TH156286A - ไดไฮเดรทของสารประกอบเบนโซไธโอฟีน หรือของเกลือของมัน และกรรมวิธีสำหรับการผลิตสารดังกล่าว - Google Patents

Abstract

DC60 (16/01/58) วัตถุประสงค์ของการประดิษฐ์นี้เพื่อจัดเตรียมสารประกอบซึ่งสามารถใช้เป็นสารรักษาโรค สำหรับโรคระบบประสาทส่วนกลางซึ่งดีเหนือกว่า การประดิษฐ์นี้ให้ไดไฮเดรทของ 7-[4-(4-เบนโซ [b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอนหรือของเกลือของสารดังกล่าว และกรรมวิธีสำหรับการผลิตสารดังกล่าว แก้ไข บทสรุปการประดิษฐ์ 16/01/2558 วัตถุประสงค์ของการประดิษฐ์นี้เพื่อจัดเตรียมสารประกอบซึ่งสามารถใช้เป็นสารที่ใช้รักษาโรค สำหรับโรคระบบประสาทส่วนกลางซึ่งดีเหนือกว่า การประดิษฐ์นี้ให้ไดไฮเดรทของ 7-[4-(4-เบนโซ [b]ไธโอแฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอนหรือของเกลือของสารดังกล่าว และกรรมวิธีสำหรับการผลิตสารดังกล่าว ------------------------------------------------------------------------- วัตถุประสงค์ของการประดิษฐ์นี้เพื่อจัดเตรียมสารประกอบซึ่งสามารถใช้เป็นสารที่ใช้รักษาโรค สำหรับโรคระบบประสาทส่วนกลางซึ่งดีเหนือกว่า การประดิษฐ์นี้ให้ไดไฮเดรทของ 7-[4-(4-เบนโซ [b]ไธโอแฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอนหรือของเกลือของสารดังกล่าว และกรรมวิธีสำหรับการผลิตสารดังกล่าว

Claims (13)

