SU461503A3

SU461503A3 - Method for producing 1,3, 4,5-tetrahydro-2n-1,4-benzodiazepin-2-derivatives

Info

Publication number: SU461503A3
Application number: SU1688515A
Authority: SU
Inventors: Кисфалуди Лайош; Шаколцай Иштван; Рерихт Юлианна; Коренцки Ференц
Original assignee: Рихтер Гедеон Вегешети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1970-07-30
Filing date: 1971-07-29
Publication date: 1975-02-25
Also published as: ES393521A1; PL70872B1; JPS5432792B1; CH558370A; NL7110356A; CS171708B2; AT311356B; DK141604B; DK141604C; SE385888B

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,4,5-ТЕТРАГИДРО2Я-1 ,4-БЕНаОДИАЗЕПИН-2-ОНА(54) METHOD FOR OBTAINING 1,3,4,5-TETRAHYDRO2YA-1, 4-BENODIAZEPIN-2-SHE DERIVATIVES

1one

Предлагаетс новый способ получени производных 1,3,4,5-тетрагидро - 2Я-1,4 - бензодиазепин-2-она общей формулы 1A new method for the preparation of 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives of the general formula 1 is proposed.

где R - атом водорода или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода;where R is a hydrogen atom or alkyl containing 1-5 carbon atoms;

X - атом водорода, галогена или аминогруппа .X is a hydrogen atom, halogen or amino group.

Соединени формулы 1, где X - аминогруппа , вл ютс новыми.The compounds of formula 1, where X is an amino group, are new.

1,3,4,5-Тетрагидро-2Я-1,4-бензодиазепин - 2оны общей формулы 1 обладают физиологической активностью, а также могут служить полупродуктами в органическом синтезе.1,3,4,5-Tetrahydro-2J-1,4-benzodiazepine - The 2 of general formula 1 have physiological activity, and can also serve as intermediates in organic synthesis.

Известен способ получени 1,3,4,5-тетрагидро-2Я-1 ,4-бензодиазепин - 2-онов каталитическим гидрированием 1,3-дигидро-2Я-1,4-бензодиазепин-2-онов . Дл этого процесса нужно прежде получать исходные 1,3-дигидро-2Я-1,4бензодиазепин-2-оны .A known method for producing 1,3,4,5-tetrahydro-2I-1, 4-benzodiazepin-2-ones by catalytic hydrogenation of 1,3-dihydro-2I-1,4-benzodiazepin-2-ones. For this process, it is necessary to first obtain the initial 1,3-dihydro-2I-1,4benzodiazepin-2-ones.

Целью изобретени вл етс упрощение технологии процесса (целевые продукты получают в одну стадию из более доступных исходных соединений).The aim of the invention is to simplify the process technology (target products are obtained in one stage from more available starting compounds).

Эта цель достигаетс тем, что N-ацилированное производное 2-аминобензофенона общей формулы 2This goal is achieved in that the N-acylated derivative of 2-aminobenzophenone of the general formula 2

„ („(

1515

2020

в которой R имеет указанные значени ;in which R has the indicated meanings;

X - атом водорода или галогена, нитрогруппа или аминогруппа;X is a hydrogen atom or halogen, a nitro group or an amino group;

