SU862820A3 - Method of preparing isoquinolinium derivatives - Google Patents

Method of preparing isoquinolinium derivatives Download PDF

Info

Publication number
SU862820A3
SU862820A3 SU782646252A SU2646252A SU862820A3 SU 862820 A3 SU862820 A3 SU 862820A3 SU 782646252 A SU782646252 A SU 782646252A SU 2646252 A SU2646252 A SU 2646252A SU 862820 A3 SU862820 A3 SU 862820A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
filtered
mmol
ether
bromide
Prior art date
Application number
SU782646252A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Дж. Савариз Джон
Дж.Китз Ричард
Джинберг Сара
Original Assignee
Дзе Массачусетс Дженерал Хоспитал (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Массачусетс Дженерал Хоспитал (Фирма) filed Critical Дзе Массачусетс Дженерал Хоспитал (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU862820A3 publication Critical patent/SU862820A3/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18Aralkyl radicals
    • C07D217/20Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Short acting reversible neuromuscular blocking agents of the formula: <IMAGE> where B and C are para or preferably meta, and each is <IMAGE> where m is 2, 3 or 4 and is preferably 2, R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 are the same or different and are hydrogen or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, Y is alkyl of 1 to 4 carbon atoms, n is 2, 3 or 4, most preferably 3, provided that at least one of R1 to R4 and one of R5 to R7 is lower alkoxy, and X is a pharmaceutically acceptable anion are useful upon administration to a patient in providing muscular relaxation in the patient during surgery and are normally intravenously administered in a pharmaceutically acceptable carrier.

Description

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы а (СНг) )mQ где п, т, Y и каждый из радикалов RI -Rj имеют вышеуказанные значени , Q и Q т; функциональные атомы или группы , которые реагируют с образованием эфирной св зи, преимущественно в среде инертного растворител . Пример. Получение бис-3- Ы-метил-1- (3,4,5-триметоксибензил)-6,7,-диметокси-1,2,3 ,4- тетрагидроизохинолиний -пропил- м- фенклен-3 ,3 -дншропионат дихлорйда (НН110).:. 1 Получение м-фенилендипропината серебра. Смесь м-фенилендипропионовой кислоты 4,4 г (40 мэкв), HjO 60 мл, КОН 1 н. 40 мл нагревают до кипени  и, если необходимо, рН довод т до- 7,0 при помощи той же кислотьь АдЫОз 6,8 г (40 ммоль) добавл ют к желтому , гор чему раствору. Образуетс  обильный осадок. Смесь охлаждают и отфильтровывают, а осадок на фильтре промывают водой, повтор но фильтруют и высушивают. Выход количественный . Продукт представл ет собой аморфный слегка окращенньщ порощок. Его измель.чают в порошок дл  использовани  в следующей стадии. 2. Получение У -метоксилауданозина. 3,4-Диметоксиф шшэтиламии и 3,4,5-триме токсифенилуксусиую кислоту нагревают при 165-190 С в колбе до прекращени  вьщелени  воды. Продукт N-(3,4,5-тpимeтoкcифeшшa TRл) -гомовератриламин перекристаллИзовывают из метанола. Выход 80%, т. пл. 94°С. 3,9 г (10 ммоль) N-(3,4,5-триметоксифенил ацетил)-гомовератриламина нагревают с обратн холодшп ником в 15 мл толуола с 5 мл РОС1 2 ч. Осажденные полутвердые вещества осторо ,. но отдел ют (избыток POCtj), свободное осно ванне вьщел ют путем добавлени  избытка NaOH и экстрагируют бензолом. Полученный продукт. - 6,7-диметокси-1 - (3 ,4 ,5 -тримето ксибензш1)-3,4-дигидроизохинолин нагревают с обратным, холодильником в ацетоне или бензоле с избытком йодистого метила. Осаждаетс  ютвертична  соль - 6,7-диметокси-1- (3 ,4 , 5 -триметоксибензил)-2-метил-3,4-дигидрозохинолиний йодкд. Точка плавлени  224 С. 1 г (10 ммопь) 6,7-диметокси-1-(3 ,4,5 -тр1Швтоксибензил)-2-метил-3,4-дигидроизохинол1вш  йодида раствор ют в 80 мл На О и 16 мл концентрироваьной HCI. Малыми пор04 ци ми добавл ют цинковую пыль (1,1 г) к кип щему перемешиваемому раствору. Желта  окраска исчезает (врем  реакции 15-20 мин). Смесь отфильтровывают гор чей от некоторого количества непрореагировавшего цинка и делают щелочной при помощи концентрированного NaOH. Нет необходимости отфильтровывать частично осажденный гидрат окиси цинка, а чтобы избежать эмульсифицировани , всю смесь осторожно встр хивают с хлороформом. Остаток хлороформового раствора раствор ют в простом эфире и отфильтровывают нерастворимь1е в простом эфире вещества. Эфирный остаток не кристаллизуетс  при сто нии. Этот амин  вл етс  в зким материалом, который затвердевает при сто шш. Неочищенный амин используют в следующей стадии. 