Claims (3)
Изобретение относитс к способу получени не описанных в литературе D -гомостероидов общей формулы 1 где обозначенна пунктирами св зь в положении 16, 17 может быть одинарна или двойна ; I - водород или метил; ащштиогруппа, содержаща 1-1О атомов углерода, или алкилргиогруппа , содержаща 1-5 атомов углерода, бёладающих биологической активностью . Известен способ получени сульфидов, заключающийс в том, что олефин под- вергают взаимодействию с меркаптаном Использование известной реакаин позвол ет получать новые Q -гомостероиды обшей формулы I , про вл ющие фармакологическую активность. Цель изобретени - расширение ассортимента фармакологически активных D -гомостероидов . Согласно данному изобретению описываетс способ получени D -гомостероидов обшей формулы I , заключающийс в том, что 1) -гомостеронд общей формулы II где R имеет вышеуказанное значение , подвергают вааимодействшо с соединением формулы R - Н, где имеет ВЬ1шеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта, X) Гомостероид обшей формулы И предпочтительно подвергают вааимодей- , ствию с -тиоуйсусной или тиовалериано- вой кислотой, или с этилмеркаптаном в присутствии пиридина. Реакцию можно проводить в инертном растворителе, таком как эфир, например диоксан ипи тетрагидрофурап, или спирт, как метанол или этанол, или в хлоруглеводороде , как хлороформ. Реагенты, например , тиокарбоновую кислоту, целесообразно примен ть в избытке, при этом они могут служить в качестве растворителей . Исходные соединени можно получать следующим образом. Из 170 Л-этиншт-З р , 17а -диокс -13 -гомоандрост-5-ена подучают известным способом соединени Гринь ра, которое действием СО. перевод т в npoiaa водное пропиоловой кислоты. Натриевую соль полученного таким образом производного пропиоловой кислоты гидрируют в присутствии паллади на угле в водном этаноле до поглощени 1 мол. экв. водо рода. Образовавшеес производное акриловой кислоты самопроизвольно лактониаируетс и затем его гидрируют до пог- лошени второго молекул рного эквивалента водорода. Окислением по Оппенауэ ру и 6,7-дегидрированием получают насыщенное в положении 16,17 соединение формулы II , где К представл ет собой метил. 16,17 -Насыщенные исходные соединени формулы 11 , где R - водород, можно получать следующим образом. Метиловый эфир Т) -гомоэстрона вое стана,впивают по Берчу в 3,17а -диол -3-метиловый эфир 1) -гомо-2,5( 1О)- эстрадиена, который окисл ют в 17 Of «кетон , а кетон подвергают взаимбдействию с этинилмагнийгалогенидом, Слабок слым гидролизом, например, посредством щавелевой кислоты, получают 1 -гомо 17а Ой -этинил-17 а -окси-5( 10) -эстр -3-он, из которого реакцией Гринь ра действием СО и гидрированием, как это. описано выше дл 10-метилаамёшей ного соединени , получают лактон 3- .(D -гомо-3/5 , 17а/г)-диокси-5(1О) -.эстрен-17 а а( -ил-пропионовой кислоты Окислением получают лактон 3-(Х) -гом 1701/Ь -окси-3 оксо-5{ 10}.-эстрен- 17 01 oi -ил)-пропионовой кислоты. Изомеизацией 5(1О)-двойной св зи и 6,7-деидрированием получают из него исходое Вещество. Исходные соединени с двойной св зью 16, 17 получают из D -гомо-5,16-андро- стадиен-3 jb-оп 17 Oi -она (дл полуени соединений, в которых R обозначает метил), который подвергают взамодействию с реактивом Гринь ра ( Вг М -CHjj.