Claims (3)
Изобретение относитс к способу no.iyчевв вовых беванламннов, тсоторые обладавэт высокой бнопогнческой активностью н могут найти применение в медицине. Известны различные производные бензнл аме ов обпадаюшне биопогическоЛ активностью , , Известен способ получени амийога оген 6ввэвлами11о& обшей формулы ( где один из X и У - хлор штн бром, а Bpjiгой - незамещенна аминагрухша; К и - пр мой или разветвленный ненасы щенный или насыщенный ациклический алифатический углеводородный радикал с 1-6 атомами углерода или никлоалкил, аралкил или арил, или вместе с атомом азота обра зукуг 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть также замещено алкилом с 1-6 атомами углерода, или хсолвй; заключающими в том, что гапо енкитробенз1шамнн общей формулы где К н имеют вышеуказакшме значени ; один ва Ъ ИЛИ А интрс/труппа, а ррутой ,х ор й и бром, подвергают восстановлена «о с последующим выделением целевого продукта нэБестнымн методами. Орвако в литературе отсутствуют сведени о способе получени бензиламанов об щей формулы где R - водород, хлор или бром; IVj - морфолинокарбонилметил, разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть эамеюев 1- гкдровсЕп вымв грутаал , влв грушш обшей формулы т в 1i - Bonopoo охснгр ша ввв алккп с 1«4 атомами.уг ерооа; 71 jr целое чвело ОД ЕАВ 2; Д и б «.водород или вместе образуют групп {R -9-Ry)m. 1гдв ftf « водород или низший алк л с ато макш : лорода; f fn «.целое число 1 иле 2; , нерааветвлевный вли рааветвле вый алквл с 1-«4 атомами углерода, алке ввл с атомами углерода или цивлоал КЕл с 3-4 атомами углерода, вли водород в случае, если имеет вышеуказаввые звачеви , кроме водорода, влв Их- раэвет леввый алквл с 3--5 атомами углерода, кр торый может быть замещев 1-5 гидроксвл вымв группами; Holt -хлор вли бром; Z - целое число 1 влв 2, влв их солей. Предлагаемый способ получени бензил- аминов общей формулы 1 или их солей заклю чаетс в том, что соединение общей формулы где 11 , Hq{ и К имеют |вышеуказаивые зва- чени ; Кб - ацил. поцвергают взаимодействию с амивом общей формулы,, гаеТ к кмвгаг вытеуказатане а№йЧва , -Tl в общей формуле III обозначает преиМуществевво ацетил, бутирнл, бевзовл или 4-хлорбевзонл. Процесс преимущественно провод т в растворителе например тетралине или в избытке исходного амвна общей формулы /V, при 1ОО-220°С, предпочтительно прв 12О 18О°С. Взаимодействие можно проводить и без растворител . Используемые в предлагаемом способе в качестве исхоаш 1х веществ соединени частично известны в литературе или могут быть получены известными способами. Целевые продукты выдел ют известными методами свободном виде или перевод т в соль, псцользуа дл этого такие кислоты , как солена , фосфорви , бромвотоводородва , , молочва , вивва влв малеи вова . П р в м 0 р 1. К -Этвл- N нцвклогексвл |3 ,5-(щф(ш-2 ч ксвбе11звламвв. 1,3 г 2 бевзовлоксв-3,5-«(в(омбевзвг1 лового спврта в 1,3 г N -этвлииклогексакамвва вагревают 1 час до 14О°С. Продукт реакцвв раэмещввают с 2 в. сол ной кислотой в простым афвром. Прв дтом выкрвсталлвэовываетс гвщюхлорвд 1 -етвА- овклагексил-3;5-дв6ром-2- оксвбензил амвва . Его отсасывают в промывают 1еюпо IB а етовом. Температура плавлени его 193-i94°C (разл.). Авалогичво примеру 1 получают: 3,5 двбром-2-оксв- Н-(дравс-4-оксвциклогексвл )€ензиламии п. пл. гифохлорвда 212 218°е (разл.) вз 2-бевзаипокси--3 ,5-аибромбензипового спирта и транс-4-амивоциклогексавола; . N Этвл- N -41Иклоге1 Есил-3,5-дибром- - ксибевзиламив Ст.