TH2201000302A - วิธีการใหม่สำหรับการเตรียมคอนจูเกตยาที่ออกฤทธิ์ยาวนานโดยการเตรียมตัวกลาง - Google Patents

Abstract

DEPCT65 ที่จัดให้มีเป็นวิธีการใหม่สำหรับการเตรียมคอนจูเกตยาที่ออกฤทธิ์ยาวนานและคอนจูเกตยาที่ออกฤทธิ์ ยาวนานที่เตรียมโดยใช้วิธีการนั้น

Claims (37)

1. DEPCT65 1.สารประกอบที่มีโครงสร้างของสูตร1ด้านล่างหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์(stereoisomer),โซลเวต(solvate), หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมัน: [สูตร1] XL1(OCH2CH2)nOL2R โดยที่ในสูตร1ข้างต้น, Xเป็นบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFc(immunoglobulinFc) L1เป็นC1C6แอลคิลีน(alkylene)สายตรงหรือกิ่ง L2เป็นa1CONH,a1NHCO,a1NHCOa2COO,b1COOCOOb2หรือ b1COOb2และa1,a2,b1,และb2แต่ละอันอย่างอิสระเป็นC1C6แอลคิลีนสายตรงหรือกิ่ง nเป็นจาก10ถึง2400และ Rเป็นอันใดอันหนึ่งที่เลือกจากกลุ่มประกอบด้วย2,5ไดออกโซไพร์โรลิดินิล(2,5dioxopyrrolidinyl) 2,5ไดออกโซไพร์โรลิล(2,5dioxopyrrolyl),แอลดีไฮด์(aldehyde),มาลีอิไมด์(maleimide),C6C20 แอริลไดซัลไฟด์(aryldisulfide),C5C20เฮเทอโรแอริลไดซัลไฟด์(C5C20heteroaryldisulfide),ไวนิล ซัลโฟน(vinylsulfone),ไทออล(thiol),อะเซทาไมด์ที่ถูกเติมแฮโลเจน(halogenatedacetamide), ซักซินิไมด์(succinimide),pไนโตรฟีนิลคาร์บอเนต(pnitrophenylcarbonate),ไทโอเอสเทอร์ (thioester),และอนุพันธ์ของมัน

2. สารประกอบหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมันตามข้อถือสิทธิ 1,โดยที่ในสูตร1, L1เป็นC1C6แอลคิลีนสายตรงหรือกิ่ง L2เป็นa1NHCOหรือa1NHCOa2 a1และa2แต่ละอันอย่างอิสระเป็นC1C6แอลคิลีนสายตรงหรือกิ่ง nเป็นจาก200ถึง250และ Rเป็นมาลีอิไมด์

3. สารประกอบหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมันตามข้อถือสิทธิ 1,โดยที่Xเป็นบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcที่ประกอบรวมด้วยลำดับจุดพับที่Nเทอร์มินัส(Nterminus)

4. สารประกอบหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมันตามข้อถือสิทธิ 3,โดยที่บริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcประกอบรวมด้วยลำดับจุดพับที่ถูกดัดแปรให้รวมถึงแค่หนึ่ง ซิสเทอีนเรสซิดิว(cysteineresidue)เท่านั้นโดยการลบส่วนหนึ่งของลำดับกรดอะมิโนของกรดอะมิโนด้านล่าง: GluSerLysTyrGlyProProCysProSerCysPro(SEQIDNO:7)

5. สารประกอบหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมันตามข้อถือสิทธิ 4,โดยที่ลำดับจุดพับประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนของSEQIDNO:8(SerCysPro)หรือลำดับกรดอะ มิโนของSEQIDNO:9(ProSerCysPro)

6. สารประกอบหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมันตามข้อถือสิทธิ 4,โดยที่L1ถูกเชื่อมกับหมู่ไวปฏิกิริยาเอมีนหรือไทออลซึ่งตั้งอยู่ที่หนึ่งปลายของX

7. สารประกอบหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมันตามข้อถือสิทธิ 1,โดยที่สารประกอบมีโครงสร้างของสูตร2ด้านล่าง: [สูตร2] (สูตรเคมี) โดยที่ในสูตร2nเป็นจาก200ถึง250

8. สารประกอบหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมันตามข้อถือสิทธิ 1,โดยที่Xเป็นบริเวณอิมมูโนโกลบสินFcที่ได้มาจากleG,IgA,IgD,IgE,หรือIgM

9. สารประกอบหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมันตามข้อถือสิทธิ 8,โดยที่Xเป็นบริเวณอิมมููโนโกลบูลินFcที่ได้มาจากIgG1,lgG2,lgG3,หรือlgG4

10. สารประกอบหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมันตามข้อถือสิทธิ 1,โดยที่Xเป็นบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcในรูปแบบของไดเมอร์(dimericform)

11. สารประกอบหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมันตามข้อถือสิทธิ 1,โดยที่Xเป็นบริเวณอิมมููโนโกลบูลินFcที่รวมถึงลำดับกรดอะมิโนของSEQIDNO:10

12. สารประกอบหรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมันตามข้อถือสิทธิ 1,โดยที่สารประกอบมีขนาด40กิโลดัลตันถึง250กิโลดัลตัน

13. องค์ประกอบสำหรับการเตรียมคอนจูเกตยาที่ออกฤทธิ์ยาวนานที่ประกอบรวมด้วยสารประกอบที่มี โครงสร้างของสูตร1ด้านล่าง,หรือสเตอรีโอไอโซเมอร์,โซลเวต,หรือเกลือที่ยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของมัน, โดยที่ยาเป็นพอลิเพปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยา: [สูตร1] XL1(OCH2CH2)nOL2R ในสูตร1ข้างต้น, Xเป็นบริเวณอิมมููโนโกลบูลินFc L1เป็นC1C6แอลคิลีนสายตรงหรือกิ่ง L2เป็นa1CONH,a1NHCO,a1NHCOa2,COO,b1COO,COOb2หรือ b1COOb2และa1,a2,b1,และb2แต่ละอันอย่างอิสระเป็นC1C6แอลคิลีนสายตรงหรือกิ่ง nเป็นจาก10ถึง2400และ Rเป็นอันใดอันหนึ่งที่เลือกจากกลุ่มประกอบด้วย2,5ไดออกโซไพร์โรลิดินิล,2,5ไดออกโซไพร์โรลิล, แอลดีไฮด์,มาลีอีไมด์,C6C20แอริลไดซัลไฟด์,C5C20เฮเทอโรแอริลไดซัลไฟด์,ไวนิลซัลโฟน,ไทออล, อะเซทาไมด์ที่ถูกเติมแฮโลเจน,ซักซินิไมด์,pไนโตรฟีนิลคาร์บอเนต,ไทโอเอสเทอร์,และอนุพันธ์ของมัน

14. องค์ประกอบตามข้อถือสิทธิ13,โดยที่ในสูตร1, L1เป็นC1C6แอลคิลีนสายตรงหรือกิ่ง L2เป็นa1NHCOหรือa1NHCOa2 a1และa2แต่ละอันอย่างอิสระเป็นสายตรงหรือกิ่งC1C6แอลคิลีน nเป็นจาก200ถึง250และ Rเป็นมาลีอิไมด์

