TH16149B - คอนจูเกตของอินเตอร์ฟิรอนโพลีเมอร์ที่ปรับปรุง - Google Patents

Abstract

DC60 (27/11/45) สารผสมที่มีแอลฟ่าอินเตอร์ฟีรอนที่คอนจูเกตกับโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วน ใหญ่ เปิดเผยซึ่งอย่างน้อยประมาณ 30% ของคอนจูเกตได้แก่การติดกันแบบโควาเลนต์ของ แอลฟ่าอินเตอร์ฟีรอนกับโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ที่ฮิสติดีน อีกทั้งยังเปิดเผยถึง กรรมวิธีสำหรับเตรียมคอนจูเกตอีกด้วย กรรมวิธีได้แก่การสัมผัสแอลฟ่าอินเตอร์ฟีรอนกับแอคติ เวดเทดโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่-ซัคซินิมิดิลคาร์บอเนต ที่ pH ซึ่งเพียงพอที่จะ สะดวกง่ายในการติดกันแบบโควาเลนต์ของโพลีเมอร์บนฮิสติดีนของแอลฟ่าอินเตอร์ฟีรอน สารผสมที่มีแอลฟ่าอินเตอร์ฟีรอนที่คอนจูเกตกับโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วน ใหญ่ เปิดเผยซึ่งอย่างน้อยประมาณ 30% ของคอนจูเกตได้แก่การติดกันแบบโควาเลนต์ของ แอลฟ่าอินเตอร์ฟีรอนกับโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ที่ฮิสติดีน อีกทั้งยังเปิดเผยถึง กรรมวิธีสำหรับเตรียมคอนจูเกตอีกด้วย กรรมวิธีได้แก่การสัมผัสแอลฟ่าอินเตอร์ฟีรอนกับแอคติ เวดเทดโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นกแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่-ซัดวินิมิดิลคาร์บอเนต ที่ pH ซึ่งเพียงพอที่จะ สะดวกง่ายในการติดกันแบบโควาาเลนต์ของโพลีเมอร์บนฮิสติดีนของแอลฟ่าอินเตอร์ฟีรอน สิทธิบัตรยา

Claims (2)

1. สารผสมทางเภสัชที่ประกอบด้วยของผสมของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งของคอนจูเกต ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน ที่ซึ่งตัวหนึ่งของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งดังกล่าวประกอบด้วยแอลฟา- อินเตอร์ฟีรอนที่คอนจูเกตแบบโควาเลนท์กับโพลีอัลคิลลีนออกไซด์ที่เป็นส่วนท้ายอัลดิลที่ไม่เป็น แอนดิเจนเป็นส่วนใหญ่ที่ฮิสตีดีนเรซิดิวบนแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว เพื่อว่าคอนจูเกตของ แอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวมี Tmax ที่อย่างน้อยที่สุดประมาณ 4 เท่ามากกว่าแอลฟาอินเตอร์ฟี- รอนที่ไม่ถูกปรับปรุงที่ถูกวัดภายใต้สภาวะเดียวกัน 2. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่งคอนจูเกตของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวมี Tmax ที่อย่างน้อยที่สุดประมาณ 8 เท่ามากกว่าแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนที่ไม่ถูกปรับปรุงที่ถูกวัด ภายใต้สภาวะเดียวกัน 3. สารผสมทางเภสัชที่ประกอบด้วยของผสมของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งของคอนจูเกต ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน ที่ซึ่งตัวหนึ่งของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งดังกล่าวประกอบด้วยแอลฟา- อินเตอร์ฟีรอนที่คอนจูเกตแบบโควาเลนท์กับโพลีอัลดิลลีนออกไซด์ที่เป็นส่วนท้ายอัลดิลที่ไม่เป็น แอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ที่ฮิสติดีนเรซิดิวบนแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว เพื่อว่าคอนจูเกตของ แอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวมี AUC ที่อย่างน้อยที่สุดประมาณ 10 เท่าของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน ที่ไม่ถูกปรับปรุงที่ถูกวัดภายใต้สภาวะเดียวกัน 4. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่งโพลีอัลดิลลีนออกไซด์ดังกล่าว คือ โพลีเอทธิ- ลีนไกลคอล 5. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทะ 1 ที่ซึ่งคอนจูเกตของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวมี อย่างน้อยที่สุดประมาณ 10%ของการกระทำของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนที่ไม่ถูกปรับปรุงที่ถูกวัด ภายใต้สภาวะเดียวกันเมื่อสารผสมทางเภสัชดังกล่าวถูกให้โดยการฉีดใต้ผิวหนังในสัตว์เลี้ยงลูก ด้วยนม 6. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 3 ที่ซึ่งคอนจูเกตของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวมี อย่างน้อยที่สุดประมาณ 10% ของการกระทำของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนที่ไม่ถูกปรับปรุงที่ถูกวัด ภายใต้สภาวะเดียวกันเมื่อสารผสมทางเภสัชดังกล่าวถูกให้โดยการฉีดใต้ผิวหนังในสัตว์เลี้ยงลูก ด้วยนม 7. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่งคอนจูเกตของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวมี อย่างน้อยที่สุดประมาณ 10% ของการกระทำของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนที่ไม่ถูกปรับปรุงที่ถูกวัด ภายใต้สภาวะเดียวกัน และเฟสอัลฟาที่ T1/2 ประมาณ 5 ชั่วโมง เมื่อคอนจูเกตดังกล่าวถูกให้โดย การฉีดใต้ผิวหนังในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 8. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 3 ที่ซึ่งคอนจูเกตของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวมี อย่างน้อยที่สุดประมาณ 10%ของการกระทำของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนที่ไม่ถูกปรับปรุงที่ถูกวัด ภายใต้สภาวะเดียวกัน และเฟสอัลฟาที่ T1/2 ประมาณ 5 ชั่วโมง เมื่อคอนจูเกตดังกล่าวถูกให้โดย การฉีดใต้ผิวหนังในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 9. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่งแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว คือ อินเตอร์ฟี- รอนแอลฟา 2b 1 0. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 9 ที่ซึ่งฮิสติดีนเรซินดิวดังกล่าว คือ His34 1 1. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่งของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง ของคอนจูเกตของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวประกอบด้วยไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งอย่างน้อย ประมาณ 3 ไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง 1 2. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่งของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวประกอบด้วยไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งอย่างน้อยประมาณ 6 ไอ- โซเมอร์เชิงตำแหน่ง 1 3. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่งของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง ของคอนจูเกตของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวประกอบด้วยไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งอย่างน้อย ประมาณ 8 ไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง 1 4. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 13 ที่ซึ่งแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว คอ แอลฟา- อินเตอร์ฟีรอน 2b และของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งของคอนจูเกตของแอลฟา- อินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวประกอบด้วยโพลีอัลคีลีนออกไซด์ที่ถูกเชื่อมต่อกับแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน 2b ดังกล่าว ที่เรซิติวกรดอะมิโนถูกเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย Cys1, Lys31, His34, Lys49, Lys83, Lys121, Lys131 และ Lys134 1 5. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 4 ที่ซึ่งโพลีอัลดิลีนออกไซด์ดังกล่าว คือ โมโนเมท- ธอกซี-โพลีเอทธิลีนไกลคอล, (mPEG) 1 6. คอนจูเกตของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนของข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่งโพลีอัลดิลีนออกไซด์ ดังกล่าวถูกเป็นส่วนท้ายด้วย C1-4อัลดิล 1 7. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 1 ที่ซึ่งโพลีอัลดิลีนออกไวด์ดังกล่าวมีน้ำหนัก โมเลกุลจากประมาณ 200 ถึงประมาณ35,000 1 8. สารผสมทางเภสัชที่ประกอบด้วยของผสมของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งของคอนจูเกต ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน โพลีเมอร์ ที่ซึ่งตัวหนึ่งของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งดังกล่าวประกอบด้วยแอลฟา- อินเตอร์ฟีรอนที่คอนจูเกตแบบโควาเลนท์กับโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนดีเจนเป็นส่วนใหญ่ที่อิสดิดีน- เรซิติวบนแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าวถูก เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยโพลีโพรพิลีนไกลคอล, เตกซ์ทราน, โพลีไวนิลไพรโรลิโตน, โพลี- อะคริลเอไมค์, โพลีไวนิลแอลกอฮอล์ และโพลีเมอร์ที่มีคาร์โบไฮเดรตเป็นหลัก เพื่อว่าคอนจูเกต ของอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวมี Tmax ที่อย่างน้อยที่สุดประมาณ 4 เท่ามากกว่าแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน ที่ไม่ถูกปรับปรุงที่ถูกวัดภายใต้สภาวะเดียวกัน 1 9. สารผสมที่มีแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนประกอบด้วยคอนจูเกตของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน โพลีเมอร์จำนวนมากที่ซึ่งอย่างน้อยที่สุดประมาณ 15% ของคอนจูเกตรวมถึงการติดกันแบบโควา- เลนท์ของโพลีอัลคิลลีนออกไซด์ที่เป็นส่วนท้ายอัลดิลที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ที่อิลติดีน- เรซิติวบนแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว เพื่อว่าคอนจูเกตของอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวมีTmax ที่ อย่างน้อยที่สุดประมาณ 4 เท่ามากกว่าแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนที่ไม่ถูกปรับปรุงที่ถูกวัดภายใต้ สภาวะเดียวกัน 2 0. สารผสมที่มีแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนของข้อถือสิทธิ 19 ที่ซึ่งส่วนแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน ของสารผสมที่มีแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว คือ แอลฟาอินเตอร์ฟีรอน 2b และฮิสติดีนดังกล่าว คือ His34 2 1. สารผสมที่มีแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนของข้อถือสิทธิ 19 ที่ซึ่งอย่างน้อยที่สุดประมาณ 30% ของคอนจูเกตดังกล่าวรวมถึงการติดกันแบบโควาเลนท์ของโพลีอัลดิลลีนออกไซด์ที่เป็น ส่วนท้ายอัลดิลดังกล่าวที่ฮิสติดีน34 ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว 2 2. สารผสมทางเภสัชที่ประกอบด้วยของผสมของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งของแอลฟา อินเตอร์ฟีรอน 2b โพลีเมอร์ ที่ซึ่งจากประมาณ 30 ถึงประมาณ 60% ของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง รวมถึงโพลีอัลดิลลีนออกไวด์ที่เป็นส่วนท้ายอัลดิลที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ซึ่งถูกคอนจูเกต กับ His34 ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว จากประมาณ 7 ถึงประมาณ 20% ของไอโซเมอร์ เชิงตำแหน่ง รวมถึงโพลีอัลดิลลีนออกไวด์ที่เป็นส่วนท้ายอัสดิลที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ซึ่ง ถูกคอนจูเกตกับ Cys1 ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว และประมาณ 7 ถึงประมาณ 15% ของ ไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง รวมถึงโพลีอัลดิลลีนออกไซด์ที่เป็นส่วนท้ายอัลดิลที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็น ส่วนใหญ่ซึ่งถูกคอนจูเกตกับ Lys121 ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว เพื่อว่าคอนจูเกตของ อินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวมี Tmax ที่อย่างน้อยที่สุดประมาณ 4 เท่ามากกว่าแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนที่ไม่ ถูกปรับปรุงที่ถูกวัดภายใต้สภาวะเดียวกัน 2 3. สารผสมทางเภสัชที่ประกอบด้วยของผสมของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งของคอนจูเกต ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน โพลีเมอร์ ที่ซึ่งตัวหนึ่งของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งดังกล่าวประกอบด้วยแอลฟา- อินเตอร์ฟีรอนที่คอนจูเกตแบบโควาเลนท์กับโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ที่ฮิสติดีน- เรซิคิวบนแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าวคือ โพลีอัลคิลีนออกไซด์ที่ประกอบด้วยปลายอัลคิล 2 4. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 23 ที่ซึ่งแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว คือ อินเตอร์ฟีรอนแอลฟา 2b 2 5. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 24 ที่ซึ่งฮิสติดีนเรซิดิวดังกล่าว คือ His34 2 6. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 23 ที่ซึ่งของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิง ตำแหน่งของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนัดงกล่าวประกอบด้วยไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งอย่างน้อยประมาณ 3 ไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง 2 7. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 26 ที่ซึ่งของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิง ตำแหน่งของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวประกอบ้ดวยไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งอย่างน้อยประมาณ 6 ไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง 2 8. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 27 ที่ซึ่งของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิง ตำแหน่งของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวประกอบด้วยไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งอย่างน้อยประมาณ 8 ไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง 2 9. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 28 ที่ซึ่งแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว คือ แอลฟา- อินเตอร์ฟีรอน 2b และของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งประกอบด้วยโพลีเมอร์ที่ไม่เป็น แอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ที่ถูกเชื่อมต่อกับแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน 2b ดังกล่าว ที่เรซิดิวกรดอะมิโนถูก เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย Cys1, Lys31 , His34, Lys49, Lys83, Lys121, Lys131 และ Lys134 3 0. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 24 ที่ซึ่งโพลีอัลดิลีนออกไวด์ดังกล่าว คือ โพลีเอท- ธิลีนไกลคอล 3 1. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 30 ที่ซึ่งโพลีอัลดิลีนออกไวด์ดังกล่าว คือ โมโนเมท- ธอกซี-โพลีเอทธิลีนไกลคอล (mPEG) 3 2. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 24 ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ ดังกล่าวมีน้ำหนักโมเลกุลจากประมาณ 200 ถึงประมาณ 35,000 3 3. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 32 ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ ดังกล่าวมีน้ำหนักโมเลกุลจากประมาณ 1,000 ถึงประมาณ 15,000 3 4. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 33 ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ ดังกล่าวมีน้ำหนักโมเลกุลจากประมาณ 2,000 ถึงประมาณ 12,500 3 5. สารผสมทางเภสัชที่ประกอบด้วยของผสมของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งของคอนจูเกต ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน โพลีเมอร์ ที่ซึ่งตัวหนึ่งของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งดังกล่าวประกอบด้วยแอลฟา- อินเตอร์ฟีรอนที่คอนจูเกตแบบโควาเลนท์กับโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ที่ฮิสติดีน- เรซิติวบนแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าวถูก เลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยโพลีโพรพิลีนไกลคอล, เตกซ์ทราน, โพลีไวนิลไพรโรลิโตน, โพลี- อะคริลเอไมด์, โพลีไวนิลแอลกอฮอล์ และโพลีเมอร์ที่มีคาร์โบไฮเดรดเป็นหลัก 3 6. สารผสมที่มีแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนประกอบด้วยคอนจูเกตของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน โพลีเมอร์จำนวนมากที่ซึ่งอย่างน้อยที่สุดประมาณ 15% ของคอนจูเกตรวมถึงการติดกันแบบโควา- เลนท์ของโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ที่ฮิสติดีนของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว ที่ ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าว คือ โพลีอัลดิลีนออกไซด์ที่ประกอบด้วย ปลายอัลคิล 3 7. สารผสมของข้อถือสิทธิ 36 ที่ซึ่งส่วนแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนของสารผสมดังกล่าว คือ แอลฟาอินเตอร์ฟีรอน 2b และฮิสติดีนดังกล่าว คือ His34 3 8. สารผสมของข้อถือสิทธิ 36 ที่ซึ่งอย่างน้อยที่สุดประมาณ 30% ของคอนจูเกตดังกล่าว รวมถึงการติดกันแบบโควาเลนท์ของโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าวที่ฮิสติดีน- 34 ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว 3 9. สารผสมของข้อถือสิทธิ 38 ที่ซึ่งอย่างน้อยที่สุดประมาณ 40% ของคอนจูเกตดังกล่าว รวมถึงการติดกันแบบโควา เลนท์ของโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าวที่ฮิสติดีน- 34 ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว 4 0. สารผสมทางเภสัชที่ประกอบด้วยของผสมของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งของแอลฟา- อินเตอร์ฟีรอน 2b โพลีเมอร์ ที่ซึ่งจากประมาณ 30 ถึงประมาณ 60% ของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง รวมถึงโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ซึ่งถูกคอนจูเกตกับ His34 ของแอลฟาอินเตอร์ฟี- รอนดังกล่าว จากประมาณ 7 ถึงประมาณ 20% ของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง รวมถึงโพลีเมอร์ที่ไม่ เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ซึ่งถูกคอนจูเกตกับ Cys ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว และ ประมาณ 7 ถึงประมาณ 15% ของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง รวมถึงโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็น ส่วนใหญ่ซึ่งถูกคอนจูเกตกับ Lys121 ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็น แอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าว คือ โพลีอัลคิลีนออกไวด์ที่ประกอบด้วยปลายอัลคิล 4 1. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 40 ที่ซึ่งประมาณ 55%ของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง รวมถึงโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ซึ่งถูกคอนจูเกตกับ His34 ของแอลฟาอินเตอร์ฟี- รอนดังกล่าว ประมาณ 15% ของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง รวมถึงโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็น ส่วนใหญ่ซึ่งถูกคอนจูเกตกับ Cys1 ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว และประมาณ 15% ของไอ- โซเมอร์เชิงตำแหน่ง รวมถึงโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ซึ่งถูกคอนจูเกตกับ Lys121 ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว 4 2. วิธีการของการเตรียมแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนคอนจูเกตที่ประกอบด้วยการสัมผัสแอล- ฟาอินเตอร์ฟีรอนกับปริมาณอย่างเพียงพอของโมโน-แอคดิเวด โพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็น ส่วนใหญ่ ออกซีคาร์บอนิล-ออกซี-N-ไดคาร์บอกซิไมด์-แอคดิเวด ภายใต้สภาวะซึ่งเพียงพอที่จะ สะดวกง่ายในการติดกันแบบโควาเลนท์ของโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าวที่ ฮิสติดีนของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าว ถูกเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วยโพลิอัลคิลีนออกไซด์ที่ประกอบด้วยปลายอัลคิล, โพลีโพรพิลีน- ไกลคอล, เดกซ์ทราน, โพลีไวนิลไพรโรลิโดน, โพลีอะคริลเอไมด์, โพลีไวนิลแอลกอฮอล์ และโพลี เมอร์ที่มีคาร์โบไฮเดรตเป็นหลัก 4 3. วิธีการของข้อถือสิทธิ 42 ที่ซึ่งออกซีคาร์บอนิล-ออกซี-N-ไดคาร์บอกซิไมด์ดังกล่าว คือ ซัดซินิมิดิลคาร์บอเนต 4 4. วิธีการของข้อถือสิทธิ 42 ที่ซึ่งสภาวะดังกล่าวรวมถึงการนำการสัมผัสดังกล่าวที่ pH น้อยกว่าประมาณ 7.0 4 5. วิธีการของข้อถือสิทธิ 44 ที่ซึ่งสภาวะดังกล่าวรวมถึงการนำการสัมผัสดังกล่าวที่ pH น้อยกว่าประมาณ 6.8 4 6. วิธีการของข้อถือสิทธิ 44 ที่ซึ่งสภาวะดังกล่าวรวมถึงการนำการสัมผัสดังกล่าวที่ pH จากประมาณ 4.5 น้อยกว่าประมาณ 6.8 4 7. วิธีการของข้อถือสิทธิ 42 ที่ซึ่งแอดติเวดโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ ดังกล่าวปรากฎอยู่ในโมลาร์มากเกินพอเมื่อเทียบกับแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว 4 8. วิธีการของข้อถือสิทธิ 42 ที่ซึ่งโพลีเมอร์ดังกล่าวปรากฎอยู่ในสัดส่วนโมลาร์จาก ประมาณ 1 ถึงประมาณ 8 ส่วนโพลีเมอร์ต่อส่วนแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน 4 9. วิธีการของข้อถือสิทธิ 47 ที่ซึ่งโมลาร์ที่มากเกินพอของโพลีเมอร์ดังกล่าวคือจาก ประมาณ 1.5 ถึงประมาณ 7 เท่า 5 0. วิธีการของข้อถือสิทธิ 39 ที่ซึ่งโมลาร์ที่มากเกินพอของโพลีเมอร์ดังกล่าวคือจาก ประมาณ 1.75 ถึงประมาณ 5 เท่า 5 1. วิธีการของข้อถือสิทธิ 42 ที่ซึ่งโพลีอัลดิลีนออกไซด์ดังกล่าว คือ โพลีเอทธิลีนไกลคอล 5 2. วิธีการของข้อถือสิทธิ 42 ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าวมี น้ำหนักโมเลกุลจากประมาณ 200 ถึงประมาณ 35,000 5 3. วิธีการของข้อถือสิทธิ 52 ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าวมี น้ำหนักโมเลกุลจากประมาณ 1,000 ถึงประมาณ 15,000 5 4. วิธีการของข้อถือสิทธิ 53 ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าวมี น้ำหนักโมเลกุลจากประมาณ 2,000 ถึงประมาณ 12,500 5 5. วิธีการของข้อถือสิทธิ 42 ที่ซึ่งแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว คือ อินเตอร์ฟีรอน- แอลฟา 2b 5 6. การใช้สารผสมของข้อถือสิทธิ 23 สำหรับการผลิตยาเพื่อรักษาสภาวะความรู้สึกไวัต่ออิน เตอร์ฟีรอนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 5 7. การใช้สารผสมของข้อถือสิทธิ 36 สำหรับการผลิตยาเพื่อรักษาสภาวะความรู้สึกไวัต่ออิน เตอร์ฟีรอนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 5 8. การใช้สารผสมของข้อถือสิทธิ 37 สำหรับการผลิตยาเพื่อรักษาสภาวะความรู้สึกไวัต่ออิน เตอร์ฟีรอนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม 5 9. คอนจูเกตของอินเตอร์ฟีรอนของโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ที่ถูกเตรียม ตามวิธีการของข้อถือสิทธิ 42 6 0. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 35 ที่ซึ่งแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว คือ อินเตอร์ฟีรอนแอลฟา 2b 6 1. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 60 ที่ซึ่งฮิสติดีนเรซิติวดังกล่าว คือ His34 6 2. สารผสมทางเภสชัของข้อถือสิทธิ 35 ที่ซึ่งของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิง ตำแหน่งของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวประกอบด้วยไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งอย่างน้อยประมาณ 3 ไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง 6 3. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 35 ที่ซึ่งของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิง ตำแหน่งของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวประกอบด้วยไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งอย่างน้อยประมาณ 6 ไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง 6 4. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 35 ที่ซึ่งของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิง ตำแหน่งของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าวประกอบด้วยไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งอย่างน้อยประมาณ 8 ไอโซเมอร์เชิงตำแหน่ง 6 5. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 60 ที่ซึ่งของผสมดังกล่าวของไอโซเมอร์เชิง ตำแหน่งประกอบด้วยโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ที่ถูกเชื่อมต่อกับแอลฟาอินเตอร์- ฟีรอน 2b ดังกล่าว ที่เรซิติวกรดอะมิโนถูกเลือกจากกลุ่มที่ประกอบด้วย Cys1, Lys31, His34, Lys49, Lys83,Lys121, Lys131 และ Lys134 6 6. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 35 ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ ดังกล่าวมีน้ำหนักโมเลกุลจากประมาณ 200 ถึงประมาณ 35,000 6 7. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 35 ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ ดังกล่าวมีน้ำหนักโมเลกุลจากประมาณ 1,000 ถึงประมาณ 15,000 6 8. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 35 ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ ดังกล่าวมีน้ำหนักโมเลกุลจากประมาณ 2,000 ถึงประมาณ 12,500 6 9. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 23 ที่ซึ่งโพลีอัลคีลีนออกไซด์ดังกล่าวถูกเป็น ส่วนท้ายด้วย C1-4 อัลคิล 7 0. สารผสมทางเภสัชของข้อถือสิทธิ 40 ที่ซึ่งโพลีอัลคีลีนออกไซด์ดังกล่าวถูกเป็น ส่วนท้ายด้วย C1-4 อัลคิล 7

1. วิธีการของข้อถือสิทธิ 42 ที่ซึ่งโพลีอัลดิลีนออกไซด์ดังกล่าวถูกเป็นส่วนท้ายด้วย C1-4 อัลคิล 7

2. สารผสมทางเภสัชที่ประกอบด้วยของผสมของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งของคอนจูเกต ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน โพลีเมอร์ ที่ซึ่งตัวหนึ่งของไอโซเมอร์เชิงตำแหน่งดังกล่าวประกอบด้วยแอลฟา- ประกอบด้วยแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนที่คอนจูเกตแบบโควาเลนท์กับโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็น ส่วนใหญ่ที่ฮิสติดีนเรซิติวบนแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนดังกล่าว ซึ่งถูกเตรียมโดยกระบวนการที่ ประกอบด้วยการสัมผัสแอลฟาอินเตอร์ฟีรอนด้วยปริมาณที่เพียงพอของโมโน-แอคดิเวดโพลีเมอร์ ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ ภายใต้สภาวะซึ่งเพียงพอที่จะสะดวกง่ายในการติดกันแบบโควา- เลนท์ของโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าวที่ฮิสติดีน ของแอลฟาอินเตอร์ฟีรอน ดังกล่าว ที่ซึ่งโพลีเมอร์ที่ไม่เป็นแอนติเจนเป็นส่วนใหญ่ดังกล่าวเป็นโพลีอัลดิลีนออกไซด์ที่ ประกอบด้วยปลายที่ถูกแทนที่ด้วยอัลคิล