แก้ไข 16/01/2558 1. ไดไฮเดรทของ 7- [4- (4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H- ควิโนลิน-2-โอนหรือของเกลือของสารดังกล่าว 2. ไดไฮเดรทตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งมีพีกเอกลักษณ์ที่มุมเลี้ยวเบน (2(สูตร)) คือ 8.10, 8.90, 15.10, 15.60 และ 24.40 ในรูปแบบการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ของตัวอย่างที่เป็นผงซึ่งวัดโดยใช้รังสีจาก คอปเปอร์ที่มี (สูตร) =1.5418 อังสตรอมที่ผ่านโมโนโครมาเตอร์ 3. ไดไฮเดรทตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2 ซึ่งมีพีกเอกลักษณ์ที่ 3509 เซนติเมตร -1, 2934 เซนติเมตร-1, 2812 เซนติเมตร -1, 1651 เซนติเมตร-1, 1626 เซนติเมตร-1, 1447 เซนติเมตร-1, 1223 เซนติเมตร-1, และ 839 เซนติเมตร-1 ในสเปกตรัมดูดกลืนรังสีอินฟราเรดตามที่วัดโดยวิธีอัดเม็ดด้วย โพแทสเซียมโบรไมด์ 4. ไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 3 ซึ่งมีพีกเอกลักษณ์ที่ 1497 เซนติเมตร -1, 1376 เซนติเมตร-1, 1323 เซนติเมตร-1, 1311 เซนติเมตร-1, 1287 เซนติเมตร-1, 1223 เซนติเมตร-1, และ 781 เซนติเมตร-1 ในสเปกตรัมรามาน 5. ไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 4 ซึ่งมีน้ำในปริมาณ 6.5 ถึง 8.8% โดยน้ำหนัก 6. ไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 5 ซึ่งมีพีกในสเปกตรัม 1H-NMR ที่: 1.64 ส่วนต่อล้านส่วน (tt, J=7.4 เฮิรตซ์, J=7.4 เฮิรตซ์, 2H) , 1.80 ส่วนต่อล้านส่วน (tt, J=7.0 เฮิรตซ์, J=7.0 เฮิรตซ์ 2H), 2.44 ส่วนต่อล้านส่วน (t,J=7.5 เฮิรตซ์, 2H), 2.62 ส่วนต่อล้านส่วน (br, 4H), 3.06 ส่วนต่อล้านส่วน (br, 4H), 3.32 ส่วนต่อล้านส่วน (s, 4H + H2O), 4.06 ส่วนต่อล้านส่วน (t, J=6.5 เฮิรตซ์, 2H), 6.29 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=9.5 เฮิรตซ์, 1H), 6.80 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=2.5 เฮิรตซ์, 1H), 6.80 ส่วนต่อล้านส่วน (dd, J=2.5 เฮิรตซ์ J=9.0 เฮิรตซ์, 1H), 6.88 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=7.5 เฮิรตซ์, 1H), 7.27 ส่วนต่อล้านส่วน (dd, J=7.8 เฮิรตซ์, J=7.8 เฮิรตซ์, 1H), 7.40 ส่วนต่อล้านส่วน (dd, J=0.5 เฮิรตซ์, J=5.5 เฮิรตซ์, 1H), 7.55 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=9.0 เฮิรตซ์, 1H), 7.61 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=8.0 เฮิรตซ์, 1H), 7.69 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=5.5 เฮิรตซ์, 1H), 7.80 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=9.5 เฮิรตซ์, 1H), และ 11.57 ส่วนต่อล้านส่วน (s, 1H) 7. กรรมวิธีสำหรับการผลิตไดไฮเดรทของ 7-[4-(4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1- อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอนหรือของเกลือของสารดังกล่าว กรรมวิธีนั้นประกอบรวมด้วย: (1) การผสมกรดอินทรีย์อย่างน้อยหนึ่งชนิดที่คัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยแอซีทิคแอซิด และแลคทิคแอซิด, สารละลายผสมของเอธานอล-น้ำ, และ 7-[4-(4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอรา ซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอน เพื่อเตรียมสารละลายกรด; (2) การทำให้สารละลายที่ได้ในขั้นตอนที่ (1) เย็นลงถึง 5๐ซ. หรือต่ำกว่า; และ (3) การผสมสารละลายทำให้เย็นแล้วในขั้นตอนที่ (2) กับด่างเพื่อปรับแก้พีเอชของ สารละลายจนเป็น 7 หรือมากกว่า 8. ไดไฮเดรทของ 7- [ 4- (4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H- ควิโนลิน-2-โอน หรือของเกลือของสารดังกล่าวที่ได้มาโดยกรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 7 9. สารประกอบเบนโซไธโอฟีนสำหรับใช้ในการรักษาและ/หรือการป้องกันโรคระบบประสาท ส่วนกลาง (central nervous system disease) สารประกอบนั้นประกอบรวมด้วยไดไฮเดรทตามข้อใด ข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 