SU667139A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей - Google Patents

Description

36 аминоацетильной, оксиалкильной {С|-Cj) , диалкил (С|-С.7г) аминоэтильной или сульфоалкильной () груп пой, или их соли способом согласно иг-обретению, заключающийс  в том, что соеданение общей формулы . $ н,и-т-Г П .иуД-. где у имеет вышеуказанные значени , или его соль подвергают взаимодейстВИЮ ссоединением общей формулы ег-З-вНайоон где RJ имеет абвиеуказанные значени ; Х - атом кислорода, серы или защищенна  иминогруппа, в среде растворител  при тёйпературе от О до в присутствии конденсирующего средства, такого как дизамещен ный карбодиимид., азолидИ новое соединениё , или в присутствии дегидрирующего агента, такого, как хлЬрангидрид фосфорной кислоты, и, если йеобходимо, удал ют иащитнута группу аминогруппы и выдел ют целевой приду кт в свабодйбм виде или -в вийё сол В случа  х, когда X - й1Йий6группё1, желательно до ацилировани  эту иминй группу 3защитить легко удалйен ой защйтной группой, протонбвбй, трет.-бутоксикарбониЛьной, трйхлорэтоксйкарбонйльйбй и другими группами . Реакций ацилировани  может быть эффейТИвно проведена в растворителе. В качестве последнего исполёзуют обычные растворители или их смеси при у&йЬвйи, что эти растворители не йешаюТэТоЙ реакции, йапример такие , как вода, ацетой, тетрагидрофуТраж , ййЪксан, ацётднйт1Ьйл, зслороформ дихлорметан, дихлорэтилен, пиридин, да1 этилани 1ин, дйметилсульфбйййаГ При использований соединени  каРбоновой кислоты общей формулы {щ ) в виде свободной кйсл&ты или сйлй совместно с ними примен ют кондёнсирующий реагент« В качестве последнего берут двузамещёййыё карбодаймйды, например N,Ы-дициклогексилкарбодиимид , соединени  азолида, йатфимер Ы,Н-карбонилимидйзап, а также дегад рирующие соединейи , например хлора ги , фосфорной -кислЬТы. КогДа ; в результате реакции образуетс  кислота , И реакци6нную систёк дл  нейт рализации ее ввод т основание, например гшифатйческие, арома.тические или гетероциклические азотсодержащие основ айи , карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, в частности триэтиламин , Н,М-диметиламин, N-этйлморфолин , пиридин, карбонат натри , карбонат капи . Двууглекислый наТрий двууглекислый калий. При испопь обаНИИ дегидрирующего агента необходимо исключить из раствора воду. Иногда желательно проводить реакцию по этому способу в атмосфере инертного газа , например азота, дл  исключени  влаги. Полученное в результате реакции соединение общей формулы (J, ) при необходимости подвергают обработке дл  удалени  защитной группы и затем обычной обработке с целью выделени  и очистки. При защите иминогруппы ИСХОДНОГО продукта общей формулы (П ) протоном, высвобожденным из кислоты, соединение со свободной иминогруппой общей формулы ( И. ) получают только путем смещени  значени  рН в сторону щелочей.при очистке. При защите иминогруппы ацильной группой примен ют рбычйый способ дезацилировани  дл  этой группы. в п)Е йводимых ниже примерах смолы с фирменным наименованием Амберлит представл ют собой продукты, изготовленное фирмой Ром энд Хэнс (США), все температуры не откорректированы и все проценты даны как весовые/ заисключением особо упом нутых сл ЧйбВ; Структура полученных соединений подтверждена ПМР-спектрами. Все спёкТры сн ты при использований спектрометра модели Вариант НА-100 С100 МГЦ) или Вари ант Т-6 ОV / (60 МГЦ) . В качестве BHSTpeijHero.