Y представл ет собой защитную группировку , отщепл емую в результате каталитического гидрировани , например карбобензоксигруппу , подвергают каталитическому гидрированию . Конечный продукт выдел ют следующим способом. После отделени катализатора с помощью фильтровани фильтрат упаривают при пониженном давлении до сухого состо ни и полученный остаток перекристаллизовывают , например, из бензола. В большинстве случаев уже после однократной перекристаллизации удаетс получить хроматографически чистый продукт. В соединени х, соответствующих общей формуле 2, защитна группировка Y, способна отщепл тьс в результате каталитического гидрировани , представл ет собой преимущественно карбобензоксильный остаток, однако она может означать и какую-нибудь другую защитную группировку уретанового типа. Если в подобных соединени х X - нитрогруппа , то при каталитическом гидрировании она также восстанавливаетс . Если в соединении общей формулы 2Х-нитро- или аминогруппа, желательно кагалитическое гидрирование проводить в присутствии органической или минеральной кислоты. Предпочтительно соединени общей формулы 2, особенно в тех случа х, когда X обозначает нитрогруппу, подвергать гидрированию в растворе этилового спирта в присутстВИИ уксусной кислоты и паллади , нанесенного на активированный уголь, в результате чего происход т отщепление защитной группировки и одновременна циклизаци . Если в соединении формулы 2Х-нитрогруппа , каталитическое гидрирование может быть проведено как в чистой уксусной кислоте или в разбавленном .растворе минеральной кислоты, так и в органическом растворителе в присутствии минеральной кислоты. Если в соединении формулы 2Х-атом водорода , каталитическое гидрирование провод т в нейтральной среде. Если в соединении формулы 2 X-атом хлора , каталитическое гидрирование осуществл ют в присутствии органического растворител . В качестве катализатора можно примен ть палладий на активированном угле или его смесь с окисью платины. В приведенных примерах температуры плавлени соединений определ ли с помощью аппарата Тоттрли. Хроматографические исследовани в тонком слое проводили на силикагеле G по Шталю в системе этиловый эфир уксусной кислоты : пиридин : лед на уксусна кислота : вода в соотношении 30 : 2,5 : 0,75 : 1,4. Про вление производили хлором и толуидином. Структура полученных соединений подтверждена также с помощью данных ИК-спекТроскопии. Пример 1. 1,3,4,5-Тетрагидро - 5-фенил-7амино-2Я-1 ,4-бензодиазепиН-2-он. А. 4,6 г паллади на активированном угле (10%) предварительно гидрируют в 50 мл этилового спирта и затем прибавл ют суспензию , состо щую из 17,0 г (39 ммоль) 2 (N - карбобензоксиглицил)амино - 5 - нитробензофенона в 380 мл этилового спирта и 9,2 мл лед ной уксусной кислоты. Гидрированне провод т в течение ночи при атмосферном давлении, пропуска водород в реакционную смесь. Непосредственно после этого реакционную массу отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении до сухого состо ни . Остаток после упаривани раствор ют в 500 мл хлороформа, полученный раствор промывают сначала 14%-ным водным раствором аммиака и затем водой, сушат и упаривают при пониженном давлении . Остаток после упаривани представл ет собой неочищенный 1,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-7-амино-2Я-1 ,4-бензодиазепин-2-он, полученный в количестве 9,8 г. После перекристаллизации из бензола выдел ют 8,4 г чистого продукта (84,7% от теоретического), т. пл. 182-184°С, ,49. Найдено, %: С 71,3; Н 5,6; N 16,4. Вычислено, %: С 71,2; Н 6,0; N 16,6. Б. Способ осуществл ют аналогично описанному в пункте А, но в качестве исходных веществ используют 1,1 г 2-(Н-карбобензоксиглицил )-амино-5-нитробензофенона и 0,3 г паллади на активированном угле в 40 мл этилового спирта и вместо лед ной уксусной кислоты прибавл ют 0,5 мл сол ной кислоты. В результате получают 0,5 г (78% от теоретического ) чистого 1,3,4,5-тетрагидро-5-фенил7-амино-2Я-1 ,4-бензодиазепин-2-она, качество которого соответствует качеству продукта, описанного в пункте А. Пример 2. 5-Фенил-1,3,4,5-тетрагидро2Я-1 ,4-бензодиазепин-2-он. К предварительно прогидрированной суспензии 0,15 г паллади на активированном угле (10%) в 5 мл метилового спирта прибавл ют 1,0 г 2-карбобензоксиглициламинобензофенона в 20 мл метилового спирта. Смесь гидрируют в течение ночи, как указано в примере 1, и затем реакционную маесу отфильтровывают, а фильтрат упаривают до сухого состб ни . Остаток, полученный после упаривани , раствор ют в хлороформе, раствор промывают сначала 10 мл 0,4%-ного раствора сол ной кислоты и затем водой до нейтральной реакции, после чего его высушивают . После отгонки грастворител получают 0,49 г (80,5% от теоретического) неочищенного 5-фенил-1,3,4,5-тетрагидро - 2Я-1,4бензодиазеиин-2-она . Проба этого продукта, перекристаллизованна дл аналитических целей из изопропилового спирта, имеет т. пл. 146-147°С,,10. Пример 3. 