3. Получение М-(3-хлорпропил)5 -.метоксилуданозини  бромида. 1,4 г (4 ммоль) 5-метоксилауданозина раствор ют в 8 мл диметилформамида при небольщом нагревании. Добавл ют 1-бромо-З-хлоропропанов 1,2 г( 100%-ный избыток) и смесь оставл ют при комнатной температуре на 5 дней (иногда часть непрореагиронавшего 5 -ме токсилауданозина вьпсристаллизовываетс , но в конце концов раствор етс ). Красновато-оранжевый раствор обрабатывают большим количеством простого эфира, спивают осажденную смолистую четвертичную соль:   суспендируют в свежем простом эфире. После сто ни  в эфире в течение одного дн  получают легкоплавкие твердые вещества. Выход 1,6 г (80% от теоретического). 4. Получение м-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-npomoi-S -метоксилауданозина (НН 110). Смесь М-(З-хлорпропил)-5 - меток силауданози1ш  бромида 2,1 г (4 ммоль), м-фекилендипропионата серебра 0,85 г (4 ммоль) и HjO 150 мл кип т т в открытом хиктческом стакане в течение 10-15 мин, врем  от времени перемещива . При температуре кипени  соль серебра раствор етс  и реагирует с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры , фильтруют, и водный раствор вьшаривают досуха в большой чаипсе на паровой Gata. После нагревани  в течение 2 ч на паровой бане (90° С) заверщаетс  neperpjrmrapoBEca в сложный эфир. Аморфный остаток кип т т с изопропаиолом (40 мл) и отфильтровьшают гор чим от следов механических примесей. Смола осаждаетс  из фильтрата при комнатной температуре, а заканчиваетс  осаждением при -3°С, в течение ночи. Поверхностнь1й слой сличают и материал дважды суспендируют в этилацетате. При этом смола стансюитс  полутвердой н ее можно отфильтровать . После осторожной сушки при 75 С смола становитс  твердой- На этой стадии вещества все еще удерживают воду. Выхо 1,0 г (40%). Выходы различают ;  от поршш к порции. Т. пл. 80-90°С. (с разл.). АнализВычислено, % Найдено, % С52,9953,22 Н6,46 N1,99 J18,06 При расчетах прин то 2 HjO на четвертичную группу. П р и м е р 2. Получение бис-3- N-метил-1- (3,4,5-триметоксибрчзил) -6,7-1иметокси-1,2, 3,4-тетрапздроизоханолиний -пропил п-фенилен3 ,3-дшюпионат дихлорида (НН 177). 1.Получение п-фенилендипропионата серебра . Смесь п-фенилендипропионовой кислоты 4,4 г (40 мзкв), HjO 60 МП, и КОН 1  . 40, мл нагревают до кипени  и, при необходимости рН довод т до 7,0 при помощи той зке кислоты. К желтому гор чему раствору добав:ЯЯ10Т AgNOj 6,8 г (40 ммоль). Сразу  « обг разуетс  т желый осадок. Смесь охла щают и фильтруют, а остаток от фильтровани  промывают водой, повторно фильтруют и вь су1шшают . Вьгход количественный. Продукт представл ет собой аморфный, немного окрашенный порошок. Его измельчают дл  использовани  в следующей стадии. 2.Получение 5 -метоксилауданозина. 3,4-ДиметоксифенилзтиламИн и 3,4,5-триметоксифешшуксусную кислоту нагревают при 165-190 в колбе до тех пор, пока не прекра титс  выделение воды. Полученный продукт - N- (3,4,5-триметок сифенйлацетил) -гомовератриламнн , перекристаллизовывают из метанола. Выход 80%, т.п . 94° С. 3,9 г (10 ммоль) М-(3,4,5-триметоксифенилацетип )-гомовератриамина кип т т с обратным холодильш ком в 15 мл толуола с 5 млРОС1з 2 ч. Осажденные твердые вещества осторожно отдел ют (избыток POGIj), выдел ют свободное основание путем добавлени  избытка NaOH в экстрагируют его бензолом. Полученный продукт - 6,7-диметокси-1-(3, 4 , 5 -триметрксй бензил)-3,4-дигидроизохинолин кип т т с обрат ным холодильником в ацетоне или в бензоле с избытком йодистого метила. Осаждаетс  чётвертичиа  соль - 6,7-Диметокси-1-(З, 4,5 -триметоксибензил)-2-метш1-3,4-дигидроизохиколиний йодид, т.пл. 224° С.. 1 г 10 ммоль) 6,7-диметоксиг1-(3 ,4 , 5 -триметоксибензил ) - 2-мeтил-3,4-днпlДpoизoxикo лшш  йодида раствор ют в 80 мл HjO Я 16мл концентрированной НСК Малыми порюиши до бавл ют цинковую пыль (1,1 г) к кипЯщек г перемешиваемому раствору. Желтый цвет исче5 ,94 2,00 19,38 зает (врем  реакции 15-20 мин). Смесь отфильтровьаают гор чей от некоторого количества непрореагировавшего цинка и подщелачивают концентрированным NaOH. Нет необходимости отфильтровьгоать частично осажденную гндроокнсь 1ршкау,и чтобы избежать змульсифицйровани , всю смесь осторожно тр сут с хлороформом . Остаток хлороформового раствора повторно раствор ют в простом эфире и отфильтровывают нерастворимые в простом эфире вещества. Эфирный остаток не кристаллизуетс  при сто нии . Этот амин представл ет собой смолистый материал, который затвердевает при сто нии. Неочищенный амин используют в следующей стадий. 