และ 8 และแอนไฮไดรด์ของ 7-[4-(4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล- พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอน หรือของเกลือของสารดังกล่าว และมีไดไฮเดรท นั้นในปริมาณ 60 % โดยน้ำหนักหรือมากกว่าในสารองค์ประกอบนั้น 10. วิธีสำหรับการป้องกันและ/หรือการรักษาโรคระบบประสาทส่วนกลางซึ่งประกอบรวมด้วย ไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 และ 8 เป็นสารออกฤทธิ์ 11. วิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 10 ซึ่งสำหรับการป้องกันหรือการรักษาโรคระบบประสาทส่วนกลางที่ คัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยโรคจิตเภท (schizophrenia), โรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษาและเรื้อรัง (treatment-resistant, refractory and chronic schizophrenia), ความผิดปกติทางอารมณ์ (emotional disturbance), โรคจิต (psychotic disorder), โรคอารมณ์แปรปรวน (mood disorder), โรคไบโพลาร์ (bipolar disorder), อาการฟุ้งพล่าน (mania), ภาวะซึมเศร้า (depression), ภาวะซึมเศร้าจากพื้นฐาน ภายใน (endogenous depression), ภาวะซึมเศร้าซึ่งมีอาการเด่นชัด (major depression), ภาวะซึมเศร้า แบบมีแลนโคลิคและดื้อต่อการรักษา (melancholic and treatment-resistant depression), โรคซึมเศร้า เรื้อรัง (dysthymic disorder), โรคอารมณ์แปรปรวนเรื้อรัง (cyclothymic disorder), กลุ่มอาการวิตก กังวล (anxiety disorder), โรคโซมาโตฟอร์ม (somatoform disorder), โรคแกล้งทำ (factitious disoder), โรคบุคลิกภาพแปรเปลี่ยน (dissociative disorder), ความผิดปกติทางเพศ (sexual disoder), ความผิดปกติด้านพฤติกรรมการกินอาหาร (eating disorder), ความผิดปกติของการนอนหลับ (sleep disorder), ภาวะการปรับตัวผิดปกติ (adjustment disorder), โรคทางจิตเวชที่เกิดจากการใช้สารเสพติด (substance-related disorder), ภาวะสิ้นยินดี (anhedonia), อาการเพ้อ (delirium), ความแปรปรวน เกี่ยวกับการรู้ (cognitive impairment), ความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้ซึ่งสัมพันธ์กับโรคอัลไซเมอร์, โรคพาร์คินสัน, และโรคเกี่ยวกับการเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ (cognitive impairment associated with Alzheimer’disease, Parkinson’s disease, and other neurodegenerative diseases),พฤติกรรม และอาการทางจิตของผู้ป่วยที่มีภาวะสมองเสื่อมสาเหตุจากความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้(BPSD caused by cognitive impairment), ความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้ในโรคจิตเภท ( cognitive impairment in schizophrenia), ความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้สาเหตุจากโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษาหรือเรื้อรัง (cognitive impairment caused by treatment-resistant, refactory or chronic schizophrenia), การ อาเจียน (vomiting), อาการเมารถเมาเรือ (motion stickness), โรคอ้วน (obesity), โรคไมเกรน (migraine), อาการเจ็บปวด (pain), ภาวะปัญญาอ่อน (mental retardation), ออทิซึม (autism), ทัวเร็ท ซินโดรม (Tourette’s syndrome), โรคกระตุก (tic disorder), โรคสมาธิสั้น (attention deficit hyperactivity disoder), พฤติกรรมแปรปรวน (conduct disorder), และกลุ่มอาการดาวน์ (Down’s syndrome) 12. โดพามีน D2 รีเซพเทอร์พาร์เชียลอะโกนิสท์ และ/หรือ 5-HT2 รีเซพเทอร์แอนทาโกนิสท์ และ/หรือสารยับยั้งซีโรโทนินอัพเทค และ/หรือสารยับยั้งซีโรโทนินรีอัพเทค และ/หรือ (สูตร), รีเซพเทอร์ แอนทาโกนิสท์ ซึ่งประกอบรวมด้วยไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 และ 8 เป็นสารออกฤทธิ์ 13. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ ข้อ 1 ถึง 6 และ 8 และตัวพาซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม ------------------------------------------------ แก้ไข 20/04/2559 1. ไดไฮเดรทของ 7- [4- (4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H- ควิโนลิน-2-โอนหรือของเกลือของสารดังกล่าว 2. ไดไฮเดรทของ 7- [4- (4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H- ควิโนลิน-2-โอน 3. ไดไฮเดรทตามข้อถือสิทธิข้อ 2 ซึ่งมีพีกเอกลักษณ์ที่มุมเลี้ยวเบน (2(สูตร)) คือ 8.10, 8.90, 15.10, 15.60 และ 24.40 ในรูปแบบการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ของตัวอย่างที่เป็นผงซึ่งวัคโfยใช้รังสี จากคอปเปอร์ที่มี (สูตร) =1.5418 อังสตรอมที่ผ่านโมโนโครมาเตอร์ 4. ไดไฮเดรทตามข้อถือสิทธิข้อ 2 หรือ 3 ซึ่งมีพีกเอกลักษณ์ที่ 3509 เซนติเมตร -1, 2934 เซนติเมตร-1, 2812 เซนติเมตร -1, 1651 เซนติเมตร-1, 1626 เซนติเมตร-1, 1447 เซนติเมตร-1, 1233 เซนติเมตร-1, และ 839 เซนติเมตร-1 ในสเปกตรัมดูดกลืนรังสีอินฟราเรดตามที่วัดโดยวิธีอัดเม็ดด้วย โพแทสเซียมโบรไมด์ 5. ไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 2 ถง 4 ซึ่งมีพีกเอกลักษณ์ที่ 1497 เซนติเมตร -1, 1376 เซนติเมตร-1, 1323 เซนติเมตร -1, 1311 เซนติเมตร-1, 1287 เซนติเมตร-1, 1223 เซนติเมตร-1, และ 781 เซนติเมตร-1 ในสเปกตรัมรามาน 6. ไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 2 ถึง 5 ซึ่งมีน้ำในปริมาณ 6.5ถึง 8.8% โดยน้ำหนัก 7. ไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 2 ถึง 6 ซึ่งมีพีกในสเปกตรัม 1H-NMR ที่: 1.64 ส่วนต่อล้านส่วน (tt, J=7.4 เฮิรตซ์, J=7.4 เฮิรตซ์, 2H) , 1.80 ส่วนต่อล้านส่วน (tt, J=7.0 เฮิรตซ์ J=7.0 เฮิรตซ์ 2H), 2.44 ส่วนต่อล้านส่วน (t,J=7.5 เฮิรตซ์ 2H), 2.62 ส่วนต่อล้านส่วน (br, 4H), 3.06 ส่วนต่อล้านส่วน (br, 4H), 3.32 ส่วนต่อล้านส่วน (s, 4H + H2O), 4.06 ส่วนต่อล้านส่วน (t, J=6.5 เฮิรตซ์, 2H), 6.29 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=9.5 เฮิรตซ์, 1H), 6.80 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=2.5 เฮิรตซ์, 1H), 6.80 ส่วนต่อล้านส่วน (dd, J=2.5 เฮิรตซ์ J=9.0 เฮิรตซ์, 1H), 6.88 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=7.5 เฮิรตซ์, 1H), 7.27 ส่วนต่อล้านส่วน (dd, J=7.8 เฮิรตซ์ J=7.8 เฮิรตซ์, 1H), 7.40 ส่วนต่อล้านส่วน (dd, J=0.5 เฮิรตซ์ J=5.5 เฮิรตซ์, 1H) 7.55 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=9.0 เฮิรตซ์, 1H), 7.61 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=8.0 เฮิรตซ์, 1H), 7.69 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=5.5 เฮิรตซ์, 1H), 7.80 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=9.5 เฮิรตซ์, 1H) และ 11.57 ส่วนต่อล้านส่วน (s, 1H) 8. กรรมวิธีสำหรับการผลิตไดไฮเดรทของ 7-[4-(4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน- 1-อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอน กรรมวิธีนั้นประกอบรวมด้วย: (1) การผสมกรดอินทรีย์อย่างน้อยหนึ่งชนิดที่คัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยแอซีทิคแอซิด และแลคทิคแอซิด, สารละลายผสมของเอธานอล-น้ำ, และ 7-[4-(4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอรา ซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอน เพื่อเตรียมสารละลายกรด; (2) การทำให้สารละลายที่ได้ในขั้นตอนที่ (1) เย็นลงถึง 5๐ซ. หรือต่ำกว่า; และ (3) การผสมสารละลายทำให้เย็นแล้วในขั้นตอนที่ (2)กับด่างเพื่อปรับแก้พีเอชของ สารละลายจนเป็น 7 หรือมากว่า 9. ไดไฮเดรทของ 7- [ 4- (4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H- ควิโนลิน-2-โอน ที่ได้มาโดยกรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 8 10. องค์ประกอบสารประกอบเบนโซไธโอฟีนสำหรับใช้ในการรักษาและ/หรือการป้องกัน โรคระบบประสาทส่วนกลาง (central nervous system