Claims (24)
แก้ไข 24/06/2558 1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I) N-ออกไซด์, เกลือ, หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น, ซึ่ง เส้นประแต่ละเส้น (ซึ่งแทนโดย----) แทนพันธะคู่แบบเป็นทางเลือก; X คือ N, CH และ เมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น X จะเป็น C; R1 คือ –OR7, -NH-SO2R8; R2 คือ ไฉโดรเจน, และเมิ่ X คือ C หรือ CH, R2 ยังอาจเป็น C1-6แอลคิล; R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, C1-6 แอลคอกซิ C1-6 แอลคิล, C3-7 ไซโคลแอลคิล; R4 คือ แอริล หรือ Het; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; R5 แทน เฮโล, C1-6 แอลคิล, ไฮดรอกซิ, C1-6 แอลคอกซิ, พอลิเฮโล C1-6แอลคิล, เฟนิล, หรือ Het; R6 แทน C1-6 แอลคอกซิ, หรือ ไดเมธิลอะมิโน; R7 คือ ไฮโดรเจน; แอริล; Het; C3-7 ไซโคลแอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6 แอลคิล; หรือ C1-6 แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7 ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; R8 คือ แอริล; Het; C3-7 ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; แอริล ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่ คือ เฟนิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือ สามหมู่ซึ่งเลือกได้จาก เฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6 แอลคิล, C1-6 แอลคอกซิ, C1-6 แอลคอกซิ C1-6 แอลคิล, C1-6 แอลคิลคาร์บอนิล, อะมิโน, มอนอ- หรือ ได- C1-6 แอลคิลอะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, พอลิเฮโลC1-6 แอลคิล, พอลิเฮโล C1-6 แอลคอกซิ, C3-7 ไซโคลแอลคิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4- C1-6 แอลคิลพิเพอแรซินิล, 4- C1-6 แอลคิลคาร์บอนิลพิเพอแรซินิล, และมอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และพิเพอริดินิลอาจ เลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6 แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล; Het ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่ คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มบางส่วนหรือไม่อิ่มตัว อย่างสมบูรณ์ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอม ซึ่งแต่ละอะตอมเลือก โดยอิสระได้จาก ไนโตรเจน, ออกซิเจน และกำมะถัน, ซึ่งเฮเทอโรไซคลิค ริงที่กล่าวแล้วเลือก คอนเดนส์กับเบนซีน ริง; และซึ่ง het ในฐานะทั้งหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สอง หรือสามหมู่ ซึ่งแต่ละหมู่เลือกโดยอิสระได้จากหมู่ซึ่งประกอบด้วย เฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6 แอลคิล, C1-6 แอลคอกซิ, C1-6 แอลคอกซิC1-6แอลคิล, C1-6แอลคิล คาร์บอนิล, อะมิโน, มอนอ- หรือ ได- C1-6 แอลคิลอะมิโน, แอซิโด, เมอรืแคพโท, พอลิเฮโล C1-6 แอลคิล, พอลิเฮโล C1-6 แอลคอกซิ, C3-7 ไซโคลแอลคิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4- C1-6 แอลคิลพิเพอแรซินิล, 4- C1-6 แอลคิลคาร์บอนิลพิเพอแรซินิล, และมอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่ มอร์โฟลินิล และเพอริดินิลอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6 แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล 2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งสารประกอบมีสูตร (I-c), (I-d), หรือ (I-e): (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-c) (I-d) (สูตรเคมี) (I-e) 3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R4 อาจเลือกได้จากหมู่ซึ่ง ประกอบด้วยเฟนิล, พิริดิน-4-อิล (สูตรเคมี) , (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) , และ (สูตรเคมี); ซึ่ง R4a แต่ละหมู่เป็นอิสระต่อกัน คือ ไฮโดรเจน, เฮโล, C1-6 แอลคิล, อะมิโน, หรือ มอนอ- หรือ ได- C1-6 แอลคิลอะมิโน 4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-3 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R5 คือ เมธิล, เอธิล, ไอโซโพรพิล, เทิร์ท-บิวทิล, ฟลูออโร, คลอโร, หรือ โบรโม; และ R6 คือ เมธอกซิ 5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-4 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง (a) R1 คือ –OR7, ซึ่ง R7 คือ C1-6 แอลคิล หรือ ไฮโดรเจน; (b) R1 คือ –NHS(=O)2R8, ซึ่ง R8 คือ เมธิล, ไซโคลโพรพิล, หรือ เฟนิล; หรือ (c) R1 คือ –NHS(=O)2R8, ซึ่ง R8 คือ ไซโคลโพรพิล ซึ่งถูกแทนที่ด้วย เมธิล 6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 5 ซึ่ง R1 คือ –NHS(=O)2R8 โดยที่ R8 เมธิล, ไซโคลโพรพิลหรือเฟนิล 7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง n คือ 4 หรือ 5 8. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-7 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง n คือ 4 9. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R3 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6 แอลคิล 10. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่ง R3 คือ ไฮโดรเจน หรือเมธิล 11. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R4 คือ อนุมูล (สูตรเคมี) (q) (สูตรเคมี) (q’) (สูตรเคมี) (q’-1) ซึ่ง, เมื่อเป็นไปได้ไนโตรเจนอาจมีหมู่แทนที่ R4a หรือการเชื่อมต่อกับส่วนที่เหลือของโมเลกุล; R4a แต่ละหมู่ในหมู่ใดๆ ของหมู่แทนที่ R4 อาจเลือกได้จากหมู่ที่กล่าวไว้ในฐานะเป็นหมู่แทนที่ที่เป็ ไปได้บน Het, ตามที่ระบุไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1 12. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R4 เลือกได้จากหมู่ซึ่ง ประกอบด้วย: (สูตรเคมี), (สูตรเคมี), (สูตรเคมี),or (สูตรเคมี); (q-1) (q-2) (q-3) (q-4) ซึ่ง R4a แต่ละหมู่คือ ไฮโดรเจน, เฮโล, C1-6 แอลคิล, อะมิโน, หรือ มอนอ- หรือ ได- C1-6 แอลคิลอะมิโน, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, มอร์โฟลินิล, พิเพอแรซินิล, 4- C1-6 แอลคิลพิเพอแรซินิล; และซึ่งหมู่ มอร์โฟลินิล และพิเพอริดินิลอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6 แอลคิล หนึ่งหรือสองอนุมูล 13. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 12 ซึ่งในอนุมูล (q-1), (q-2), (q-3), หรือ (q-4) แต่ละ R4a โดยอิสระคือไอโดรเจน, เฮโล, C1-6 แอลคิล, อะมิโน, หรือ มอนอ- หรือได- C1-6 แอลคิลอะมิโน 14. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-13 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R6 คือ เมธอกซิ 15. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบมีโครงสร้าง (สูตรเคมี) 16. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 15 ซึ่ง R2 คือไฮโดรเจน และพันธะคู่ มีอยู่ระหว่าง อะตอมคาร์บอน 7 และ 8 17. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบที่มีสูตร (I) คือ: (สูตรเคมี) 18. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบที่มีสูตร (I) คือ: (สูตรเคมี) 19. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบที่มีสูตร (I) คือ: (สูตรเคมี) 20. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบที่มีสูตร (I) คือ: (สูตรเคมี) 22. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-21 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ไม่ใช่ N-ออกไซด์ 23. ตัวยารวมซึ่งประกอบรวมด้วย (a) สารประกอบตามที่กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-22 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือ เกลือของสารนั้นซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม; และ (b) ไรโทอนเวียร์, หรือเกลอของสารนั้นซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม 24. ตัวยารวมซึ่งประกอบรวมด้วย (a) สารประกอบตามที่กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิ 1-22 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือเกลือกของสารนั้น ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม และ (b) อินเทอร์เฟอรอน-?, พีจิเลเทด อินเทอร์เฟอรอน-? และ/หรือ ไรบาวิริน 25. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยตัวพา, และสารประกอบตามที่ขอ ถือสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-22 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 23-24 ข้อใดข้อหนึ่ง ในฐานะเป็นส่วนประกอบแสดงฤทธิ์ในปริมาณที่ได้ผลในการต้านไวรัส 26. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-22 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิ ข้อ 23-24 ข้อใดข้อหนึ่ง, สำหรับใช้เป็นยา 27. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-22 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 23-24 ข้อใดข้อหนึ่ง, สำหรับยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV 28. กรรมวิธีเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-22 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งกรรมวิธีที่ กล่าวแล้วประกอบรวมด้วย: (a) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่งพันธะระหว่าง C7 และ C8 คือพันธะคู่, ซึ่งคือสารประกอบที่มีสูตร (I-i), โดยการก่อให้เกิดพันธะคู่ระหว่าง C7 และ C8, ที่ เฉพาะเจาะจง โดยปฏิกิริยาเมทาธีซิสของโอเลฟิน, คู่กันไปกัยไซไคลเซชันไปเป็น แมโครไซเคิลตามที่สรุปไว้ในแผนปฏิกิริยาต่อไปนี้: (สูตรเคมี) ? (สูตรเคมี) (1a) (I-i) ซึ่งในแผนที่ปฏิกิริยาข้างต้น และต่อไปนี้ R9 แทนอนุมูล (สูตรเคมี) ; (b) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I-i) ไปเป็นสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง การเชื่อมต่อระหว่าง C7 และ C8 ในแมโครไซเคิล คือ พันธะเดี่ยว, คือสารประกอบ ที่มีสูตร (I-j): (สูตรเคมี) (I-j) โดยการรีดักชันของพันธะคู่ของ C7-C8 ในสารประกอบที่มีสูตร (I-j); (c) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R1 แทน –NHSO2R8, ซึ่งสารประกอบ ที่กล่าวแล้วเขียนแทนได้โดย (I-k-1), หรือการก่อเกิดพันธะแอมีด ระหว่าง อินเทอร์มิเดียท (2a) และซัลโฟนิแลมีน (2b), หรือการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R1 แทน –OR7, คือ สารประกอบ (I-k-2), โดยการก่อเกิดพันธะเอสเทอร์ ระหว่างอินเทอร์มิเดียท (2a) และแอลกอฮอล์ (2c) ตามที่สรุปไว้ในแผนต่อไปนี้ ซึ่ง G แทนหมู่: (สูตรเคมี) (a), G-COOH + H1N-SO2R8 ? (สูตรเคมี) (2a) (2b) (l-k-1) G-COOH + HOR7 ? (สูตรเคมี) (2a) (2c) (l-k-2) (d) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R3 คือ ไอโดรเจน, ซึ่งสารประกอบที่ กล่าวแล้วเขียนได้โดย (I-l), จากอินเทอร์มิเดียทที่ได้รับการป้องกันไนโตรเจน ที่สอดคล้องกัน (3a), ซึ่ง PG แทนหมู่ป้องกันไนโตรเจน (สูตรเคมี) ? (สูตรเคมี) (3a) (I-I) (e) ในอินเทอร์มิเดียท (4a) มำปฏิกิรยากับอินเทอร์มิเดียม (4b) ตามที่สรุปไว้ใน แผนปฏิกิรินาต่อไปนี้: Y-R9 (4b) (สูตรเคมี) ? (สูตรเคมี) ซึ่ง Y ใน (4b) แทน ไฮดรอกซิ หรือหมู่จากไป; และซึ่ง Y แทนไฮดรอกซิ ปฏิกิริยา ของ (4a) กับ (4b) คือ ปฏิกิริยา มิทซูโนบุl และซึ่ง Y แทนหมู่จากไปปฏิกิริยาขิง (4a) กับ (4b) คือ ปฏิกิริยาแทนที่; (f) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I) ชนิดหนึ่งไปเป็นอีกชนิดหนึ่งโดย ปฏิกิริยาการแปลงหมู่ฟังชันก์; หรือ (g) การเตรียมรูปเกลือโดยให้รูปอิสระของสารประกอบที่มีสูตร (I) ทำปฏิกิริยา กับกรด หรือเบส -------------------------------------------------------Revised 24/06/2015 1. Compounds with the formula (chemical formula) (I) N-oxide, salt, or stereoisomer of that substance, where each dashed line (represented by ----) represents an alternative double bond; X is N, CH and when X has a double bond X will be C; R1 is –OR7, -NH-SO2R8; R2 is hydrogen, and when X is C or CH, R2 may also be C1-6 alkyl; R3 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C3-7 cycloalkyl; R4 is aryl or Het; n is 3, 4, 5, or 6; R5 represents halo, C1-6 alkyl, hydroxyl, C1-6 alkoxy, polyhalo C1-6 alkyl, phenyl, or Het; R6 represents C1-6 alkoxy, or dimethylamino; R7 is hydrogen; aryl; Het; C3-7 cycloalkyl which may be selectively replaced by C1-6 alkyl; or C1-6 alkyl which may be selectively replaced by C3-7 cycloalkyl, aryl, or Het; R8 is aryl; Het; C3-7 cycloalkyl, aryl, or Het; Aryl, as a group or part of a group, is phenyl, which may be selectively replaced by one, two, or three substituents from the following: halo, hydroxyl, nitro, cyanol, carboxyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkylcarbonyl, amino, mono- or di- C1-6 alkylamino, acido, mercapto, polyhalo C1-6 alkyl, polyhalo C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1-6 alkylpiperazinyl, 4-C1-6 alkylcarbonylpiperazinyl, and morpholinyl; The morpholinyl and piperidinyl groups may be selectively replaced by one or two alkyl C1-6 radicals; Het, as a group or part of a group, is a saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated 5 or 6-member heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms, each independently selecting from nitrogen, oxygen, and sulfur, which the aforementioned heterocyclic ring condenses with the benzene ring; And het as a whole group may be selectively replaced by one, two or three substituent groups, each independently selected from groups comprising halo, hydroxyl, nitro, cyano, carboxyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxy, C1-6 alkyl, C1-6 alkyl carbonyl, amino, mono- or di- C1-6 alkylamino, acido, mercapto, polyhalo C1-6 alkyl, polyhalo C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1-6 alkylpiperazinyl, 4-C1-6 alkylcarbonylpiperazinyl, and morpholinyl; 1. A compound under claim 1, in which the formula is (I-c), (I-d), or (I-e): (chemical formula) (chemical formula) (I-c) (I-d) (chemical formula) (I-e); 2. A compound under claim 1-2, in which R4 may be selectively substituted by one or two alkyl C1-6 radicals; 4. Any compound under claims 1-3, where R5 is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoro, chloro, or bromo; and R6 is methoxy. 5. Any compound under claims 1-4, where (a) R1 is –OR7, where R7 is C1-6 alkyl or hydrogen; (b) R1 is –NHS(=O)2R8, where R8 is methyl, cyclopropyl, or phenyl; or (c) R1 is –NHS(=O)2R8, where R8 is cyclopropyl, which is replaced by methyl. 6. A compound according to claim 5, where R1 is –NHS(=O)2R8, where R8 is methyl, cyclopropyl or phenyl. 7. Any one of the compounds according to claim 1-6, where n is 4 or 5. 8. Any one of the compounds according to claim 1-7, where n is 4. 9. Any one of the compounds according to claim 1-8, where R3 is hydrogen or C1-6 alkyl. 10. A compound according to claim 9, where R3 is hydrogen or methyl. 