3.Получение М-(З-хлорпропил) 5 -метоксйлудаиозини  бромида. 1,4 г (4 ммоль) 5 -метоксилауданозина раствор ют в 8 мл диметилформамида при легком нагревании. Добавл ют 1-бромо-3..хлорпропан 1,2 г (- 100%-ный избыток) н смесь оставл ют при комнатной температуре На 5 дней (иногда часть непрореагировавшего лауданозина выкристаллизовываетс , но в конце концов раствор етс ). Красновато-оранжевый раствор обрабатывают большим Количеством простого эфира и сливают осаждённую, в зкую четвертичную соль и суспендируют в свежем простом эфире После выстаивани  в простом эфире в течение одного дн  получают низкс шавкие твердые вещества. Выход 1,6 г, ( 80% от теоретического). 4.Получение п-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-пропил 5 -метоксилауданозина (НН 177). Смесь М-(3-хлорпропил)-5-метоксилауданозини  бромистого 2,1 г, п-феншгендипрошюната серебра 0,85 г (4 ммоЛь) и HjO 150 мл кип т т в открь1том химическом стакане 10-15 , врем  от времени перемешива . При температуре кипени  соль серебра раствор етс  и реагирует с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и водный раствор вьшаривают досуха в больщой чашке на паровой 5ане. Последующий нагрев остатка на паровой бане (90°С) продолжают 2 ч, после вго завершаетс  перегрущи овка ЛОЖНОГО эфира. Аморфный остаток кип т т с изсшропанолом ( 40 мл) и отфильтровывают гор чим от еле- i ов механических примесей. Смола осаждаетс  з фильтрата пр  кокшатной температуре, а заанчиваетс  осаждение при -3°С, в течеш(е ночн. оверхностный cJicrtf сл вают и материал дваждь успендируют в зтилацетате. При этом смола тановитс  полутвердой. На этой стадии она все ще удерживает воду. Выход 1,0 г (40%). Выходы измен ютс  от порции к порции, f, пл. ,80-90 С (с разл.). П р и м е р 3. Получение п-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-npoпилауданозина (НН 121). Смесь М-(3-хлорпропил)лауданозини  бромида 2,1 г (4 ммоЛъ) п-фешшендипропионата серебра 0,85 г (4 ммоль) и HjO 150 мл кип т т в открытом химическом стакане 10-15 мин, 9рем  от времени перемешива . При температуре кипени  сопь серебра раствор етс  и вступает в реакцию с четвертичиым бромидом. Смесь охлахсдают до комнатной температуры, отфильтровывают к водный раствор вьшаривают досуха в большой чашке на паровой бане. Последующий нагрев остатка продолжают 2 ч после чего завершаетс  перегруппировка в сложнь1й эфир. Аморфный остаток кип т т в изопропаноле (примерно 40 мл) и отфильтровывают гор чим от некоторых следов механических примесей. Смола осаждаетс  из фильтрата при комнатной температуре., а заКанчиваетс  осаждение при , в течение ночи. Поверхностный слой еливают и материал дважды суспендируют в этилацетате . После осторожной сушки при 75° С смо ла становитс  твердой. На этой стадии она еще удерживает воду. Выход 1 г ( 40%). Вь1ходы измен ютс  от порции к порции, т.пл. 80-90° С (с разл.). АнализВычислено, % Найдено, % С53,5753,62 Н6,446,06 N2,082,10 J18,8718,87 При расчетах прин то 2 HI О на четвертичную группу. П р и м е р 4. Получение м-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-npoпилауданоэина (НН 35). Смесь Ы-(3-хлорпрошш)-лауданозини  бромида 2,1 г (4 ммоль), м-фенилендипропионата серебра 0,85 г (4 ммоль). и 150 мл кипа т т в открытом химическом стакаие 10-15 мии . . врем  от времени перемешива . При температуре кипени  соль серебра раствор е.тс  и вступает в ргакцию с четвертшгаым бромидом.Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфиль-. тровьшают И воднь1Й раствор выпаривают досуха в большой чашке на паровой бане. Последующий нагрев остатка продолжают 2 ч при 90 С после чего завертиаетс  перегруппировка в слож ный эфир. Аморфный остаток кип т т с изопропаиолом ( 40 мл) и отфильтровьгоают гор чим от следов механических примесей. Смола осаждаетс  от фильтрата при комнатной температуре и осаждение заканчиваетс  примерно при в тече ние ночи. Поверхностный слой декантируют и материал дважды суспендируют в этилацетате. При этом смола становитс  полутвердой и ее можно отфильтровывать. После осторожной сушки при 75С смола становитс  твердой. На этой стадии она все еще удерживает количество воды. Выход 1,0 г (примерно 40%); Выходы измен ютс  от порции к порции, т. пл. 80-90°С (с разл,)., П р и м е р 5. Получение п-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-npo шш 5-ме1-оксилауданозина (LL 37). Смесь N- (З-хлорпропил) 5-метоксш1ауданозини  6poNfflaa 2,1 г (4 ммоль), п-фенилендкпропионата серебра 0,85 i (4 ммоль) и HjO 