SU910636A1

SU910636A1 - Бромид 2,3,5,6,-тетрагидро-6-фенил-7-фенацилимидазо [2,1,- ТИАЗОЛИЯ,ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИММУНОРЕГУЛИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ

Info

Publication number: SU910636A1
Application number: SU802958393A
Authority: SU
Inventors: Эдуард Вальтерович Гюллинг; Лариса Александровна Дюговская; Александр Васильевич Кирсанов; Евгений Иванович Клочков; Юрий Петрович Ковтун; Виктор Иванович Литус; Николай Николаевич Романов; Алексей Иванович Толмачев
Original assignee: Институт Органической Химии Ан Усср; Киевский Научно-Исследовательский Институт Отоларингологии Им.А.И.Коломийченко
Priority date: 1980-07-11
Filing date: 1980-07-11
Publication date: 1982-03-07

Description

Изобретение относитс к новому биологически активному соединению, а именно к бромиду 2,3,5,6-тeтpaгидpo-6-фeнил-7-фeнaцилимидaзo 2, Ы тиазоли формулы СНгСОСеН} as s, ..L:I про вл ющему иммунорегулирующую ак тивность, и может найти применение в медицине. Известно, что хлоргидрат ot(-)2 ,3,5,б-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-1 тиазола (левамизол) - анти гельминтный препарат широкого спек ра действи обладает иммунорегул торной активностью, что обусловливает его применение в качестве иммуностимул тора , в то врем как ег оптически неактивный аналог - хлор гидрат DL-2,3, 5,6-тетрагилро-б-фенилимидазо 2,l-b -тиазола (тетрамизол ) такой активностью практически не Обладает 1. Целью изобретени вл етс расширение арсенала средств воздейств «а живой организм. Предлагаетс соединение формулы 1 в качестве вещества, обладающего иммунорегулирующей активностью. Производное имидазотиазола формулы Г получают взаимодействием DL2 ,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ь тиазола с фенацилбромидом в органическом растворителе. Пример 1. Бромид 2,3,5,6тетрагидро-6-фенил-7-фенацилимидазо 2,1-Ь -тиазоли . Раствор ют 2,04 г (0,01 моль) .2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2,1-Ъ тиазола в 20 мл ацетона и к раствору прибавл ют раствор 2 г (0,01 моль) Ц)-бромацетофенона в 10 мл ацетона. Через 12 ч осадок отфильтровывают, промывают ацетоном. Получают 3,4 г (85%) бромида 2,3, 5,6-тетрагидро-6-фенил-7-фенацилимидазо 2,1-Ъ -тиазоли , т.пл. 109ИО°С (из смеси изопропиловый спиртпетролейный эфир). Найдено, %: Вг 19,49; S 7,71. H gBrNopS. Вычислено, %: Вг 19,81; 5 7,95. Испытани соединени формулы 1 на биологическую активность прово дили следующим образом.

Эффективность иммунорегул торного действи иccлeдye Ж)гo соединени формулы 1 оценивали, сопоставл ег вли ние на иммунные реакции с действием , оказываемым в аналогичных услови х стандартным препаратом левамиЭОЛОМ фирмы Гедеон Рихтер (Декарис).

Вли ние указанных препаратов на образование антител определ ли в

Группа мышей,X tmy%

получившихсмертИмуран и физиологический раствор 3,OiO,03,OtO,071,2

Имуран и левамизол5 ,3to, 595, It 0,6О

Имуран и соединение формулы 1. 5,5tO,43 5,010,58 О

td(l,n)5,9, ,05;td(I,n) 3,5, Р 0,05;

td(l,ni)r6,l, ,05;td(I,Ul) 3,5, Р 0,05.

Статистическую, обработку результатов титровани антител проводили по методу Левинсона, где: X - средн величина; средн ошибка; d - кратность разведени ; td - разность средних показателей; Р - достоверность .

Как видно из данных, приведенных в табл.1, введение исследуемого препарата в такой же степени, как и введение левамизола, значительно уменьшает смертность животных, обусловленную имураном. У мышей, получавших исследуемый препарат, как и у животных, которые получали левамизол , увеличились титры гемолизинов и агглютининов по сравнению с мышами, получавшими в те же сроки развод щую жидкость.

Поскольку одним из существенных зффектов левамизола вл етс способность угнетать синтез реагинов, обусловливающих развитие аллергических реакций заболеваний немедленноэкспериментах на иммунодефицитных .мышах, получавших до иммунизации иммунодепрессор имуран.