11. Any one of the compounds according to claim 1-2, where R4 is a radical (chemical formula) (q) (chemical formula) (q’) (chemical formula) (q’-1), where, where possible, nitrogen may have a substituent. R4a or its connection to the rest of the molecule; each R4a in any of the R4 substituents may be chosen from the groups described as possible substituents on Het, as specified in Recourse 1.12. Any compound under Recourse 1-2, in which R4 is chosen from groups consisting of: (chemical formula), (chemical formula), (chemical formula), or (chemical formula); (q-1) (q-2) (q-3) (q-4), in which each R4a is hydrogen, halo, C1-6 alkyl, amino, or mono- or di- C1-6 alkylamino, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, 4- C1-6 alkylpiperazinyl; and in which the morpholinyl and piperidinyl groups may be selectively replaced by one or two C1-6 alkyl radicals. 13. Compounds under claim 12 in which each radical (q-1), (q-2), (q-3), or (q-4) R4a is independently hydrogen, halo, C1-6 alkyl, amino, or mono- or di- C1-6 alkylamino. 14. Any of the compounds under claims 1-13, in which R6 is methoxy. 15. Compounds under claim 1 in which the compound has the structure (chemical formula). 16. Compounds under claim 15 in which R2 is hydrogen and a double bond exists between carbon atoms 7 and 8. 17. Compounds under claim 1 in which the compound with formula (I) is: (chemical formula). 18. Compounds under claim 1 in which the compound with formula (I) 19. A compound under claim 1, the compound with formula (I) being: (chemical formula). 20. A compound under claim 1, the compound with formula (I) being: (chemical formula). 22. Any one of the compounds under claims 1-21, other than N-oxides. 23. A drug combination consisting of (a) any one of the compounds specified in claims 1-22, or a pharmaceutically acceptable salt of such; and (b) ritonvir, or a pharmaceutically acceptable salt of such. 24. A drug combination consisting of (a) any one of the compounds specified in claims 1-22, or a pharmaceutically acceptable salt of such; and (b) interferon-?, pigilated interferon-? and/or ribavirin. 25. A pharmaceutical composition consisting of a carrier, and the compounds requested. 25. Any compound under claims 1-22 or any drug combination under claims 23-24 as an active ingredient in an effective antiviral dose. 26. Any compound under claims 1-22 or any drug combination under claims 23-24, for use as a medicine. 27. Any compound under claims 1-22 or any drug combination under claims 23-24, for the inhibition of HCV replication. 28. A method for preparing any compound under claims 1-22, which includes: (a) the preparation of a compound with the formula (I) in which the bond between C7 and C8 is a double bond, i.e., a compound with the formula (I-i), by the formation of a specific double bond between C7 and C8, by olefin metathesis reaction, coupled with cyclization to The macrocycle is as follows in the reaction scheme: (chemical formula) ? (chemical formula) (1a) (I-i), where in the above reaction scheme and hereafter R9 represents the radical (chemical formula); (b) The conversion of a compound with the formula (I-i) to a compound with the formula (I), where the connection between C7 and C8 in the macrocycle is a single bond, i.e., compound with the formula (I-j): (chemical formula) (I-j), by reduction of the double bond of C7-C8 in the compound with the formula (I-j); (c) The preparation of a compound with the formula (I), where R1 represents –NHSO2R8, i.e., the aforementioned compound is represented by (I-k-1), or the formation of an amide bond between the intermediate (2a) and the sulfonylamine (2b), or the preparation of a compound with the formula (I), where R1 represents –OR7, i.e., compound (I-k-2), by the formation of an ester bond. (d) Preparation of a compound with the formula (I), where R3 is hydrogen, which the aforementioned compound can be written as (I-l), from the corresponding nitrogen-protected intermediate (3a), where PG represents the nitrogen-protected group (chemical formula) ? (chemical formula) (3a) (2b) (l-k-1) G-COOH + HOR7 ? (chemical formula) (2a) (2c) (l-k-2) (d) Preparation of a compound with the formula (I), where R3 is hydrogen, which the aforementioned compound can be written as (I-l), from the corresponding nitrogen-protected intermediate (3a), where PG represents the nitrogen-protected group (chemical formula) ? (chemical formula) (3a) (I-I) (e) In intermediate (4a), react with intermediate (4b) as summarized in the following reaction plan: Y-R9 (4b) (chemical formula) ? (f) The conversion of one compound with formula (I) to another by a functional group conversion reaction; or (g) The preparation of a salt by allowing the free form of a compound with formula (I) to react with an acid or base.