150 мл кип т т в открытом химическом стакане 10-15 мин, врем  от времени перемешива . При температуре кипени  соль серебра немного растворима и вступает в реакцию с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и водный раствор вьтаривают досуха в большой чашке на паровой бане. Продолжают нагревание остатка 2 ч на паровой бане (), после чего завершаетс  перегруппировка в сложный эфир. Аморфный остаток кип т т с изопропаиолом (40 мл) и отфильтровывают гор чим от следов механических примесей. Смола осаждаетс  из фильтрата при комнатной температуре и осаждение завершаетс  при в течение ночи. Поверхностный слой декантируют и материал дважды суспендируют в этилацетате. При этом смола  вл етс  полутвердой и ее можно отфильтровать . После осторожной сушки при 75 С смола становитс  твердой. На этой стадии она все еше содержит воду. Выход 1,0 г ( 40%). Выходы измен ютс  от порции к порции. Т. пл. 80-90 С (с разл.). П р и м е р 6. Получение п-фенилендипропионового эфира двухосновной кислоты N-npoпил 5-метоксилауданозина (КК 194). Смесь N (3-хлорпропил)-5,5гдиметоксилауданадини  бромида 2,1 г (4 ммоль), п-фени л. п f у лч лендипропионата серебра 0,85 г (4 ммоль) и HI О 150 мл кип т т в открытом химическом стакане 10-15 мин, врем  от времени помешива . При температуре кипени  соль серебра раствор етс  и вступает в реакцию с четвертичным бромидом. Смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и водный раствор выпаривают досуха в большой чашке на паровой ба е. Продолжают нагревать остаток 2 ч при 90 С, после чего завершаетс  перегруппировка в Сложный эфир. П р и м е р 7. Бис-З-СЫ-метил- -(3,4,5-тpимeтoкcибeнзил )-6,7-димeтoкcи-l,2,3,4-тeтpaгидpoизохинолиний -проп л м-фениле -3,з-дипропиis reacted with a compound of the general formula a (CHg)) mQ where n, t, Y and each of the radicals RI -Rj have the above meanings, Q and Q t; functional atoms or groups that react to form an ether bond, preferably in an inert solvent medium. Example. Preparation of bis-3-N-methyl-1- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7, -dimethoxy-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline-propyl-m-phenklen-3, 3-dshloride dshlorido (HH110).:. 1 Production of m-phenylenedipropinate silver. A mixture of m-phenylene dipropionic acid 4.4 g (40 mEq), HjO 60 ml, KOH 1 n. 40 ml is heated to boiling and, if necessary, the pH is adjusted to 7.0 using the same acid. AdO3. 6.8 g (40 mmol) is added to the yellow, hot solution. An abundant precipitate forms. The mixture is cooled and filtered, and the filter cake is washed with water, filtered again and dried. The output is quantitative. The product is a slightly amorphous powder. Its ground powder is powdered for use in the next step. 2. Getting U-methoxylaudanosine. 3,4-Dimethoxy shshethylamide and 3,4,5-trimetoxyphenylacetic acid are heated at 165-190 ° C in a flask until the allotment of water ceases. The product N- (3,4,5-trimethoxy trichloride TRl) -homoveratrylamine is recrystallized from methanol. Output 80%, so pl. 94 ° C. 3.9 g (10 mmol) of N- (3,4,5-trimethoxyphenyl acetyl) -homoveratrylamine is heated with a reverse cold in 15 ml of toluene with 5 ml of POC1 for 2 hours. Precipitated semi-solid substances are sharp. but separated (excess POCtj), the free base was removed by adding excess NaOH and extracted with benzene. The resulting product. - 6,7-dimethoxy-1 - (3, 4, 5 -trimeto xibenzsh1) -3,4-dihydroisoquinoline is heated under reflux in acetone or benzene with an excess of methyl iodide. The yutvertic salt of 6,7-dimethoxy-1- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl) -2-methyl-3,4-dihydrosoquinoline iodcc precipitates. Melting point 224 C. 1 g (10 mmop) of 6,7-dimethoxy-1- (3, 4,5-tr 1 Shvtoxybenzyl) -2-methyl-3,4-dihydroisoquinol 1 your iodide is dissolved in 80 ml of O and 16 ml of concentrated HCI. Zinc dust (1.1 g) is added to the boiling stirred solution in small portions. Yellow color disappears (reaction time 15-20 min). The mixture is filtered hot from some unreacted zinc and made alkaline with concentrated NaOH. It is not necessary to filter out the partially precipitated zinc hydroxide, and to avoid emulsification, the whole mixture is gently shaken with chloroform. The residue in the chloroform solution is dissolved in ether and the insoluble matter is filtered off in ether. The ether residue does not crystallize upon standing. This amine is a viscous material that solidifies at 100 ° C. The crude amine is used in the next step. 3. Preparation of M- (3-chloropropyl) 5-methoxyl udanosine bromide. 