disease) สารประกอบนั้นประกอบรวมด้วย ไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 2 ถึง 7 และ 9 และแอนไฮไดรด์ของ 7-[4-(4-เบนโซ [b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอน หรือของเกลือของสารดังกล่าว และมีไดไฮเดรทนั้นในปริมาณ 60 % โดยน้ำหนักหรือมากกว่าในองค์ประกอบนั้น 11. โดพามีน D2 รีเซพเทอร์พาร์เชียลอะโกนิสท์ และ/หรือ 5-HT2A รีเซพเทอร์แอนทาโกนิสท์ เเละ/หรือสารยับยั้งซีโรโทนินอัพเทค และ/หรือสารยับยั้งซีโรโทนินรีอัพเทค และ/หรือ (สูตร)1 รีเซพเทอร์แอนทาโกนิสท์ ซึ่งประกอบรวมด้วยไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 2 ถึง 7 และ 9 เป็นสารออกฤทธิ์ 10. วิธีสำหรับการป้องกันและ/หรือการรักษาโรคระบบประสาทส่วนกลางซึ่งประกอบรวมด้วย ไดไฮเดรทตามข้อใตข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 และ 8 เป็นสารออกฤทธิ์ 14. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิข้อ 12 หรือ 13 ซึ่งสำหรับการใช้ในการ ผลิตยาเพื่อการป้องกันหรือการรักษาโรคระบบประสาทส่วนกลางที่คัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วย โรคจิตเภท (schizophrenia), โรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษาและเรื้อรัง (treatment-resistant, refractory and chronic schizophrenia), ความผิดปกติทางอารมณ์ (emotional disturbance), โรคจิต (psychotic disorder), โรคอารมณ์แปรปรวน (mood disorder) โรคไบโพลาร์ (bipolar disorder), อาการฟุ้งพล่าน (mania), ภาวะซึมเศร้า (depression), ภาวะซึมเศร้าจากพื้นฐานภายใน (endogenous depression), ภาวะ ซึมเศร้าซึ่งมีอาการเด่นชัด (major depression), ภาวะซึมเศร้าแบบมีแลนโคลิคและดื้อต่อการรักษา (melancholic and treatment-resistant depression), โรคซึมเศร้าเรื้อรัง (dysthymic disorder), โรค อารมณ์แปรปรวนเรื้อรัง (cyclothymic disorder), กลุ่มอาการวิตกกังวล (anxiety disorder), โรคโซมา โตฟอร์ม (somatoform disorder), โรคแกล้งทำ (factitious disoder), โรคบุคลิกภาพแปรเปลี่ยน (dissociative disorder), ความผิดปกติทางเพศ (sexual disoder), ความผิดปกติด้านพฤติกรรมการกิน อาหาร (eating disorder), ความผิดปกติของการนอนหลับ (sleep disorder), ภาวะการปรับตัวผิดปกติ (adjustment disorder), โรคทางจิตเวชที่เกิดจากการใช้สารเสพติด (substance-related disorder), ภาวะ สิ้นยินดี (anhedonia), อาการเพ้อ (delirium), ความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้ (cognitive impairment), ความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้ซึ่งสัมพันธ์กับโรคอัลไซเมอร์, โรคพาร์คินสัน, และโรคเกี่ยวกับการ เสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ (cognitive impairment associated with Alzheimer’disease, Parkinson’s disease, and other neurodegenerative diseases),พฤติกรรมและอาการทางจิตของผู้ป่วยที่ มีภาวะสมองเสื่อมสาเหตุจากความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้(BPSD caused by cognitive impairment), ความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้ในโรคจิตเภท ( cognitive impairment in schizophrenia), ความ แปรปรวนเกี่ยวกับการรู้สาเหตุจากโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษาหรือเรื้อรัง (cognitive impairment caused by treatment-resistant, refactory or chronic schizophrenia), การอาเจียน (vomiting), อาการ เมารถเมาเรือ (motion stickness), โรคอ้วน (obesity), โรคไมเกรน (migraine), อาการเจ็บปวด(pain), ภาวะปัญญาอ่อน (mental retardation), ออทิซึม (autism), ทัวเร็ทซินโดรม (Tourette’s syndrome), โรคกระตุก (tic disorder), โรคสมาธิสั้น (attention deficit hyperactivity disoder), พฤติกรรม แปรปรวน (conduct disorder), และกลุ่มอาการดาวน์ (Down’s syndrome) -------------------------------------------------------