пл. гидрохлорвда 18О-181 С (разл.) из 4-ацетокси«3 ,5н1ибромбевзилового спирта и N -втил циклогексиламвна; 3,5-дибром-4-оксв- N- (цис-З-юксициклогексил )-бензиламин т.пл., гиарохпорида 215-215, (разл.)Jиз 4-ацвтокси-3 ,5-дибромбензилового спирта и цис-3- -амин(м1иклогексанола. П р и м е р 2. 3,5-Дибром-,К-( (Ю0«си- грет .-6утил)-2-оксибвнзвлвмин. 0,9 г 2-бензоипокси-: 3,5-дибромбешэилового спиртами О,6 г диокси-трет.-бутиламнна| вагревают 1 час до 140°С. Продуйт реакции раствор ют в абсолютном этаноле , подкисл ют сол ной кислотой в этаноле и до начала кристаллизации гидрохлорида 3,5-дибром- N-(диокси-трет.-бутил)-2-оксибензиламнна добавл ют простой эфир. Температура плавлени 187-189°С (из смеси абсолютный этанол-простой эфир). Аналогично примеру получают также: 3t6poM-2-oKcH- N -(транс-4- ксиццклогексил )-бензиламин Ст.пл. гидрохлорида 194-196°С (разл,) из 2-(4-.хлорбензоилокси )-3- ромбензилового спирта и транс-4-оксицшслогексиламина; З-бром-5-хлор- N -циклогексил-4-окси-N-адетилбензиламин т.пл. 136-138 CJ из 4-пропионипокси1-3-бром-5-хлорбензилового спирта и N -метилциклогексиламина; 3,5-дихлор- N -(диокси-треттбутил )-4-оксибензиламин т.пл. гидрохлорида 1661690с (разл.)3 из 4-бутирилокси-3,5-дихлорбензилового спирта и диокси-трет.-бутиаамина; 3,5 дибром-2-окси- N .грет.н внтилбвнаидамин IT. пи. 202-.206°С (разп.О из 2-6еызоип окси , б-дибром-бевавлобого спир та и трет.-пентиламина. Формула изобретевв 1. Сшхоб получени бенашшминов общей формулы I где - водород, хлор илибрдм$ -морфолинокарбонилметил, раэветв пекный алкил с атомами ymepotiai который roжeт быть замещен 1 гидроксил ными группами, или труппа общей формулы де 1 - -водород, оксигруппа или алки с 1-4 атомами углерода; ) , Y) - целое чисдо О, 1 или 2| А и В -водород или вместе образуют групп (RS-C-RS), где IPs -водород или низший алкил с 1-2 ато ,мами углерода; т -целое число 1 или 2; неразветвленный или разветвлен ный алкил с 1-4 атомами углерода, алке:нил с 2-4 атомами углерода или циклодлкил с 3 ели 4 атомами углерода, или водо| род в случае, если R имеет вышеуказанны значени , кроме водорода, или 2 Разветвлённый алкил с 3-5 атомами углерода, который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами; Нр|С - xjtop или бром; . Т - целое число 1 или 2, или их солей, отличающийе тем, что соединение общей формулыfj/ -CHfOH jHaiji оКб где , НаЕ и С имеют вышеуказанные начени ; Kg - адвл, . подвергают взавмодействию с амином рбшей фopмylшJV X 1 1 где 2 и д вмеют вышеуказанные значени с последующим выделением целевого продуктав 1Ьвободном виде или в виде соли. The invention relates to the method no.iychevvovnye bevanlamnnas, which possess a high bognogenic activity and can be used in medicine. Various derivatives of benzyl ampere biopogic activity are known, the method of producing amyog ogene 6 vavlami 11o & general formula (where one of X and Y is chlorine bromine, and Bpjigoy is unsubstituted aminagruchsha; K and are straight or branched unsaturated or saturated acyclic aliphatic hydrocarbon radical with 1-6 carbon atoms or nicloalkyl, aralkyl or aryl, or together with a nitrogen atom, an image of a 5- or 6-membered heterocyclic ring, which can also be substituted by alkyl with 1-6 carbon atoms, or hsolvay, concluding that hapoenkrobrobenz1shamnnn general formula where Kn have the above