1.4 g (4 mmol) of 5-methoxy laudanosine is dissolved in 8 ml of dimethylformamide with slight heating. 1.2 g (100% excess) of 1-bromo-3-chloropropanes is added and the mixture is left at room temperature for 5 days (some of the unreacted 5-toxyl udanosine sometimes crystallizes, but ultimately dissolves). The reddish-orange solution is treated with a large amount of ether, the precipitated resinous quaternary salt is drunk: suspended in fresh ether. After one hundred hours in ether for one day, low melting point solids are obtained. Yield 1.6 g (80% of theoretical). 4. Preparation of m-phenylene dipropionate ester of dibasic acid N-npomoi-S-methoxyyl udanosine (HH 110). A mixture of M- (3-chloropropyl) -5 - labels of Siluydanozi1b bromide 2.1 g (4 mmol), silver m-pekeylene dipropionate 0.85 g (4 mmol), and HjO 150 ml boiled in an open teapot for 10- 15 min from time to time moving. At the boiling point, the silver salt dissolves and reacts with quaternary bromide. The mixture is cooled to room temperature, filtered, and the aqueous solution is scrubbed to dryness in a large tea-pot on a steam Gata. After heating for 2 hours on a steam bath (90 ° C), neperpjrmrapoBEca ester is terminated. The amorphous residue is boiled with isopropyl (40 ml) and filtered hot from traces of mechanical impurities. The resin precipitates from the filtrate at room temperature, and ends with precipitation at -3 ° C overnight. The surface layer is collated and the material is suspended twice in ethyl acetate. At the same time, the resin is semi-solid and can be filtered out. After careful drying at 75 ° C, the resin becomes solid. At this stage, the substances still hold water. Output 1.0 g (40%). Outputs are distinguished; from piston to serving. T. pl. 80-90 ° C. (with different). AnalysisCalculated,% Found,% C52.9953.22 H6.46 N1.99 J18.06 When calculations were made, 2 HjO per quaternary group. PRI mme R 2. Preparation of bis-3-N-methyl-1- (3,4,5-trimethoxybrcsyl) -6,7-1-dimethoxy-1,2, 3,4-tetrazdroisohananolium — propyl p-phenylene 3, Dichloride 3-dichloride (HH 177). 1. Preparation of silver p-phenylene dipropionate. A mixture of p-phenylene dipropionic acid, 4.4 g (40 mSq), HjO 60 MP, and KOH 1. 40, ml is heated to boiling and, if necessary, the pH is adjusted to 7.0 with this acid. To the yellow mountain solution, add: ЯА10Т AgNOj 6.8 g (40 mmol). Immediately, a heavy precipitate is formed. The mixture is cooled and filtered, and the filter residue is washed with water, re-filtered and dried. Vyghod quantitative. The product is an amorphous, slightly colored powder. It is ground for use in the next step. 2. Preparation of 5-methoxylaudanosine. The 3,4-dimethoxyphenylstilamine and 3,4,5-trimethoxyfenzyacetic acid are heated at 165-190 in the flask until the evolution of water ceases. The resulting product is N- (3,4,5-triplet of syphenylacetyl) -homoveratrylamine, recrystallized from methanol. Yield 80%, etc. 94 ° C. 3.9 g (10 mmol) of M- (3,4,5-trimethoxyphenylacetyl) -home tririamine is refluxed in 15 ml of toluene with 5 ml of ROS1 3 h. The precipitated solids are carefully separated (excess POGIj), liberate the free base by adding an excess of NaOH to extract it with benzene. The resulting product, 6,7-dimethoxy-1- (3, 4, 5-trimetrx benzyl) -3,4-dihydroisoquinoline, is refluxed in acetone or in benzene with an excess of methyl iodide. The quaternary salt precipitates - 6,7-Dimethoxy-1- (3, 4,5-trimethoxybenzyl) -2-metsh1-3,4-dihydroisoicicoline iodide, m.p. 224 ° C .. 1 g of 10 mmol) 6,7-dimethoxyg-1- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl) -2-methyl-3,4-dnlDropizoxiko lshod iodide is dissolved in 80 ml of HjO I 16 ml of concentrated NSC Small ones up to Add zinc dust (1.1 g) to boiling g and stirred solution. Yellow color ische5, 94 2.00 19.38 sets (reaction time 15-20 min). The mixture is filtered hot from a quantity of unreacted zinc and alkalinized with concentrated NaOH. It is not necessary to filter out the partially precipitated hydroxide of 1 rshka, and to avoid emulsification, the entire mixture should be carefully mixed with chloroform. The remainder of the chloroform solution is redissolved in ether and the ether-insoluble matter is filtered off. The ether residue does not crystallize upon standing. This amine is a resinous material that hardens upon standing. The crude amine is used in the following steps. 