TH46054A

TH46054A - อนุพันธ์เบนซีนชนิดใหม่ กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารเหล่านี้และสารผสมทางเภสัชกรรมซึ่งมีสารดังกล่าว

Info

Publication number: TH46054A
Application number: TH1002015A
Authority: TH
Inventors: บัวเยอแกรง นายโรเบิร์ต; บูร์รี นายเบอร์นาร์ด; นิซาโต นายดีโน; โคลด แวร์นีแอร์ส์ นายฌอง; เฮอร์เบิร์ต นายฌอง-มาร์ก; บูร์รี นายมาร์ติน; กาเซลลาส นายปิแอร์; แลร์ นายปิแอร์; ปอล นายเรย์มอนด์
Original assignee: นายจักรพรรดิ์ มงคลสิทธิ์; นางสาวปรับโยชน์ ศรีกิจจาภรณ์; นายบุญมา เตชะวณิช; นายต่อพงศ์ โทณะวณิก
Filing date: 2000-06-06
Publication date: 2001-07-03

Abstract

DC60 (09/12/49) การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับสารประกอบที่มีสูตร (สูตร) (I) ซึ่ง A, X, Y, n, R1, R2 และ R3 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิ ข้อ 1 สารประกอบเหล่านี้ยึด เหนี่ยวอย่างจำเพาะต่อหน่วยรับ ซิกมา โดยเฉพาะหน่วยรับซิกมาของระบบประสาทรอบนอก การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับสารประกอบที่มีสูตร (สูตร) (I) ซึ่ง A, X, Y, n, R1, R2 และ R3 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิ ข้อ 1 สารประกอบเหล่านี้ยึด เหนี่ยวอย่างจำเพาะต่อหน่วยรับ ซิกมา โดยเฉพาะหน่วยรับซิกมาของระบบประสาทรอบนอก สิทธิบัตรยา