1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I) N-ออกไซด์, เกลือ, หรือสเทริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น, ซึ่ง เส้นประแต่ละเส้น (ซึ่งแทนโดย----) แทนพันธะคู่แบบเป็นทางเลือก; X คือ N, CH และ เมื่อ X มีพันธะคู่ X จะเป็น C; R1 คือ -OR7, -NH-SO2R8; R2 คือ ไฮโดรเจน, และเมื่อ X คือ C หรือ CH, R2 ยังอาจเป็น C1-6แอลคิล; R3 คือ ไฮโดรเจน, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, C3-7 ไซ โคลแอลคิล; R4 คือ แอริล หรือ Het; n คือ 3, 4, 5, หรือ 6; R5 แทน เฮโล, C1-6แอลคิล, ไฮดรอกซิ, C1-6แอลคอกซิ, พอลิเฮโลC1-6แอลคิล, เฟนิล, หรือ Het; R6 แทน C1-6แอลคอกซิ, หรือ ไดเมธิลอะมิโน; R7 คือ ไฮโดรเจน; แอริล; Het; C3-7 ไซโคลแอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7 ไซโคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; R8 คือ แอริล; Het; C3-7 ไซโคลแอลคิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วย C1-6แอลคิล; หรือ C1-6แอลคิล ซึ่งอาจ เลือกถูกแทนที่ด้วย C3-7 ไซ โคลแอลคิล, แอริล หรือด้วย Het; แอริล ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่ คือ เฟนิล ซึ่งอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สองหรือ สามหมู่ซึ่งเลือกได้จาก เฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, C1-6แอลคิลคาร์บอนิล, อะมิโน, มอนอ- หรือ ได-C1-6แอลคิลอะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, พอลิเฮโลC1-6แอลคิล, พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, C3-7 ไซโคลแอลคิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-4แอลคิลพิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิลพิเพอแรซินิล, และมอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่มอร์โฟลินิล และพิเพอริดินิลอาจ เลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล; Het ในฐานะเป็นหมู่หรือส่วนของหมู่ คือ เฮเทอโรไซคลิค ริงอิ่มตัว, ไม่อิ่มตัวบางส่วนหรือไม่อิ่มตัว อย่างสมบูรณ์ชนิด 5 หรือ 6 เมมเบอร์ ซึ่งมีเฮเทอโรอะตอม 1 ถึง 4 อะตอมซึ่งแต่ละอะตอมเลือก โดยอิสระได้จาก ไนโตรเจน, ออกซิเจน และกำมะถัน, ซึ่งเฮเทอโรไซคลิค ริงที่กล่าวแล้วเลือก คอนเดนส์กับเบนซีน ริง; และซึ่ง het ในฐานะทั้งหมู่อาจเลือกถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่ง, สอง หรือสามหมู่ ซึ่งแต่ละหมู่เลือกโดยอิสระได้จากหมู่ซึ่งประกอบด้วย เฮโล, ไฮดรอกซิ, ไนโทร, ไซแอโน, คาร์บอกซิล, C1-6แอลคิล, C1-6แอลคอกซิ, C1-6แอลคอกซิC1-6แอลคิล, C1-6แอลคิล คาร์บอนิล, อะมิโน, มอนอ- หรือ ได-C1-6แอลคิลอะมิโน, แอซิโด, เมอร์แคพโท, พอลิเฮ โลC1-6 แอลคิล, พอลิเฮโลC1-6แอลคอกซิ, C3-7 ไซโคลแอลคิล, พิร์โรลิดินิล, พิเพอริดินิล, พิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลพิเพอแรซินิล, 4-C1-6แอลคิลคาร์บอนิลพิเพอแรซินิล, และมอร์โฟลินิล; ซึ่งหมู่ มอร์โฟลินิล และพิเพอริดินิลอาจเลือกถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6แอลคิลหนึ่งหรือสองอนุมูล1. Compounds with the formula (chemical formula) (I) N-oxide, salt, or stereoisomer of that compound, where each dashed line (represented by ----) represents an alternative double bond; X is N, CH and when X has a double bond X is C; R1 is -OR7, -NH-SO2R8; R2 is hydrogen, and when X is C or CH, R2 may also be C1-6 alkyl; R3 is hydrogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl; R4 is aryl or Het; n is 3, 4, 5, or 6; R5 represents halo, C1-6 alkyl, hydroxyl, C1-6 alkoxy, polyhaloC1-6 alkyl, phenyl, or Het; R6 represents C1-6 alkoxy, or dimethylamino; R7 is hydrogen; aryl; Het; C3-7 cycloalkyl which may be selectively replaced by C1-6 alkyl; or C1-6 alkyl which may be selectively replaced by C3-7 cycloalkyl, aryl or with Het; R8 is aryl; Het; C3-7 cycloalkyl which may be selectively replaced by C1-6 alkyl; or C1-6 alkyl which may be selectively replaced by C3-7 cycloalkyl, aryl or with Het; aryls, as a group or part of a group, are phenyls, which may be selectively replaced by one, two, or three substituents from the following: halo, hydroxyl, nitro, cyanol, carboxyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxyC1-6 alkyl, C1-6 alkylcarbonyl, amino, mono- or di-C1-6 alkylamino, acido, mercapto, polyhaloC1-6 alkyl, polyhaloC1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1-4 alkylpiperazinyl, 4-C1-6 alkylcarbonylpiperazinyl, and morpholinyl; of which morpholinyl is the substituent. And piperidinyl may be selectively replaced by one or two alkyl C1-6 radicals; Het as a group or part of a group is a saturated, partially unsaturated, or completely unsaturated 5 or 6-member heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms, each independently chosen from nitrogen, oxygen, and sulfur, which the aforementioned heterocyclic ring condenses with the benzene ring; And het as a whole group may be selectively replaced by one, two or three substituent groups, each independently selected from groups comprising halo, hydroxyl, nitro, cyano, carboxyl, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 alkoxyC1-6 alkyl, C1-6 alkyl carbonyl, amino, mono- or di-C1-6 alkylamino, acido, mercapto, polyhaloC1-6 alkyl, polyhaloC1-6 alkoxy, C3-7 cycloalkyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4-C1-6 alkylpiperazinyl, 4-C1-6 alkylcarbonylpiperazinyl, and morpholinyl; The morpholinyl and piperidinyl groups may be selectively replaced by one or two alkyl C1-6 radicals.
2. สารปประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งสารประกอบมีสูตร (I-c), (I-d), หรือ (I-e): (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (I-c) (I-d) (สูตรเคมี) (I-e)2. The compounds according to claim 1, which have the formula (I-c), (I-d), or (I-e): (chemical formula) (chemical formula) (I-c) (I-d) (chemical formula) (I-e)
3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R4 อาจเลือกได้จากหมู่ซึ่ง ประกอบด้วย เฟนิล, พิริดิน-4-อิล, (สูตรเคมี), และ (สูตรเคมี) ซึ่ง R4a แต่ละหมู่เป็นอิสระต่อกัน คือ ไฮโดรเจน, เฮโล, C1-6แอลคิล, อะมิโน, หรือ มอนอ- หรือ ได-C1-6แอลคิลอะมิโน3. Any compound under claims 1-2, from which R4 may be chosen from groups consisting of phenyl, pyridin-4-yl, (chemical formula), and (chemical formula), in which each R4a group is independent of the others: hydrogen, halo, C1-6 alkyl, amino, or mono- or di-C1-6 alkylamino.
