TH2591A - อนุพันธ์ต่างๆชนิดใหม่ของกัวนีน - Google Patents

Abstract

สารประกอบออกฤทธิ์ในทางต่อต้านไวรัสที่มีสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง A คือ (สูตรเคมี) หรือ (สูตรเคมี) ซึ่ง m คือ 1 หรือ 2, N คือ 1 หรือ 2, โดยที่ m เป็น 1 เมื่อ n เป็น 2 และ m เป็น 2 เมื่อ n เป็น1, Ra? คือ (CH2)p OH, NHCONH2 หรือ COR?a? Ra? คือ ไฮโดรเจน, ไฮดรอกซิหรืออะมิโน, P คือ 1 ถึง 4, Rb? คือ Rb? เป็นอิสระต่อกัน เลือกได้จากไฮโดรเจนหรือ (CH2)pOH, พร้อทกับมีเงื่อนไขว่าอย่างน้อยที่สุดหนึ่งของ Rb? หรือ Rb? คือ ไฮโดรเจน, หรือ Rb? และ Rb? รวมเข้าด้วยกัน ประกอบเป็นพันธะคาร์บอน-คาร์บอนเพิ่มขึ้นในรูปอลไดน์, หรือเกลือที่ยอมรับในทางสรีรวิทยา, จีโอเมทริคหรือออพทิคอล ไอโซเมอร์ของสารนั้น, กรรมวิธีต่างๆ สำหรับการเตรียมสารประกอบที่กล่าวถึงนั้น, การเตรียมสูตรผสมทางเภสัชกรรมที่มีสารประกอบต่างๆ นั้นอยู่ด้วย, วิธีต่างๆ สำหรับการรักษาการติดเชื้อไวรัสและการใช้สารประกอบต่างๆ เป็นยา. สิทธิบัตรยา

Claims (8)

1.กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบสูตร (II) (สูตรเคมี) ซึ่ง m คือ 1 หรือ2, และ n คือ 1 หรือ 2, โดยที่ m เป็น 1 เมื่อ n เป็น 2 และ m เป็น 2 เมื่อn เป็น1, R?a คือ (CH2)p OH,NHCONH2 หรือ COR?a คือ ไฮโดรเจน, ไฮดรอกซิ หรืออะมิโน และซึ่ง p เป็น 1 ถึง 4 พร้อมกับมีเงื่อนไขที่ว่า เมื่อ m เป็น 2 และ n เป็น 1 และ R?a คือ (CH2)pOH แล้ว p เป็น 2 ถึง 4 , หรือเกลือที่รองรับในทางสรีวิทยา หรือออพทิคอล ไอโซเมอร์ของสารนั้น ซึ่งประกอบด้วย เอ) การคอนเดนส์สารประกอบสูตร (สูตรเคมี) เข้าที่ตำแหน่ง N-9 ของอนุพันธ์กัวนีนสูตร (สูตรเคมี) แล้วตามต่อไปด้วยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป, ซึ่งในสูตร Ra,m และ n มีความหมายเหมือนที่ให้ข้างบน, Xa คือหมู่ที่จากออกไปได้หมู่หนึ่ง เช่น คลอโร, โบรโม, ไอโอโด หรือ OSO2R7a ซึ่ง R7a คือ แอลคิล, ฟลูออริเนนด แอลคิล, แอริลแอคิล หรือแอริล, Y คือ ไฮโดรเจนหรือควอเทอร์นารี แอมโมเนียม ไอออน, R3a คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันเช่น แอซิล, แอลคอกซิคาร์บอนิล, แอริลออกซิคาร์บอนิล, ซิลิล หรือ SO2R7a; R2a คือ R?a เหมือนที่นิยามข้างบน หรือ CN, COOR8a? CH(Or9a)2?CH(SR9a)2? NHCONHR9a? หรือ (CH2)pOR9a ซึ่ง p เหมือที่นิยามไว้ข้างบน, R8a คือหมู่ซับสทิทิวเทดซิลิล หรือหมู่ R7a เหมือนที่นิยามไว้ข้างบน, R9a คือหมู่ R3a เหมือนที่นิยามไว้ข้างบน หรือ R8a และ R9a รวมเข้าด้วยกันกับ R3a เกิดเป็นหมู่ไดวาเลนท์ (divalent), นั่นคือเป็นอนุพันธ์ไซคลิค เช่น แลคโทน, ไซคลิคเอสเทอร์, ออร์โธแอซิด, แอซีทาล, อีเธอร์ หรือสารประกอบประเภทซิลิล, R4a และ R5a มีความหมายเหมือนหมู่ R3a ข้างบน, R6a คือหมู่ที่จากออกไปไดหมู่หนึ่ง เช่น หมู่ Xa ที่นิยามไว้ข้างบน, OH หรือ OR10a ซึ่ง R10a คือแอลคิล, แอริลแอลคิล, ซับสทิทิวเทดซิลิล, ฟอสฟอริล ไดเอสเทอร์ของฟอสฟิโนไธโอลิล, ขณะที่ไฮโดรไลส์สารประกอบที่ได้รับนี้ด้วยกรดหรือเบสหรือไฮโดรจีเนทด้วยแก๊สไฮโดรเจนในตัวทำละลายอินทรีย์บนตัวเร่งปฏิกิริยาชนิดโลหะ, หรือ บี) รีดัดชันหมู่เดริเวไทซ์ หรือแอคทิเวเทด คาร์บอซิลิคแอซิดในสารประกอบสูตร (สูตรเคมี) แล้วตามโดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป, ซึ่งในสูตร m,m,R2a?R4a R5a และ R6a เหมือนที่นิยามภายใต้ เอ), R11a คือหมู่ R6a หรือหมู่ (CH3)2N+ =CHO- และ R12a คือหมู่ R2a หรือหมู่ (CH2)p-1COR11aซึ่ง p เหมือนกับที่นิยามไว้ เอ), หรือ ซี) การปิดพิริมิดีนริงของสารประกอบสูตร (สูตรเคมี) ในตัวทำละลายอินทรีย์แล้วตามโดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป, ซึ่งในสูตร m,m,R2a และ R3a เหมือนที่นิยามไว้ภายใต้ เอ), Z คือ NH2 หรือ แอลคอกซิ และ R17a คือ NH2 หรือกัวนิดิโน, หรือ ดี) การปิดอิมดาโซลริงของสารประกอบสูตร (สูตรเคมี) แล้วตามโดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป, ซึ่งในสูตร m,n,R2a และ R3a เหมือนที่นิยามภายใต้ เอ) R18a คือ ไนโทรโซ, ไนโทร, อะมิโน หรือหมู่อะมิโนต่างๆ เช่น ฟอร์มิล อะมิโน หรือออร์โธ เอสเทอร์อะมิโน, หรือ อี) การแทนที่สารประกอบสูตร (สูตรเคมี) แล้วตามโดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป, ซึ่งในสูตร m,n,R2a และ R3a เหมือนที่นิยามภายใต้ เอ), R19a คือ คลอโร, โบรโม, ไอโอโด,ไฮดรอกซิ หรืออะมิโน และ R20a คือฟลูออโร, คลอโร, โบรโม, ไอโอโด หรือ อะมิโน เมื่อ R20a ไม่ใช่อะมิโนแล้ว กระทำการแทนที่ขึ้นได้โดยแอมโนเนียในตัวทำละลายอินทรีย์ หรือโดยอะไซด์ ไอออน แล้วตามโดยไฮโดรจีเนชั่น เมื่อ R19a เป็น อะมิโนแล้ว กระทำการแทนที่ขึ้นได้โดยอะโซไทเซชันแบบเลือกเฉพาะ และเมื่อR19a เป็นเฮโลเจน อะตอม โดยไฮโดรไลเซชันที่อธิบายในวิธี เอ) ข้างบน, ขณะที่เลือกเปลี่ยนสารประกอบที่ได้รับให้ไปเป็นเกลือ หรืออพทิคอล ไอโซเมอร์ที่ยอมรับในทางสรรวิทยา 2.กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบสูตร (II) ตามข้อถือสิทธิ 2 ซึ่ง R?a คือ CH2OH, COOH หรือ CONH2? ซึ่งประกอบด้วยการคอนเดนส์สารประกอบสูตร (สูตรเคมี) เข้าที่ตำแหน่ง N-9 ของอนุพันธ์กัวนีนของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่งตามโดยรีดัดชัน และ/หรือ โดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป ซึ่งในสูตร R4a? R5a และ R6a เหมือนกันที่นิยามในข้อถือสิทธิ 1 กรรมวิธี เอ) R14a คือ CN, CONH2 หรือ COOR8a, และ R15a คือ COOR8a หรือ CH2OR9a ซึ่ง R8a และ R9a เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิ 1 กรรมวิธี เอ)ขณะที่เลือกเปลี่ยนสารประกอบที่ได้รับนี้ให้ไปเป็นเกลือ หรือออพทิคอล ไอโซเมอร์ ทางสรีวิทยา 3.กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบสูตร (III) (สูตรเคมี) ซึ่ง R?b และ R?b เป็นอิสระต่อกัน เลือกได้จากไฮโดรเจนหรือ (CH2)p OH, ซึ่ง p เป็น 1 ถึง 4 พร้อมกันมีเงื่อนไขที่ว่าอย่างน้อยที่สุดหนึ่งของ R?b และ Rb? คือ ไฮโดรเจน, หรือ R?b และ Rb? รวมเข้าด้วยกันประกอบเป็นธะคาร์บอน คาร์บอน เพิ่มขึ้นในรูปแอลไคน์, หรือเกลือที่ยอมรับในทางสรีรวิทยา หรือจีโอเมทริคไอโซเมอร์ของสารนั้น ซึ่งประกอบด้วย เอ) การคอนเดนซ์สารประกอบสูตร (สูตรเคมี) เข้าที่ตำแหน่ง N-9 ของอนุพันธ์กัวนีนสูตร (สูตรเคมี) แล้วตามโดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป, ซึ่งในสูตร Xb คือหมู่ที่จากออกไปได้หมู่หนึ่ง เช่น คลอโร, โบรโม, ไอโอได หรือ OSO2Tgb ซึ่ง Rgb คือ แอลคิล, ฟลูออริเนเทด แอลคิล, แอริลแอลคิล หรือแอริล, Y คือ ไฮโดรเจน หรือควอเทอร์นารีแอมโมเนียมไอออน, R3b คือ ไฮโดรเจน หรือหมู่ป้องกัน เช่นแอซิล, แอลคอกซิลคาร์บอนิล, แอริลออกซิคาร์บอนิล, ซิลิล หรือ SO2Rgb; R2b คือ R?b หรือ (CH2)p OR9b และ R7b คือ Rb? หรือ (CH2)p OR9b ซึ่ง p คือ 1 ถึง 4และซึ่ง R9b คือหมู่ R3b เหมือนที่นิยามไว้ข้างบน หรือ R9b และ R3b รวมเข้าด้วยกันเกิดเป็นหมู่ไดวาเลนท์, นั่นคือ เป็นอนุพันธ์ไซคลิค เช่นคาร์บอเนท เอสเทอร์ไธโอคาร์บอเนท เอสเทอร์, ออร์โธแอซิด หรือสารประกอบแอซีทาล, R6b คือ ไฮดรอกซิ หรือหมู่ที่จากออกไปได้ เช่น คลอโร, โบรโม, ไอโอโด, เมอร์แคพโท, แอลคิลไธโอ, SO2Rgb หรือ OR10b ซึ่ง R10b คือ แอลคิล, แอริลแอลคิล, ซับสทิทิวเทดซิลิล, ฟอสฟอริล ไดเอสเทอร์, ฟอสพิโนไธโอลิล หรือ SO2Rgb; R4b และ R5b มีความหมายเหมือนหมู่ R3b ข้างบน, หรือ บี) การตอนเดนส์สารประกอบสูตร (สูตรเคมี) เข้าที่ตำแหน่ง N-9 ของอนุพันธ์กัวนีนสูตร (สูตรเคมี) แล้วตามโดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป, ซึ่งในสูตร R2b, R4b, R5b, R6b และ R7b เป็นเหมือนที่นิยามไว้ภายใต้ เอ), หรือ ซี) รีดัดชันหมู่เดริเวไทส์หรือหมู่แอคทิเวเทด คาร์บอกซิลิคแอซิด ในสารประกอบที่มีสูตร (สูตรเคมี) แล้วตามโดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป, ซึ่งในสูตร