15. องค์ประกอบตามข้อถือสิทธิ13,โดยที่พอลิเพปไทด์ที่ออกถทธิ์ทางสรีรวิทยาถูกเลือกจากกลุ่มประกอบด้วย เพปไทด์ที่คล้ายกลูคากอน1(glucagonlikepeptide1,GLP1),ปัจจัยที่กระตุ้นแกรนูโลไซต์โคโลนี (granulocytecolonystimulatingfactor,GCSF),ฮอร์โมนการเจริญเติบโตของมนุษย์(hGH), อีริโทรโพอิทิน(erythropoietin,EPO),กลูคากอน(glucagon),อินซูลิน,ฮอร์โมนที่ปลดปล่อยฮอร์โมนการ เจริญเติบโต,เพปไทด์ที่ปลดปล่อยฮอร์โมนการเจริญเติบโต,อินเตอร์เฟียรอน(interferons),ตัวรับ อินเตอร์เฟียรอน(interferonreceptors),ตัวรับที่คู่ควบGโปรตีน,อินเตอร์ลิวคิน(interleukins),ตัวรับ อินเตอร์ลิวคิน(interleukinreceptors),เอนไซม์,โปรตีนจับอินเตอร์ลิวคิน(interleukinbindingprotein), โปรตีนจับไซโทคีน(cytokinebindingprotein),ปัจจัยที่กระตุ้นแมโครเฟจ(macrophageactivating factor),แมโครเฟจเพปไทด์(macrophagepeptide),ปัจจัยบีเซลล์(Bcellfactor),ปัจจัยที่เซลล์(Tcell factor),โปรตีนA,สารยับยั้งภูมิแพ้,ไกลโคโปรตีนการตายเฉพาะส่วนของเซลล์,อิมมูโนท็อกซิน (immunotoxin),ลิมโฟท็อกซิน(lymphotoxin),ปัจจัยการตายเฉพาะส่วนของเนื้องอก,ตัวระงับเนื้องอก, ปัจจัยการเจริญเติบโตการแพร่กระจาย,อัลฟา1แอนติทริปซิน(อัลฟา1antitrypsin),แอลบูมิน(albumin), อัลฟาแล็กแอลบูมิน(อัลฟาlactalbumin),อะโพลิโพโปรตีนE(apolipoproteinE),อีริโทรโพอิทินที่ได้รับ ไกลโคซิเลชันอย่างสูง(highlyglycosylatederythropoietin),แองจิโอโพอีทิน(angiopoietins),ฮีโมโกลบิน (hemoglobin),ทรอมบิน(thrombin),เพปไทด์ที่กระตุ้นตัวรับทรอมบิน(thrombinreceptoractivating peptide),ทรอมโบโมดูลิน(thrombomodulin),ปัจจัยเลือดVII,Vlla,VIII,IX,และXIII,ปัจจัยกระตุ้น พลาสมิโนเจน(plasminogenactivatingfactor),เพปไทด์จับไฟบริน(fibrinbindingpeptide),ยูโรไคเนส (urokinase),สเตร็ปโทไคเนส(streptokinase),ฮิรูดิน(hirudin),โปรตีนC,โปรตีนที่ไวปฏิกิริยาต่อC,สาร ยับยั้งลีนิน,สารยับยั้งคอลลาจีเนส(collagenaseinhibitor),ซูปเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเทส(superoxide dismutase),เลปทิน(leptin),ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้มาจากเกล็ดเลือด,ปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อ บุผิว,ปัจจัยการเจริญเติบโตของหนังกำพร้า,แองจิโอสแททิน(angiostatin),แองจิโอเทนซิน(angiotensin), ปัจจัยการเจริญเติบโตของกระดูก,โปรตีนกระตุ้นกระดูก,แคลซิโทนิน(calcitonin),แอทริโอเพปทิน (atriopeptin),ปัจจัยชักนำกระดูกอ่อน,เอลคาโทนิน(elcatonin),ปัจจัยกระตุ้นเนื้อเยื่อติดพัน,สารยับยั้งวิถี ปัจจัยเนื้อเยื่อ,ฮอร์โมนกระตุ้นต่อมน้อย,ฮอร์โมนที่ทำให้มีการตกไข่,ฮอร์โมนที่ปลดปล่อยฮอร์โมนที่ทำให้มีการ ตกไข่,ปัจจัยการเจริญเติบโตของเส้นประสาท,พาราไทรอยด์ฮอร์โมน(parathyroidhormone),รีแล็กซิน (relaxin),ซีครีติน(secretin),โซมาโทมีดิน(somatomedin),ปัจจัยการเจริญเติบโตที่คล้ายอินซูลิน,อะดรีโน คอร์ติคัลฮอร์โมน(adrenocorticalhormone),โคลีซิสโทไคนิน(cholecystokinin),พอลิเพปไทด์ตับอ่อน, เพปไทด์ที่ปลดปล่อยแก๊สทริน,ปัจจัยที่ปลดปล่อยคอร์ดิโคโทรพิน(corticotropinreleasingfactor),ฮอร์โมน กระตุ้นไทรอยด์,ออโตแท็กซิน(autotaxin),แล็กโทเฟอร์ริน(lactoferrin),ไมโอสแททิน(myostatin), อินครีทิน(incretins),พอลิเพปไทด์ยับยั้งในกระเพาะอาหาร(gastricinhibitorypolypeptide,GIP),ตัวทำ การคู่GLP1/GIP,ตัวทำการไตรโกนัลGLP1/GIP/กลูคากอน(GLP1/GIP/Glucagontrigonalagonist), แอนติเจนบนพื้นผิวเซลล์,วัคซีนแอนติเจนที่ได้มาจากไวรัส,โมโนโคลนัลแอนติบอดี(monoclonal antibodies),พอลิโคลนัลแอนติบอดี(polyclonalantibodies),และชิ้นส่วนแอนติบอดี

