TH27032A - คอนจูเกตของตัวยับยั้งโปรดีเอส - Google Patents

Abstract

ซีรีนโปรตีเอสที่คล้ายทริมซิน ที่ยับยั้งเปปไทด์หรือเปปไทด์เทียมที่ตำแหน่งหมู่ คีเลทิ่ง ซึ่งสามารถที่จะรวมกันแบบเชิงซ้อนกับธาตุที่สามารถตรวจวัดได้ หมู่คีเลทิ่งถูกเชื่อม ต่อกับหมู่อมิโนของเปปไทด์หรือเปปไทด์เทียม เช่นนี้จนกระทั่งหมู่คีเลทิ่งไม่ขัดขวางหรือป้องกัน การยึดติดของเปปไทด์หรือเปปไทด์เทียมที่มีต่อธรอมบิน (thrombin), เลือกใช้สารประกอบ ของสูตร I หรือสูตร II ในรูปอิสระ ในรูปเกลือ หรือในรูปเชิงซ้อน, ตัวอย่าง เชิงซ้อน กับธาตุที่สามารถตรวจวัดได้, การเตรียมสารนี้, การใช้สารนี้เป็นยา หรือเมื่อรวมตัวแบบ เชิงซ้อนกับเรดิโอนิวไคลด์ที่ปล่อยรังสี r, เป็นเภสัชกรรมที่เกี่ยวกับรังสี ตัวอย่าง การ สะท้อนภาพเส้นเลือดอุดตัน และองค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยสารประกอบดังกล่าว

Claims (13)

1. สารประกอบเปปไทด์ที่ยับยั้งซีรีนโปรตีเอสคล้ายทริปซิน หรือเปปไทด์ เทียมที่ตำแหน่งหมู่ดีเลทิ่ง (chelating group) ซึ่งสามารถที่จะรวมกันแบบเชิงซ้อนกับธาตุ ที่สามารถตรวจวัดได้, หมู่ดีเลทิ่งถูกเชื่อมต่อกับหมู่อมิโนของเปปไทด์หรือเปปไทด์เทียมเช่นนี้ จนกระทั่งหมู่คีเลทิ่งไม่ขัดขวางหรือป้องกันการยึดติดของเปปไทด์หรือเปปไทด์เทียมที่มีต่อธรอม บิน (Thrombin)

2. สารประกอบซึ่ง คือ เปปไทด์หรือเปปไทด์เทียมตามข้อถือสิทธิ 1, ที่ซึ่ง หมู่คีเลทิ่งถูกประกอบเข้ากับส่วนปลายด้าน N ของหมู่อมิโนของเปปไทด์หรือเปปไทด์เทียม

3. สารประกอบซึ่ง คือ เปปไทด์หรือเปปไทด์เทียมตามข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 ที่ซึ่งหมู่คีเลทิ่งถูกประกอบเข้าโดยวิถีทางของหมู่สพาเซอร์ (spacer) ทางหมู่อมิโนของ เปปไทด์หรือเปปไทด์เทียม

4. สารประกอบของสูตร I (สูตรเคมี) ที่ซึ่ง Y1 และ Y2, เป็นอิสระซึ่งกันและกัน คือ OH หรือ F หรือจับเข้า ด้วยกัน, ก่อให้เกิดส่วนของโมเลกุลที่ได้มาจากสารประกอบไดไฮดรอกซีที่มีหมู่ไฮดรอกซีอย่าง น้อยที่สุดสองหมู่ที่แยกโดยอะตอมที่เชื่อมต่อเข้าด้วยกันในสายโซ่หรือวงแหวนอย่างน้อยที่สุดของ อะตอม, สายโซ่หรือวงแหวนดังกล่าวประกอบด้วย 1 ถึงประมาณ 20 คาร์บอนอะตอม และเลือก เฮทเทอโรอะตอม ซึ่งได้เป็น N, S หรือ 0; R1 คือ อัลคิลที่ถูกแทนที่ที่เลือกจากหมู่ ซึ่งประกอบด้วย -(CH2) z-X, -CH(CH3)-(CH2)2-X, -CH2 -CH(CH3) -CH2 -X, -(CH2) 2-CH(CH3)-X และ -CH(CH2)-(CH3)2-X ที่ซึ่ง X คือ -NH2, -NH-C(NH) -NH2 หรือ -S-C(NH) -NH2 และ z คือ 3 ถึง 5; m คือ 1 หรือ 2; r, o, p และ q เป็นอิสระต่อกัน, ถ้าไม่เป็น 1 ก็ 0; A1, A2 และ A3 เป็นอิสระต่อกัน, คือ อมิโนแอซิดของ L- หรือ D- คอนฟิกูเรชั่นที่เลือกจากหมู่ ซึ่งประกอบด้วย Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Fly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr และ Val; W คือ หมู่คีเลทิ่งที่เชื่อมต่อทางส่วนปลายด้าน N ของหมู่อมิโนของสารประกอบ และ Z คือ พันธะตรงหรือสพาเซอร์ ในรูปอิสระหรือในรูปเกลือ

