TH2482B - สารคล้ายคลึง จี อาร์ เอฟ (grf) - Google Patents

Abstract

ได้ทำการสังเคราะห์สารคล้ายคลึงกับ GRF ของตับอ่อนของคนซึ่งมีฤทธิ์รุนแรงในการกระตุ้นการหลั่งพิทูอิทารี GH ใน สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม สารสังเคราะห์นี้มีสูตร ดังนี้ H-R1-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-R8-Ser-R10-Arg-R12-R13-Le u-F15-Gln-Leu-R18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-R24-R25-Ile R27-R28-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-R34-Asn-Gln-Glu-R38- R39-R40-Arg-R42-R43-R44-Y โดยที่ R1 หรือ Tyr, Met, D-Tyr, Phe, D-Phe, Leu, D-Fis หรือ His; R8 คือ Ser หรือ Asn; R10 คือ Tyr, Phe หรือ D-Tyr; R12 คือ Arg หรือ Lys; R13 คือ Ile หรือ Val; R15 คือ Gly หรือ D-Ala; R18 คือ Tyr หรือ Ser; R24 คือ His หรือ Gln; R25 คือ Glu หรือ Asp; R27 คัดเลือกหมู่ที่ประกอบด้วย D และ L-ไอโซเมอร์ของ Ala, Nle, Ile, Leu, Met และ Val; R28 คือ Ser, Asn หรือ D-Ala; R34 คือ Arg หรือ Ser; R38 คือ Gln หรือ Arg; R39 คือ Arg หรือ Gly; R40 คือ Ser หรือ Ala; R42 คือ Phe หรือ Ala; R43 คือ Asn หรือ Arg; R44 คือกรดอะมิโนในธรรมชาติ หรือ des-R44; และ Y คือหมู่คาร์บอกซึของกรดอะมิโนที่ปลายคาร์บอน ซึ่ง เป็น -COOR, -CRO, -CONHNHR, -CON(R)(R'') หรือ -CH2OR, โดย ที่ R และ R'' คือหมู่แอลคิลเล็ก ๆ ฟลูออโรแอลคิลเล็ก ๆ หรือไฮโดรเจน และถ้า R เป็น Tyr, R27 จะเป็นอนุมูลอื่นที่ ไม่ใช้ Met, R8 คือ Ser, R12 คือ Arg, R13 คือ Ile, R18 คือ Tyr, R24 คือ His, R25 คือ Glu, R28 คือ Asn, R34 คือ Arg, R38 คือ Gln, R39 คือ Arg, R40 คือ Ser, R42 คือ Phe หรือ R43 คือ Asn; นอกจากนี้ยังสามารถสังเคราะห์เพบไทด์ที่มีอนุมูลใดอนุมูล หนึ่งหรือทั้งหมดจากอนุมูลที่ 28 ถึง 44 ถูกตัดออกไป และ ยังได้ชิ้นส่วนที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ หรือเตรียมเกลือที่ไม่ เป็นพิษของเพบไทด์ที่ได้นี้ โดยทั่วไปเพบไทด์หรือชิ้นส่วน ของเพบไทด์ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพนี้จะมีความยาวจากปลาย ไนโตรเจน ไปถึงอนุมูล ระหว่างลำดับที่ 27 และ 32 ซึ่งรวม ทั้งเกลือที่ไม่มีพิษของเพบไทด์เหล่านี้ด้วย เพบไทด์นี้และ เกลือที่ ไม่มีพิษของมันสามารถนำมาใช้ได้กับสัตว์ รวมทั้งคนและสัตว์ น้ำด้วย

Claims (11)

