TH2218A - สารคล้ายคลึง จีอาร์เอฟ - Google Patents

Abstract

ได้มีการศึกษาลักษณะและทำการสังเคราะห์ GRF จากตับอ่อนของคน (phGRF),GRF จากไฮโปธาลามัสของหนู (rGRF) และ GRF จากไฮโปธาลามัสของหมู (pGRF) มานานแล้ว การประดิษฐ์นี้แสดงถึงเพบไทด์สังเคราะห์ ซึ่งมีฤทธิ์รุนแรงมากในการกระตุ้นการหลั่งพิทูอิทารี GH ในสัตว์รวมทั้งคน และมีความสามารถในการต้านทานต่อการย่อยสลายโดยเอสไซม์ในร่างกาย เพทไทด์นี้มีลำดับดังนี้ R1-R2-R3-Ala-Ile-Phe-Thr-R8-Ser-R10-Arg-R12- R13 -Leu-R15-Gln-R17-R18-Ala-Arg-Lys-Leu-R23- R24-R25 Ile-R27-R28-Arg-Gln-Gly-Glu-R34- Asn-Gln-Glu-R38-R39-R40-Arg-R42-R43-R44 โดยที่ R1 คือ Tyr-D-Tyr,Met,Phe,D-Phe,pCl-Phe-Leu,His หรือ D-His,ซึ่งที่มีการแทนที่ C (แอลฟา) Me หรือ N (แอลฟา)Me หรือไม่มีการแทนที่ R2 คือ Ala หรือ D-Ala; R3 คือ Asp หรือ D-Asp, R8 คือ Ser, Asn, D-Ser หรือ D-Asn R10 คือ Tyr หรือ D-Tyr; R12 คือ Arg หรือ Lys; ; R13 คือ Ile หรือ Val; R15 คือ Gly หรือ D-Ala; R17 คือ Leu หรือ D-Leu; R18 คือ Tyr หรือ Ser; R23 คือ Leu หรือ D-Leu: R24 คือ His หรือ Gln; R25 คือ Glu, Asp, D-Glu หรือ D-Asp; R327 คือ Met, D-Met, Ala,Nle,Ile, Leu, Nva หรือ Val; R28 คือ Ser; R34 คือ Arg หรือ Ser; R38 คือ Gln หรือ Arg; R39 คือ Arg หรือ Gly; R40 คือ Ser หรือ Ala; R42 คือ Phe, Ala หรือ Aal;R43 คือ Asn หรือ Arg; R44 คือ กรดอะมิโนธรรมชาติ และให้เพบไทด์ที่ (a) R1 มีการแทนที่ C (แอลฟา) Me หรือ N (แอลฟา) Me หรือ (b) R17 และ/หรือ R23 คือ D-Leu หรือ (c) R25, อาจเป็น D-Glu หรือ D-Asp และยังให้เพบไทด์ที่มีอนุมูลใดอนุมูลหนึ่งหรือทั้งหมดจาก R29 ถึง R44 ขาดหายไปหรือให้เกลือของมันที่ไม่มีพิษ ปลายคาร์บอนของเพบไทด์นี้นิยมให้อยู่ในรูปเอไมด์ สามารถนำเพบไทด์นี้และเกลือที่ไม่มีพิษของมันมาให้แก่สัตว์, รวมทั้งคนและสัตว์เลือดเย็นเพื่อกระตุ้นการหลั่ง CH หรือนำมาใช้ในการวินิจฉัยโรค

Claims (12)

