SU745518A1 - Антитромбогенный материал - Google Patents

Description

(54) АНТИТРОМБОГЕННЫЙ МАТЕРИАЛ Изобретение относитс  к медицине и используетс  в клинической и экспериментальной хирургии дл  регулируемого во времени поддержани  гемодинамики, создани  и стабильных имплантаций искусственных органов человека и животных. Известен ма1ериаЛ на основе сильных полиэлектролитов дл  изготовлени  из него имплантируемых в живой организм изделий и конструкций 1. Однако такой материал обладает нежелательной биологической активностью, загр зненностью неорганическими сол ми и отличаетс  высокой стоимостью, сложностью в синтезе и переработке и недостаточной антитромбогенностью , что резко снижает ассортимент имплантируемых изделий и возможность длительного нахождени  в живом организме . Целью изобретени   вл етс  достижение оптимальной антитромбогенности, биологической инертности имплаитируемых конструкций искусственного сердца, вспомогатель ного кровообращени , протезов сосудов, катетеров, гемодиализных мембран. Указанна  цель достигаетс  путем применени  известных полиэлектролитных комплексов на основе слабых полиэлектролитов (полиакрилова  кислота, полиметакрйлова  кислота, с одной стороны, полиэтиленпиперазин , полидиметиламиноэтилметакрилат , 1,2-полиэтиленпиперидин, 1,4-полиэтиленпиперидин , с другой. В результате взаимодействи  двух противоположно зар женных полиэлектролитов (поликислоты и полиосновани ) образуетс  полиэлектролитный комплекс (ПЭК). Соотношени  поликислота: полиоснование варьируетс  от 1 до 10 (в расчете на 1 г-экв. функциональных групп). Дл  упрочнени  свойств материала в ПЭК в некоторых случа х ввод т еще - 10 мольн. % полиэтиленимина или поливиниламина, введение которых позвол ет подвергать изделие термообработке с целью получени  прочной сщивки макромолекул . Известные ПЭК на основе слабых полиэлектролитов примен ютс  дл  получени  полупроницаемых мембран, предназначенных дл  ультрафильтрации и диализа. Примеры 1-5 получени  ПЭК на основе слабых полиэлектролитов в зависимости от соотношени  поликислота: полиоснование дл  полупроницаемых мембран.

Пример /. В 20 мл растворител , состо щего из смеси воды и этилового спирта (7:3 по объему) и содержащего 1% аммиака , раствор ют 0,72 г полиакриловой кисло-, ты. К этому раствору приливают 20 мЛ раствора , содержащего 0,896 г 1,2-полиэтиленпйпёридйна в аналогичном растворителе. Раствор выливают иа подложку размером 100 X 150 мм и испар ют растворитель при 20-25°С. После сн ти  с подложки мембрану промывают от остатков растворител  в течение 20-30 мин. Материал прозрачен , хорошо набухает в воде и имеет толщину 50 мкм в набухшем состо нии.

Пример 2. В 20 мл растворител , состо щего из смеси воды и этилового спирта (7:3 по объему) раствор ют 0,86 г полиметакриловой кислоты. К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего 0,897 г 1,4-полиэтиленпиперидина в аналогичном растворителе. Раствор выливают на подложку размером 100 X 150 мм, испар ют растворитель при 20-25°С. Пленку снимают с подложки, затем промывают в воде от остатков растворител  в течение 20-30 мин. Толщина пленки в набухшем, состо нии 50- 60 мкм.. .

Пример 3. В 20 мл. 50°/о-ного раствора уксусной кислоты раствор ют 0,860 г полиметакриловой кислоты: К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего 0,448 г полиэтиленпиперазина в аналогичном растворителе. К смеси добавл ют 0,0636г поливиниламина гидрохлорида. Раствор выливают на подложку из полиэтилена или полиметилметакрилата размером 100 X 150 и испар ют растворитель при 20-25°С. После сушки пленку снимают с подложки, отмывают от остатков уксусной кислоты и подвергают термообработке при 125°С в течение 20 мин.

Материал прозрачен, хорошо набухает в воде и имеет в набухшем состо нии толщину 50мкм. Мембрана сохран ет сплошность в 50%-ном растворе уксусной кислоты , в растворах HCI, (рН 1) и NaOH (рН 12)

Пример 4. В 20 мл 50/о-ного раствора муравьиной кислоты раствор ют 1,44 г полиакриловой кислоты. К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего 0,448 г полиэтиленпиперазина. К полученной смеси добавл ют 0,344 г полиэтиленимина. Раствор выливают на подложку и испар ют растворитель при 20-25°С. Далее следует промывка от остатков муравьиной кислоты и термообработка при 125°С в течение 1 ч. Материал сохран ет сплошность в кислых (рН 1) и щелочных (рН 12) растворах.

Пример 5. В 20 мл 1°/о аммиака, раствор ют 0,72 г полиакриловой кислоты. К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего 1,57 г полидиметиламиноэтилметакрилата в аналогичном растворителе, далее поступают так, как указано в примере ir

745518

В результате проведени  экспериментов in vitro и in vivo обнаружено, что известные ПЭК на основе слабых полиэлектролитов вызывают Типокоагул цию крови, что преnHTCTByet тромбообразованию, сохран ют морфофункциональную структуру форменных элементов крови и  вл ютс  биологически инертными. Найдены оптимальные варианты соотнрщ.ени  компонентов.

