TH32089A - เอสเทอร์ชนิดใหม่ของอนุพันธ์ 1,4-ไดซับสทิทิวเทด พิเพอริดีน - Google Patents

Abstract

DC60 (07/11/49) การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับสารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I), รูปของ N-ออกไซด์ต่าง เกลือที่ได้จากการเติมกรด ที่ยอมรับในทางเภสัชกรรมและแบบสเตอริโอเคมิ คัล ไอโซเมอร์ ของสารดังกล่าว, โดยที่ R1 เป็นหมู่ C1-6อัลคิลอกซี, C2-6อัลคีนิลอกซี หรือ C2-6อัลไคนิลอกซี; R2 เป็นไฮโดรเจน หรือ C1-6อัลคิลอกซี, หรือเมื่อนำ R1 และ R2 รวมเข้าด้วยกันแล้ว ก็อาจก่อรูปอนุมูลชนิดไบวาเลนท์ของสูตร, โดยที่ในอนุมูลชนิดไบวาเลนท์ดังกล่าวนั้น ไฮโดรเจน หนึ่งหรือสองอะตอมอาจถูกแทนที่ด้วยหมู่ C1-6อัลคิล;R3 เป็นไฮโดรเจน หรือฮาโล; L เป็นหมู่ C3-6ไซโคลอัลคิล, C5-6ไซโคลอัลคาโนน, C2-6อัลคีนิล อาจเลือกให้ถูกแทนที่ได้ด้วยอะริล หรือ L เป็นอนุมูลที่มีสูตร -Alk-R4, -Alk-NR5R6, 1-R6-4-พิเพอริดินิล, Alk-X-R7, -Alk-Y-C(=O)-R9, หรือ -Alk-Y-C(=O)-NR11R12, โดยที่ Alk แต่ละหมู่นั้นเป็น C1-12อัลเคนไดอิล; R4 เป็นไฮโดรเจน, หมู่ C1-6อัลคิลซัลโฟนิลอะมิโน, C3-6ไซโคลอัลคิล, C5-6ไซโคลอัลคาโนน, Ar-, ได(Ar)เมธิล, Ar-ออกซี- หรือ Het1; R5 เป็นไฮโดรเจน หรือหมู่ C1-6อัลคิล; R6 เป็นหมู่ Het2; R7 เป็นไฮโดนเจน, หมู่ C1-6อัลคิล, ไฮดรอกซีC1-6อัลคิล, C3-6ไซโคลอัลคิล, Ar หรือ Het2; X เป็น O,S,SO2 หรือ NR8, ซึ่ง R8 ดังกล่าวนั้น เป็นไฮโดรเจน, หมู่ C1-6อัลคิล หรือ Ar;R9 เป็นไฮโดรเจน, หมู่ C1-6 อัลคิล, C3-6 ไซโคลอัลคิล, Ar ArC1-6อัลคิล, ได(Ar)เมธิล, C1-6อัลคิลอกซี หรือไฮดรอกซี; Y เป็นหมู่ NR10 หรือเป็นพันธะที่เชื่อมต่อ โดยตรง; ซึ่งหมู่ R10 ดังกล่าวนั้นเป็นไฮโดรเจน, C1-6อัลคิล หรือ Ar; R11 และ R12 แต่ละหมู่นั้นซึ่ง อิสระต่อกันจะเป็นไฮโดรเจน, หมู่ C1-6อัลคิล, C3-6ไซโคลอัลคิล, Ar หรือ ArC1-6อัลคิล; หรือหมู่ R11 และ R12 รวมกันกับไนโตรเจนอะตอม ซึ่งจะทำให้ R11 และ R12 อาจก่อรูปวงแหวนไพร์โรลิดินิล หรือ พิเพอริดินิลริง ซึ่งทั้งสองหมู่ดังกล่าวนั้นอาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยหมู่ C1-6อัลคิล, อะมิโน หรือโมโน หรือ ได(C1-6อัลคิล)อะมิโน; หรือหมู่ R11 และ R12 ดังกล่าวรวมกันกับไนโตรเจน ซึ่งจะทำให้ R11 และ R12 ดังกล่าวนั้นอาจก่อรูปอนุมูลพิเพอราซินิล หรือ 4-มอร์ฟอลินิลซึ่งทั้งสองหมู่นั้นอาจเลือกให้ถูก แทนที่ด้วยหมู่ C1-6อัลคิล กรรมวิธีสำหรับการเตรียมผลิตภัณฑ์ต่าง ๆ ดังกล่าว, สูตรผสมที่ประกอบ ด้วยผลิตภัณฑ์ต่างๆ ดังกล่าว และการใช้ผลิตภัณฑ์ต่าง ๆ ดังกล่าวในการเป็นยารักษาโรคดังที่ได้เปิด เผยไว้ดังกล่าว โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการบำบัดรักษาภาวะที่เกี่ยวข้องกับความด้อยลงของการขับ อาหารออกของกระเพาะอาหาร การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับสารประกอบที่มีสูตรดังนีชนิดที่อยู่ในรูปของ N-ออกไซด์ต่าง ๆ เกลือที่ได้จากการเติมกรด ที่ยอมรับในทางเภสัชกรรมและชนิดที่อยู่ในรูปสเทอริโอเคมิเคิล (stereochemical ในทางเคมีมิติซึ่งตำแหน่งกลุ่มอะตอมในสาร ประกอบนั้นจะสัมพันธ์กับคุณสมบัติของมัน) ไอโซเมอร์ (isomer, สารประกอบที่มีสูตรเหมือนกันแต่มีคุณสมบัติทางเคมีและฟิสิกส์ต่ ต่างกัน)ของมันดังกล่าว