1.กรรมวิธีการผลิตเพบไทด์ที่มีลำดับนี้ R1-R2-R3-Ala-Ile-Phe-Thr-R8-Ser-R10-Arg-R12-R13-Ler-R15-Gln-R17--R18-Ala-Arg-Lys-Leu-R23-R24-R25 Ile-R27-R28-Arg-Gln-Gly-Glu-R34 -Asn-Gln-Glu-R38-R39-R40-Arg-R42-R43-R44 โดยที่ R1 คือ Tyr-D-Tyr,Met,Phe,D-Phe,pCl-Phe-Leu,His หรือ D-His,ที่มีการแทนที่ C (แอลฟา) Me หรือ N (แอลฟา)Me หรือไม่มีการแทนที่ R2 คือ Ala หรือ D-Ala; R3 คือ Asp หรือ D-Asp, R8 คือ Ser, Asn, D-Ser หรือ D-Asn R10 คือ Tyr หรือ D-Tyr; R12 คือ Arg หรือ Lys; ; R13 คือ Ile หรือ Val; R15 คือ Gly หรือ D-Ala; R17 คือ Leu หรือ D-Leu; R18 คือ Tyr หรือ Ser; R23 คือ Leu หรือ D-Leu: R24 คือ His หรือ Gln; R25 คือ Glu, Asp, D-Glu หรือ D-Asp; R327 คือ Met, D-Met, Ala,Nle,Ile, Leu, Nva หรือ Val; R28 คือ Ser; R34 คือ Arg หรือ Ser; R38 คือ Gln หรือ Arg; R39 คือ Arg หรือ Gly; R40 คือ Ser หรือ Ala; R42 คือ Phe, Ala หรือ Aal;R43 คือ Asn หรือ Arg; R44 คือ กรดอะมิโนธรรมชาติ และให้เพบไทด์ที่ (a) R1 มีการแทนที่ C (แอลฟา) Me หรือ N (แอลฟา) Me หรือ (b) R17 และ/หรือ R23 คือ D-Leu หรือ (c) R25,อาจเป็น D-Glu หรือ D-Asp และยังให้เพบไทด์ที่มีอนุมูลใดอนุมูลหนึ่งหรือทั้งหมดระหว่าง R29 ถึง R44 ขาดหายไป ซึ่งประกอบด้วย (i) สร้างสารประกอบที่อย่างน้อยมีหมู่ป้องกัน 1 หมู่และมีสูตร (II) X1-R1(X หรือ X2)-R2-R3(X3)-Ala-Ile-Phe-Thr (X4)-R8 (X4 หรือ X5)-Ser (X4)-R10(X2)-Arg(X6)-R12(X6 หรือ X7)-R13-Leu-R15-(Gln(X5)-R17-R18(X2)-Ala-Arg(X6)-Lys(X7)-Leu-R23R24(X5 หรือ X5)-R25(X3)-Ile-R27-R28(X4 หรือX5)-Arg(X6)-Gln(X5)-Gln(X5)-Gly-Glu(X3)-R34-(X4- หรือX6)-Asn(X5)-Gln(X5)-Glu(X3)-R38(X5 หรือX6)-R39(X6)-R40(X4)- โดยที่(X),(X1),(X2),(X3),(X4),(X5), (X6),(X7) และ (X8)ต่างก็เป็นไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันและโดยที่ (X9) อาจเป็นหมู่ เอไมด์หรือหมู่ไฮดรอกซี หรือหมู่ป้องกัน และ (ii) ตัดแยกหมู่ป้องกันจากสารประกอบดังกล่าว ซึ่งมีสูตร II และให้เพบไทด์ที่มีสูตร (I) หรือชิ้นส่วนของมันที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ และถ้าต้องการ (iii) เปลี่ยนเพบไทด์ที่ได้ให้อยู่ในรูปเกลือของมันที่ไม่มีพิษ

2. กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิ 1 โดยที่ R25 คือ D-Glu

3. กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิ 1 โดยที่ R25 คือ D-Asp

4. กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิ 1 ,2 หรือ 3 โดยที่ R23 คือ D-Leu

5. กรรมวิธีดังกล่าวในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1-4 โดยที่ R23 คือ D-Leu

6. กรรมวิธีดังกล่าวในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1-5 โดยที่ R27 คือ Nle

7. กรรมวิธีดังกล่าวในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1-6 โดยที่ R1 มีการแทนที่ C (แอลฟา) Me หรือ N (แอลฟา) Me

8. กรรมวิธีดังกล่าวในข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ 1-7 โดยที่ X1 คือไฮโดรเจน หรือ หมู่ป้องกัน หมู่ (แอลฟา) -อะมิโน, X2 คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่ฟีนอลิกไฮดรอกซีของ Tyr; X3 คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่คาร์บอกซีของ Asp หรือ Glu; X4 คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกัน แอลกอฮอลิคไฮดรอกซีของT hr;X5 คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่แอลกอฮอลิคไฮดรอกซีของ Ser;X6 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่กว่านิดิโนของ Arg;R7 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันอะมิโนสายโซ่ด้านข้างของ Lys;X8 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่สายโซ่ด้านข้างที่เหมาะสม , X คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่อิมมิดาโซลไนโตรเจนของ His; และ X9 เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย OH,OCH3, เอสเทอร์,เอไมด์,ไฮดราไซด์,-OCH2-เรซินรองรับ และ -NH-เรซินรองรับ

9. กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิ 8 โดยที่ X1 คือ BOC,X2 คือ 2,6ไดคลอโรเบนซิล, X3 คือ Bzl,X4 คือ Bzl,X5 คือ Bzl,X6 คือ Tos, X7 คือ 2-คลอโรเบนซิลออกซีคาร์บอนิล และ X9 คือ -O-CH2- เรซินรองรับ

10. กรรมวิธีดังกล่าวในข้อถือสิทธิ 8 โดยที่ X1 คือ BOC,X2 คือ 2,6-ไดคลอโรเบนซิล, X3 คือ Bzl,X4 คือ Bzl,X5 คือ Bzl,X6 คือ Tos,X7 คือ 2-คลอโรเบนซิลออกซีคาร์บอนิลและ X9 คือ -NH- เรซินรองรับ

11. วิธีการปรับปรุงการเกษตรให้ดีขึ้น โดยที่การปลดปล่อย GH ในสัตว์เลือดอุ่นที่ไม่ใช่มนุษย์ ถูกกระตุ้นเพื่อเพิ่มกล้ามเนื้อ และ/หรือการผลิตนม โดยการใช้เพบไทด์หรือเกลือ ซึ่งให้นิยามเอาไว้ในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ในปริมาณที่มี ประสิทธิภาพ

12. วิธีการปรับปรุงการเกษตร โดยที่การปลดปล่อย GH ในสัตว์เลือดเย็น ถูกกระตุ้นเพื่อเร่งการเจริญเติบโตของสัตว์เหล่านั้น โดยการใช้เพบไทด์หรือเกลือ ซึ่งให้นิยามเอาไว้ในข้อถือสิทธิข้อที่ 1 ในปริมาณที่มีประสิทธิภาพ