3. Preparation of M- (3-chloropropyl) 5-methoxylduaosini bromide. 1.4 g (4 mmol) of 5-methoxyyl udanosine are dissolved in 8 ml of dimethylformamide with gentle heating. 1-Bromo-3. Chloropropane, 1.2 g (-100% excess) is added and the mixture is left at room temperature. For 5 days (some of the unreacted laudanosine sometimes crystallizes, but eventually dissolves). The reddish-orange solution is treated with a large amount of ether and the precipitated, viscous quaternary salt is drained and suspended in fresh ether. After standing in ether for one day, low-boiling solids are obtained. Output 1.6 g, (80% of theoretical). 4. Preparation of p-phenylene dipropionate dibasic acid ester of N-propyl 5-methoxyyl udanosine (HH 177). A mixture of M- (3-chloropropyl) -5-methoxy-laudanosine bromide 2.1 g, p-fenshgen diprosyun silver 0.85 g (4 mmol) and HjO 150 ml is boiled in an open glass beaker 10-15, from time to time mixing. At the boiling point, the silver salt dissolves and reacts with quaternary bromide. The mixture is cooled to room temperature, filtered and the aqueous solution is scorched to dryness in a large dish on a steam bath. The subsequent heating of the residue on the steam bath (90 ° C) is continued for 2 hours, after which the FALSE ether overloads are completed. The amorphous residue is boiled with izschropanol (40 ml) and filtered off hot from mechanical impurities. The resin is precipitated from the filtrate at a constant temperature, and precipitation at -3 ° C is enacted in the flow (the night surface surface is removed and the material is twice dissolved in ethyl acetate. At the same time, the resin is semi-solid. At this stage, it retains water even more. Exit 1.0 g (40%). The yields vary from portion to portion, f, mp, 80-90 ° C (per dec.). EXAMPLE 3. Preparation of p-phenylene dipropionate dibasic acid ester of N-napropyl udanosine (HH 121). A mixture of M- (3-chloropropyl) laudanosini bromide, 2.1 g (4 mmol) of silver p-feshendipropionate 0.85 g (4 mmol) and HjO 150 ml is boiled in Open a glass beaker for 10–15 minutes, stirring 9 times. At the boiling point, the silver melt dissolves and reacts with the quaternary bromide. The mixture is cooled to room temperature, filtered, and the solution is heated to dryness in a large cup on a steam bath. continue for 2 hours, after which the rearrangement to the complex ester is completed. The amorphous residue is boiled in isopropanol (approximately 40 ml) and filtered hot from some traces of mechanical impurities. The resin is precipitated from the filtrate at room temperature., And the precipitation ends at, overnight. The surface layer is applied and the material is suspended twice in ethyl acetate. After careful drying at 75 ° C, the resin becomes solid. At this stage, it still holds water. Yield 1 g (40%). The feeds vary from portion to portion, mp. 80-90 ° C (with decomp.). AnalysisCalculated,% Found,% C53.5753.62 H6.446.06 N2.082.10 J18.8718.87 For calculations, 2 HI O per quaternary group is assumed. PRI me R 4. Obtaining m-phenylene dipropionate ester of dibasic acid N-plopiludanoeina (HH 35). A mixture of L- (3-chloroprosh) -laudanosini bromide 2.1 g (4 mmol), m-phenylene dipropionate silver 0.85 g (4 mmol). and 150 ml boil in an open chemical stack of 10-15 missions. . from time to time mixing. At the boiling point, the silver salt solution is e.ts and enters the reaction with a quarter bromide. The mixture is cooled to room temperature, filtered. Thoroughly dry and evaporate the solution to dryness in a large cup on a steam bath. Subsequent heating of the residue is continued for 2 hours at 90 ° C, after which the rearrangement to the ester is completed. The amorphous residue is boiled with isopropyl (40 ml) and filtered hot from traces of mechanical impurities. The resin precipitates from the filtrate at room temperature and the precipitation ends approximately at overnight. The surface layer was decanted and the material was suspended twice in ethyl acetate. With this, the resin becomes semi-solid and can be filtered out. After careful drying at 75 ° C, the resin becomes hard. At this stage, it still holds the amount of water. Yield 1.0 g (about 40%); The outputs vary from portion to portion, m.p. 80-90 ° C (c.,)., EXAMPLE 5. Preparation of p-phenylene dipropionate ester of dibasic acid Nnr shch 5-me1-oxylaudanosine (LL 37). A mixture of N- (3-chloropropyl) 5-methoxy-Uudanosini 6poNfflaa 2.1 g (4 mmol), silver p-phenylendpropyl 0.85 i (4 