или наружйого эталона примен ют тетрамётйлсйлан и все значени  приведены в част. х на 1 тис.,. . . Пример 1 (контрдльный). Получение 2- оксбтиазой- 4-у ксусйой кислоты .- ; :;:::- -7 .. : ; . . .. . , : ..., . 1). Этиловый Эфир 2-оксотиазо j-4 yKCyCHQ ;КИСЛОТЫ.: . Смесь ;,1 гО-Штилрй ого эфира тиокарбаминбвой кислоты, 1 г этйл-4-бромацетоацетата и 1 №i диметилацетаьтда- выдерживают при комй-атйой температуре; в 16 ч.- К этой сме-: ей затем добавл ют 4р мл этилацетата образовавш5Л ос  смесь промывают ззодЬй (40 Ш X 3) и рбеэвожйвают. Затем растворйтель дистиллируют и остаток: йьайушйваЮТ до образовани  кристаллов. Полученную кристаллическую Массу растирйот в порошок вместе с эфиром и фильтруют отсасыванием. При этом способе выход указанного вЁ аё соединейи  составл ет 1,07 г (57%);т.пл. 106-110 С. ИК-crieKTp (KBr), см 1745, 1655, 2) 2-ОксотиазЬл-4-уксусй:а  кислота . ,; - . , / ..-;. ,, .. В смеси 5 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натри  и 5 мл тетрагйдрофурана раствор ют 0,83 г кристаллов, получейных описанным выые способом, и 6бразо:5авшййс  раствор выдерживают в хслрдйльнике S течение 3 дней. Затем дистиллируют тетрагидрофуран в еакуупю и рН полученйрго остатка Довод т до 2,5 концентрироьанной фос .форной кислотой, после чего его экс рагируют смесью этилацетата и тетра гидрофурана в соотношении 1:1 (5 МП зс 2) . Полученные органические слои отстаивают, обезвоживают и пов шают далее их концентрацию сушкой в вакууме. К остатку прибавл ют эфир и натирают внутреннюю стенку сосуда после чего выдел ютс  кристаллы. Последние восстанавливают фильтрова нием. При этом способе выход соедин ни , указанного в заголовке, состав л ет 0,39 г (55%), т.разл. 112с. ИК-спектр (КВг), см 1725. Пример 2 (контрольный). По лучение 2-тиокарбонилтиазол-4-уксус Hofi кислоты. 1) Этиловый эфир 2-тиокарбонилтиазол-4-уксусцой кислоты. В 25 мл воды раствор ют 6,2 г ди тиокарбоната аммони  и к полученном раствору прибавл ют 11,8 г 4-бромац тоацетата. За выдел емой при этом теплоты реакции температура раствора становитс  равной примерно . Эту смесь сначала перемешиваю в течение 1 дн  при комнатной темпе ратуре, а затем в течение. 2 ч при 90-100 С. После охлаждени  полученную реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным йодным раствором хлористого натри  и высушив.ают Затем растворитель дистиллируют и остаток растирают в порошок при добавлении к эфира, после чего из него, выдел ют кристаллы. Последние восстанавливают фильтрованием и промывают водой. При этом cifioco6e йыхо  указанного вьане соединени  составл ет 2,5 г (22%). ИК-спектр (КВг), CM Vl732. 2) 2-Тиокарбоиилтиазол-4-уксусна  кислота. В 19,24 мл 1.н.водного .раствора гидроокиси натри  раствор ют 1,68 г кристаллов, полученных способом, описанным в п.1, и образовавшийс  раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. рН полученной реакционной смеси довод т до требуемого значени  концентрированной фосфорной кислотой, после чего производ т экстракцию.этйлгщета том (60 мл X 45. Образовавшиес  крис таллы отстаивают, обезвоживают и концентрируют, в вакууме. К остатку добавл ют эфир и полученной смеси дают отсто тьс , после чего из нее выдел ютс  кристаллы. З.тем последние восстанавливают при помощи фильт ровани  всасыванием. Выход упом нуто го выше .соединени  при описанном способе составл ет 1,42 г (98%), т.разл. 155-157 0. Пример 3 (контрольный). Получение 2- №О1НОтиазол-4-уксусной кис лоты . 