4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-3 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R5 คือ เมธิล, เอธิล, ไอโซโพรพิล, เทิร์ท-บิลทิล, ฟลูออโร, คลอโร, หรือ โบรโม; และ R6 คือ เมธอกซิ4. Any of the compounds under claims 1–3, where R5 is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, fluoro, chloro, or bromo; and R6 is methoxy.
5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-4 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง (a) R1 คือ -OR7, ซึ่ง R7 คือ C1-6แอลคิล หรือ ไฮโดรเจน; (b) R1 คือ -NHS(=O)2R8, ซึ่ง R8 คือ เมธิล, ไซโคลโพรพิล, หรือ เฟนิล; หรือ (c) R1 คือ -NHS(=O)2R8, ซึ่ง R8 คือ ไซโคลโพรพิล ซึ่งถูกแทนที่ด้วย เมธิล5. Any of the compounds under claims 1–4, in which (a) R1 is -OR7, where R7 is C1-6 alkyl or hydrogen; (b) R1 is -NHS(=O)2R8, where R8 is methyl, cyclopropyl, or phenyl; or (c) R1 is -NHS(=O)2R8, where R8 is cyclopropyl replaced by methyl.
6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 5 ซึ่ง R1 คือ -NHS(=O)2R8 โดยที่ R8 คือ เมธิล, ไซโคลโพรพิลหรือเฟนิล6. Compounds according to claim 5, where R1 is -NHS(=O)2R8, and R8 is methyl, cyclopropyl or phenyl.
7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-6 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง n คือ 4 หรือ 57. Any compound under claims 1–6, where n is 4 or 5.
8. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-7 ข้อใดข้อหนึ่ง ซึ่ง คือ 48. Any of the compounds listed in claims 1-7, which is 4.
9. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-8 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R3 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6แอลคิล9. Any compound under claims 1–8, where R3 is hydrogen or C1–6 alkyl.
10. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 9 ซึ่ง R3 คือ ไฮโดรเจน หรือเมธิล10. Compounds under claim 9 where R3 is hydrogen or methyl.
11. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่ง R4 คือ อนุมูล (สูตรเคมี) ซึ่ง, เมื่อเป็นไปได้ในโตรเจนอาจมีหมู่แทนที่ R4a หรือการเชื่อมต่อกับส่วนที่เหลือของโมเลกุล; R4a แต่ละหมู่ในหมู่ใด ๆ ของหมู่แทนที่ R4 อาจเลือกได้จากหมู่ที่กล่าวไว้ในฐานะเป็นหมู่แทนที่ที่เป็น ไปได้บน Het, ตามที่ระบุไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 111. Any compound under Reputation 1-2, where R4 is the radical (chemical formula) which, where possible in nitrogen, may have an R4a substituent or a connection to the rest of the molecule; each R4a substituent in any of the R4 substituents may be selected from the substituents mentioned as possible substituents on Het, as specified in Reputation 1.
12. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-2 ข้อใดข้อหนึ่ง,12. Any compound as provided for in claims 1-2;
13. รูปของสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 11 ซึ่งสามารถได้มาโดย: (a) การกวนที่รีฟลักซ์ภายใต้บรรยากาศไนโตรเจนนาน 2 ชั่วโมง, สารละลายของ 560 มก. (0.867 มิลลิโมล) ของสารประกอยหมายเลข 46 และ 308 มก. (1.90 มิลลิโมล) ของคาร์บอนิล ไดอิมิดาโซลใน 10 มล. ของเตตระไฮโดรฟิวแรนแห้ง; (สูตรเคมี) b) การทำให้ของผสมปฏิกิริยาที่สามารถได้มาจากขั้นตอน a) เย็นลงถึงอุณหภูมิห้อง และ การเติม 400 มก. (3.301 มิลลิโมล) ของไซโคลโพรพิลซัลโฟนาไมด์ และ 286 มก. ของ DBU (1.881 มิลลิโมล); c) การทำให้สารละลายที่สามารถ ได้มาจากขั้นตอน b) ร้อนขึ้นที่ 50 ํซ นาน 15 ชั่วโมง; d) การทำให้ของผสมปฏิกิริยาที่สามารถได้มาจากขั้นตอน c) เย็นลงที่อุณหภูมิห้อง และ การทำให้มันเข้มข้นภายใต้ความดันต่ำ; e) การแบ่งเรซิดิวที่สามารถได้มาจากขั้นตอน d) ระหว่าง CH2CI2 และ HCI 1 N, การสร้าง ชั้นอินทรีย์ด้วยน้ำเกลือ, การทำให้ชั้นอินทรีย์ดังกล่าวแห้งด้วย MgSO4 และการระเหยชั้นอินทรีย์ ดังกล่าว; f) การทำให้ชั้นอินทรีย์ที่สามารถ ได้มาจากขั้นตอน e) โดยแฟลช โครมาโตกราฟี (แกรเดียยนท์ของ EtOAc (0 ถึง 25 %) ใน CH2CI2) เพื่อให้ 314 มก. ของของแข็งไม่ใช่สีขาว; และ g) การล้างของแข็งไม่ใช่สีขาวที่สามารถได้มาจากขั้นตอน f) ออกด้วยน้ำ และจากนั้นด้วย ไอโซโพรพิลอีเธอร์ และการทำให้ของแข็งไม่ใช่สีขาวดังกล่าวแห้งในเตาอบสุญญากาศ13. The form of the compound according to claim 11 which can be obtained by: (a) refluxing under a nitrogen atmosphere for 2 hours, a solution of 560 mg (0.867 mmol) of compound No. 46 and 308 mg (1.90 mmol) of carbonyl diimidazole in 10 mL of dry tetrahydrofuran; (chemical formula); b) cooling the reaction mixture