1. กรรมวิธีในการประดิษฐ์สารซึ่งมีสูตร (I) :H-R1-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-R8-Ser-R10-Arg-R12-R13- Leu-F15-Gln-Leu-R18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-R24-R25-Ile R27-R28-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-R34-Asn-Gln-Glu-R38-R39- R40-Arg-R42-R43-R44-Y โดยที่ R1 หรือ Tyr, Met, D-Tyr, Phe, D-Phe, Leu, D-Fis หรือ His; R8 คือ Ser หรือ Asn; R10 คือ Tyr, Phe หรือ D-Tyr; R12 คือ Arg หรือ Lys; R13 คือ Ile หรือ Val; R15 คือ Gly หรือ D-Ala; R18 คือ Tyr หรือ Ser; R24 คือ His หรือ Gln; R25 คือ Glu หรือ Asp; R27 คัดเลือก หมู่ที่ประกอบด้วย D และ L-ไอโซเมอร์ของ Ala, Nle, Ile, Leu, Met และ Val; R28 คือ Ser, Asn หรือ D-Ala; R34 คือ Arg หรือ Ser; R38 คือ Gln หรือ Arg; R39 คือ Arg หรือ Gly; R40 คือ Ser หรือ Ala; R42 คือ Phe หรือ Ala; R43 คือ Asn หรือ Arg; R44 คือกรดอะมิโนในธรรมชาติ หรือ des-R44; และ Y คือหมู่คาร์บอกซึของกรดอะมิโนที่ปลายคาร์บอน ซึ่ง เป็น -COOR, -CRO, -CONHNHR, -CON(R)(R') หรือ -CH2OR, โดย ที่ R และ R' คือหมู่แอลคิลเล็ก ๆ ฟลูออโรแอลคิลเล็ก ๆ หรือไฮโดรเจน และถ้า R เป็น Tyr, R27 จะเป็นอนุมูลอื่นที่ ไม่ใช้ Met, R8 คือ Ser, R12 คือ Arg, R13 คือ Ile, R18 คือ Tyr, R24 คือ His, R25 คือ Glu, R28 คือ Asn, R34 คือ Arg, R38 คือ Gln, R39 คือ Arg, R40 คือ Ser, R42 คือ Phe หรือ R43 คือ Asn; และยังเป็นกรรมวิธีที่เตรียมเทบไทด์ที่มีอนุมูลใดหรือทั้ง หมดจากอนุมูงที่ 28 ถึง 44 ถูกตัดออกไป ซึ่งจะได้ชิ้นส่วน เทบไทด์ที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพหรือเกลือที่ไม่เป็นพิษของมัน ซึ่งประกอบด้วย (a) เทบไทด์ที่อย่างน้อยมีหมู่ป้องกัน 1 หมู่ และมีสูตร (II) : X1-R1(X X2)-Ala-Asp(X3)-Ala-Ile-Phe-Thr(X4)-R8(X4 X5)-Ser(X4)-R10(X2)-Arg(X6)-R12(X6 X7)-R13-Leu-R15-Gln(X5)-Leu-R18(X2)-Ala-Arg(X6)-Lys(X7 )-Leu-Leu-R24(X หรือ X5)-R25(X3)-Ile-R27-R28(X4 หรือ X5)-Arg(X6)-Gln(X5)-Gln(X5)-Gly-Glu(X3)-R34(X4 หรือ X6)-Asn(X5)-Gln(X5)-Glu(X3)-R38(X5 หรือ X6)-R39 (X6)-R40(X4)-Arg(X6)-R42-R43(X5 หรือ X6)-R44(X8)-X9 โดยที่ X, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 และ X8 อาจเป็น ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกัน และ X9 อาจเป็นหมู่ป้องกัน หรือ หมู่ที่เป็นพันธะยึดเกาะกับเรซินรองรับ หรือ des-X9 ในกรณี ที่อนุมูลที่ปลายคาร์บอนมีหมู่คาร์บอกซึ โดยที่ Y ; (b) แยกออกจากหมู่ป้องกัน หรือ พันธะที่ยึดเกาะของเทบไทด์สูตร (II) และ (c) ถ้าต้องการจะเปลี่ยนเพบไทด์ที่ได้ให้อยู่ใน รูปเกลือที่ไม่เป็นพิษ

2. กรรมวิธีเช่นเดียวกับที่กล่าวไว้ ในข้อถือสิทธิ 1 โดย ที่ X1 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่แอลฟาอะมิโน, X คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่อิมมิครโซลไนโตรเจนของ His ; X2 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่ฟีนเอลิคไฮดรอกซีของ Tyr; X3 คือไฮโดรเจน หรือหมู่ป้องกันหมู่คาร์บอกซีของ Asp หรือ Glu; X4 คือ ไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่แอลกอฮอ ลิคไฮดรอกซีของ Ser และ Thr; X5 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้อง กันหมู่อะมิโนของ Asn หรือ Gln; X6 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่กวานิติโนของ Arg; X7 คือไฮโดรเจนหรือหมู่ป้องกันหมู่สายโซ่อะมิโนด้าน ข้างของ Lys

3. กรรมวิธีเช่นเดียวกับที่กล่าวไว้ในข้อถือสิทธิ 2 โดยที่ X คือไฮโดรเจน หรือ Tos, X1 คือ BOC, X2 คือ DCB. X3 คือ OBzl, X4 คือ Bzl, X5 คือ Xan, X6 คือ Tos, X7 คือ 2-คลอโร เบนซิลคอกซีคาร์บอนิค และ X8 คือ -NH- เรซิน รองรับ

4. กรรมวิธีเช่นเดียวกับที่กล่าวไว้ในข้อถือสิทธิข้อใดข้อ หนึ่ง จาก 1-3 โดยที่ R1 คือ His

5. กรรมวิธีเช่นเดียวกับที่กล่าวไว้ในข้อถือสิทธิข้อใดข้อ หนึ่ง จาก 1-4 โดยที่ Y คือ CONH2

6. กรรมวิธีเช่นเดียวกับที่กล่าวไว้ในข้อถือสิทธิข้อใดข้อ หนึ่ง จาก 1-5 โดยที่ R27 คือ Nle

7. กรรมวิธีเช่นเดียวกับที่กล่าวไว้ในข้อถือสิทธิข้อใดข้อ หนึ่ง จาก 1-6 โดยที่ R10 คือ Tyr, R15 คือ Gly และ R28 คือ Ser

8. กรรมวิธีเช่นเดียวกับที่กล่าวไว้ในข้อถือสิทธิข้อใดข้อ หนึ่ง จาก 1-6 โดยที่ Tyr, R15 คือ D-Ala และ R28 คือ D-Ala

9. กรรมวิธีเช่นเดียวกับที่กล่าวไว้ในข้อถือสิทธิข้อใดข้อ หนึ่ง จาก 1-3 โดยที่ R1 คือ D-Tyr และ R27 คือ Nle, Val หรือ Ile

10. กรรมวิธีเช่นเดียวกับที่กล่าวไว้ในข้อถือสิทธิ 1 ในการ ประดิษฐ์เพบไทด์สังเคราะห์ที่มีลำดับดังนี้ His-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Ser-Ser-Tyr-Arg-Arg-Ile-Le u-Gly-Gln-Leu-Tyr-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-His-Glu-Ile-Met- Asn-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Arg-Asn-Gln-Glu-Gln-Arg-Ser-Ar g-Phe-Asn

11. กรรมวิธีเช่นเดียวกับที่กล่าวไว้ในข้อถือสิทธิข้อใดข้อ หนึ่ง จาก 1-10 โดยที่อนุมูลที่ 33 ถึง 44 ถูกตัดออกไป (ข้อถือสิทธิ 11 ข้อ, 3 หน้า, รูป)