meaning; one va b OR OR And intrs / troupe, and roar, x or th and bromine is subjected to reduced "o followed by isolation of the target product using the best methods. Orvaco, there is no information in the literature about the method of obtaining benzylamanes of the general formula where R is hydrogen, chlorine or bromine; IVj is morpholino carbonylmethyl, branched alkyl with 3-5 carbon atoms, which may be emeyuyev 1 - gkdrovsEp vymv grutaal, is in the form of a general formula of t in 1i - Bonopoo oksngr shvvvvkkkp with 1 "4 atoms. urooa; 71 jr one whole stroke OD EAB 2; D and b ". Hydrogen or together form the groups {R -9-Ry) m. 1gdv ftf "hydrogen or lower alkl with atom maksh: loroda; f fn ". integer 1 or 2; , the non-archetypal influence of a branch-like alkvl with 1- 4 carbon atoms, or an alkane with carbon atoms or a Kel cell with 3-4 carbon atoms, influences hydrogen in case it has the above mentioned, besides hydrogen, Ivrahravet left alkvl with 3 - 5 carbon atoms, which may be substituted by 1-5 hydroxyl groups; Holt - chlorine influenced bromine; Z is an integer of 1 vlv 2, vvv their salts. The proposed method for the preparation of benzyl amines of general formula 1 or their salts consists in the fact that the compound of the general formula where 11, Hq {and K have | above mentioned objects; Kb - acyl. the interactions with amiv of the general formula, are described, are given by kmwg and are not indicated in the general formula III denote primarily acetyl, butyrnl, bevzl or 4-chlorobewson. The process is preferably carried out in a solvent such as tetralin or in excess of the starting amvna of the general formula / V, at 1OO-220 ° C, preferably prv 12O 18O ° C. The interaction can be carried out without solvent. The compounds used in the proposed method as ishosh 1x are partially known in the literature or can be obtained by known methods. The desired products are isolated by known methods or converted to salt, using acids such as saline, phosphorus, hydrobromide, jelly, vivva, maleeva, for this purpose. P r in m 0 p 1. K –Etvl- N ntsvklogeksvl | 3, 5- (rr (w-2 h to the scoter 11 chapters. 1.3 g 2 bevzloksv-3,5 - “(c (omgzvgglovy spvrta in 1,3 g N-ethviclohexamkamvv is 1 hour to 14 ° C. The product of the reaction is placed with 2 in. hydrochloric acid in a simple aprum. washed with 1 ° yupo IB and permanent. Its melting point is 193-i94 ° C (decomp.). In Example 1, the following is obtained: 3.5 dvbrom-2-oxv-H- (dravs-4-oxvcyclohexvl) ensylamy P. pl. 218 ° e (decomp.) Taken from 2-bevaziapoxy - 3, 5-ai rhombenzip alcohol and trans-4-amivocyclohexavol; N Etvl-N-41 Cyclo1 Esil-3,5-dibromo-xybewsilamine St.p. hydrochloride 18O-181 C (decomp.) from 4-acetoxy "3, 5n1ibrombevzilovogo alcohol and 3,5-dibromo-4-oxv-N- (cis-3-yuxicyclohexyl) -benzylamine mp, giarochporida 215-215, (decomp.) J of 4-acvtoxy-3, 5-dibromobenzyl alcohol and cis-3-α-amine (m1glohexanol. PRI mme r 2. 3,5-Dibromo-, K- ((Yu0 "sygret. -6utyl) -2-hydroxybenzine. 