1) Этиловый эфир 2-аминотиазол-4-уксусной кислоты. к перемешиваемому раствору 42 г этил-4-бромацетоацетата в 200 мл метанола добавл ют 18,5 г тиомочевины и перемешивают с последующей выдержкой при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь .концентрируют в вакууме , остаток выливают в смесь Юр мл этилацетата и 100 мл воды и. переме-. шивают в течение 30 мин. Водный слой отдел ют и довод т рН до 8 добавлением 10%-ного раствора кислого карбоната натри . Раствор экстрагируют этилацетатом (2 к 100 мл), Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют досуха. Кристаллическую массу растирают со смесью метанола, эфира и н-гексана (1:1;1). Получают вьпиеназванный продукт, выход его 35,8 г, т.пл. 90-91 С. ИК-спектр (KBf), см-: 1712, 1622, 1520. 2) 2-Аминотиазол-4-уксусна  кислота . 11,72 г 3-этил-2-аминотиазол-4-ацетата добавл ют к 75,5 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натри  и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К раствору приливают 300 мл воды и подкисл ют уксусной кислотой. В.ыделившиес  кристаллы отсасывают. Выход кристаллов 2-аминотиазол-4-ацетата 8,2 г. ИК-спектр (КВт), см: 1630, 1590, 1370. Пример 4. Соединени , перечисленные в Табл.1-7, приготовлены при помощи приведенных ниже одного или нескольких методов 1-3. Метод 1. В 4 мл тет{)агидрофурана раствор ют 0,159 г (1 ммоль) 2-оксотиазол-4-уксусной кислоты, 0,15 г (1 ммоль) Ы-оКСисукцийимида и 0,206 г дициклогексилкарбодиимида . .Полученный раствор перем ешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь фил-ьтруют всасыванием дл  удалени  из нее осадка N,N-дициклогексилмочевины . Фильтрат постепенно ввод т в раствор 1,2 ммоль 7-амино-З- (азотсодержащий гетероциклический тиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 0,15 г (1,5 ммоль) триэтиламиНа в ij мл дихлорметана, полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем производ т дистилл цию всасыванием из смеси , к остатку добавл ют воду, после чего рН полученного раствора -Довод т о 2,5 путем, добавлени  к нему концентрированной фосфорной кислоты. Образовавшийс  раствор экстрагируют при помощи этилового эфира уксусной кислоты (3 X 60 мл), экстракт промывают водой и высушивс1ют, после чего повышают его концентрацию путем фильтровани  всасыванием. Полученный осадок перемешивают с эфиром и образовавшуюс  при этом смесь йёкЫсброё врем  выдерживают. Осадок собирают фильтрованием, получа  при этом (2-оксотиазол-4-ацетамидо)-3- (азотсодержащий гётербцйклйвеский тиометйл)-З-цафем-4-карбоновую кисло ту. Метод 2.: 1)В 10 мл диметилформамида paicTB р ют 0,4 г (2 ммоль) хлоргидрата 2-ги« нотиазол-4-уксусной RSfeJfcSrbi, 2,2 ммоль N-гидроксисукцинимида и 0,412 г (2 ммоль) дициклогексилкарбо диимида. Полученный paeftSbgrsaSeptaBeuot при ком)атной температуре 3ч, после чего филь1 руют, получа  при этом осадок Н,1Г-дициклогексилмочеви ны. - , - . ;-- 2)Полученный фильтрат постепенно добавл  ю1Т к раствору 2 ЬФЮЛЬ 7-амино-3- ( азотсодержащий гвтёроциклйчв зкий тиометйл)-3-цефем-4-карбоновоЙ кислоты и 0,404 г (4 ммоль) триэтиламина , растворенного в 20 мл дихлорметана . Полученный раствор перемешивают в течение 24 ч при комнатЕЮЙ feMnepafypfe; а згГтём дйстйлШруют в вакууме, рН остатка довод т до 7 добДВЛёНйём к нему 10%-нбго вЩнбго раствора двууглекислого натри . Образовавшийс  -раствор хромат о графи руют на колонне полистирбльной с лолы { Амберлит )САД-4 ) , после чего про вл ют его сначала ёодЪЙ; i 1г1тём 5%-ным этанолом. Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и-сушат сублимацией, получа  при этом соответствующий (2-аминотиазол