R4b, R5b และ R6b เป็นเหมือนที่นิยามภายใต้ เอ), R11b คือหมู่ R6b หรือหมู่ (CH3)2N+ +CHO-; R12b คือหมู่ R7b เหมือนที่นิยามภายใต้ เอ) หรือ (CH2)p-1COR11b, และ R17b คือหมู่ R2b เหมือนที่นิยามภายใต้ เอ) หรือ (CH2)p-1COR11b? หรือ R11b และ R12b หรือ R11b และ R17b รวมเข้าด้วยกันเกิดเป็นหมู่ไดวาเลนท์, นั่นคือเป็นอนุพันธ์ไซคลิค เช่น แลคโทน, ไซคลิค เอสเทอร์, ออร์โธแอซิด, แอซีทาล, อีเธอร์ หรือสารประกอบเภทซิลิล หรือ ดี) การปิดพิริมิดีนริงของสารประกอบสูตรล (สูตรเคมี) แล้วตามโดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป, ซึ่งในสูตร R2b,R3b และ R7b เป็นเหมือนที่นิยามภายใต้ เอ), Z คือ NH2 หรือแอลคอกซิ และ R13b คือ NH2 หรือกัวนิดิโน, หรือ อี) การปิดอิมิดาโซลริลของสารประกอบสูตร (สูตรเคมี) แล้วตามโดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป, ซึ่งในสูตร R2b, R3b และ R7b เป็นเหมือนที่นิยามภายใต้ เอ) และ R14b คือ ไนโทรโซ, ไนโทร, อะมิโน หรือ อนุพันธ์อะมิโน เช่น ฟอร์มิลอะมิโน หรือออร์โธ เอสเทอร์ อะมิโน, หรือ เอฟ) การแทนที่สารประกอบสูตร (สูตรเคมี) แล้วตามโดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออไป, ซึ่งในสูตร R2b, R3b และ R7b เป็นเหมือนที่นิยามภายใต้ เอ) และ R15b คือ คลอโร, โบรโม, ไอโอโด, ไฮดรอกซิ หรืออะมิโน และ R16b คือ ฟลูออโร, คลอโร, โบรโม,ไอโอโด หรืออะมิโน, เมื่อ R16a ไม่ใช่อะมิโนแล้ว กระทำการแทนที่ขึ้นได้โดย แอมโมเนียในตัวทำละลายอินทรีย์ หรือโดยอะไซด์ไอออน แล้วตามโดยไฮโดรจีเนชัน, เมื่อ R15b เป็นอะมิโนแล้วกระทำการแทนที่ขึ้นได้โดยไดอะโซไทเซชัน แบบเลือกเฉพาะ และเมื่อ R16a เป็นเฮโลเจน อะตอม โดยไฮโดรไลเซชันที่อธิบายในวิธี เอ) ข้างบน, ขณะที่เลือกเปลี่ยนสารประกอบที่ได้รับนี้ให้ไปเป็นเกลือ หรือจีโอเมทริค ไอโซเมอร์ที่ยอมรับในทางสีรีรวิทยา 4.กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบสูตร (III) ตามข้อถือสิทธิ 3 ซึ่ง R?b และ Rb? คือ ไฮโดรเจน, ซึ่งประกอบด้วย การรีดิวซ์บางส่วนของสารประกอบสูตร (สูตรเคมี) แล้วตามโดยการเอาหมู่ป้องกันที่เลือกไว้นั้นออกไป, ซึ่งในสูตร R3b? R4b? R5b และ R6b เหมือนเหมือนที่นิยามในข้อถือสิทธิ 3, กรรมวิธี เอ) ขณะที่เลือกเปลี่ยนสารประกอบที่ได้รับนี้ให้ไปเป็นเกลือหรือจีโอเมทริค ไอโซเมอร์ที่ยอมรับในทางสรีรวิทยา 5.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 3 สำหรับการเตรียมสารประกอบซึ่งในสูตร III นี้ Rb? คือ ไฮดรอกซิเมธิล 6.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 3 สำหรับการเตรียมสารประกอบ ซึ่งมีสูตร 9-[4-ไฮดรอกซิ-3-(ไฮดรอกซิเมธิล)-2-บิวทีนิล] กัวนีน 7.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 3 และ 4 สำหรับการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร 9-[4-ไฮดรอกซิ-2-บิวทีนิล]กัวนีน 8.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 7 สำหรับการเตรียมสารประกอบที่มีสูตรซิส-9-(4-ไฮดรอกซิ-2-บิวทีนิล)กัวนีน 9.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 3 สำหรับการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร 9-(4-ไฮดรอกซิ-2-บิวไทนิล)กัวนีน 1 0.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 สำหรับการเตรียมสารประกอบซึ่งในสูตร II R?b คือ CH2OH หรือ CH2CH2OH 1