5. สารประกอบของสูตร II (สูตรเคมี) ที่ซึ่ง W, Z และ m เป็นดังที่นิยาทไว้ข้างต้น Y คือ ลำดับของ n อมิโนแอซิด ที่เลือกเช่นนี้จนกระทั่ง n+1 อมิโนแอซิด เปปไทด์ Y-Lys หรือ Y-Arg มีแรงเกาะติดสำหรับตำแหน่งที่แสดงฤทธิ์ของโปรตีเอสที่คล้าย ทริบซิน, เมื่อ n คือ เลขจำนวนเต็มตั้งแต่ 1 ถึง 10 เลือกใช้ 1 ถึง 4, และที่ซึ่งอย่าง น้อยที่สุดหนึ่งอมิโนแอซิดเป็นอมิโนแอซิด ที่ไม่ได้เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติซึ่งมีสายโซ่ด้านข้าง ชนิดไฮโดรโฟบิค; Q1 และ Q2 ซึ่งอาจเหมือนกันหรือแตกต่างกัน, ถูกเลือกจาก -OH, COR2, -CONR2R3, -NR2R3 และ -OR6 หรือ Q1 และ Q2 จับเข้าด้วยกันก่อให้เกิดส่วนที่เหลือ ไดออล และที่ซึ่ง R2, R3, และ R6 ซึ่งอาจเหมือนกันหรือแตกต่างกัน คือ C1-10อัลคิล, C6-10แอริล, C6-10อะราลคิล หรือฟีนิลที่ถูกแทนที่ได้ถึงสามหมู่โดยหมู่ที่เลือกจาก C1-4อัลคิล, ฮาโลเจน และ C1-4อัลคอกซี; R4 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-10อัลคิล] R5 คือ หมู่ -Z1 -X1, ที่ซึ่ง Z1 คือ -(CH2)s-; -CH(CH3) - (CH2)2-, -CH2 -CH (CH3) -CH2-, - (CH2) 2 -CH (CH3) -, -(CH2) 2 -C (CH3) 2-, - CH (CH3) - (CH2) 3-, -CH2 -CH (CH3) - (CH2) 2-, - (CH2) 2 -CH (CH3) -CH2-, -(CH2) 3 -C (CH3) 2 -, - (CH2) 2 -C (CH3) 2 -CH2-, -(CH2) 3-CH (CH3) -, - (CH2) 3 -CH (CH3) -CH2-, C6-10แอริล หรือ C6-10อะราลคิล ที่ซึ่ง S คือ 2, 3, 4 หรือ 5 และที่ซึ่ง X1 คือ -NH2, -NH-C(NH)-NH2, -S-C(NH) - NH2, -N3, C1-4อัลคอกซี, C1-4อัลคิลไธโอ, -Si(CH3)3, OH, SH, NR7 R8 หรือฟีนิล เลือกถูก แทนที่ได้ถึงสามหมู่ โดยหมู่ที่เลือกจากฮาโลเจน, OH และ C1-4อัลคอกซี 1หรือ C(NH)R10; ที่ซึ่ง R7 คือ H หรือ C1-10อัลคิล; R8 คือ C1-10อัลคิล, -CO-R9 หรือ CS-R9 ; R10 คือ C1-3อัลคิล หรือ N(CH3)2 หรือ NR11R12; ที่ซึ่ง R9 คือ H หรือ C1-10อัลคิล, C1-10อัลคอกซี, C6-10แอริล, C6-10อะราลคิล และ R11 และ R12 (ซึ่งอาจ เหมือนกันหรือแตกต่างกัน) คือ H หรือ C1-10อัลคิล; หรือ R4 และ R5 รวมเข้าด้วยกันก่อให้เกิดหมู่ไตรเมธิลีน และคาร์บอนอะตอมที่ไม่สมมาตรที่ใส่เครื่องหมาย * ได้มี D- หรือ L- คอนฟิกูเรชั่น, หรือ แสดงถึงส่วนผสมใด ๆ ของสิ่งเหล่านี้

6. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ที่ซึ่งหมู่ คีเลทิ่ง คือ หมู่อิมิโนไดคาร์บอกซิลิกแอซิด หรือหมู่โพลีอมิโนฌพลีคาร์บอกซิลิกแอซิด

7. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิก่อนหน้านี้ ที่ซึ่งหมู่ คีเลทิ่ง คือ แรดิคอลของสูตร (c) W' -CH2-Xa-NH- (c) ที่ซึ่ง W' คือ หมู่คีเลทิ่งที่ได้มาจากนอน-ไซคลิกหรือไซคลิกโพลีอมิโน-โพลีอะชีติกแอซิด หรือ แอนไฮไดรด์ และ Xa คือ ฟีนิลีน หรือ C1-3อัลคิลีน

8. สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 3-8 ประกอบด้วย หมู่สพาเซอร์ของสูตร (d) -R22-R23-CO- (d) ที่ซึ่ง R22 คือ ส่วนที่เหลือไดวาเลนท์ที่ได้มาจากส่วนของโมเลกุลฟังก์ชั่นนัลที่สามารถ ที่จะทำปฎิกิริยาแบบโดวาเลนท์กับสารคีเลทิ่ง และ R23 คือ C1-11อัลคิลีน เลือกถูกขัดขวางโดยเฮทเทอโรอะตอมหนึ่งอะตอมหรือ มากกว่า หรือส่วนที่เหลือที่เลือกจาก O, S, CO, -NH-, -NHCO-, N(C1-4อัลคิล) -CO- และ -N(C-1-4อัลคิล)-, C2-11อัลคีนิลีน หรือ -CH(R14)- ที่ซึ่ง R14 คือ ส่วนที่เหลือที่ ประกอบด้วยเข้ากับ o<-อมิโนแอซิดที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติหรือที่ไม่ได้เกิดขึ้นเองตามธรรม ชาติ, ตัวอย่าง ไฮโดรเจน, C1-11อัลคิล, เบนซิล, เลือกเบนซิลที่ถูกแทนที่, แนพธิลเมธิล ที่ถูกแทนที่, พิริดิล-เมธิลที่ถูกแทนที่

9. กรรมวิธีสำหรับการผลิตสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือ สิทธิก่อนหน้านี้ ประกอบด้วย a) การขจัดที่อย่างน้อยที่สุดหนึ่งหมู่ป้องกัน ซึ่งถูกเสนอในเปปไทด์ที่ยับยั้ง ซีรีนโปรตีเอสคล้ายทริปซิน ของการประดิษฐ์ที่ตำแหน่งหมู่ป้องกัน; b) การเชื่อมต่อเข้าด้วยกันโดยส่วนของเปปไทด์สองส่วนด้วยพันธะเอไมด์ แต่ละส่วนประกอบด้วยอมิโนแอซิด ในรูปที่ป้องกันและไม่ถูกป้องกันอย่างน้อยที่สุดหนึ่งตัว และ หนึ่งตัวของอมิโนแอซิดเหล่านี้ประกอบด้วยหมู่คีเลทิ่ง, ที่ซึ่งพันธะเอไมด์เป็นเช่นนี้จนกระทั่งได้ ลำดับอมิโนแอซิดที่ต้องการ และเลือกดำเนินการตามขั้นตอน a) c) การเชื่อมต่อสารคีเลทิ่งและเปปไทด์ที่ต้องการเข้าด้วยกันในรูปที่ถูก ป้องกันหรือรูปที่ไม่ถูกป้องกัน เช่นนี้จนกระทั่งหมู่คีเลทิ่งถูกทำให้ยึดแน่นกับหมู่อมิโนของเปปไทด์ ที่ต้องการ และเลือกดำเนินการตามขั้นตอน a) ข้างต้น หรือ d) การขจัดหรือการเปลี่ยนกลับหมู่ฟังก์ชั่นนัลของเปปไทด์ที่ไม่ถูกป้องกัน หรือที่ถูกป้องกัน ที่ตำแหน่งหมู่คีเลทิ่ง ทั้งนี้ จะได้เปปไทด์ที่ถูกป้องกันหรือที่ไม่ถูกป้องกันที่ต้อง การที่ตำแหน่งหมู่คีเลทิ่งที่ได้มา และถ้าเหมาะสมดำเนินการต่อไปตามขั้นตอน a) ข้างต้น และการแก้ไขสารประกอบดังนี้ได้มาในรูปอิสระหรือในรูปเกลือ

10. การใช้สารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1-8 เกี่ยว กับการบำบัดรักษา

11. คีเลท (chelate) ประกอบด้วยสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อใดข้อหนึ่ง ของข้อถือสิทธิ 1-8 รวมกับธาตุที่สามารถตรวจวัดได้

12. การใช้คีเลทตามข้อถือสิทธิ 11 เกี่ยวกับการวินิจฉัยโรค

13. องค์ประกอบทางเภสัชกรรม ประกอบด้วยสารประกอบตามข้อถือสิทธิข้อ ใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1-8 หรือคีเลทตามข้อถือสิทธิ 11 รวมเข้าด้วยกันกับสารทำให้เจือ จางหรือตัวพาที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรม