TH22342A - โปรตีนต้านความอ้วน - Google Patents

Abstract

การประดิษฐ์นี้ได้ให้โปรตีนต้านความอ้วนที่เมื่อให้เข้าไปในผู้ป่วยจะมีการ ควบคุมเนื้อเยื่อไขมันดังนั้นสารดังกล่าวทำให้ ผู้ป่วยเอาชนะความอ้วนและมีชีวิตเป็นปกติ โดยลดความเสี่ยง จากเบาหวานประเภท II โรคหัวใจและมะเร็งลงเป็นอย่างมาก สิทธิบัตรยา

Claims (20)

1. โปรตีนของสูตร (I) (SEQ ID NO : 1) Val Pro Ile Xaa Lys Val Xaa Asp Asp Thr Lys Thr Leu Ile Lys Thr 1 5 10 15 Ile Val Thr Arg IIe Xaa Asp IIe Ser His Xaa Xaa Ser Val Ser Ser 20 25 30 Lys Xaa Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe IIe Pro Gly Leu His Pro IIe 35 40 45 Leu Thr Leu Ser Lys Xaa Asp Xaa Thr Leu Ala Val Tyr Xaa Xaa IIe 50 55 60 Leu Thr Ser Xaa Pro Ser Arg Xaa Val IIe Xaa Ile Xaa Xaa Asp Leu 65 70 75 80 Glu Xaa Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 85 90 95 His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 100 105 110 Val Leu Glu Ala Ser Xaa Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 115 120 125 Leu Xaa Gly Ser Leu Xaa Asp Xaa Leu Trp Xaa Leu Asp Leu Ser Pro 130 135 140 Gly Cys (I) 145 โดย Xaa ที่ตำแหน่ง 4 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 7 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 22 คือ Gln , Asn หรือ Asp ; Xaa ที่ตำแหน่ง 27 คือ Thr หรือ Ala ; Xaa ที่ตำแหน่ง 28 คือ Gln , Glu , หรือไม่มี Xaa ที่ตำแหน่ง 34 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 54 คือ Met , เอธิลีนซัลฟอกไซด์ , Leu , Ile , Val , Ala , หรือ Gly Xaa ที่ตำแหน่ง 56 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 62 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 63 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 68 คือ Met , เมธิโอนีนซัลฟอกไซด์ , Leu , Ile , Val , Ala , หรือ Gly Xaa ที่ตำแหน่ง 72 คือ Gln , Asp หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 75 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 77 คือ Ser หรือ Ala ; Xaa ที่ตำแหน่ง 78 คือ Gln , Asn, หรือ Asp ; Xaa ที่ตำแหน่ง 82 คือ Gln , Asn หรือ Asp ; Xaa ที่ตำแหน่ง 118 คือ Gly หรือ Leu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 130 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 134 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 136 คือ Met , เมธิโอนีนซัลฟอกไซด์ , Leu , Ile , Val , Ala , หรือ Gly ; Xaa ที่ตำแหน่ง 139 คือ Gln หรือ Glu ; โปรตีนดังกล่าวมีการแทนที่อย่างน้อยหนึ่งที่ที่คัดเลือกจาก กลุ่มที่ประกอบด้วย His ที่ตำแหน่ง 97 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln , Asn , Ala , Gly , Ser , หรือ Pro ; Trp ที่ตำแหน่ง 100 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Glu , Asp , Asn , Met , Tle , Phe , Tyr , Ser , Thr , Gly , Gln , Val หรือ Leu ; Ala ที่ตำแหน่ง 101 ได้รับการแทนที่ด้วย Ser , Asn , Gly , His , Pro , Thr , หรือ Val ; Ser ที่ตำแหน่ง 102 ได้รับการแทนที่ด้วย Arg ; Gly ที่ตำแหน่ง 103 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala ; Glu ที่ตำแหน่ง 105 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln ; Thr ที่ตำแหน่ง 106 ได้รับการแทนที่ด้วย Lys หรือ Ser ; Leu ที่ตำแหน่ง 107 ได้รับการแทนที่ด้วย Pro ; Asp ที่ตำแหน่ง 108 ได้รับการแทนที่ด้วย Glu ; Gly ที่ตำแหน่ง 111 ได้รับการแทนที่ด้วย Asp ; หรือ Trp ที่ตำแหน่ง 138 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Glu , Asp , Asn , Met , lle , Phe , Tyr , Ser , Thr , Gly , Gln , Val หรือ Leu ; หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของมัน

2. โปรตีนของข้อถือสิทธิที่ 1 ที่มีการแทนที่อย่างน้อย หนึ่งที่ที่เลือกจาก กลุ่มที่ประกอบด้วย His ที่ตำแหน่ง 97 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln , Asn , Ala , Gly , Ser , หรือ Pro ; Trp ที่ตำแหน่ง 100 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Glu , Asp , Asn , Met , Tle , Phe , Tyr , Ser , Thr , Gly , Gln , Val หรือ Leu ; Ala ที่ตำแหน่ง 101 ได้รับการแทนที่ด้วย Ser , Asn , Gly , His , Pro , Thr , หรือ Val ; Ser ที่ตำแหน่ง 102 ได้รับการแทนที่ด้วย Arg ; Gly ที่ตำแหน่ง 103 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala ; Glu ที่ตำแหน่ง 105 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln ; Thr ที่ตำแหน่ง 106 ได้รับการแทนที่ด้วย Lys หรือ Ser ; Leu ที่ตำแหน่ง 107 ได้รับการแทนที่ด้วย Pro ; Asp ที่ตำแหน่ง 108 ได้รับการแทนที่ด้วย Glu หรือ Gly ที่ตำแหน่ง 111 ได้รับการแทนที่ด้วย Asp ; หรือ เกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของมัน

3. โปรตีนของสูตร (II) (SEQ ID NO : 2) 5 10 15 Val Pro IIe Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu IIe Lys THr 20 25 30 IIe Val Thr Arg lle Asn Asp lle Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser 35 40 45 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe lle Pro Gly Leu His Pro lle 50 55 60 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln lle 65 70 75 80 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val lle Gln lle Ser Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 100 105 110 His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 115 120 125 Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 130 135 140 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro 145 Gly Cys (II) โดยที่ Asn ที่ตำแหน่ง 22 นั้นอาจเลือกให้เป็น Gln หรือ Asp ; Thr ที่ตำแหน่ง 27 นั้นอาจเลือกให้เป็น Ala ; Gln ที่ตำแหน่ง 28 นั้นอาจเลือกให้เป็น Glu หรือไม่มี Met ที่ตำแหน่ง 54 นั้นอาจเลือกให้เป็น Ala ; Met ที่ตำแหน่ง 68 นั้นอาจเลือกให้เป็น Leu ; Asn ที่ตำแหน่ง 72 นั้นอาจเลือกให้เป็น Glu, หรือ Asp ; Ser ที่ตำแหน่ง 77 นั้นอาจเลือกให้เป็น Ala ; Gly ที่ตำแหน่ง 118 นั้นอาจเลือกให้เป็น Leu ; His ที่ตำแหน่ง 97 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln , Asn , Ala, Gly, Ser , หรือ Pro ; Trp ที่ตำแหน่ง 100 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Glu , Asp , Asn , Met , Tle , Phe , Tyr , Ser , Thr , Gly , Gln , Val หรือ Leu ; Ala ที่ตำแหน่ง 101 ได้รับการแทนที่ด้วย Ser , Asn , Gly , His , Pro , Thr , หรือ Val ; Ser ที่ตำแหน่ง 102 ได้รับการแทนที่ด้วย Arg ; Gly ที่ตำแหน่ง 103 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala ; Glu ที่ตำแหน่ง 105 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln ; Thr ที่ตำแหน่ง 106 ได้รับการที่ด้วย Lys หรือ Ser ; Leu ที่ตำแหน่ง 107 ได้รับการแทนที่ด้วย Pro ; Asp ที่ตำแหน่ง 108 ได้รับการแทนที่ด้วย Glu Gly ที่ตำแหน่ง 111 ได้รับการแทนที่ด้วย Asp ; หรือ Trp ที่ตำแหน่ง 138 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Glu , Asp , Asn , Met , Tle , Phe , Tyr , Ser , Thr, Gly, Gln , Val หรือ Leu ; หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของมัน

4. โปรตีนของข้อถือสิทธิที่ 3 โดยที่ Trp ที่ตำแหน่ง 100 คือ Gln , Tyr , Phe , Ile , Val, หรือ Leu ; หรือ Trp ที่ตำแหน่ง 138 คือ Gln , Tyr , Phe , Ile , Val, หรือ Leu ;