16. องค์ประกอบตามข้อถือสิทธิ13,โดยที่Rของสารประกอบขององค์ประกอบถูกเชื่อมกับซิสเทอีนของยา

17. องค์ประกอบตามข้อถือสิทธิ13,โดยที่Xเป็นบริเวณอิมมูููโนโกลบูลินFcที่ได้มาจากIgG1,lgG2,lgG3, หรือlgG4

18. องค์ประกอบตามข้อถือสิทธิ13,โดยที่องค์ประกอบถูกใช้เพื่อเตรียมคอนจูเกตยาที่ออกฤทธิ์ยาวนานโดยไม่ มีการดำเนินการอัลตราฟิลเตรชัน(ultrafiltration)/เดอะฟิลเตรชัน(diafiltration)ในการเตรียมคอนจูเกตยา ที่ออกฤทธิ์ยาวนาน

19. วิธีการสำหรับการเตรียมคอนจูเกตที่ออกฤทธิ์ยาวนานของพอลิเพปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยา,วิธีการที่ ประกอบรวมด้วย: การเตรียมคอนจูเกตโดยการเชื่อมบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcที่ได้รับโมโนเพกิเลชัน(mono PEGylated),ที่เตรียมโดยการเชื่อมตัวเชื่อมที่มีสูตร3ด้านล่างกับNเทอร์มินัสของบริเวณอิมมููโนโกลบูลินFc ที่รวมถึงลำดับจุดพับ,กับพอลิเพปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยา: [สูตร3] CHOL1(OCH2CH2)nOL2R โดยที่ในสูตร3, L1เป็นC1C6แอลคิลีนสายตรงหรือกิ่ง L2เป็นa1CONH,a1NHCO,a1NHCOa2,COO,b1COO,COOb2,หรือ b1COOb2,และa1,a2,b1,และb2แต่ละอันอย่างอิสระเป็นสายตรงหรือกิ่งC1C6แอลคิลีน nเป็นจาก10ถึง2400และ Rเป็นอันใดอันหนึ่งที่เลือกจากกลุ่มประกอบด้วย2,5ไดออกโซไพร์โรลิดินิล,2,5ไดออกโซไพร์โรลิล, แอลดีไฮด์,มาลีอีไมด์,C6C20แอริลไดซัลไฟด์,C5C20เฮเทอโรแอริลไดซัลไฟด์,ไวนิลซัลโฟน,ไทออล, อะเซทาไมด์ที่ถูกเติมแฮโลเจน,ซักซินิไมด์,pไนโตรฟีนิลคาร์บอเนต,ไทโอเอสเทอร์,และอนุพันธ์ของมัน

20. วิธีการตามข้อถือสิทธิ19,โดยที่บริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcที่ได้รับโมโนเพกิเลชันถูกเตรียมโดยการเชื่อม ตัวเชื่อมที่มีสูตร3ข้างต้นกับNเทอร์มินัสของบริเวณอิมมููโนโกลบูลินFcที่pH4.0ถึง8.0ในการมีอยู่ของ สารรีดิวซ์

21. วิธีการตามข้อถือสิทธิ19,โดยที่คอนจูเกตถูกเตรียมโดยการเชื่อมตัวเชื่อมของบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcที่ ได้รับโมโนเพกิเลชันกับพอลิเพปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยาที่pH5.5ถึง8.0

22. วิธีการตามข้อถือสิทธิ19,โดยที่การเตรียมคอนจูเกตถูกดำเนินการโดยการเตรียมบริเวณ อิมมูโนโกลบูลินFcที่ได้รับโมโนเพกิเลชันกับพอลิเพปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยาในอัตราส่วนโดยโมลาร์1:1 ถึง1:3

23. วิธีการตามข้อถือสิทธิ19,โดยที่วิธีการประกอบรวมด้วย: การเตรียมบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcที่ได้รับโมโนเพกิเลชันโดยการเชื่อมตัวเชื่อมที่มีสูตร3กับ Nเทอร์มินัสของบริเวณอิมมูููโนโกลบูลินFcและ การเตรียมคอนจูเกตโดยการเชื่อมตัวเชื่อมของบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcที่ได้รับโมโนเพกิเลชันที่ เตรียมในขั้นตอนเดิมกับพอลิเพปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยา

24. วิธีการตามข้อถือสิทธิ23,โดยที่ตัวเชื่อมของบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcที่ได้รับโมโนเพกิเลชัน ถูกเชื่อมกับซิสเทอีนของพอลิเพปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยา

25. วิธีการตามข้อถือสิทธิ23,โดยที่วิธีการประกอบรวมด้วย: การเตรียมบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcที่ได้รับโมโนเพกิเลชันโดยการเชื่อมตัวเชื่อมที่มีสูตร3กับ Nเทอร์มินัสของบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFc การทำให้บริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcที่ได้รับโมโนเพกิเลชันที่เตรียมในขั้นตอนเดิมบริสุทธิ์โดย โครมาโทกราฟีแบบแลกเปลี่ยนไอออนในสารละลายบัฟเฟอร์ที่มีpH6.0ถึง8.5และ การเตรียมคอนจูเกตโดยการเชื่อมตัวเชื่อมของบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcที่ได้รับโมโนเพกิเลชันที่ถูก ทำให้บริสุทธิ์ในขั้นตอนเดิมกับพอลิเพปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยา

26. วิธีการตามข้อถือสิทธิ23,โดยที่วิธีการถูกดำเนินการโดยไม่มีอัลตราฟิลเตรชัน/ไดอะฟิลเตรชันหลังการ เตรียมบริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcที่ได้รับโมโนเพกิเลชัน

27. วิธีการตามข้อถือสิทธิ19,ที่ประกอบรวมเพิ่มเติมด้วยการทำให้คอนจูเกตบริสุทธิ์โดยโครมาโทกราฟีแบบ อันตรกิริยาที่ไม่ชอบน้ำ

28. วิธีการตามข้อถือสิทธิ19,โดยที่,ในสูตร3,L1เป็นC1C6แอลคิลีนสายตรงหรือกิ่งL2เป็นa1 NHCOหรือa1NHCOa2a1และa2แต่ละอันอย่างอิสระเป็นC1C6แอลคิลีนสายตรงหรือกิ่งn เป็นจาก200ถึง250และRเป็นมาลีอิไมด์

29. วิธีการตามข้อถือสิทธิ19,โดยที่ตัวเชื่อมมีโครงสร้างของสูตร4ด้านล่าง: [สูตร4] (สูตรเคมี) โดยที่ในสูตร4nเป็นจาก200ถึง250

