda ve uygulama gününde doz Kohort 4 için - temel hattinda ve ilk uygulama gününde 0.25, 0.5, 4 saatte ve daha 64. çalisma günlerinde. Kohort 3 ve 4, 85 ve 120. çalisma günlerinde PK Ölçümlerine sahiptir. Tüm kohortlarda, dozlama günlerindeki PK örnekleri, dip degerler olarak nominal olarak belirtilmistir. Baglanmamis BLyS konsantrasyonlari temel hatta serumda ölçüldü. IgG, [gM ve IgA, biyolojik aktivitenin markörleri olarak kanda degerlendirildi. çalisma günlerinde lg ölçümlerine sahiptir. Örnek 1'de oldugu gibi, hafif ila orta SLE olan hastalar kaydedildi ve farmakokinetikler, serbest akikeptin (Tablo 2b], atacicept/BLyS kompleksi (Tablo 3b) ve bilesik atacicept seviyelerinin ölçülmesiyle degerlendirildi. Ataciceptin biyolojik aktivitesi, immünoglobulin seviyelerinde ve matur ve toplam B hücrelerinde doza bagli azalmalar ile gösterilmistir belirgindi ve takip süresi boyunca devam etti. T hücreleri, dogal öldürücü hücreler veya monosit sayisinda herhangi bir degisiklik olmadi. Hafif uygulama bölgesi reaksiyonlari, atacicept grubu arasinda plasebo grubundan daha sik meydana gelmistir. Yan etkilerin sikligi veya tipi açisindan hiçbir fark yoktu ve atacicept ile tedavi edilen hastalarda siddetli veya ciddi yan etkiler olmadi. Subkütan uygulama (bakiniz Örnek 1) ve intravenöz uygulama yollari arasindaki karsilastirma, benzer farmakokinetikler (ligandlarin aracilik ettigi nonlineer PK) ve benzer ve tekli ve çoklu dozlarla tutarli bir PK'yi ortaya çikardi intravenöz uygulama için bir avantaj olarak görülmemesine ragmen (bu uygulama yolunun daha yüksek biyoyararlanima ragmen, Sekil 4'e bakiniz), bu sonuçlar ayni zamanda daha düsük atacicept dozlarinin daha sik uygulanmasinin daha yüksek dozlarin daha az siklikta uygulamasindan daha iyi biyolojik aktiviteye sahip oldugunu sonucunu desteklemektedir (Sekil 7 ve Sekil 8). Bu sonuçlar ayni zamanda, subkütan uygulamayi kullanan ilacin daha düsük biyoyararlanimina ragmen, iki yöntemin baglanma profilinin çok benzer oldugunu göstermektedir (bakiniz Sekil 7).

Tablo 1. Atacicept ile Faz l SLE çalismalarinda dozlama kollari.

Kohort Doz Uygulama Hasta Adedi 1 1x0.3 mg/kg Tekli doz 6 aktif, 2 plasebo 2 1x1 mg/kg Tekli doz 6 aktif, 2 plasebo 3 1x3 mg/kg Tekli doz 6 aktif, 2 plasebo 4 1x9 mg/kg Tekli doz 6 aktif, 2 plasebo 4x1 mg/kg 4 haftalik Doz [QW] 6 aktif, 2 plasebo 6 4x3 mg/kg 4 haftalik Doz [QW] 6 aktif, 2 plasebo Çalisma 2 - intravenöz atacicept Kohort Doz Uygulama Hasta Adedi 1 1x3 mg/kg Tekli doz 5 aktif, 1 plasebo 2 1x9 mg/kg Tekli doz 5 aktif, 1 plasebo 3 1X18 mg/kg Tekli doz 5 aktif, 1 plasebo 4 2x9 mg/kg 2 Doz 3 weeks apart 5 aktif, 1 plasebo QW, her hafta Tablo Za. Serbest atacicept, Çalisma 1 için bölüm disi analizden türetilmis farmakokinetik parametreler.