-CHj,CH или предпочтительно с соогветствующим соединением лити , защитную альдегидную ункцию перевод т в кислотную функцию и продукт реакции лактонизируют подкис- лением. Аналогично получают 16,17-ненасышенные исходные продукта,, в которых R - водород, из метилового эфира 13 -гомоэстрона, который бромируют, де- гидробромируют, ввод т двойную св зь 16,17 и затем вышеописанными приемами осуществл ют восстановление ароматического кольцапо Бёрчу, oкиdлeниe 17 а -оксигруппы, введение боковой цепи пропионовой кислоты реакцией Гринь ра или конденсацию пропиоловой кислотой с помощью КОН, лшстонизацию боковой цепи пропионовой кислоты и гидролиз 3-эфнргруппировки. Пример. Раствор 1 г 3-оксо-D -гомо-21,24-динор-17о1о6-хола-4 ,6-диен-23,17 Oi -лактона в 6 мп тиоуксусной кислоты вьщерживают 3 ч при комнатной температуре, затем выливают в лед ную воДу и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают разбавленным НаОН и водой, высушиваютМ 015 SO А и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. Элюируют смесью эфир-гексан (1:1), получают чистый 7а -апеткл.туку-З-оксо-О -гомо-21 ,24-динор-17а а: -хол-4-ен-2 3,17ai лактон; т.пл, 193-195°С (метанол); гЪб 1900; o6l2S kr-e TC1 -26 (,1 в диоксане). Исходное вещество получают следующим образом.,. 3|2 -Ацетокси-17 ой -этинил-17-окси-D -гомоандрост 5-ен перевод т бутиллитием в соль лити , которую посредством реакции с COj превращают в 3/2)Д7а/3-диокси-D -гомопрегн-5-ен-2О-ин-21-карбоновую кислоту; т.пл. 194-196°С; cxil-Q -123°, Эту кислоту в щелочном растворе каталитически гидрируют и после подкислени получают 3 |5 -окси-D -гомо-21,24-динор-17а об -хола-5,2О-диен-23,17а -пактов; Т.ПЛ. 205-207°С;И -43°После каталитического гидрировани в этаноле получают 3ft -окси-D -гомо-21,24-динор-17а об-хол-5-ен-23 ,170 -лактон; т.пл. 24О-243°С; О 4-J -99° (с 0,1 в диоксане). Из смеси, состо щей из 12,5 г зр -окси-D -гомо-21,24-динор-17о а -хол-5-ен-23,17 (Я -лактона, 160 мл циклогексанона и 4ОО мл толуола, снач ла отгон ют 8О мл растворител при перемешивании в атмосфере аргона. Зат прибавл ют 15 г т р е т-бутилата алюмини и нагревают 2 ч с обратным хол дильником и водоотделителем, затем реакнионную смесь упаривают до объема приблизительно 200 мл, затем выливаю , в разбавленную лед ной водой сол ную кислоту и экстрагируют хлористым метиленом . Органический экстракт промывают водой, высушивают Not2S04 и упаривают в высоком вакууме при 14О С и затем хроматографируют на силикагел смесью хлористый метилен-ацетон (95:5 выдел ют 1О,Зг чистого 3-окср-13 -гд мо-21 ,2 4-ДИНОР-17а Об -хол-4-вн-2 3,17 -лактона; т.дл, 22О-221 С (ацетон-изо пропиловый эфир); €24 1660О; tai3lf 4-72°. К раствору из 4 г З-оксо-1} -гомо- -е 1,2 4-динор-17а Л-хол-4-ен-2 3,17О1-лактона в 2ОО мл диоксана, содержащег 6,5%. НС , прибавл ют в течение 3 мин раствор 3,1 г 2,3-дихлор-5,6-диаианобензохинона в 5О мл диоксана, содержащего 6,5% НС . Затем смесь перемешивают в течение 7 мин при комнатной температуре, добавл ют 5О г IS} аНСО , после этого перемешивают ЗО мин, при комнатной температуре с последующим нагреванием в течение ЗО мин с обратным холодильником. Смес охлаждают, осадок отфильтровывают, и фильтрат фильтруют через 1ОО г алокс Hj элюируют этилацетатом. Эти фильтраты вместе упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 2ОО г силикагел . Смесью метиленхлорид-ацетон (97:3) вьщел ют чистый З-оксо-Т) -гом -21,24-динор-17а Л-хола-4,6-диен-23 ,17 а -лактон; т.пл. 242-244°С; 284 27200; - м-25° (с О,1 в диоксане).. П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из 3-оксо- D -гомо-21,24-динор-17аа;-хола-4 ,6,16-триен-23,1б а -лактона получают ацетилтио-3-оксо-21 ,24-динор-17 Л -хола-4,16-диен-23 ,17q -лактон; т.пл. 143-145°С (ацетон-изопропиловый эфир); ,-28 (диокеан). ПримерЗ. 