30. วิธีการตามข้อถือสิทธิ19,โดยที่ตัวเชื่อมมีขนาด1กิโลคัลตันถึง100กิโลคัลตัน

31. วิธีการตามข้อถือสิทธิ19,โดยที่พอลิเพปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยาถูกเลือกจากกลุ่มประกอบด้วย เพปไทด์ที่คล้ายกลูคากอน1(GLP1),ปัจจัยที่กระตุ้นแกรนูโลไซต์โคโลนี(GCSF),ฮอร์โมนการเจริญเติบโตของ มนุษย์(hGH),อีริโทรโพอิทิน(EPO),กลูคากอน,อินซูลิน,ฮอร์โมนที่ปลดปล่อยฮอร์โมนการเจริญเติบโต, เพปไทด์ที่ปลดปล่อยฮอร์โมนการเจริญเติบโต,อินเตอร์เฟียรอน,ตัวรับอินเตอร์เฟียรอน,ตัวรับที่คู่ควบ Gโปรตีน,อินเตอร์ลิวคิน,ตัวรับอินเตอร์ลิวคิน,เอนไซม์,โปรตีนจับอินเตอร์ลิวคิน,โปรตีนจับไซโทคีน, ปัจจัยที่กระตุ้นแมโครเฟจ,แมโครเฟจเพปไทด์,ปัจจัยบีเซลล์,ปัจจัยทีเซลล์,โปรตีนA,สารยับยั้งภูมิแพ้, ไกลโคโปรตีนการตายเฉพาะส่วนของเซลล์,อิมมูโนท็อกซิน,ลิมโฟท็อกซิน,ปัจจัยการตายเฉพาะส่วนของเนื้อ งอก,ตัวระงับเนื้องอก,ปัจจัยการเจริญเติบโตการแพร่กระจาย,อัลฟา1แอนติทริปซิน,แอลบูมิน,อัลฟาแล็กแอลบูมิน, อะโพลิโพโปรตีนE,อีริโทรโพอิทินที่ได้รับไกลโคซิเลชันอย่างสูง,แองจิโอโพอีทิน,ฮีโมโกลบิน,ทรอมบิน, เพปไทด์ที่กระตุ้นตัวรับทรอมบิน,ทรอมโบโมดูลิน,ปัจจัยเลือดVII,Vlla,VIII,IX,และXIII,ปัจจัยกระตุ้น พลาสมิโนเจน,เพปไทด์จับไฟบริน,ยูโรไคเนส,สเตร็ปโทไคเนส,ฮิรูดิน,โปรตีนC,โปรตีนที่ไวปฏิกิริยาต่อC, สารยับยั้งลีนิน,สารยับยั้งคอลลาจีเนส,ซูปเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเทส,เลปทิน,ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้มาจาก เกล็ดเลือด,ปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อบุผิว,ปัจจัยการเจริญเติบโตของหนังกำพร้า,แองจิโอสแททิน, แองจิโอเทนซิน,ปัจจัยการเจริญเติบโตของกระดูก,โปรตีนกระตุ้นกระดูก,แคลซิโทนิน,แอทริโอเพปทิน,ปัจจัย ชักนำกระดูกอ่อน,เอลคาโทนิน,ปัจจัยกระตุ้นเนื้อเยื่อติดพัน,สารยับยั้งวิถีปัจจัยเนื้อเยื่อ,ฮอร์โมนกระตุ้น ต่อมน้อย,ฮอร์โมนที่ทำให้มีการตกไข่,ฮอร์โมนที่ปลดปล่อยฮอร์โมนที่ทำให้มีการตกไข่,ปัจจัยการเจริญเติบโต ของเส้นประสาท,พาราไทรอยด์ฮอร์โมน,รีแล็กซิน,ซีครีติน,โซมาโทมีดิน,ปัจจัยการเจริญเติบโตที่คล้าย อินซูลิน,อะดรีโนคอร์ติคัลฮอร์โมน,โคลีซิสโทไคนิน,พอลิเพปไทด์ตับอ่อน,เพปไทด์ที่ปลดปล่อยแก๊สทริน, ปัจจัยที่ปลดปล่อยคอร์ติโคโทรพิน,ฮอร์โมนกระตุ้นไทรอยด์,ออโตแท็กซิน,แล็กโทเฟอร์ริน,ไมโอสแททิน, อินครีทินs,ตัวทำการคู่GLP1/GIP,พอลิเพปไทด์ยับยั้งในกระเพาะอาหาร(GIP),ตัวทำการไตรโกนัลGLP 1/GIP/กลูคากอน,แอนติเจนบนพื้นผิวเซลล์,วัคซีนแอนติเจนที่ได้มาจากไวรัส,โมโนโคลนัลแอนติบอดี, พอลิโคลนัลแอนติบอดี,และชิ้นส่วนแอนติบอดี

32. วิธีการตามข้อถือสิทธิ31,โดยที่พอลิเพปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยาเป็นตัวทำการไตรโกนัลGLP1/GIP/ กลูคากอน,กลูคากอน,หรือสารที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงของมัน

33. วิธีการตามข้อถือสิทธิ32,โดยที่พอลิเพปไทด์ที่ออกฤทธิ์ทางสรีรวิทยารวมถึงหนึ่งในลำดับกรดอะมิโนของ SEQIDNOS:1ถึง6

34. วิธีการตามข้อถือสิทธิ19,โดยที่ลำดับจุดพับถูกดัดแปรให้รวมถึงแค่หนึ่งซิสเทอีนเรสซิดิวโดยการทำให้ส่วน หนึ่งของลำดับจุดพับที่มีลำดับกรดอะมิโนด้านล่างขาดหายไป: GluSerLysTyrGlyProProCysProSerCysPro(SEQIDNO:7)

35. วิธีการตามข้อถือสิทธิ34,โดยที่ลำดับจุดพับประกอบรวมด้วยลำดับกรดอะมิโนของSEQIDNO:8(Ser CysPro)หรือลำดับกรดอะมิโนของSEQIDNO:9(ProSerCysPro)

36. วิธีการตามข้อถือสิทธิ19,โดยที่บริเวณอิมมูโนโกลบูลินFcได้มาจากIgG1,lgG2,lgG3,หรือlgG4

37. คอนจูเกตยาที่ออกฤทธิ์ยาวนานที่เตรียมโดยใช้องค์ประกอบตามข้อใดข้อหนึ่งในข้อถือสิทธิ13ถึง18หรือ โดยใช้วิธีการตามข้อใดข้อหนึ่งในข้อถือสิทธิ19ถึง36