VS

ЯК-a-CHjeoKH

8

т а б л и ц а 1

б.

«.-йНавД Л

8 Вф.

4., СООМ -4-ацетамидо) -3-(ацетоксиметил или азотсодержащий гетероциклический тиометйл)-3-цефем-4-карбоксилатный натрий. Метод 3. К 3 мл хлорангидрида . фосфорной кислоты добавл ют i3,35 г 2-тиокарбонилтиазол-4-уксусноЙ кислоты и полученную при этом смесь на- гревают 15 мин при 80-90 С до получени  однородного раствора, после чего избыток хлор нгйдрида фосфорной кйслбты Дистиллируют в вакууме. Полученный остаток раствор ют в 5 мл ацетона и образовавшийс  раствор прикапывают к раствору из 2 ммоль 7-аминбцефалоспоранрвой кислоты или 7-аминр-3- (чзотсодержаиций гетероциклический тиометйл)-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 6 МП ацетона и 10 мл воды, рН кЪторОго довод т до 6,8 приливаййём 10%-ного водного раствора двууглекислого натри , причем при поддержании значени  рН от б до 7 раствор перемешивают, охлажда  его льдом и одновременно добавл   к нему 10%ный водный раствор двууглекислого натри . После дополнительного перемешивани  в течение еще 2 ч полученную смесь дистиллируют путем всасывййи , уДал   из нее ацетой, и остаток хроматографируют на колонне полистирольной смолы {Амберлит ХАД2 ), после чего про вл ют его водой. Частицы, содержащие требуемый продукт, отстаивают и сушат сублимацией, полура  при этом сос)тветств5 ющую 7-f2- (2-тиокарбонилтйазол-4-ацетамидо)-3- (ацетоксиметил или азотсодержащий гетероциклический тиометйл)-3-цефем-4-карбоновую кислоту.

-- -NHCH

« Sis«g a « NP 4S.j-« w n: sfcJi ss « - sa e B«

2-SCHjCONH Н

.. „...,,v, ,„1

3-CHj-CO- оН

1785

1786 в 5%-ном t acTBO e1780 NaHCO. 253 нм (1,28 -lO)

s

dH2( ., .. - ,

4 2-метил-1/3,4-OKca-дйаэол-5-тиоВодород

2-Метил-1,3,4-тиадиазол-З-тио

1,3,4- Cp диaзoл-5-тиo 7 1,2,3,4-Тетразол , -5-тио

Г il

НК-L-dHjClOKH-T-f

8 2-Ме,тил-1,3,4-оксадиаЗОЛ-5-ИЛ 14 5-Метилтиазол-2-ил Натрий 258

10

667139

:Таблица 2

...Зд , - NjAiH2R5

COOM

1784

1786

То же

1780 -

COOM

Натрий 258 (1,56-10)1763 244 (1,22 - 10)1785 этанол ( 1,)1758

11 15 4,5-ДиметилоксазолТо же -2-ил Натрий 259 16 1,3,4-Триаэов-2-ил 17 1,2-Димвтил-1,3,4То же 250 -триаэол-5-ил

18 1-Метилимидазол-2-ил

191,3,4-Тиадиазол- ил

201-Мётил-1,2,3,4-тетра | 1 ЗОЛ-5-ИЛ

21 2-Метил-1,3,4-тиадиа t ЗОЛ-5-ИЛ

HN.