obtained from step a) to room temperature and adding 400 mg (3.301 mmol) of cyclopropyl sulfonamide and 286 mg (1.881 mmol) of DBU; c) heating the solution obtained from step b) at 50 °C for 15 hours; d) cooling the reaction mixture obtained from step c) to room temperature and concentrating it under low pressure; e) Dividing the residue obtained from step d) between CH2Cl2 and HCl 1N, creating an organic layer with saline, drying this organic layer with MgSO4, and evaporating this organic layer; f) Drying the organic layer obtained from step e) by flash chromatography (gradient of EtOAc (0 to 25%) in CH2Cl2) to obtain 314 mg of non-white solid; and g) Washing off the non-white solid obtained from step f) with water and then with isopropyl ether and drying this non-white solid in a vacuum oven.
14. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบคือ: (สูตรเคมี)14. The compound according to claim 1, which is: (chemical formula)
15. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบคือ: (สูตรเคมี)15. The compound according to claim 1, which is: (chemical formula)
16. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งสารประกอบคือ: (สูตรเคมี)16. The compound according to claim 1, which is: (chemical formula)
17. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-16 ข้อใดข้อหนึ่ง ที่ไม่ใช่ N-ออก ไซด์, หรือเกลือ17. Any compound under claims 1-16 that is not N-oxide, or a salt.
18. ตัวยารวมซึ่งประกอบรวมด้วย (a) สารประกอบตามที่กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-17 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือ เกลือของสารนั้นซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์; และ (b) ไรโทแนเวียร์, หรือเหลือของสารนั้นซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์18. The drug combination shall consist of (a) any of the compounds specified in Claims 1-17, or a pharmacologically acceptable salt of such compound; and (b) ritonavir, or a pharmacologically acceptable residue of such compound.
19. ตัวยารวมซึ่งประกอบรวมด้วย (a) สารประกอบตามที่กำหนดไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-17 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือเกลือของสารนั้น ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์ และ (b) (พีจิเลเทด) อินเทอร์เฟอรอน-อัลฟา หรือเกลือของสารนั้น ซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชศาสตร์19. A drug combination which contains (a) any of the compounds specified in Claims 1-17 or their pharmacologically acceptable salts, and (b) (pigilated) interferon-alpha or their pharmacologically acceptable salts.
20. สารผสมทางเภสัชศาสตร์ซึ่งประกอบรวมด้วยตัวพา, และสารประกอบตามที่ขอ ถือสิทธิไว้ในข้อถือสิทธิข้อ 1-17 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 18-19 ข้อใดข้อหนึ่ง ในฐานะเป็นส่วนประกอบแสดงฤทธิ์ในปริมาณที่ได้ผล ในการต้าน ไวรัส20. A pharmaceutical mixture containing a carrier, and any of the compounds claimed under claims 1-17, or a drug combination under claims 18-19, as the active ingredient in effective quantities, for antiviral purposes.
21. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-17 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 18-19 ข้อใดข้อหนึ่ง, สำหรับใช้เป็นยา21. Any compound under claims 1-17, or any drug combination under claims 18-19, for use as a medicine.
22. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-17 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือตัวยารวมตามข้อ ถือสิทธิข้อ 18-19 ข้อใดข้อหนึ่ง, สำหรับผลิตยาเพื่อยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV22. The use of any one of the compounds under claims 1-17, or any drug combination under claims 18-19, for the manufacture of drugs to inhibit HCV replication.
23. วิธีการยับยั้งการถ่ายแบบของ HCV ในสัตว์เลือดอุ่น ซึ่งวิธีการดังกล่าวประกอบรวม ด้วยการให้ปริมาณที่ให้ผลของสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-17 ข้อใดข้อหนึ่ง หรือปริมาณที่ให้ ผลของตัวยารวมตามข้อถือสิทธิข้อ 18-19 ข้อใดข้อหนึ่ง23. Methods for inhibiting HCV replication in warm-blooded animals, which include the administration of effective doses of any one of the compounds specified in claims 1-17, or the administration of an effective dose of the drug combination specified in claims 18-19.
24. กรรมวิธีเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1-17 ข้อใดข้อหนึ่ง, ซึ่งกรรมวิธีที่ กล่าวแล้วประกอบรวมด้วย: (a) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่งพันธะระหว่าง C7 และ C8 คือพันธะคู่, ซึ่งคือสารประกอบที่มีสูตร (I-i), โดยการก่อเกิดพันธะคู่ระหว่าง C7 และ C8, ที่เฉพาะ เจาะจง คือ โดยปฏิกิริยาเมทาธีซีสของโอเลฟิน, คู่กันไปกับไซไคลเซชันไปเป็น แมโครไซเคิลตามที่สรุปไว้ในแผนปฏิกิริยาต่อ ไปนี้: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (1a) (I-i) ซึ่งในแผนปฏิกิริยาข้างต้น และต่อ ไปนี้ R9 แทนอนุมูล (สูตรเคมี) ; (b) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I-i) ไปเป็นสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง การเชื่อมต่อระหว่าง C7 และ C8 ในแมโครไซเคิล คือ พันธะเดี่ยว, คือสารประกอบ ที่มีสูตร (I-j): (สูตรเคมี) (I-j) โดยการรีดิวซ์พันธะคู่ของ C7-C8 ในสารประกอบที่มีสูตร (I-j); (c) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R1 แทน -NHSO2R8, ซึ่งสารประกอบ ที่กล่าวแล้วเขียนแทนได้โดยสูตร (I-k-1), โดยการก่อเกิดพันธะแอมีน ระหว่าง อินเทอร์มิเดียท (2a) และซัลโฟนิแลมีน (2b), หรือการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R1 แทน -OR7, คือ สารประกอบ (I-k-2), โดยการก่อเกิดพันธะเอสเทอร์ ระหว่างอินเทอร์มิเดียท (2a) และแอลกอฮอล์ (2c) ตามที่สรุปไว้ในแผนต่อไปนี้ ซึ่ง G แทนหมู่: (สูตรเคมี) (a), G-COOH + H2H-SO2R8 (สูตรเคมี) (2a) (2b) (I-k-1) G-COOH + H2H-SO2R8 (สูตรเคมี) (2a) (2c) (I-k-2) (d) การเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I) ซึ่ง R3 คือ ไฮ โดรเจน, ซึ่งสารประกอบ กล่าวแล้วเขียนแทนได้โดย (I-1), จากอินเทอร์มิเดียทที่ได้รับการป้องกันไนโตรเจน แล้วที่ตรงกัน (3a), ซึ่ง PG แทนหมู่ป้องกันไนโตรเจน: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (3a) (I-I) (e) ให้อินเทอร์มิเดียท (4a) ทำปฏิกิริยากับอินเทอร์มิเดียท (4b) ตามที่สรุปไว้ใน แผนปฏิกิริยาต่อ ไปนี้: Y-R9 (4b) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (4a) (I) ซึ่ง Y ใน (4b) แทน ไฮดรอกซิ หรือหมู่จากไป; และซึ่ง Y แทนไฮดรอกซิ ปฏิกิริยา ของ (4a) กับ (4b) คือ ปฏิกิริยา มิทซูโนบุ; และซึ่ง Y แทนหมู่จากไปปฏิกิริยาของ (4a) กับ (4b) คือ ปฏิกิริยาการแทนที่; (f) การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I) ชนิดหนึ่งไปเป็นอีกชนิดหนึ่งโดย ปฏิกิริยาการแปลงหมู่ฟังก์ชัน; หรือ (g) การเตรียมรูปเกลือโดยให้รูปอิสระของสารประกอบที่มีสูตร (I) ทำปฏิกิริยา กับกรด หรือเบส24. Any of the methods for preparing a compound under claims 1-17, which include: (a) the preparation of a compound with the formula (I) in which the bond between C7 and C8 is a double bond, which is a compound with the formula (I-i), by the formation of a double bond between C7 and C8, specifically by olefin metathesis reaction, coupled with cyclization to The macrocycle is as follows in the reaction scheme: (chemical formula) (chemical formula) (1a) (I-i), in which R9 represents the radical (chemical formula); (b) the conversion of a compound with the formula (I-i) to a compound with the formula (I), where the connection between C7 and C8 in the macrocycle is a single bond, i.e., compound with the formula (I-j): (chemical formula) (I-j), by reducing the double bond of C7-C8 in the compound with the formula (I-j); (c) the preparation of a compound with the formula (I), where R1 represents -NHSO2R8, i.e., the aforementioned compound is represented by the formula (I-k-1), by the formation of an amine bond between the intermediate (2a) and the sulfonylamine (2b), or the preparation of a compound with the formula (I), where R1 represents -OR7, i.e., compound (I-k-2), by the formation of an ester bond. Between intermediates (2a) and alcohol (2c) as summarized in the following scheme, where G represents the group: (chemical formula) (a), G-COOH + H2H-SO2R8 (chemical formula) (2a) (2b) (I-k-1) G-COOH + H2H-SO2R8 (chemical formula) (2a) (2c) (I-k-2) (d) Preparation of a compound with the formula (I), where R3 is hydrogen, which the said compound can be represented by (I-1), from the corresponding nitrogen-protected intermediate (3a), where PG represents the nitrogen-protected group: (chemical formula) (chemical formula) (3a) (I-I) (e) Let intermediate (4a) react with intermediate (4b) as summarized in The following reaction scheme: Y-R9 (4b) (chemical formula) (chemical formula) (4a) (I) where Y in (4b) represents a hydroxyl group or decomposition group; and where Y represents a hydroxyl group, the reaction of (4a) with (4b) is a Mitsunobu reaction; and where Y represents a decomposition group, the reaction of (4a) with (4b) is a substitution reaction; (f) the conversion of one compound with formula (I) to another by a functional group conversion reaction; or (g) the preparation of a salt form by allowing the free form of a compound with formula (I) to react with an acid or base.