1. ไดไฮเตรทของ 7- [4- (4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H- ควิโนลิน-2-โอนหรือของเกลือของสารดังกล่าว

2. ไดไฮเดรทตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่งมีพวกเอกลักษณ์ที่มุมเลี้ยวเบน (2O) คือ 8.10, 8.90, 15.10, 15.60 และ 24.40 ในรูปแบบการเลี้ยวเบนของรังสีเอกซ์ของตัวอย่างที่เป็นผงซึ่งวัคโfยใช้รังสีจาก คอปเปอร์ที่มี แรมด้า =1.5418 อังสตรอมที่ผ่านโมโนโครมาเตอร์

3. ไดไฮเดรทตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 2 ซึ่งมีพีกเอกลักษณ์ที่ 3509 เซนติเมตร -1, 2934 เซนติเมตร-1, 2812 เซนติเมตร -1, 1651 เซนติเมตร-1, 1626 เซนติเมตร-1, 1447 เซนติเมตร-1, 1233 เซนติเมตร-1, และ 839 เซนติเมตร-1 ในสเปกตรัมดูดกลืนรังสีอินฟราเรดตามที่วัดโดยวิธีอัดเม็ดด้วย โพแทสเซียมโบรไมด์

4. ไดไฮเดรทตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 3 ซึ่งมีพีกเอกลักษณ์ที่ 1497 เซนติเมตร -1, 1376 เซนติเมตร-1, 1323 เซนติเมตร -1, 1311 เซนติเมตร-1, 1287 เซนติเมตร-1, 1223 เซนติเมตร-1, และ 781 เซนติเมตร-1 ในสเปกตรัมรามาน

5. ไดไฮเดรทตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 4 ซึ่งมีน้ำในปริมาณ 6.5ถึง 8.8% โดยน้ำหนัก

6. ไดไฮเดรทตามข้อถือสิทธิข้อ 1 หรือ 5 ซึ่งมีพีกในสเปกตรัม 1H-NMR ที่: 1.64 ส่วนต่อล้านส่วน (tt, J=7.4 เฮิรตซ์, J=7.4 เฮิรตซ์, 2H) , 1.80 ส่วนต่อล้านส่วน (tt, J=7.0 เฮิรตซ์ J=7.0 เฮิรตซ์ 2H), 2.44 ส่วนต่อล้านส่วน (t,J=7.5 เฮิรตซ์ 2H), 2.62 ส่วนต่อล้านส่วน (br, 4H), 3.06 ส่วนต่อล้านส่วน (br, 4H), 3.32 ส่วนต่อล้านส่วน (s, 4H + H2O), 4.06 ส่วนต่อล้านส่วน (t, J=6.5 เฮิรตซ์, 2H), 6.29 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=9.5 เฮิรตซ์, 1H), 6.80 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=2.5 เฮิรตซ์, 1H), 6.80 ส่วนต่อล้านส่วน (dd, J=2.5 เฮิรตซ์ J=9.0 เฮิรตซ์, 1H), 6.88 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=7.5 เฮิรตซ์, 1H), 7.27 ส่วนต่อล้านส่วน (dd, J=7.8 เฮิรตซ์ J=7.8 เฮิรตซ์, 1H), 7.40 ส่วนต่อล้านส่วน (dd, J=0.5 เฮิรตซ์ J=5.5 เฮิรตซ์, 1H) 7.55 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=9.0 เฮิรตซ์, 1H), 7.61 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=8.0 เฮิรตซ์, 1H), 7.69 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=5.5 เฮิรตซ์, 1H), 7.80 ส่วนต่อล้านส่วน (d, J=9.5 เฮิรตซ์, 1H) และ 11.57 ส่วนต่อล้านส่วน (s, 1H)

7. กรรมวิธีสำหรับการผลิตไดไฮเดรทของ 7-[4-(4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1- อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอนหรือของเกลือของสารดังกล่าว กรรมวิธีนั้นประกอบรวมด้วย: (1) การผสมกรดอินทรีย์อย่างน้อยหนึ่งชนิดที่คัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยแอซีทิคแอซิด และแลคทิคแอซิด, สารละลายผสมของเอธานอล-น้ำ, และ 7-[4-(4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอรา ซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอน เพื่อเตรียมสารละลายกรด; (2) การทำให้สารละลายที่ได้ในขั้นตอนที่ (1) เย็นลงถึง 5๐ซ. หรือต่ำกว่า; และ (3) การผสมสารละลายทำให้เย็นแล้วในขั้นตอนที่ (2)กับด่างเพื่อปรับแก้พีเอชของ สารละลายจนเป็น 7 หรือมากว่า

8. ไคไฮเดรทของ 7- [ 4- (4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล-พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H- ควิโนลิน-2-โอน หรือของเกลือของสารดังกล่าวที่ได้มาโดยกรรมวิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 7

9. สารประกอบเบนโซไธโอฟีนสำหรับใช้ในการรักษาและ/หรือการป้องกันโรคระบบประสาท ส่วนกลาง (central nervous system disease) สารประกอบนั้นประกอบรวมด้วยไดไฮเดรทตามข้อใด ข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 และ 8 และแอนไฮไดรด์ของ 7-[4-(4-เบนโซ[b]ไธโอเฟน-4-อิล- พิเพอราซิน-1-อิล)บิวทอกซิ]-1H-ควิโนลิน-2-โอน หรือของเกลือของสารดังกล่าว และมีไดไฮเดรท นั้นในปริมาณ 60 % โดยน้ำหนักหรือมากกว่าในสารประกอบนั้น