2,4г 3-оксо- D -гомо-1701 сС-прегна-4,6,16-триен-21,17.а -карболактона суспендируют в смеси 9,2. мл метанола и 2,4 мл воды. К этой суспензии прибавл ют 1,92 г тиовалериановой кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Тиовалерианат охлаждают разбавлением водой, отсасывают на нутче и промывают водой до нейтральной реакции. Высущенный остаток кристаллизуют из водного метанола. Получают 2,4 г 7 (валерилтио)-3-оксо-D -гомо-17а -прегна-4 ,16-диен-21,17 а -карболактона. УФ: , нм, е 18700. П р и м е р 4. 5,6 г 3-оксо- D -го- . MO-17ao6-nperHa-4,6j 16-триен-21,17а -карболактона кип т т в 16,5 мл этилмеркаптана и 1,7 мл пиперидина в течение трех дней, затем отгон ют раствори- тель в вакууме и остаток кристаллизуют из метанола, 3,1 г 7ой- (этилтио)-3-оксо- D -гомо-17о1с6-прегна-4 ,16-диен-21,17 а -карболактона. УФАда 240 нм; . 16000. Формула изобретени i. Способ получени D -гомостероидов формулы 1 где обозначенна пунктирами св зь в положениие 16, 17 может быть одинарна или двойна , I - водород или метил, I - адилтиогрухта содержаща 1-10 атомов углерода или алкилтио-группа, содержаща 1-5 ато мов углерода, отличающийс ем, что 13 -гомостероид формулы II 76267О где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы R - имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта. The invention relates to a method for producing D-homoteroids not described in the literature of general formula 1, wherein the bond in dotted positions 16, 17 can be single or double; I is hydrogen or methyl; a thio group containing 1-1 O carbon atoms, or an alkyl or hydrogroup containing 1-5 carbon atoms, which are biologically active. A known method for producing sulphides is that olefin reacts with mercaptan. The use of the known reacaine allows the preparation of new Q-homo- steroids of the general formula I, which show pharmacological activity. The purpose of the invention is the expansion of the range of pharmacologically active D -homosteroids. According to the present invention, a method for the preparation of D -homosteroids of the general formula I is described, namely, 1) -homosteronde of the general formula II where R has the above value is subjected to a compound of the formula R-H, where the above-mentioned value is B, followed by isolation of the target product , X) The homosteroid of the general formula I is preferably subjected to vaimodey-, interaction with β-thioutic or thiovaleric acid, or with ethyl mercaptan in the presence of pyridine. The reaction can be carried out in an inert solvent, such as an ether, for example dioxane or a tetrahydrofurap, or an alcohol, such as methanol or ethanol, or in a chlorohydrocarbon, such as chloroform. Reagents, for example, thiocarboxylic acid, it is advisable to use in excess, while they can serve as solvents. The starting compounds can be prepared as follows. From 170 L-ethinsht-Rs, 17a-diox-13 -homoandrost-5-ene, in a known manner, Grignard compounds are produced by the action of CO. translated into npoiaa aqueous propiolic acid. The sodium salt of the propiolic acid derivative thus obtained is hydrogenated in the presence of palladium on carbon in aqueous ethanol to absorb 1 mol. eq. water genus. The resulting acrylic acid derivative spontaneously lactonates and then is hydrogenated to absorb the second molecular equivalent of hydrogen. By oxidation according to Oppenauer and 6,7-dehydrogenation, a compound of formula II, saturated in the position of 16.17, is obtained, where K is methyl. 