1.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 1 และ 2 สำหรับการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร 9-[4-ไฮดรอกซิ-2-(ไฮดรอกซิเมธิล)บิวทิล]กัวนีน 1

2.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 1 และ 2 สำหรับการเตรียมสารประกอบที่มีสูตร 9-[4-ไฮดรอกซิล-2-(ไฮดรอกซิเอธิล)บิวทิล]กัวนีน 1

3.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิหนึ่งข้อของข้อถือสิทธิ 1-2 สำหรับการเตรียมสารประกอบที่อยู่ในรูปออพทิคอล ไอโซเมอร์ ของสารนั้น 1

4.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิหนึ่งข้อของถือสิทธิ 3 และ 4 สำหรับการเตรียมสารประกอบที่อยู่ในรูปของจีโอเมทริค ไอโซเมอร์ ของสารนั้น 1

5.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิหนึ่งข้อของข้อถือสิทธิ 1-14 สำหรับการเตรียมสารประกอบที่อยู่ในรูปเกลือที่ยอมรับในทางสรีวิทยาของสารนั้น 1

6.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 1 หรือ 2 สำหรับการเตรียมสารประกอบสูตร (II) (สูตรเคมี) ซึ่ง m คือ 1 หรือ 2, และn คือ 1 หรือ 2, โดยที่ m เป็น 1 เมื่อ n เป็น 2 และ m เป็น 2 เมื่อ m เป็น 1, Ra? คือ (CH2)pOH, NHCONH2 หรือ COR?a ซึ่ง R?a คือ ไฮโดรเจน, ไฮดริดซิ หรืออะมิโน และซึ่ง p เป็น 1 ถึง 4 พร้อมกับมีเงื่อนไขเพิ่มเติมที่ว่า เมื่อ m เป็น 2 และ n เป็น 1 และ Ra? คือ (CH2)pOH แล้ว p เป็น 2 ถึง 4, หรือเกลือที่ยอมรับในทางสรีรวิทยา หรือ ออฟทิคอล ไอโซเมอร์ ของสารนั้น 1

7.กรรมวิธีตามข้อถือสิทธิ 3 และ 4 สำหรับการเตรียมสารประกอบสูตร (III) ซึ่ง R?b และ Rb? เป็นอิสระต่อกัน เลือกได้จากไฮโดรเจน หรือ (CH2)p OH, ซึ่ง p เป็น 1 ถึง 4 พร้อมกับมีเงื่อนไขที่ว่าอย่างน้อยสุดหมู่หนึ่งของ Rb? และ Rb? คือไฮโดรเจน, หรือ Rb? และ Rb? รวมเข้าด้วยกันประกอบเป็นพันธะคาร์บอนคาร์บอน เพิ่มขึ้นในรูปแอลไคน์, หรือเกลือที่ยอมรับในทางสรีรวิทยา หรือจีโอเมทิคไอโซเมอร์ ของสารนั้น 1

8.กรรมวิธีการเตรียม 9-[4-ไฮดรอกซิ-3(ไฮดรอกซิเมธิล)บิวทิล]กัวนีน ที่ซึ่ง 2-อะมิโน-6-คลอโรพิวรีน และ โพแทสเซียมคาร์บอเนทในไดเมธิฟอร์มามีดถูกทำปฏิกิริยากับเบนซิล 2-เบนซิลออกซิเมธิล-4-โบรโมบิวทิลอีเธอร์ จะได้ 4-(2-อะมิโน-6-คลอโรพิวรีน-9-อิล)-2-เบนซิลออกซิเมธิลบิวทิลเบนซิลอีเธอร์ ซึ่งถูกกำจัดหมู่ป้องกันออกด้วยกรด ฟอร์มิคในน้ำและแพลเลเดียมแคทาลิสท์ ทำการไฮโดรจีเนท ทำให้เดือดกับแอมโมเนียในน้ำและตกผลึกซ้ำจะได้สารที่มีจุดหลอดเหลว 252-262ซํ