7-Хлор-5-фенил-1-метил-1,3,4,5тетрагидро-2Я-1 ,4-бензодиазепин-2-он. 0,15 г паллади па активированном угле (10%) и 0,15 г окиси платины суспендируют в 5 мл лед ной уксусной кислоты, суспензию подвергают предварительному гидрированию и затем прибавл ют к катализаторной суспензии 1,1 г (2,4 ммоль) 2-(карбобепзоксиглицил-Ы-метиламино ) -5 - хлорбензофенона в 5 мл лед ной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 5 час. К концу второго часа дополнительно добавл ют к реакционной смеси такое же количество катализатора , указанного выше. После окончани гидрировани реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают до сухого состо ни . Остаток после упаривани раствор ют в хлороформе и раствор встр хивают с 8%-ным водным раствором кислого углекислого натри дл удалени следов уксусной кислоты. Хлороформную фазу отдел ют, высушивают и затем упаривают до сухого состо ни . В виде остатка получают 0,65 г неочишенного продукта, который обработкой 2 н. раствором сол ной кислоты перевод т в сол нокислую соль. Сол нокислую соль отфильтровывают и обрабатывают 8%-ным водным раствором кислого углекислого натри . В результате получают 0,55 г (0,79% от теоретического) 7хлор-1-метил-5-фенил-1 ,3,4,5-тетрагидро - 2Я1 ,4-бензодиазепин-2-она. Чистый продукт, по лученный после перекристаллизации из изоиропилового спирта, имеет т. пл. 142-145°С, RJ 0,15 (гексан : лед на уксусна кислота: хлороформ 1:1:8). Предмет изобретени 1. Способ получени производных 1,3,4,52-она обтетрагидро-2Я-1 ,4-бензодиазепин щей формулы 1 /V т 1 ЧЛснили алкил с 1- где R - атом водорода 5 атомами углерода; X - атом водорода или галогена, или аминогруппа , каталитическим гидрированием, отличающийс тем, что, с целью упрош,ени технологии процесса, каталитическому гидрированию подвергают N-ацилированное производное 2-аминобензофенона обшей формулы 2 M-CO-CHj-MI-Y СО где R имеет указанные значени ; X - атом водорода или галогена, нитроили аминогруппа; Y - защитна группировка, отщепл ема в результате каталитического гидрировани , например карбобензоксигруппа. 2.Способ по п. 1, отличающийс тем, что в случае, когда в соединении формулы 2 X - нитро- или аминогруппа, каталитическое гидрирование провод т в присутствии органической или минеральной кислоты. 3.Способ ио п. 1, отличающийс тем, что в случае, если в соединении формулы 2 X - атом водорода, каталитическое гидрирование осуществл ют в нейтральной среде. 4.Способ по п. 1, отличающийс тем, что в случае, если в соединении формулы 2 X - атом хлора, каталитическое гидрирование провод т в присутствии органического растворител . 5.Способ по пп. 1-4, отличающийс тем, что в качестве катализатора используют палладий на активированном угле или смесь паллади на активированном угле и окиси платины. 6.Способ по пп. 1-5, отличающийс тем, что каталитическое гидрирование провод т в присутствии растворител .Y is a protecting group cleaved by catalytic hydrogenation, for example, a carbobenzoxy group, is subjected to catalytic hydrogenation. The final product is isolated as follows. After separation of the catalyst by filtration, the filtrate is evaporated under reduced pressure to dryness and the resulting residue is recrystallized, for example, from benzene. In most cases, after a single recrystallization, it is possible to obtain a chromatographically pure product. In compounds of general formula 2, the protective group Y, which is able to be cleaved by catalytic hydrogenation, is predominantly a carbobenzoxy residue, but it can also mean some other protective group of the urethane type. If in such compounds X is a nitro group, then it is also reduced by catalytic hydrogenation. If in a compound of the general formula 2X-nitro or amino group, it is desirable to carry out the catalytic hydrogenation in the presence of an organic or mineral acid. Preferably, compounds of general formula 2, especially in those cases where X denotes a nitro group, should be hydrogenated in a solution of ethyl alcohol in the presence of acetic acid and palladium supported on activated carbon, resulting in cleavage of the protective group and simultaneous cyclization. If in a compound of formula 2X-nitro, catalytic hydrogenation can be carried out either in pure acetic acid or in a diluted mineral acid solution, or in an organic solvent in the presence of a mineral acid. If the compound of the formula has a 2X hydrogen atom, catalytic hydrogenation is carried out in a neutral medium. If, in a compound of formula 2, X is a chlorine atom, catalytic hydrogenation is carried out in the presence of an organic solvent. Palladium on activated carbon or its mixture with platinum oxide can be used as a catalyst. In the examples given, the melting points of the compounds were determined using a Tottrely apparatus. Chromatographic studies in a thin layer were carried out on silica gel G according to Stahl in the ethyl acetate: pyridine: ice on acetic acid: water system in a ratio of 30: 2.5: 0.75: 1.4. The manifestation was made with chlorine and toluidine. The structure of the obtained compounds was also confirmed using the data of IR-spectroscopy. Example 1. 