10. วิธีสำหรับการป้องกันและ/หรือการรักษาโรคระบบประสาทส่วนกลางซึ่งประกอบรวมด้วย ไดไฮเดรทตามข้อใตข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 และ 8 เป็นสารออกฤทธิ์

11. วิธีตามข้อถือสิทธิข้อ 10 ซึ่งสำหรับการป้องกันหรือการรักษาโรคระบบประสาทส่วนกลางที่ คัดเลือกจากกลุ่มซึ่งประกอบด้วยโรคจิตเภท (schizophrenia) โรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษาและเรื้อรัง (treatment-resistant, refractory and chronic schizophrenia), ความผิดปกติทางอารมณ์ (emotional disturbance), โรคจิต (psychotic disorder), โรคอารมณ์แปรปรวน (mood disorder) โรคไบโพลาร์ (bipolar disorder), อาการฟุ้งพล่าน (mania), ภาวะซึมเศร้า (depression), ภาวะซึมเศร้าจากพื้นฐาน ภายใน (endogenous depression), ภาวะซึมเศร้าซึ่งมีอาการเดนชชัด (major depression), ภาวะซึมเศร้า แบบมีแลนโคลิคและดื้อต่อการรักษา (melancholic and treatment-resistant depression), โรคซึมเศร้า เรื้อรัง (dysthymic disorder), โรคอารมณ์แปรปรวนเรื้อรัง (cyclothymic disorder), กลุ่มอาการวิตก กังวล (anxiety disorder), โรคโซมาโตฟอร์ม (somatoform disorder), โรคแกล้งทำ )factitious Disoder), โรคบุคลิกภาพแปรเปลี่ยน (dissociative disorder), ความผิดปกติทางเพศ (sexual disoder), ความผิดปกติด้านพฤติกรรมการกินอาหาร (eating disorder), ความผิดปกติของการนอนหลับ (sleep Disorder), ภาวะการปรับตัวผิดปกติ (adjustment disorder), โรคทางจิตเวชที่เกิดจากการใช้สารเสพติด(substance-related disorder), ภาวะสิ้นยินดี (anhedonia), อาการเพ้อ (delirium), ความแปรปรวน เกี่ยวกับการรู้ (cognitive impairment),ความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้ซึ่งสัมพันธ์กับโรคอัลไซเมอร์, โรคพาร์คินสัน,และโรคเกี่ยวกับการเสื่อมของระบบประสาทอื่นๆ ,(cognitive impairment associated with Alzheimer’disease, Parkinson’s disease, and other neurodegenerative diseases),พฤติกรรม และอาการทางจิตของผู้ป่วยที่มีภาวะสมองเสื่อมสาเหตุจากความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้(BPSD caused by cognitive impairment), ความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้ในโรคจิตเภท ( cognitive impairment in schizophrenia), ความแปรปรวนเกี่ยวกับการรู้สาเหตุจากโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษาหรือเรื้อรัง (cognitive impairment caused by treatment-resistant, refactory or chronic schizophrenia), การ อาเจียน (vomiting), อาการเมารถเมาเรือ (motion stickness), โรคอ้วน (obesity), โรคไมเกรน (migraine), อาการเจ็บปวด(pain), ภาวะปัญญาอ่อน (mental retardation), ออทิซึม (autism), ทัวเร็ท ซินโดรม (Tourette’s syndrome), โรคกระตุก (tic disorder), โรคสมาธิสั้น (attention deficit hyperactivity disoder), พฤติกรรมแปรปรวน (conduct disorder), และกลุ่มอาการดาวน์ (Down’s syndrome)

12. โดพามีน D2 รีเซพเทอร์พาร์เชียลอะโกนิสท์ และ/หรือ 5-HT2A รีเซพเทอร์แอนทาโกนิสท์ เเละ/หรือสารยับยั้งซีโรโทนินอัพเทค และ/หรือสารยับยั้งซีโรโทนินรีอัพเทค และ/หรือ ?1 รีเซพเทอร์ แอนทาโกนิสท์ ซึ่งประกอบรวมด้วยไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิข้อ 1 ถึง 6 และ 8 เป็นสารออกฤทธิ์

13. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยไดไฮเดรทตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิ ข้อ 1 ถึง 6 และ 8 และตัวพาซึ่งเป็นที่ยอมรับทางเภสัชกรรม