0.9 g of 2-benzoipoxy-: 3,5-dibromobesheyl alcohol with O, 6 g of dioxy-tert-butylamine | vagrevayut 1 hour to 140 ° C. The reactions were dissolved in absolute ethanol, acidified with hydrochloric acid in ethanol, and ether was added until crystallization of 3,5-dibromo-N- (dioxy-tert-butyl) -2-hydroxybenzylamine hydrochloride was added. Melting point 187-189 ° C (from absolute ethanol-ether mixture). Analogously to the example, 3t6poM-2-oKcH-N - (trans-4-xyzzclohexyl) -benzylamine is also prepared. Mp. 194-196 ° C hydrochloride (dec), from 2- (4-.chlorobenzoyloxy) -3-rhombenzyl alcohol and trans-4-oxyfluorine oxylamine; 3-bromo-5-chloro-N -cyclohexyl-4-hydroxy-N-adethylbenzylamine m.p. 136-138 CJ from 4-propionipoxy-3-bromo-5-chlorobenzyl alcohol and N-methylcyclohexylamine; 3,5-dichloro-N - (dioxy-t-t-butyl) -4-oxybenzylamine m.p. hydrochloride 1661690s (decomp.) 3 of 4-butyryloxy-3,5-dichlorobenzyl alcohol and dioxy-tert.-butyamine; 3.5 dibromo-2-hydroxy-N. Hot. N vntilbvnaidamin IT. pi 202-.206 ° С (rasp.O from 2-6 ε-type hydroxy, b-dibromo-bevavlobogo alcohol and tert.-pentylamine. Formula invented in 1. With the preparation of benasmins of the general formula I peck alkyl with ymepotiai atoms which may be substituted with 1 hydroxyl groups, or a troupe of the general formula de 1 - hydrogen, hydroxy group or alkyl with 1-4 carbon atoms;), Y) is an integer O, 1 or 2 | A and B are hydrogen or together form groups (RS-C-RS), where IPs is hydrogen or lower alkyl with 1–2 atoms and carbon atoms; t is an integer of 1 or 2; unbranched or branched alkyl with 1-4 carbon atoms, alke: nyl with 2-4 carbon atoms or cycloalkyl with 3 spruce 4 carbon atoms, or water | kind of if R has the above values, except hydrogen, or 2 Branched alkyl with 3-5 carbon atoms, which can be substituted with 1-3 hydroxyl groups; Hp | C - xjtop or bromine; . T is an integer of 1 or 2, or their salts, characterized in that the compound of the general formula fj / -CHfOH jHaiji is ok where, HaE and C have the abovementioned values; Kg - advl,. subjected to interaction with the amine of the compound form JV X 1 1 where 2 and d imply the above values, followed by isolation of the desired product in free-form or as a salt.
2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс тем, что процесс провод т в растворителе , например тетралине или в избытке исходного амина общей формулы fV 2. The method according to claim 1, wherein the process is carried out in a solvent, for example tetralin or in excess of the starting amine of the general formula fV
3.Способ по Ш1. 1и 2, отличающий с тем, что процесс провод т при 100-250°С. Приоритет по признакам 26.О7.73 по признакам: в целевом продукте: На - хл(Ч или К - водород, хлор или бром; ,2 - морфолинокарбонилметил или группа формулы I; R - неразветвленныЯ или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода или циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, или водород; 6 - целое число 1 или 2; в исходном продукте: Яб - ацил. - 17.09.73 по признаку: в целевом продукте: Ид - разветвленный алкил с 3-5 атомами углерода, который можег быть замещеи 1-3 гидроксильными группами.3. Method according to Ш1. 1 and 2, characterized in that the process is carried out at 100-250 ° C. Priority by features 26.О7.73 by signs: in the target product: On - chl (H or K - hydrogen, chlorine or bromine;, 2 - morpholino-carbonylmethyl or a group of the formula I; R - unbranched or branched alkyl with 1-4 carbon atoms , alkenyl with 2-4 carbon atoms or cycloalkyl with 3 or 4 carbon atoms, or hydrogen, 6 is an integer of 1 or 2; in the initial product: Yab is acyl. - 17.09.73 by the attribute: in the target product: Id is branched alkyl with 3-5 carbon atoms, which can be substituted with 1-3 hydroxyl groups.