mmol) and HjO 150 ml boiled in an open beaker for 10-15 minutes, time from the time of mixing. At the boiling point, the silver salt is slightly soluble and reacts with quaternary bromide. The mixture is cooled to room temperature, filtered and the aqueous solution is evaporated to dryness in a large bowl on a steam bath. The residue is heated for 2 hours on the steam bath (), after which the rearrangement into the ester is completed. The amorphous residue is boiled with isopropyl (40 ml) and filtered off with hot traces of mechanical impurities. The resin is precipitated from the filtrate at room temperature and precipitation is complete with overnight. The surface layer was decanted and the material was suspended twice in ethyl acetate. The resin is semi-solid and can be filtered. After careful drying at 75 ° C, the resin becomes hard. At this stage, it still contains water. Yield 1.0 g (40%). The outputs vary from portion to portion. T. pl. 80-90 C (with decomp.). PRI me R 6. Obtaining p-phenylene dipropionate ester of dibasic acid N-propyl 5-methoxylaudosine (CC 194). A mixture of N (3-chloropropyl) -5.5 g dimethoxyl udanadini bromide 2.1 g (4 mmol), p-phenyl l. f f lp silver lendipropionate 0.85 g (4 mmol) and HI O 150 ml boil in an open beaker for 10-15 minutes, stirring occasionally. At the boiling point, the silver salt dissolves and reacts with the quaternary bromide. The mixture is cooled to room temperature, filtered and the aqueous solution is evaporated to dryness in a large dish on a steam bath. The residue is heated for 2 hours at 90 ° C, after which the rearrangement to the ester is completed. PRI me R 7. Bis-3-CH-methyl- - (3,4,5-trimethoxybenzyl) -6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-prop l m-phenyl-3 z-dipropi

Claims (2)

Формула изобретенияClaim 1. Способ получения производных язохино- 40 линия общей формулы1. The method of obtaining derivatives yazokhino- 40 line of the general formula ВЧ О 2х-HF O 2x- 4545 где В и С - одинаковые или различные, причем В находится в пара- или мета, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ,where B and C are the same or different, and B is in para- or meta, is reacted with a compound of the general formula, где п, т, Υ и каждый из радикаловwhere n, t, Υ and each of the radicals имеет вышеуказанные значения;has the above meanings; О и О* — функциональные атомы или группы, которые реагируют с образованием эфирной связи.O and O * are functional atoms or groups that react to form an ether bond. 2. Способ по π. 1,'отличающ инея тем, что процесс проводят в среде инертного растворителя.2. The method according to π. 1, 'characterized by frost in that the process is carried out in an inert solvent.
SU782646252A 1977-08-01 1978-07-31 Method of preparing isoquinolinium derivatives SU862820A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82079477A 1977-08-01 1977-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU862820A3 true SU862820A3 (en) 1981-09-07

Family

ID=25231743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782646252A SU862820A3 (en) 1977-08-01 1978-07-31 Method of preparing isoquinolinium derivatives

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS5455577A (en)
AT (1) AT368496B (en)
AU (1) AU523706B2 (en)
BE (1) BE869415A (en)
CA (1) CA1113096A (en)
DD (1) DD143254A5 (en)
DE (1) DE2833505A1 (en)
DK (1) DK339078A (en)
ES (1) ES472229A1 (en)
FI (1) FI782363A (en)
FR (1) FR2399429A1 (en)
GB (1) GB2002758B (en)
IE (1) IE47014B1 (en)
IL (1) IL55254A (en)
LU (1) LU80062A1 (en)
MC (1) MC1197A1 (en)
NL (1) NL7808067A (en)
PL (1) PL121492B1 (en)
SE (1) SE7808267L (en)
SU (1) SU862820A3 (en)
ZA (1) ZA784331B (en)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1125287A (en) * 1978-07-21 1982-06-08 John J. Savarese Bis isoquinolinium compositions and methods of use
US4235906A (en) 1978-07-21 1980-11-25 Massachusetts General Hospital Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use
JPS5645459A (en) * 1979-09-20 1981-04-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Cyclic amine
JPS5899465A (en) * 1981-11-23 1983-06-13 ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド Isoquinoline derivative
GB8418303D0 (en) * 1984-07-18 1984-08-22 Wellcome Found Compounds
JPH0555438A (en) * 1991-08-26 1993-03-05 Rohm Co Ltd Lead terminal structure of electronic component
ES2210757T3 (en) * 1997-03-25 2004-07-01 Avera Pharmaceuticals, Inc. ISOQUINOLINAS REPLACED AS ULTRACORT ACTION NEUROMUSCULAR BLOCKERS.