Примеры 6-9 изучени  антитромбогенных свойств известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов.

Пример 6. Дл  изучени  тромбогенности в  чейках Lindcholma берут материалы известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов , а именно на основе полиакриловой кислоты и полиэтиленпиперазина при соотношени х 1:1 и 2:1. Контрольным материалом прин ли целлофан медицинского назначени . Свертываемость цельной крови кролика замедл лась на 279±20 с дл  материала из известного ПЭК на основе слабых полиэлектролитов (полиакрилова  кислота и полиэтиленпиперазин) при соотношении компонентов 1:1 и на 756 ±50 с дл  материала из тех же компонентов при их соотношении 2:1. .

Таким образом, при контакте с кровью материалы из известных ПЭК на основе полиакриловой кислоты и полиэтиленпиперазина при соотношени х 1:1 и 2:1 существенно замедл ют тромбообразование.

Пример 7. Дл  изучени  индекса адгезии тромбоцитов по методу А. К. Чепурова берут материаль известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов, что и в примере 1, при соотношении компонентов 1:1 и 2:1. Индекс адгезии уменьшалс  по сравнению с контрольным материалом (целлофан медицинского назначени ) на 7,6±0,6/о дл  материалов из ПЭК на основе слабых полиэлектролитов в соотношении 1:1 и на 5±0,5 при соотношении 2:1.

Таким образом, при контакте плазмы крови с материалами из известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов при соотношени х компонентов 1:1 и 2: Г индекс адгезии тромбоцитов к полимерным материалам существенно уменьшаетс , что говорит об их высоких тромборезистентных свойствах .

Пример 8. Дл  определени  феномена распластывани  форменных элементов крови по методу Breddin 1968 г. берут те же материалы из известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов, указанных в примерах 1 и 2. Степень распластывани  незначительна , сохран етс  морфофункциональна  структура форменных элементов крови.

Таким образом, вышеупом нутые материалы из известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов при соотношени х поликислоты к полиоснованию 1:1 и 2:1 оказывают гипокоагул ционный эффект на кровь.

вызывают гипоадгезию тромбоцитов и способствует сохранению морфофункциональной структуры форменных элементов крови .

Пример 9. Примен ющиес  в обычной практике лавсановые протезы сосудов в качестве соединительных магистралей искусственного сердца не отличаютс  оптимальными тромборезистентными свойствами, а также механическими с:войствами. Так дл  уменьшени  проницаемости используемых сосудистых протезов осуществл етс  пропитка кле ми или адсорбци  на их внутренней поверхности фибрино-тромбоцитарной структуры (гемостатическа  пробка). Согласно многочисленным наблюдени м, а также литературным данным в таких сосудистых протезах нередко образуютс  пристеночные и даже обтурационные. тромбы. Были использованы, лавсановые сосудистые протезы , модифицированные известными ПЭК на основе слабых пс)лиэлектролитов в различных соотношени х компонентов от 1 до 10 (поликислота к полиоснованию в расчете на 1г-экв. функциональных групп) различных калибров и длин.

Результаты экспериментов по имплантации HCKyccTBejiHoro сердца, протезировании аорты, легочной артерии показали, что использование протезов сосудов, модифицированных известными ПЭК на основе слабых.

Тромборозистентные свойства попиэлектролитных комплексов на основе слабых, полиэлектролитов

745518

полиэлектролитов, отвечают требовани м, предъ вл емым с точки зрени  тромборезистентности , стерилизации, хирургическим манипул ци м. Это выражаетс  в отсутствии тромбов в течение длительных экспериментов и оптимальной проницаемости дл  крови.

Исход  из вышеперечисленных примеров и приведенной сравнительной таблицы видно , что материалы из известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов Оказывают

гипокоагул ционный эффект на кровь, сохран ют морфофункциональную структуру форменных элементов крови. Эксперименты с протезированием кровеносных сосудов различных калибров и длин на основе лавсана,

модифицированного известными ПЭК на основе слабых полиэлектролитов, свидетельствуют о том, что через них активно осуществл ютс  метаболические процессы, полностью инертны, обладают оптимальными тромборезистентными свойствами.

Применение ПЭК на основе слабых полиэлектролитов в качеств.е антитромбогенных, биологически инертных материалов дает возможность изготовл ть тромборезистентные, биологически инертные, совместимые имплантируемые конструкции искусственного сердца , вспомогательного кровообращени , протезов сосудов, катетеров, гемодиализных мембран.

Полиакрилова  кислота-полиэтиленпипера- ЗИН (1:1)

1025+40

Пол иа крилова   кислота-поли- этиленимин-полиэтиленпиперазин (1:0,5:0,5)

Полиакрилова  кислота-полиэтиленпиперазин (2:1)

Единичные тромбоциты

0,07±0,01

ЗОЗ

Незначительные агрегаты

0,04+0,01

3±0,5

Единичные тромбоциты

0,08+0,02

36±5

66О±18

3+0,4

1140+50

19+2

66О+17

3+0,4 780±22

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Применение слабых полиэлектролитов в качестве антитромбогенного материала.

   Продолжение таблщы

   Незначительные агрегаты

   0,2+0,029

   Единичные тромбоциты

   0,03±О,01

   Незначительные агрегаты

   Существенвенные агрегаты

   3JИсточники информации,

   прин тые во внимание при экспертизе, 1. Высокомолекул рные соединени , №12 т. 17, 1975, с. 2786-2792.