16.17 -Naturated starting compounds of formula 11, where R is hydrogen, can be prepared as follows. Methyl ester of T) -homoestrone mill, imbibe according to Birch to 3.17a-diol -3-methyl ester of 1) -homo-2.5 (1O) -estradiene, which is oxidized to 17 Of the ketone, and the ketone is subjected to the interaction with ethynyl magnesium halide, weakly hydrolyzed by layer, for example, by oxalic acid, get 1-homo 17a Oi-ethyn-17 a-hydroxy-5 (10) -estr-3-one, from which by the reaction of Grignard by CO and hydrogenation, as . described above for a 10-methylamino compound, the lactone 3-. (D-homo-3/5, 17a / g) -dioxy-5 (1O) -.estrene-17a (-yl-propionic acid) is obtained By oxidation, the lactone is obtained 3- (X) -hom 1701 / L-hydroxy-3 oxo-5 {10}.-Estren-17 01 oi-yl) -propionic acid. Isomerization of the 5 (1O) -double bond and 6,7-dehydrogenation gives the starting substance from it. The starting compounds with a double bond 16, 17 are obtained from D-homo-5,16-andro-stage-3 jb-op 17 Oi-it (to prepare compounds in which R is methyl), which is reacted with a Grignan reagent (Br M -CHj.-CHj, CH or preferably with a corresponding lithium compound, the protective aldehyde function is converted into an acid function and the reaction product is lactonized by acidification. Similarly, 16,17 non-saturated starting products are obtained in which R is hydrogen, from methyl ester of 13 -homoestrone, which is brominated, dehydrobrominated, is introduced This connection is 16,17 and then using the above described methods of restoring the Birch aromatic ring, acidification of 17 a-oxy groups, introducing the side chain of propionic acid by Grignard reaction or condensing with propiolic acid with KOH, losing the propionic acid side chain and hydrolysis of 3-efrgrouping. Example: A solution of 1 g of 3-oxo-D -Homo-21,24-dinor-17-0,16-hol-4, 6-diene-23,17 Oi-lactone in 6 mp of thioacetic acid is kept for 3 hours at room temperature, then poured into ice water and extracted with ether. The ether extract is washed with diluted NaOH and water, dried with M 015 SO A and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel. Elute with ether-hexane (1: 1) to give pure 7a-naphl. Tuku-3-oxo-O-homo-21, 24-dinor-17a a: -hol-4-en-2 3.17ai lactone; mp 193-195 ° C (methanol); GBB 1900; o6l2S kr-e TC1 -26 (, 1 in dioxane). The original substance is obtained as follows.,. 3 | 2 -Acetoxy-17-th-ethynyl-17-hydroxy-D-homohandrost 5-ene is converted by butyl lithium to a lithium salt, which is converted into 3/2) D7a / 3-dioxy-D-homopreg-5 by reaction with COj en-2O-in-21-carboxylic acid; m.p. 194-196 ° C; cxil-Q -123 °. This acid is catalytically hydrogenated in an alkaline solution and after acidification 3 5 5-hydroxy-D-homo-21,24-dinor-17a v-5,2O-dien-23,17a -pacts are obtained ; T.PL. 205-207 ° C; And -43 ° After catalytic hydrogenation in ethanol, 3ft-oxy-D-homo-21,24-dinor-17a v-chol-5-en-23, 170-lactone are obtained; m.p. 24 ° -243 ° C; About 4-J -99 ° (with 0.1 in dioxane). From a mixture of 12.5 g of sr-oxy-D -homo-21,24-dinor-17o a -hol-5-en-23,17 (I-lactone, 160 ml of cyclohexanone and 4OO ml of toluene, 8O ml of the solvent was distilled off under stirring under argon atmosphere. Then 15 g of aluminum r-butyl acetate was added and heated for 2 hours with a reverse column and water separator, then the reaction mixture was evaporated to a volume of approximately 200 ml, then poured into a dilute ice hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The organic extract is washed with water, dried