AU2007328210B2 (en) * 2006-12-06 2012-11-22 Cornell Research Foundation, Inc. Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof
WO2010107488A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
WO2011022491A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Cornell University Cysteine for physiological injection
CN114057642B (en) * 2021-12-10 2023-03-28 广东嘉博制药有限公司 Synthetic method of mickey ammonium chloride intermediate

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5156762U (en) * 1974-10-28 1976-05-04

Also Published As

Publication number Publication date
ZA784331B (en) 1979-12-27
GB2002758A (en) 1979-02-28
JPS5455577A (en) 1979-05-02
IE781550L (en) 1979-02-01
ES472229A1 (en) 1979-03-16
LU80062A1 (en) 1979-05-15
SE7808267L (en) 1979-02-02
PL121492B1 (en) 1982-05-31
CA1113096A (en) 1981-11-24
GB2002758B (en) 1982-02-03
ATA555478A (en) 1982-02-15
FI782363A (en) 1979-02-02
FR2399429A1 (en) 1979-03-02
DD143254A5 (en) 1980-08-13
IL55254A (en) 1983-03-31
NL7808067A (en) 1979-02-05
AU3847678A (en) 1980-02-07
MC1197A1 (en) 1979-03-19
IL55254A0 (en) 1978-09-29
FR2399429B1 (en) 1981-07-17
DK339078A (en) 1979-02-02
IE47014B1 (en) 1983-11-30
AU523706B2 (en) 1982-08-12
PL208757A1 (en) 1979-06-04
DE2833505A1 (en) 1979-04-05
BE869415A (en) 1979-01-31
AT368496B (en) 1982-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU862820A3 (en) Method of preparing isoquinolinium derivatives
SU566524A3 (en) Method of obtaining derivatives of pyrido-(1,2-alpha)-pyrimidine and their salts
US2895956A (en) Synthesis of furoquinoline derivatives
EP0138137B1 (en) 4-Thioxo-benzopyrano[2,3-d]pyrimidine derivatives and process for their preparation
SU578869A3 (en) Method of preparing 4-oxy-3-nitrocarbostyryls
EP0144594B1 (en) Derivatives of 5H-[1]benzopyrano-[2,3-d]-pyrimidines, process for their preparation and medicines containing them, useful against gastral and duodenal lesions of the mucosa
US3997547A (en) Phenylimino-2H-quinolizines
EP0487930B1 (en) Benzo[C]phenanthridinium derivatives
US3379735A (en) Sulfamyl aniline derivatives
PL147961B1 (en) Method of obtaining novel 12-aminopyridazino /4&#39;,5&#39;;3,4/pyrolo/2,1-a/isoquinoline
Dutcher et al. Gliotoxin, the antibiotic principle of Gliocladium fimbriatum. IV. The structure of gliotoxin: The action of selenium
Beaton et al. Preparation and hydrogen bonding studies of phenylhydrazone derivatives of alloxan: crystal and molecular structure of pyrimidine-2 (1 H), 4 (3 H), 5, 6-tetraone 5-(2-nitrophenyl) hydrazone
JPS6058919B2 (en) Phthalidyl-isoquinoline derivatives, their production methods and pharmaceuticals containing them
US4137411A (en) Preparation of 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-substituted-benzyl)-pyrimidines
Allison et al. The preparation and properties of 1: 2: 3: 4-tetrahydro-1-methyl-4-oxoquinoline
Cook et al. 104. Quinoxaline cyanines. Part II
Rees et al. Some derivatives of 1-benzazepine
HU181054B (en) Process for producing triptamine derivatives
SU492517A1 (en) The method of obtaining 1- / -aminophenyl / -3 - / -aminophenyl / -7n-pyrmdo- / 2,3-s / carbazole
US3441557A (en) Dialkylaminoalkyl-hesperidin containing compounds
Kiang et al. 121. The action of acyl cyanides on 2-and 1: 2-substituted indoles. Part I
DE848818C (en) Process for the preparation of new hydrazine compounds and their derivatives
Cort et al. Some reactions of β-ketoesters derived from 9, 10-phenanthraquinone with ammonia, hydrazine, and substituted hydrazines
Dey et al. XXXIX.—ψ-1: 8-iso Naphthoxazones
Mikhailenko et al. Synthesis of isomeric benzodipyrrolenines and their derivatives