5. โปรตีนของสูตร (III) (SEQ ID NO : 3) 5 10 15 Val Pro lle Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu lle Lys Thr 20 25 30 lle Val Thr Arg lle Asn Asp lle Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser 35 40 45 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe lle Pro Gly Leu His Pro lle 50 55 60 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln lle 65 70 75 80 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val lle Gln lle Ser Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 100 105 110 His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 115 120 125 Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 130 135 140 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro 145 Gly Cys His ที่ตำแหน่ง 97 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln , Asn , Ala , Gly , Ser , หรือ Pro ; Trp ที่ตำแหน่ง 100 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Glu , Asp , Asn , Met , Tle , Phe , Tyr , Ser , Thr , Gly , Gln , Val หรือ Leu ; Ala ที่ตำแหน่ง 101 ได้รับการแทนที่ด้วย Ser , Asn , Gly , His , Pro , Thr , หรือ Val ; Ser ที่ตำแหน่ง 102 ได้รับการแทนที่ด้วย Arg ; Gly ที่ตำแหน่ง 103 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala ; Glu ที่ตำแหน่ง 105 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln ; Thr ที่ตำแหน่ง 106 ได้รับแทนที่ด้วย Lys หรือ Ser ; Leu ที่ตำแหน่ง 107 ได้รับการแทนที่ด้วย Pro ; Asp ที่ตำแหน่ง 108 ได้รับการแทนที่ด้วย Glu Gly ที่ตำแหน่ง 111 ได้รับการแทนที่ด้วย Asp ; หรือ Trp ที่ตำแหน่ง 138 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Glu , Asp , Asn , Met , Tle , Phe , Tyr , Ser , Thr, Gly , Gln , Val หรือ Leu ; หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของมัน

6. โปรตีนของข้อถือสิทธิที่ 5 โดยที่ His ที่ตำแหน่ง 97 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln , Asn , Ala , Gly , Ser , หรือ Pro ; Trp ที่ตำแหน่ง 100 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Glu , Asp , Asn , Met , Tle , Phe , Tyr , Ser , Thr , Gly, Gln , Val หรือ Leu ; Ala ที่ตำแหน่ง 101 ได้รับการแทนที่ด้วย Ser , Asn , Gly , His , Pro, Thr , หรือ Val ; Glu ที่ตำแหน่ง 105 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln ; Thr ที่ตำแหน่ง 106 ได้รับการแทนที่ด้วย Lys หรือ Ser ; Leu ที่ตำแหน่ง 107 ได้รับการแทนที่ด้วย Pro ; Asp ที่ตำแหน่ง 108 ได้รับการแทนที่ด้วย Glu Gly ที่ตำแหน่ง 111 ได้รับการแทนที่ด้วย Asp ; หรือ Trp ที่ตำแหน่ง 138 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Glu , Asp , Asn , Met , Tle , Phe , Tyr , Ser , Thr , Gly , Gln , Val หรือ Leu;

7. โปรตีนของข้อถือสิทธิที่ 6 โดยที่ His ที่ตำแหน่ง 97 ได้รับการแทนที่ด้วย Ser หรือ Pro Trp ที่ตำแหน่ง 100 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Gly , Gln , Val , Tle หรือ Leu ; Ala ที่ตำแหน่ง 101 ได้รับการแทนที่ด้วย Thr , หรือ Trp ที่ตำแหน่ง 138 คือ Ala , Ile , Gly , Gln , Val หรือ Leu

8. โปรตีนของข้อถือสิทธิข้อใด ๆ ของข้อ 1 ถึง 7 โดยที่ Cys ที่ตำแหน่ง 96 นั้นเชื่อมโดยพันธะไดซัลไฟด์เข้ากับ Cys ที่ตำแหน่ง 146

9. โปรตีนของ SEQ ID NO : 4 : (SEQ ID NO : 4) 5 10 15 Val Pro lle Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu lle Lys Thr 20 25 30 lle Val Thr Arg lle Asn Asp lle Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser 35 40 45 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe lle Pro Gly Leu His Pro lle 50 55 60 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln lle 65 70 75 80 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val lle Gln lle Ser Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 100 105 110 His Leu Pro Ala Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 115 120 125 Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 130 135 140 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro 145 Gly Cys โดย Cys ที่ตำแหน่ง 96 เชื่อมด้วยพันธะไดซัลไฟด์ต่อ Cys ที่ ตำแหน่ง 146 หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของมัน

10. โปรตีน SEQ ID NO : 5 : (SEQ ID NO : 5) 5 10 15 Val Pro lle Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu lle Lys Thr 20 25 30 lle Val Thr Arg lle Asn Asp lle Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser 35 40 45 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe lle Pro Gly Leu His Pro lle 50 55 60 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln lle 65 70 75 80 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val lle Gln lle Ser Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 100 105 110 His Leu Pro Gln Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 115 120 125 Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 130 135 140 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro 145 Gly Cys โดย Cys ที่ตำแหน่ง 96 เชื่อมโดยพันธะไดซัลไฟด์กับ Cys ที่ ตำแหน่ง 146 ; หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของมัน

11. โปรตีนของ SEQ ID NO : 6 : (SEQ ID NO : 6) 5 10 15 Val Pro lle Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu lle Lys Thr 20 25 30 lle Val Thr Arg lle Asn Asp lle Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser 35 40 45 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe lle Pro Gly Leu His Pro lle 50 55 60 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln lle 65 70 75 80 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val lle Gln lle Ser Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 100 105 110 His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 115 120 125 Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 130 135 140 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Gln Gln Leu Asp Leu Ser Pro 145 Gly Cys โดยที่ Cys ที่ตำแหน่ง 96 นั้นเชื่อมโดยพันธะไดซัลไฟด์กับ Cys ที่ ตำแหน่ง 146 หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของมัน

12. โปรตีนของ SEQ ID NO : 7 : (SEQ ID NO : 7) 5 10 15 Val Pro lle Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu lle Lys Thr 20 25 30 lle Val Thr Arg lle Asn Asp lle Ser His Thr Gln Ser Val Ser Ser 35 40 45 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe lle Pro Gly Leu His Pro lle 50 55 60 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln lle 65 70 75 80 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val lle Gln lle Ser Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 100 105 110 His Leu Pro Gln Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 115 120 125 Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 130 135 140 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Gln Gln Leu Asp Leu Ser Pro 145 Gly Cys โดยที่ Cys ที่ตำแหน่ง 96 นั้นเชื่อมโดยพันธะไดซัลไฟด์กับ Cys ที่ ตำแหน่ง 146 หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของมัน

13. โปรตีน SEQ ID NO : 8 : (SEQ ID NO ; 7) 5 10 15 Val Pro lle Gln Lys Val Gln Asp Asp Thr Lys Thr Leu lle Lys Thr 20 25 30 lle Val Thr Arg lle Asn Asp lle Ser His Ala Gln Ser Val Ser Ser 35 40 45 Lys Gln Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe lle Pro Gly Leu His Pro lle 50 55 60 Leu Thr Leu Ser Lys Met Asp Gln Thr Leu Ala Val Tyr Gln Gln lle 65 70 75 80 Leu Thr Ser Met Pro Ser Arg Asn Val lle Gln lle Ser Asn Asp Leu 85 90 95 Glu Asn Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys Ser Cys 100 105 110 His Leu Pro Ala Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu Gly Gly 115 120 125 Val Leu Glu Ala Ser Gly Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu Ser Arg 130 135 140 Leu Gln Gly Ser Leu Gln Asp Met Leu Trp Gln Leu Asp Leu Ser Pro 145 Gly Cys โดยที่ Cys ที่ตำแหน่ง 96 นั้นเชื่อมโดยพันธะไดซัลไฟด์กับ Cys ที่ ตำแหน่ง 146 หรือเกลือที่เป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรมของมัน

14. โปรตีนของสูตร Met-R1-Val Pro lle Xaa Lys Val Xaa Asp Asp Thr Lys Thr Leu lle 1 5 10 Lys Thr lle Val Thr Arg lle Xaa Asp lle Ser His Xaa Xaa Ser Val 15 20 25 30 Ser Ser Lys Xaa Lys Val Thr Gly Leu Asp Phe lle Pro Gly Leu His 35 40 45 Pro lle Leu Thr Leu Ser Lys Xaa Asp Xaa Thr Leu Ala Val Tyr Xaa 50 55 60 Xaa lle Leu Thr Ser Xaa Pro Ser Arg Xaa Val lle Xaa lle Xaa Xaa 65 70 75 Asp Leu Glu Xaa Leu Arg Asp Leu Leu His Val Leu Ala Phe Ser Lys 80 85 90 Ser Cys His Leu Pro Trp Ala Ser Gly Leu Glu Thr Leu Asp Ser Leu 95 100 105 110 Gly Gly Val Leu Glu Ala Ser Xaa Tyr Ser Thr Glu Val Val Ala Leu 115 120 125 Ser Arg Leu Xaa Gly Ser Leu Xaa Asp Xaa Leu Trp Xaa Leu Asp Leu 130 135 140 Ser Pro Gly Cys 145 โดยที่ R1 เป็นกรดอะมิโนใด ๆ ยกเว้น Pro ; Xaa ที่ตำแหน่ง 4 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 7 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 22 คือ Asn , Asp หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 27 คือ Thr หรือ Ala ; Xaa ที่ตำแหน่ง 28 คือ ln , Glu , หรือไม่มี Xaa ที่ตำแหน่ง 34 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 54 คือ Met , เมธิโอนีนซัลฟอกไซด์ , Leu , Ile , Val , Ala , หรือ Gly ; Xaa ที่ตำแหน่ง 56 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 62 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 63 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 68 คือ Met , เมธิโอนีนซัลฟอกไซด์ , Leu , Ile , Val , Ala , หรือ Gly ; Xaa ที่ตำแหน่ง 72 คือ Asn หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 75 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 77 คือ Ser หรือ Ala ; Xaa ที่ตำแหน่ง 78 คือ Gln , Asn หรือ Asp ; Xaa ที่ตำแหน่ง 82 คือ Gln , Asn หรือ Asp ; Xaa ที่ตำแหน่ง 118 คือ Gly หรือ Leu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 130 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 134 คือ Gln หรือ Glu ; Xaa ที่ตำแหน่ง 136 คือ Met , เมธิโอนีนซัลฟอกไซด์ , Leu , Ile , Val , Ala , หรือ Gly ; Xaa ที่ตำแหน่ง 139 คือ Gln หรือ Glu ; โปรตีนดังกล่าวมีส่วนแทนที่อย่างน้อยหนึ่งส่วนที่เลือกจาก กลุ่มที่ประกอบด้วย His ที่ตำแหน่ง 97 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln , Asn , Ala, Gly, Ser , หรือ Pro : Trp ที่ตำแหน่ง 100 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Glu, Asp, Asn , Met , Tle , Phe , Tyr , Ser , Thr, Gly, Gln , Val หรือ Leu ; Ala ที่ตำแหน่ง 101 ได้รับการแทนที่ด้วย Ser , Asn , Gly , His, Pro, Thr, หรือ Val ; Ser ที่ตำแหน่ง 102 ได้รับการแทนที่ด้วย Arg ; Gly ที่ตำแหน่ง 103 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala ; Glu ที่ตำแหน่ง 105 ได้รับการแทนที่ด้วย Gln ; Thr ที่ตำแหน่ง 106 ได้รับการแทนที่ด้วย Lys หรือ Ser ; Leu ที่ตำแหน่ง 107 ได้รับแทนที่ด้วย Pro ; Asp ที่ตำแหน่ง 108 ได้รับการแทนที่ด้วย Glu Gly ที่ตำแหน่ง 111 ได้รับการแทนที่ด้วย Asp ; หรือ Trp ที่ตำแหน่ง 138 ได้รับการแทนที่ด้วย Ala , Glu, Asp, Asn, Met , Tle , Phe , Tyr , Ser , Thr, Gly , Gln , Val หรือ Leu ;

15. โปรตีนของข้อถือสิทธิที่ 14 โดยที่ R1 คือ Arg

16. กรรมวิธีสำหรับสร้างโปรตีนของข้อถือสิทธิข้อใด ๆ ของ ข้อ 1 ถึง 13 ที่ประกอบด้วย (a) การทรานสฟอร์มเซลล์เจ้าบ้านด้วยดีเอนเอที่ประมวลรหัส โปรตีนของ ข้อถือสิทธิข้อใด ๆ ของข้อ 1 ถึง 13 โปรตีนดัง กล่าวอาจมีลำดับนำด้วยก็ได้ (b) เลี้ยงเซลล์เจ้าบ้านและแยกโปรตีนที่ประมวลรหัสในขั้น ตอน (a) และ อาจ (c) ตัดลำดับนำโดยเอนไซม์เพื่อสร้างโปรตีนของข้อถือสิทธิ ใด ๆ ของข้อ 1 ถึง 13

17. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิที่ 16 โดยที่ลำดับนำคือ Met-R1-

18. กรรมวิธีของข้อถือสิทธิที่ 17 โดยที่ลำดับนำคือ Met-Arg -

19. สูตรทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยโปรตีนตามที่อ้างสิทธิ์ ไว้ในข้อถือสิทธิ ข้อใด ๆ ของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 13 ร่วม กับตัวเจือจาง ตัวพา หรือตัวเติมเนื้อยาที่เป็นที่ ยอมรับ ทางเภสัชกรรมหนึ่งตัวหรือมากกว่า

20. โปรตีนของข้อถือสิทธิข้อใด ๆ ของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 12 เพื่อใช้เป็น สารทางเภสัชกรรม