Claims (9)

OCR 09WP

1. สารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) (I'), รูปแบบ N-ออกไซด์, เกลือที่ได้จากการเติมกรดที่ยอมรับในทางเภสัชกรรมและรูปแบบสเทอริโอเคมิ คัล ไอโซเมอร์ของสารดังกล่าว ซึ่ง R1 เป็นหมู่ C1-6 อัลคิลอกซี; R2 เป็นไฮโดรเจน, หรือเมื่อนำ R1 และ R2 รวมเข้าด้วยกันแล้วอาจก่อรูปอนุมูลชนิดไบวาเลนท์ที่มีสูตร -O-CH2-O- (a-1), -O-CH2-CH2- (a-2), -O-CH2-CH2-O- (a-3), ซึ่งในอนุมูลชนิดไบวาเลนท์ดังกล่าวนั้นไฮโดรเจนหนึ่งหรือสองอะตอมอาจถูกแทนที่ได้ด้วยหมู่ C1-6อัลคิล; R3 เป็นฮาโล; L เป็นอนุมูลที่มีสูตร -Alk-R4 (b-2), -Alk-NR5R6 (b-2), (สูตรเคมี) (b-3), R4 เป็น Het1 หรือ ฟีนิลอกซีที่ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1, 2 หรือ 3 หมู่ซึ่งแต่ละหมู่ดังกล่าวนั้น เป็นอิสระต่อกันที่เลือกจากฮาโล, ไตรฮาโลเมธิล, C1-6อัลคิล หรือ C1-6อัลคิลอกซี; R5 เป็นไฮโดรเจนหรือหมู่ C1-6อัลคิล; R6 เป็นหมู่ Het2; Het1 และ Het2 แต่ละหมู่นั้นอิสระต่อกันที่เลือกจากไพรดนิลที่มีการแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหรือ สองหมู่ซึ่งแต่ละหมู่นั้นอิสระต่อกันที่เลือกจากฮาโล, ไฮดรอกซี, ไซยาโน, C1-6อัลคิล; ไพริมิดีนิลที่มีการแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหรือสองหมู่ซึ่งแต่ละหมู่นั้นอิสระต่อกันที่เลือก จากฮาโล, ไฮดรอกซี, ไซยาโน, C1-6อัลคิล, C1-6อัลคิลอกซี, อะมิโน และโมโน และ ได(C1-6อัลคิล)อะมิโน; ไพริดาซินิลที่มีการแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหรือสองหมู่ซึ่งแต่ละ หมู่ นั้นอิสระต่อกันที่เลือกจากหมู่ไฮดรอกซี, C1-6อัลคิลอกซี, C1-6อัลคิล, หรือฮาโล; ไพราซินิลที่มีการแทนที่ด้วยหมู่แทนที่หนึ่งหรือสองหมู่ซึ่งแต่ละหมู่นั้นอิสระต่อกันที่เลือก จากหมู่ฮาโล, ไฮดรอกซี, ไซยาโน, C1-6อัลคิล, C1-6อัลคิลอกซี, อะมิโน, โมโน- และ ได(C1-6อัลคิล)อะมิโนและ C1-6อัลคิลอกซีคาร์บอนิล; Het1 สามารถเป็นอนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (c-1) (c-2) (c-4) Het1 และ Het2 แต่ละหมู่นั้นอิสระต่อกันซึ่งเช่นกันที่สามารถเลือกได้จากอนุมูลที่มีสูตร (สูตรเคมี) (d4) ซึ่ง R13 เป็นไฮโดรเจน หรือหมู่ C1-4อัลคิล

2. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่ง L เป็นอนุมูลที่มีสูตร (b-2) หรือ (b-3) และ หมู่ R6 เป็น Het2

3. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่ง L เป็นอนุมูลที่มีสูตร (b-1) และ หมู่ R4 เป็น Het1 หรือฟีนิลอกซีที่ถูกแทนที่

4. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่งนำหมู่ R1 และ R2 รวมเข้าด้วยกันเพื่อก่อรูป อนุมูลที่มีสูตร (a-2) หรือ (a-3), ซึ่งอาจเลือกให้มีไฮโดรเจนอะตอมหนึ่งหรือสองอะตอมที่ถูกแทนที่ ด้วยเมธิล

5. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ซึ่ง สารประกอบคือ [1-[2-[(3-เมธิล-2-ไพราซินิล)อะมิโน)เอธิล]-4-พิเพอริดินิล]เมธิล 4-อะมิโน-5-คลอโร- 2, 3-ไดไฮโดร-7-เบนโซฟูแรนคาร์บอกซิเลท; หรือ [1-[2-[2, 3-ไดไฮโดร-3-(1-เมธิลเอธิล)-2-ออกโซ-1H-อิมิดาโซล-1-อิล]เอธิล]-4- พิเพอริดินิล]เมธิล 4-อะมิโน-5-คลอโร-2, 3-ไดไฮโดร-7-เบนโซฟูแรนคาร์บอกซิเลท; หรือ [1-[2-[(3-เมธิล-2-ไพราซินิล)อะมิโน]เอธิล]-4-พิเพอริดินิล]เมธิล 8-อะมิโน-7-คลอโร- 2, 3-ไดไฮโดร-1, 4-เบนโซไดออกซิน-5-คาร์บอกซิเลท; หรือ [1-[1-(3-เมธิล-2-ไพราซินิล)-4-พิเพอริดินิล]-4-พิเพอริดินิล]เมธิล 8-อะมิโน-7-คลอโร- 2, 3-ไดไฮโดร-1, 4-เบนโซไดออกซิน-5-คาร์บอกซิเลท; รูปแบบสเตอริโอเคมิคัล ไอโซเมอร์, เกลือ ที่ได้จากการเติมกรดที่ยอมรับในทางเภสัชกรรมและรูปแบบ N-ออกไซด์ของสารดังกล่าว

6. สารผสมทางเภสัชกรรมที่ประกอบรวมด้วยสารตัวพาที่ยอมรับในทางเภสัชกรรม และปริมาณที่ออกฤทธิ์ในการรักษาของสารประกอบดังที่อ้างสิทธิในข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งของ ข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 5

7. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารผสมทางเภสัชกรรมดังที่อ้างสิทธิในข้อถือสิทธิ ข้อ 6 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่ว่าปริมาณที่ออกฤทธิ์ในการรักษาของสารประกอบดังที่อ้างสิทธิในข้อ ถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 5 นั้นได้ผสมเข้ากันเป็นเนื้อเดียวกันดีกับสารตัวพา ที่ยอมรับในทางเภสัชกรรม

8. สารประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 สำหรับใช้เป็นยา

9. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร (I’) ดังที่อ้างสิทธิในข้อถือสิทธิ ข้อ 1 ซึ่งมีลักษณะเฉพาะโดย a) การทำปฏิกิริยาของอินเตอร์มีเดียต (intermediate) ที่มีสูตร (II) กับอนุพันธ์ของกรด คาร์บอกซิลิคที่มีสูตร (III) หรืออนุพันธ์ที่มีหมู่ฟังก์ชั่นนอลที่ไวต่อปฏิกิริยาดังกล่าว, ดังเช่น เอซิดคลอไรด์, (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สัญลักษณ์) (I’) (II) (III) b) การทำปฏิกิริยา N-อัลคิเลทิ่งของอินเตอร์มีเดียตที่มีสูตร (IV), โดยที่ W แทนหมู่ที่ หลุดออกที่เหมาะสม ดังเช่น ฮาโล, กับสารทำปฏิกิริยาที่มีสูตร (V) (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สัญลักษณ์) (I') (IV) (V) c) การทำปฏิกิริยาของอินเตอร์มีเดียตชนิดคีโทน หรืออัลดีไฮด์ที่เหมาะสมที่มีสูตร L'=O (IV-a), ซึ่ง L'=O ดังกล่าวแทนอนุพันธ์ที่มีสูตร L-H, ซึ่งเจมินัลไฮโดรเจนสอง อะตอมถูกแทนที่ด้วยออกซิเจนกับพิเพอริดินที่มีสูตร (V) (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สัญลักษณ์) (I’) (IV-a) (V) d) การทำปฏิกิริยาคาร์บอนิเลทิ่งของอินเตอร์มีเดียตที่มีสูตร (XII), ซึ่ง X เป็นโบรโม หรือไอโอโด, โดยที่มีอินเตอร์มีเดียตที่มีสูตร (II) (สูตรเคมี) + (สูตรเคมี) (สัญลักษณ์) (I') (II) (XII) ในตัวทำละลายที่เฉื่อยต่อปฏิกิริยา ดังเช่น ตัวอย่างเช่น อะเซโทไนไทรล์ หรือเททราไฮโดรฟูแรน, โดยที่มีตัวเร่งปฏิกิริยาที่เหมาะสม, ดังเช่น พาลเลเดียม-บน-คาร์บอน, และเอมีนชนิดตติยภูมิ ดังเช่น ตัวอย่างเช่น ไตรเอทธิลามีน, และที่อุณหภูมิอยู่ในช่วงระหว่างอุณหภูมิห้อง และอุณหภูมิกลั่นกลับคืน (reflux) ของของผสมของปฏิกิริยาดังกล่าว, และ, ถ้าหากต้องการ, การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I) ให้ไปเป็นแต่ละรูปแบบโมเลกุลต่าง ๆ ที่รู้ จักกันในศิลปวิทยาการ; และนอกจากนั้น, ถ้าหากต้องการ, การเปลี่ยนสารประกอบที่มีสูตร (I’) ให้ไป เป็นเกลือที่ได้จากการเติมกรดที่ไม่เป็นพิษซึ่งออกฤทธิ์ในทางการบำบัดรักษาโรคโดยการกระทำกับ กรด, หรือในทางตรงข้าม, เปลี่ยนรูปแบบเกลือที่ได้จากการเติมกรดดังกล่าวให้ไปเป็นเบสที่อิสระโดย การกระทำกับด่าง, และ, ถ้าหากต้องการ, การเตรียมรูปแบบสเตอริโอเคมิคัล ไอโซเมอร์หรือรูปแบบ N-ออกไซด์ของสารดังกล่าว