а I

,С011Н-О«

То же 261 (1,61 10)

23-ЫНСООСН

3

SCHjCHjOCOCHj - -260 (1,68 10)

28

-SCHjCOOCgHs ,- -261 (1,75-10 )

29

тт

-CHj-CO-W о Натрий 260 (1,73 10)

30

667139

12

Продолжение табл.3

250 (1,57..10)1758

267 ()1763

260 (1,4810)1763

1763

Таблица 4

«г-К.. S-«4

О Т

соом

1760

1973

1763

255 . (1,87-10) 1757 ( 1,46104) 1768 ( 1,6010) 1760

47

Продолжение табл.4

1760

5

doMH-j-r f-f

НН«-СН Натрий 259 {Ijee-lO) -CHjCOONa

4

49

-ососн.

50 1-Метил-1,2,3,4тетразол-5-илтио Формула изобретени 

Способ получени  производных цефалоспорина общей формулы

,

.H(0 iH1 N

yJ-dHaY

А-и.

г

(Г)

соон

где R

- азот водорода или С -С2-ал . . - кил .... . .J „.,.„ .,,, ... .. ,.. . ,-,

X г- атом кислорода, серы или ; группа формулы NRj, где Rj - атом водорода или метил;

У- - ацетоксигруппа или группа формулы -SRj, в которой Rg - азотсбдержа &  гетероциклическа  группа, имеюи а Г от 1 до 4 гетероатомов в гетероциклическом кольце, в результате чего кольцо (южет быть п тиили швсти:члв1ШЫйГ пШё ь одаНГ й5Ш более заместителей, выбираемых из группы, состо щей из N-окиси, q -Cg-алкила , CFj, алкил (С.-с) тиогруппы , иэ группы, представл емой группой Формулы -(CHj)- где или 2, Р  вл етс  кюрфолиновой, алкокси (С|-С{) карбонильной, диалкил ( а1иа1нокарбонильной, карбоксильной.

667139

16

Таблица 6 «9

5 ЙН2&Д§

о I соом

15Таблица7

-WysL-CH Kte

(Joowa

210 (8,39 10) 310 (1,16- 10)

276 (1,03 10) 310 (8,80 10)

карбамоильнрй, диалкил () аминогруппой , kпкил () тиогруппой, алкил () сульфонильной, гИдро-кси ьнр 1й или морфолйнокарбонильной

труппой,иэ группы,представл емой группой , фсзрйсулы (CHj )„ или 2, Р  вл етс  гидроксильной, карбоксйльиой ,карбамоильной,морфолин6карбониль ной, алкил (С| -Cji ) аьшногруппой, ацетильнойацетилрксигруппой ,алкил (Q-Cj)аминокар0онильной или алкркси (.) карбонильной группой, или из группы,

представл емой группой -NH-P где рэ  вл етс  алкильной (Q -Са), алкокси (C -Cji) карбонильной, алкил (С|-С2) аминоацетилы ой, оксиалкильной () -диалкил (Cf-Cj.) амино3тильной или сульфоалкильной () группой, или их солей, о тли ч а и щ и и с   тем, что соединение общей формулы

(1

где У имеет вышеуказанные значени . 1763 2,3

ИЛИ его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Xt.

«HjCOOH (Ж)

RI

где R-ц имеет вышеуказанные значени ;

Х - атом кислорода, серы или эаишщенна  иминогруппа/ в среде растворител  при температуре от О до в присутствии конденсирующего средства , такого, как дизгшещенный карбодиймид , азолидиновое соединение, или в присутствии дегидрирующего агента, такого, как хлорангидрид фосфорной кислоты, и, если необходимо, удал ют защитную группу иминогруппы и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам

15.04,74 при X - кислород, cepaf У - ацетоксигруппа,

-SRj (RS - гетероцикл, который может

CFj) . быть замещен С -С кил ом v

17.07.74 при X - иминогруппа;

У - ацетоксигруппа,

-SRj (R - гетероцикл, который может быть замещен С -С -алкилом или CFj).

13.11.74 при X - кислород, сера, иминогруппа;

У - SRj (Rj - гетероцикл , который может быть замещен группами, отличными от С4-С2-алкила и CFj) (R  вл етс  Н или С|-С2-алкилом ).

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1. Патент Швейцарии (497463, кл. С 07 d 99/24, 1970.