Claims

1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตร) (I) ซึ่ง A คือหมู่ที่เลือกจากต่อไปนี้: (สูตร), -CH=CH-; -CH2-CH2- n เท่ากับ 1 หรือ 2, X คือ ไฮโดรเจน, คลอรีน หรือฟลูออรีนอะตอม หรือหมู่เมธิล หรือเมธอกซี Y คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือคลอรีน หรือฟลูออรีนอะตอม R1 คือหมู่ไซโคลเฮกซิล ซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 2 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 3 ตำแหน่ง หรือ ถูกแทนที่ 4 ตำแหน่ง ด้วยหมู่เมธิล; หมู่เฟนิลที่ถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 2 ตำแหน่งด้วย ฟลูออรีนหรือคลอรีนอะตอม หรือด้วย หมู่เมธอกซิ, หมู่ไซโคลเฮพทิล, หมู่ tert-บิวทิล, หมู่ไดไซ โคล โพรพิลเมธิล, หมู่ไบไซโคล [3,2,1]ออคทานิล, หมู่ 4-เทท ราไฮโดรไพรแรนิล, หมู่ 4-เททราไฮโดร- ไธโอไพแรนิล หรือ 1- หรือ 2- อาแดแมนทิล หรืออาแดแมนแทน-2-ออล หรือ R1 คือ หมู่เฟนิล เป็นที่ เข้าใจว่าในกรณีนี้ X และ Y ไม่ใช่ ไฮโดรเจน R2 คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือ หมู่ (C1-C4)แอลคิล ซึ่งอาจเลือกให้ ถูกแทนที่ด้วยหมู่ไทรฟลูออโรเมธิล R3 คือ (C5-C7) ไซโคลแอลคิล และเกลือแบบรวมตัวของสารประกอบเหล่านี้กับกรดซึ่งยอมรับให้ ใช้ทางเภสัชกรรมรวมทั้งซอลเวท และไฮเดรทของสารดังกล่าว 2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่ง A คือหมู่ที่เลือกจากต่อไปนี้: (สูตร), -CH=CH-; -CH2-CH2- n เท่ากับ 1 หรือ 2, X คือ ไฮโดรเจน, คลอรีน หรือฟลูออรีนอะตอม หรือหมู่เมธิล หรือเมธอกซี Y คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือคลอรีน หรือฟลูออรีนอะตอม R1 คือหมู่ไซโคลเฮกซิลซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 2 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 3 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 4 ตำแหน่ง ด้วยหมู่เมธิล, หมู่เฟนิล ซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 2 ตำแหน่งด้วย ฟลูออรีน หรือคลอรีนอะตอม หรือด้วย หมู่เมธอกซี, หมู่ไซโคลเฮพทิล, หมู่ tert-บิวทิล, หมู่ไดไซ โคล โพรพิลเมธิล, หมู่ไบไซโคล [3,2,1] ออคทานิล, หมู่ 4-เทท ราไฮโดรไพแรนิล, หมู่ 4-เททราไฮโดร- ไธโอไพแรนิล หรือ 1- หรือ 2- อาแดแมนทิล หรือ R1 คือหมู่เฟนิล เป็นที่เข้าใจว่า ในกรณีนี้ X และ Y ไม่ใช่ไฮโดรเจน R2 คือ (C1-C4)แอลคิล ซึ่งอาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยหมู่ไทรฟลู ออโรเมธิล R3 คือ (C5-C7) ไซโคลแอลคิล และเกลือแบบรวมตัวของสารประกอบเหล่านี้กับกรด ซึ่งยอมรับให้ ใช้ทางเภสัชกรรม รวมทั้งซอลเวท และไฮเดรทของสารดังกล่าว 3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ที่มีสูตร (สูตรเคมี) (l.1) ซึ่ง A คือหมู่ที่เลือกจากต่อไปนี้: (สูตร)-, -CH=CH-; -CH2-CH2- X คือ ไฮโดรเจน, หรือคลอรีนอะตอม Y คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือคลอรีนอะตอม R1 คือ ไซโคลเฮกซิลซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 2 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 3 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 4 ตำแหน่ง ด้วยหมู่เมธิล-, หมู่เฟนิลซึ่งถูกแทนที่ด้วยคลอรีนอะตอม, หมู่เมธอกซี หรือ ฟลูออรีน 1 หรือ 2 อะตอม, หมู่ tert-บิวทิล หรือ 1- หรือ 2- อาแดแมนทิล หรือ R1 คือ หมู่เฟนิล เป็นที่ เข้าใจว่าในกรณีนี้ X และ Y ทั้งคู่คือ คลอรีนอะตอม R2 คือ (C2-C3)แอลคิล และเกลือแบบรวมตัวของสารประกอบเหล่านี้กับกรดซึ่งยอมรับให้ ใช้ทางเภสัชกรรมรวมทั้งซอลเวท และไฮเดรทของสารดังกล่าว 4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 3, ซึ่ง A คือ หมู่ -CH=CH- ที่มีคอนฟิกุเรชัน (Z) 5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 4, ซึ่ง X คือคลอรีนอะตอม และ Y คือ ไฮโดรเจน หรือ คลอรีนอะตอม 6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 5, ซึ่ง R1 คือ หมู่ 3,3,5,5-เททราเมธิลไซโคลเฮกซิล หรือ 3,3-ไดเมธิลไซโคลเฮกซิล หรือ 4,4-ไดเมธิลไซโคลเฮกซิล, หมู่เฟนิลซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 2 ตำแหน่ง ด้วยฟลูออรีนอะตอม หรือถูกแทนที่ในตำแหน่งที่ 4 ด้วยคลอรีน อะตอม หรือหมู่ 1- หรือ 2-อาแดแมนทิล 7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่งเลือกจาก [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-2-อิล-3-คลอโรเฟนิล) โพรเพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิลเอธิแลมีน; [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-2-อิลเฟนิล) โพรเพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิลเอธิแลมีน; {(Z)-3-[4-(4,4ไดเมธิลไซโคลเฮกซิล)-2-คลอโฟนิล] โพรเพน-2-อิล} ไซโคลเฮกซิลเอธิแลมีน; [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-1-อิล-3-คลอโรเฟนิล) โพรเพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิลเอธิแลมีน; [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-2-อิล-3,5-ไดคลอโรเฟนิล) โพรเพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิลเอธิแลมีน; [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-2-อิล-3,5-ไดคลอโรเฟนิล) โพรเพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิล(2-เมธิลเอธิล) แอมีน; รวมทั้งเกลือของสารดังกล่าวกับกรดซึ่งยอมรับให้ใช้ทางเภสัช กรรม และซอลเวท และ ไฮเดรทของสารดังกล่าว 8. [(Z)-3-(4-อาแดแมนแทน-2-อิล-3,5-ไดคลอโรเฟนิล) โพร เพน-2-อิล] ไซโคลเฮกซิล เอธิและมีน; รวมทั้งเกลือของสารดัง กล่าวกับกรดซึ่งยอมรับให้ใช้ทางเภสัชกรรม ซอลเวทของสาร ดังกล่าว และไฮเดรทของสารดังกล่าวตามข้อถือสิทธิข้อ 7 9. กรรมวิธีสำหรับเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง A คือ หมู่ (สูตร) ซึ่ง (a) ถ้า n = 1, ทำปฏิกิริยาแมนนิชระหว่างอนุพันธ์เฟนิลแอ ซิทิลินที่มีสูตร (สูตร) (ll) ซึ่ง R1, X และ Y เหมือนกับที่ นิยามไว้สำหรับ (I), ฟอร์แมลดิไฮด์ และแอมีน (1) HNR2R3,R2 และ R3 เหมือนกับที่นิยามไว้สำหรับ (I) (b) หรือทำปฏิกิริยาซูซูกิคัพลิง (Suzuki coupling) ระหว่างสารประกอบที่มี สูตร (สูตร) (Ia) ซึ่ง X, Y, n, R2 และ R3 เหมือนกับที่นิยามไว้สำหรับ (I) และ Z คือโบรมีน, ไอโอดีน หรือหมู่ไทรฟลู- ออโรมีเธนซัลโฟเนท (OTf) และอนุพันธ์โบรอน (2) ที่มีสูตร R1-B(OR)2 ซึ่ง R คือ ไฮโดรเจนอะตอม หรือหมู่ แอลคิล หรือแอริล โดยมีเบส และตัวเร่งปฏิกิริยาจำพวกโลหะ c) หรือ เมื่อ R1 คือ หมู่ไซโคลเฮกซิล ซึ่งถูกแทนที่ 1 ตำแหน่ง, ถูกแทนที่ 2 ตำแหน่ง, ถูกแทน ที่ 3 ตำแหน่ง หรือถูก แทนที่ 4 ตำแหน่งด้วยหมู่เมธิล, หมู่ไซโคลเฮพทิล, หมู่ 4-เททราไฮโดรไพแรนิล หมู่ 4-เททราไฮโดรไธโอไพแรนิล หรืออา แดแมนทิล ทำปฏิกิริยาคัพลิงระหว่างสารประกอบ (Ia) ซึ่ง Z คือ ไอโอดีน หรือ โบรมีน อะตอม และคีโทน (3) ซึ่งสอดคล้องกับ R1 ที่แสดงให้เห็นด้วย (สูตร) โดยมีเบส จะได้สารประกอบอิน เทอร์มีเดียทที่มีสูตร (สูตร) (I\') ซึ่ง X, Y, n, R2 และ R3 เหมือนกับที่นิยามไว้สำหรับ (I) จากนั้นรีดิวซ์สารประกอบ (I\') ดังกล่าวภายใต้ ภาวะที่คัด เลือก d) หรือทำปฏิกิริยาคัพลิงระหว่างแอมีนที่มีสูตร (สูตร ) (4) ซึ่ง n, R2 และ R3 เหมือนกับที่นิยามไว้สำหรับ (I) และสาร ประกอบที่มีสูตร (สูตร) (III) ซึ่ง R1, X และ Y เหมือนกับที่นิยามไว้ไว้สำหรับ (I) และ Z คือ โบรมีน หรือไอโอดีนอะตอม หรือหมู่ ไทรฟลูออโรเมธิลซัลโฟเนท (ไทรเฟลท หรือ OTf) อย่างใดอย่างหนึ่ง 1 0. กรรมวิธีสำหรับเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่ง A คือหมู่ -CH=CH- ซึ่ง แสดงไฮโดรจิเนชันของสารประกอบ (I) ซึ่ง A คือหมู่แอซิทิลีน (สูตร) ดำเนินการโดยใช้แนสเซนท์ ไฮโดรเจน หรือเมื่อมีไซ โคลเฮกซีนอยู่ด้วยเพื่อเตรียมสารประกอบเอธิลินิค (I) ในรูป ของผสมของ ไอโซเมอร์ Z และ E หรือไฮโดรจิเนชันนี้กระทำโดยมีตัวเร่งปฏิกิริยาจำพวกโลหะบนสารรองรับเพื่อ เตรียมสาร ประกอบเอธิลินิค (I) ในรูป Z หรืออีกวิธีการหนึ่งให้สาร ประกอบ (I) ซึ่ง A คือหมู่แอซิทิลีน (สูตร) ทำ ปฏิกิริยากับโลหะไฮไดรด์เพื่อเตรียมสารปะกอบเอธิลินิค (I) ในรูป E 1

1. กรรมวิธีสำหรับเตรียมสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ 1, ซึ่ง A คือหมู่ -CH2-CH2- ซึ่ง ทำปฏิกิริยาไฮโดรจิเนชันของสารประกอบ (I) ซึ่ง A คือ หมู่-CH=CH- หรือ (สูตร) 1

2. สารผสมทางเภสัชกรรมซึ่งมีสารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่ง ของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8, เป็นสารออกฤทธิ์ 1

3. การใช้สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8, สำหรับเตรียม ผลิตภัณฑ์ยาเพื่อ การรักษาภาวะซึ่งพึงประสงค์ให้ลดการออกฤทธิ์ทางวิทยาภูมิ คุ้มกัน 1

4. การใช้สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8, สำหรับการเตรียม ผลิตภัณฑ์ยาเพื่อ ต่อต้านการเพิ่มจำนวนของเซลล์เนื้องอก 1

5. การใช้สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึงข้อ 8, สำหรับการเตรียม ผลิตภัณฑ์ยาเพื่อ รักษาความผิดปกติของอัตราเต้นของหัวใจ