Not2S04 and evaporated under high vacuum 14O C and then chromatographed on silica gel with a mixture of methylene chloride-acetone (95: 5, 1O, 3g of pure 3-oxr-13 -gd mo-21, 2 4-DINOR-17a, Ob-hol-4-nn-2 3, 17-lactone; tdl, 22O-221 C (acetone-iso-propyl ether); € 24 1660 O; tai3lf 4-72 °. To a solution of 4 g of 3-oxo-1} -homo- e 1.2 4 -dinor-17a L-hol-4-en-2 3.17O1-lactone in 2OO ml of dioxane containing 6.5%. HC, a solution of 3.1 g of 2,3-dichloro-5 was added over 3 min, 6-diaanobenzoquinone in 5O ml of dioxane containing 6.5% HC. The mixture is then stirred for 7 minutes at room temperature, 5O g IS} of ANSO is added, and then stirred for 30 minutes at room temperature, followed by heating for 3 minutes under reflux. The mixture is cooled, the precipitate is filtered off and the filtrate is filtered through 1OO g of aloxide Hj, eluted with ethyl acetate. These filtrates are evaporated together in vacuo. The residue is chromatographed on 2OO g of silica gel. A mixture of methylene chloride-acetone (97: 3) made pure 3-oxo-T) -hom-21,24-dinor-17a L-chola-4,6-diene-23, 17 a-lactone; m.p. 242-244 ° C; 284 27200; - m-25 ° (with O, 1 in dioxane) .. Example 2 Analogously to example 1 of 3-oxo-D-homo-21,24-dinor-17aa; -hola-4, 6, 16-triene-23,1b a-lactone receive acetylthio-3-oxo-21, 24-dinor-17 L-chola-4,16-diene-23, 17q-lactone; m.p. 143-145 ° C (acetone-isopropyl ether); , -28 (diokean). Example 2.4 g of 3-oxo-D-homo-1701 cC-pregna-4,6,16-triene-21,17. And -carbolactone are suspended in a mixture of 9.2. ml of methanol and 2.4 ml of water. 1.92 g of thiovaleric acid is added to this suspension and stirred overnight at room temperature. Thiovaleric is cooled by dilution with water, sucked off with suction and washed with water until neutral. The precipitate is crystallized from aqueous methanol. Obtain 2.4 g of 7 (valerylthio) -3-oxo-D -homo-17a -pregna-4, 16-diene-21,17 and -carbolactone. UV: nm, e 18700. PRI me R 4. 5.6 g of 3-oxo-D -th. MO-17ao6-nperHa-4,6j 16-triene-21,17a -carbolactone is boiled in 16.5 ml of ethyl mercaptan and 1.7 ml of piperidine for three days, then the solvent is distilled off in vacuo and the residue is crystallized from methanol, 3.1 g of 7-yo- (ethylthio) -3-oxo-D-homo-17o1c6-pregna-4, 16-diene-21,17 and -carbolactone. UVA 240 nm; . 16000. Claims of Invention i. The method of producing D -homosteroids of formula 1, wherein the dashed bond in position 16, 17 can be single or double, I is hydrogen or methyl, I is adyltiogruff containing 1-10 carbon atoms or an alkylthio group containing 1-5 carbon atoms characterized in that the 13 -homosteroid of the formula II 76267 O, where R has the above value, is reacted with a compound of the formula R - has the above value, followed by isolation of the target product.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с тиоуксусной или тиовалериановой кислотой. 8 2. The method according to claim 1, wherein the compound of formula II is reacted with thioacetic or thiovaleric acid. eight
3. Способ по п. 1, отличающ и и с тем, что соединение формулы II подвергают взаимодействию с этилмеркаптаном в присутствии пиридина, Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 550.3. The method according to claim 1, is also distinguished by the fact that the compound of formula II is reacted with ethyl mercaptan in the presence of pyridine. Sources of information taken into account during the examination: 1. Weigand-Hilgetag. Experimental methods in organic chemistry. M., Himi, 1968, p. 550.