Birinci Dozdan sonra tahmin edilen Ti/2(saat] Tmaksßaat] Cmaks(ng/mL) AUCiNF(mg›h/L] AUC336[mg-h/L) Birinci Dozdan sonra tahmin edilen T%(saat) Tmaks(saat) Cmaks(ng/mL) AUCiNpÜng'h/L) AUCggßÜI'lg'h/L) 1 mg/kg 3 mg/kg 9 mg/kg Medyan 729 N.E. N.E. 149 59.3 Medyan 492 N.E. N.E. 202 85.8 AUC336› konsantrasyon-zaman egrisinin altindaki bölge, 0 saat ila 336 saat arasinda; AUCINF, AUC'den 0 saat ila sonsuza kadar; Cmaks, maksimum konsantrasyon; SD, standart sapma; T1/2, terminal yari ömrü; TmaRSi maksimum konsantrasyon zamani.

N = kohort basina 6 SLE hastasi.

N.E. - Son dozdan sonra örnekleme semasi nedeniyle tahmin edilmemistir.

Tablo 2b. Serbest atacicept için çalisma disi analizden türetilmis farmakokinetik parametreler, Çalisma 2.

Birinci Dozdan sonra tahmin edilen Ti/,(saat) Tmaks(saat) Cmaks(ng/mL) AUCiNF(mg-h/L) AUC336(mg-h/L) 3 mg/kg 9Ing/kg 18 mg/kg Kohort 4, 2x9 mg/kg üç hafta arayla Medyan N.E. 0.500 148 N.E.

Kohort 4, 2x9 mg/kg üç hafta arayla 815(170) 1930(565) 4840(713) 275(220) 4110(971) AUC336› konsantrasyon-zaman egrisinin altindaki bölge, 0 saat ila 336 saat arasinda; AUCINF, AUC'den 0 saat ila sonsuza kadar; Cmaks, maksimum konsantrasyon; SD, standart sapma; Tilz, terminal yari ömrü; Tmaks: maksimum konsantrasyon zamani.

N = kohort basina 6 SLE hastasi.

N.E. - Son dozdan sonra örnekleme semasi nedeniyle tahmin edilmemistir.

Tablo 33. Kompozit atacicept için çalisma disi analizden türetilmis farmakokinetik parametreler, Çalisma 1.

Birinci Dozdan sonra tahmin edilen Ti/z (saat) Tmaksßaat] Cmaks(ng/mli) AUCiNF[mg-h/L] AUC336[mg-h/L) Ortalama Medyan 1 mg/kg Ortalama Medyan 3 mg/kg Ortalama Medyan 9rng/kg Ortalama Medyan Ortalama Medyan Ortalama Medyan 3710(5450) 807 (515] (2770) 878(256) 1410[572] 1500 [545] (14.7) 16(&80] 32(12A] 32(1243 436[300) 1160[597) 3140(935) 8890(4860] 1360[2120] 610(370) 2470(1620) 1770[378] 1570(834] 2530[1340) 756[365) 168(471) 400(693) 865(199) 237(504) 386(834) AUC336, konsantrasyon-zaman egrisinin altindaki bölge, 0 saat ila 336 saat arasinda; AUCINF, AUC'den 0 saat ila sonsuza kadar; Cmaks, maksimum konsantrasyon; SD, Birinci Dozdan sonra tahmin edilen Tl/g (saat) Tmaksßaat] Cmaks(ng/mL) AUCINFÜ'ng'h/L] AUC336[mg-h/L) standart sapma; Tl/z, terminal yari ömrü; Tmaks, maksimum konsantrasyon zamani.

N = kohort basina 6 SLE hastasi.

N.E. - Son dozdan sonra örnekleme semasi nedeniyle tahmin edilmemistir.

Tablo 3b. Kompozit atacicept için bölüm disi analizden türetilmis farmakokinetik parametreler, Çalisma 2.

Birinci Dozdan sonra tahmin edilen Ti/2(saat) Tmaks(saat) Cmaks(ng/mL) AUCiNp(mg-h/L] AUC336(mg-h/ L) 3 mg/kg 9 mg/ kg 18 mg/kg Kohort 4, 2x9 mg/kg üç hafta arayla Kohort 4, 2x9 mg/kg üç hafta arayla AUC336, konsantrasyon-zaman egrisinin altindaki bölge, 0 saat ila 336 saat arasinda; AUCINF, AUC'den 0 saat ila sonsuza kadar; CmakSi maksimum konsantrasyon; SD, standart sapma; T1/2, terminal yari ömrü; Tmaks, maksimum konsantrasyon zamani.

N = kohort basina 6 SLE hastasi.

N.E. - Son dozdan sonra örnekleme semasi nedeniyle tahmin edilmemistir.