1,3,4,5-Tetrahydro-5-phenyl-7-amino-2Y-1, 4-benzodiazepiN-2-one. A. 4.6 g of palladium on activated carbon (10%) is pre-hydrogenated in 50 ml of ethyl alcohol and then a suspension consisting of 17.0 g (39 mmol) 2 (N-carbobenzoxyglycyl) amino-5-nitrobenzophenone in 380 ml of ethyl alcohol and 9.2 ml of glacial acetic acid. The hydrogenation is carried out overnight at atmospheric pressure, hydrogen is passed into the reaction mixture. Immediately after this, the reaction mass is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure to dryness. The residue after evaporation is dissolved in 500 ml of chloroform, the resulting solution is washed first with a 14% aqueous solution of ammonia and then with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue after evaporation is crude 1,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl-7-amino-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one, obtained in an amount of 9.8 g. After recrystallization from benzene, the are 8.4 g of pure product (84.7% of the theoretical), so pl. 182-184 ° C, 49. Found,%: C 71.3; H 5.6; N 16.4. Calculated,%: C 71.2; H 6.0; N 16.6. B. The method is carried out as described in A, but 1.1 g of 2- (N-carbobenzoxyglycyl) -amino-5-nitrobenzophenone and 0.3 g of palladium on activated carbon in 40 ml of ethyl alcohol are used as starting materials and instead glacial acetic acid was added 0.5 ml of hydrochloric acid. The result is 0.5 g (78% of theoretical) of pure 1,3,4,5-tetrahydro-5-phenyl 7-amino-2Я-1, 4-benzodiazepin-2-one, the quality of which corresponds to the quality of the product described in paragraph A. Example 2. 5-Phenyl-1,3,4,5-tetrahydro2Y-1, 4-benzodiazepin-2-one. To the pre-hydrogenated suspension of 0.15 g of palladium on activated carbon (10%) in 5 ml of methyl alcohol was added 1.0 g of 2-carbobenzoxyglycylaminobenzophenone in 20 ml of methyl alcohol. The mixture was hydrogenated overnight as indicated in Example 1, and then the reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue obtained after evaporation is dissolved in chloroform, the solution is washed first with 10 ml of a 0.4% hydrochloric acid solution and then with water until neutral, after which it is dried. After the distillation of the gravistor, 0.49 g (80.5% of the theoretical) of crude 5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2I-1,4-benzodiaziein-2-one is obtained. A sample of this product, recrystallized for analytical purposes from isopropyl alcohol, has an mp. 146-147 ° С ,, 10. Example 3. 7-Chloro-5-phenyl-1-methyl-1,3,4,5 tetrahydro-2J-1, 4-benzodiazepin-2-one. 0.15 g of palladium-activated carbon (10%) and 0.15 g of platinum oxide are suspended in 5 ml of glacial acetic acid, the suspension is subjected to preliminary hydrogenation and then 1.1 g (2.4 mmol) 2 are added to the catalyst suspension - (carbobepsoxyglycyl-N-methylamino) -5-chlorobenzophenone in 5 ml of glacial acetic acid. The mixture is hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure for 5 hours. At the end of the second hour, the same amount of catalyst as mentioned above is additionally added to the reaction mixture. After the completion of the hydrogenation, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue after evaporation is dissolved in chloroform and the solution is shaken with an 8% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate to remove traces of acetic acid. The chloroform phase is separated, dried and then evaporated to dryness. 0.65 g of a crude product is obtained as a residue, which is treated with 2N. with hydrochloric acid solution is converted to hydrochloric acid salt. The hydrochloric acid salt is filtered off and treated with 8% aqueous sodium hydrogen carbonate. As a result, 0.55 g (0.79% of theoretical) of 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1, 3,4,5-tetrahydro-2H1, 4-benzodiazepin-2-one is obtained. The pure product, obtained after recrystallization from iso-propyl alcohol, has an mp. 142-145 ° C, RJ 0.15 (hexane: ice on acetic acid: chloroform 1: 1: 8). The subject matter of the invention is 1. A method for producing 1,3,4,52-it derivatives of obtetrahydro-2H-1, 4-benzodiazepine of formula 1 / V t 1 RLs alkyled with 1- where R is a hydrogen atom with 5 carbon atoms; X is a hydrogen or halogen atom, or an amino group, by catalytic hydrogenation, characterized in that, in order to simplify the process technology, the N-acylated 2-aminobenzophenone derivative of the general formula 2 M-CO-CHj-MI-Y CO is subjected to catalytic hydrogenation, where R has the indicated meanings; X is a hydrogen or halogen atom, nitro or amino group; Y is a protective group cleaved by catalytic hydrogenation, for example, a carbobenzoxy group. 2. A method according to claim 1, characterized in that, when in the compound of formula 2 X is a nitro or amino group, catalytic hydrogenation is carried out in the presence of an organic or mineral acid. 3. Method according to claim 1, characterized in that if in the compound of the formula 2 X is a hydrogen atom, catalytic hydrogenation is carried out in a neutral medium. 4. A method according to claim 1, characterized in that if in the compound of the formula 2 X is a chlorine atom, catalytic hydrogenation is carried out in the presence of an organic solvent. 5. Method according to paragraphs. 1-4, characterized in that palladium on activated carbon or a mixture of palladium on activated carbon and platinum oxide is used as a catalyst. 6. Method according to paragraphs. 1-5, characterized in that the catalytic hydrogenation is carried out in the presence of a solvent.