Опыты проводили на 21 беспородной белой мыши весом 15-18 г.

Вли ние левамизола и исследуемого препарата на образование гемолизинов , агглютининов и смертность животных , получавших имуран, показано в табл.1.

Таблица

НОСТИ Агглютинины

го типа, было проведено сравнительное изучение вли ни предлагаемого препарата на образование реагинов у крыс. Дл этого крысам линии WAY закапывали по 0,05 мл0,1%-ного раствора гистам на в оба носовых хода и через 40 мин закапывали такое же количество 0,05%-ного раствора левамизола или исследуемого препарата, а через 15 кмн после зтого - по мл стандартного аллергента из пыльцы амброзии, содержащего lOOOOPNU/мл.

Контрольным животным вместо исследуемого препарата закапывали физиологический раствор в том же количестве . Через 48 ч после иммунизации животных забивали и готовили экстракты трахеи и легких из расчета 0,1 мл физиологического раствора на 10 мг ткани. Содержание реагинов определ ли в реакции непр мой дегранул ции тучных клеток.

Содержание реагинов гомегенатах трахеи и легких крыс, получавших физиологический раствор, левамизол или исследуемый препарат до введени аллергента дано в табл.2.

Таблица2

1 Физиологический

раствор17,5 tl,2

И Левамиэол

Соединение формулы 1 7, 310,8

Ш

Как следует из приведенных в табл.2 данных, по способности угнетать образование реагинов изучаемое вещество не уступает левамиэолу.

Вли ние исследуемого препарата на развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа (гЗТ) изучали в опытах на морских свинках и мышах.

ГЗТ у морских свинок вызывали вве дением в подушечку задних лап по 0,1 мл 0,4%-ного раствора динитрохлорбензола (ДНХБ) в 25 -ном спирте. Через 14 дней аналогичным образом вводили такое же количество ДНХБ (разрешающа доза). За сутки перед Дл индукции ГЗТ у мышей сенсибилизирующую дозу антигена (10 ти- 60 моцитов крысы, убитых прогреванием в течение 1 ч при 56°С) вводили в подушечки обеих задних лап в объеме 0,04 МП. Разрешающую дозу антигена (10 убитых тимоцитов) вводили ана18 ,1± 1,3

6,It 1,7

7,41 0,2

7,0t 0,4

сенсибилизирующим и за сутки перед разрешающим введением ДНХБ в подушечку опытной лапы инъекцировали 0,1 мл 0,01 или 0,05%-ного раствора левамизола или исследуемого препарата , в контрольную лапу вводили такое же количество фаз физиологического раствора. Реакцию оценивали через сутки после введени разрешающей дозы ДНХБ, измер температуру подошвенных поверхностей и толщину стоп контрольной и опытной лап. Статистическую обработку проводили по методу пр мых разностей, достоверность определ ли по таблице Стьюдента . Результаты приведены в табл.3.

Та1}лица3 логичным дЛособом на п тые сутки после сенсибилизации. За 4 ч до сенсибилизирующей инъекции антигена вводили 0,01 или 0,05%-ный раствор левамизола или исследуемогЪ препарата в подушечку одной из .лап, в противоположную вводили такое же

KujniuecTBO физиологического раствора . Выраженность реакций оценивали,

Как ВИДНО из даииых, приведенных в табл. 3 и 4, оба препарата в дозе 0,01% стимулируют, а в дозе 0,05 подавл ют развитие Г§Т.

LDyo определ ли на белых беспородных мышах обоего пола весом 1820 г. .Мышам подкожно вводили в объеме 0,1 МП препарат в дозе от 300 до 600 мг/кг с интервалом 50 мг/кг. Учет результатов проводили через 24 ч после введени . USjo рассчитывали по Керберу (1931) и Першииу.

Дл соединени формулы 1 LD то составл ет 442 мг/кг, дл левомизо .ла - 121 мг/кг.

сопоставл вес контрольных и опытных лимфоузлов. Результаты.приведены в

Таблица4

Claims

Формула изобретени Бромид 2,3,5,б-тeтpaгидpo-б-фeнил-7-фeнaцилимидaзo 2 , 1-Ь тиазоли формулы dH.dOdjH,

«ifli K ii

Т-Юв

иВг

про вл ющий иммунорегулирующую активность .

Источники информации,

3$ прин тые во внимание при экспертизе 1. Sampson D., Lul А. The effect of Eevamisoge. on.ceCf mediated immunity and suDoresor себе function. Cancer.Res,1976,36, 3,p.952-956.