Tablo 4a. BLyS-atacicept kompleksi için bölüm disi analizden türetilmis farmakokinetik Ortalama Medyan 1 mg/ kg Ortalama Medyan 3 mg/ kg Ortalama Medyan 9 mg/ kg Ortalama Medyan Ortalama Medyan Ortalama *T%{saat] Tmaksßaat] Cmakg[kU/mL] *AUCINF[kU'h/L] AUC336(kU'h/L) (656) (704) (517) (6550) (2330) (13200) parametreler, Çalisma 1.

Birinci Dozdan sonra tahmin edilen 364(126) 260(124) 728(330) 700(223) 161(919) 269[899] 316(304) 369(662) 382(390) 362(196) 727(323) 3680(2890) 756(920) 840(184) 460(122) 668(159) 1700(1330) 8050(13700) 3a5(178) 607(241) 595(133) 699(167) 139(381) 201(406) Birinci Dozdan sonra tahmin edilen *Ti/.(saat) Tmaksßaat) Cmaks[kU/mL] *AUCiNp(kU-h/L) AUC336(kU~h/ L) AUC336, konsantrasyon-zaman egrisinin altindaki bölge, 0 saat ila 336 saat arasinda; AUCINF, AUC'den 0 saat ila sonsuza kadar; Cmaks, maksimum konsantrasyon; SD, standart sapma; T1/2, terminal yari ömrü; Tmaks, maksimum konsantrasyon zamani.

N = kohort basina 6 SLE hastasi * T1/2 ve AUCiNp, profillerin terminal sekli nedeniyle bu degisken için güvenilir tahminler degildir.

Table 4b. BLyS-atacicept kompleksi için bölüm disi analizden türetilmis farmakokinetik parametreler, Çalisma 2.

Birinci Dozdan sonra tahmin edilen *T%(saat) Tmak5(saat) Cmak5(kU/mL) *AUC[NF[kU'h/L] AUC336(kU-h/L) Kohort 1, 3 mg/kg Kohort 4, 2x9 mg/kg üç hafta arayla Kohort 4, 2x9 mg/kg üç hafta arayla Birinci Dozdan sonra tahmin edilen *TI/;(53at] Tmaks[saat) Cmaks(kU/mL) *AUCINF(kU'h/L] AUC336(kU'h/L] AUC336, konsantrasyon-zaman egrisinin altindaki bölge, 0 saat ila 336 saat arasinda; AUCINF, AUC'den 0 saat ila sonsuza kadar; Cmaks, maksimum konsantrasyon; SD, standart sapma; T1/2, terminal yari ömrü; Tmaks, maksimum konsantrasyon zamani.

N = kohort basina 6 SLE hastasi.

N.E. -tahmin edilmemistir.

* T1/2 ve AUCiNF, profillerin terminal sekli nedeniyle bu degisken için güvenilir tahminler degildir.

Tablo 5a. Immünoglobulin (Ig)M, IgA ve IgG biyo-markörleri için bölüm disi analiz sonuçlari - Çalisma 1.

Kohort* Degisim Degisim Degisim Kohort 1, 0.3 mg/kg s.c.

Kohort 2, 1 mg/kg s.c.

Kohort 3, 3 mg/kg s.c.

Kohort 4, 9 mg/kg s.c.

Kohort 5, 4x1 mg/kg s.c. QW Kohort* Degisim Degisim Degisim Kohort 6 4x3 mg/kg s.c. QW Plaseboi * Kohort 1-6 için Aktif-Doz hastalari (n = 6) 1“ Plasebo Kohort, tüm plasebo hastalari bir araya toplandi (n = 12).

Tmaks, maksimum lg'nin tükenme süresi. n.d. - veri yok.

Tablo 51:). Immünoglobulin (lg) M, IgA ve IgG biyo-markörleri için bölüm disi analiz sonuçlari - Çalisma 2.

Kohort change change change baseline) baseline) baseline) Kohort 1, 3 mg/kg i.v.

Kohort 2, 9 mg/kg i.v.

Kohort 3, 18 mg/kg i.v.

Kohort 4, 2x9 mg/kg i.v. üç hafta arayla Kohort* change change change baseline) baseline) baseline) PlaseboT * Kohort 1-4 için Aktif-Doz hastalari (n 2 5) T Plasebo Kohort, tüm plasebo hastalari bir araya toplandi (n = 4).

Tmaks, maksimum Ig'nin tükenme süresi.

Referanslar Patentler, yayinlanmis basvurular ve diger yayinlar dahil olmak üzere bu basvuruda belirtilen referanslar burada referans olarak dahil edilmistir.

SEKANS LISTESI <110> ZymoGenetics, Inc. Busby, Sharon Gross, Jane Visich, Jennifer Nestorov, Ivan Munafo, Alain Papasouliotis, Orestis Pena Rossi, Claudia <120> LUPUS ERITEMATOZUS TEDAVISI IÇIN BIR ILACIN ÜRETIMI AMACIYLA ATACICEPT GIBI TACI-1G FÜZYON PROTEINININ KULLANIMI <130> 07-15PC <160> 2 <170> Patentln versiyon 3.4 <210> 1 <211> 154 <212> PRT <213> TACI <400> 1 <210>2 <211> 348 <212> PRT <213> Insan Immünoglobulin-Sabit Domain Fc5 <400>2 ArgGlu GlyTrp CysIle Serbest atacicept konsantrasyonu [ng/mL] Zaman (günler) +4x1 rng/kg -O- 4x3 mgi'kg 42 49 x 7550 i 21 28 35 Zaman günler)

Claims (1)

1. ISTEMLER Hafif ila orta SLE'ye sahip bir hastada SLE tedavisinde kullanilmak üzere bir füzyon molekülü ihtiva eden bir bilesim olup, asagidakileri ihtiva eder: (ii) bir insan immünoglobulin-sabit domaini, buradaki dozaj yaklasik 1 ila yaklasik 10 mg/kg arasindadir ve uygulama, ilk dozdan sonraki birkaç hafta boyunca haftalik araliklarla gerçeklesir. Istem 1'e göre kullanim için bir bilesim olup, Özelligi bahsedilen TACI hücre disi domaininin SEQ ID NO: 1 ihtiva eden bir diziye sahip olmasi veya burada bahsedilen TACI hücre disi domaininin, SEQ ID NO: 1 ile en az %50 özdes olmasidir. istem 1'e göre kullanim için bir bilesim olup, özelligi bahsedilen insan immünoglobulin-sabit domaininin, SEQ ID NO: Z'yi ihtiva eden bir diziye sahip olmasidir. lstem 1'e göre kullanim için bir bilesim olup, özelligi bahsedilen füzyon molekülünün atacicept olmasidir. lstem 1'e göre bir kullanim için bir bilesim olup, özelligi bahsedilen bilesimin yaklasik 1 ila yaklasik 9 mg/kg miktarda uygulanmasidir. lstem 1'e göre kullanim için bir bilesim olup, özelligi bahsedilen TACI hücre disi domaininin, SEQ ID NO: 1`in 30-110 amino asitlerini ihtiva eden bir diziye sahip olmasidir. Istem S'e göre kullanim için bir bilesim olup, özelligi bahsedilen tedavinin yaklasik 2 ila yaklasik 52 hafta arasinda sürmesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre kullanim için bir bilesim olup, özelligi bahsedilen kullanimin ayrica ikinci bir ilacin hastaya birlikte uygulanmasini ihtiva etmesidir. istem 8'e göre kullanim için bir bilesim olup, özelligi bahsedilen ikinci ilacin asagidakilerden olusan gruptan seçilmesidir: NSAlD'ler, anti-sitmalar, kortikosteroidler, immünosupresifler, lVlg, Dl-l EA ve talidomid. Önceki istemlerden herhangi birine göre kullanim için bir bilesim olup, özelligi bahsedilen bilesimin, subkütan, oral veya intravenöz olarak uygulanmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre kullanim için bir bilesim olup, özelligi hastanin bir insan olmasidir. Istem 4'e göre kullanim için bir bilesim olup, özelligi bahsedilen uygulamanin subkütan olmasi ve bahsedilen dozajin 1 mg/kg olmasidir. lstem 4'e göre kullanim için bir bilesim olup, özelligi bahsedilen uygulamanin subkütan olmasi ve bahsedilen dozajin 3 mg/kg olmasidir. istem 12 veya 13'e göre kullanim için bir bilesim olup, özelligi bahsedilen uygulamanin, ilk dozdan sonraki dört hafta boyunca haftalik araliklarla gerçeklesmesidir.