SU461499A3 - Способ получени производных 2-пиридинтиоацетамида - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ПИРИДИНТИОАЦЕТАМИДА

Изобретение относитс  к новому способу получени  неописанных ранее производных 2пиридинтиоацетамида ,  вл ющихс  лекарственными веществами.

Предлагаетс  способ получени  производных 2-пиридинтиоацетамида общей формулы

g

II /Kg

II /

(;н,,(:-

Е.

в которой RI - водород, низщий алкил, алкоксил или галоген;

п - целое число от 1 до 4, включа  и тот случай, когда (Ri)2 образует щестичленное кольцо, присоединенное к п тому и щестому атомам пиридиниевого кольца;

R2 и Rs - водород, низшие алкилы, аралкилы , арилы, включа  и тот случай, когда R2 и Ra образуют со смежным атомом азота гетероциклическое кольцо;

при условии, что RI - водород, один из R2 или Ra - водород, а другой отличен от водорода , или R2 и Rs образуют гетероциклическое кольцо.

RI-Rs в случае низщих алкилов могут быть одинаковыми и различными.

Предпочтительно, чтобы низщий алкил содержал до 4 атомов углерода, а именно, метил , этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил , втор- и трет-бутл.

RI - алкоксил предпочтительно включает те же алкильные группы.

Радикал (Ri)2 образовывать щестичленное кольцо, присоединенное к п тому и щестому атомам пиридиниевого кольца, дополн ющим его до хинолиниевого, дигидрохинолиниевого и тетрагидрохинолиниевого.

RI - галоген может быть атомом хлора, брома, йода или фтора.

R2 или Ra - аралкил может быть бензилом, фенилэтилом, R2 или-Rз - арилы могут быть фенилом, нафтилом.

Гетероциклическое кольцо, образованное R2 и Rs совместно со смежным атомом азота, может быть п ти- или щестичленным, например пирролидином, пиперазином, пиперидином, морфолином.

Способ заключаетс  в том, что производные 2-пиридинацетамида общей формулы

SXvМ л

о

в которой Ri--Кз и п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с галоидирующими агентами. Полученное при этом вещество обрабатывают сероводородом, а целевые продукты выдел ют в виде свободного основани  или соли.

Производные 2-пиридинтиоацетамида общей формулы I могут образовывать с соответствующей кислотой кислые соли или с галоидными алкилами четвертичные аммониевые соли.

В качестве кислот можно применить неорганические кислоты (например, хлористоводородную , азотную, фосфорную кислоты и т. п.) или органические кислоты (уксусную, пропионовую , щавелевую,  нтарную,  блочную, малеиновую , малоновую, виннокаменную, бензойную , толуолсульфо-, метансульфокислоты и т. п.) или же образовать четвертичные аммониевые соли (например, 1-метилпиридин хлорид, 1-метилпиридин бромид, 1-метилпиридин йодид, 1-этилпиридин бромид, 1-метилпиридин йодид, 1-этилпиридин йодид и т. д.).

в качестве галоидирующих агентов могут быть использованы, например, фосген, галоидные соединени  фосфора (в частности, хлорокись фосфора, трех- или п тихлористый фосфор , хлорангидрид/пирофосфорной кислоты), серы (в частности, хлористые тионил или KCN ..

-(Vi-№i i,

П

-(jH COOCfjHs

a

i

Соединение (a) подвергают реакции с цианистым калием в водном спирте в присутствии йодистого кали , полученное соединение (в) подвергают действию раствора хлористого водорода в спирте, а полученный эфир (с) ввод т в реакцию с соответствующим амином формулы

R,

HN( Ч,

Полученное соединение формулы I может быть преобразовано в кислую или четвертичную аммонийную соль.

Пример 1. К раствору 1,0 г Ы-метил-2пиридинацетамида в 6 мл пиридина прикапывают при охлаждении льдом 0,5 мл хлорангидрида пирофосфорной кислоты. Через 20 мин в реакционную смесь в течение 5 мин пропускают сероводород, после чего колбу закрывают и выдерживают при комнатной температуре в течение 2 час. Пиридин испар ют.

сульфурил). Наиболее предпочтительно применение галоидных соединений фосфора. Количество примен емого галоидирующего агента колеблетс  от 0,1 до 2 молей на 1 моль соединени  формулы I.

Реакцию галоидировани  провод т, например , в интервале температур от - 20 до + 30 предпочтительно при охлаждении в присутствии растворител  - диэтилового эфира, бензола , петролейного эфира, пиридина или хинолина .

Продукт можно выделить и очистить, .либо без выделени  ввести дальше в реакцию с сероводородом .

Реакцию с сероводородом провод т обычна при температуре от - 20 до -f 50° введением газообразного сероводорода в реакционную систему, в количестве не менее 1 мол  на 1 моль соединени  формулы И, но обычно количество сероводорода должно быть больше, достига  20 молей на 1 моль.

Полученное вещество общей формулы I выдел ют известными способами, например испарением растворител .

Исходные соединени  общей формулы П приготавливают обычными способами, например , по схеме

(6)

.S.J ggHgOH 2 1СГ

нИ

xRo

CHH-CN:

(Ri)n

II Kj

no

к остатку добавл ют воду, поташ и этилацетат , смесь сильно встр хивают. Органический слой отдел ют, сушат безводным сульфатом натри  и отгон ют растворитель.

После охлаждени  к остатку прибавл ют петролейный эфир, выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этанола и петролейного эфира. Получают Ы-метил-2-пиридинтиоацетамид с т. пл.

89-90°С.

Его гидрохлорид получают действием спиртного раствора хлористого водорода. Температура разложени  215-220°С. Пример 2. К смеси 1,0 г М,Н-диметил-2пиридинацетамида и 6 мл пиридина прикапывают при охлаждении 0,5 мл хлорангидрида пирофосфорной кислоты. Через 20 мин в реакционную смесь пропускают в течение 10 мин сероводород. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи в закрытом состо нии.

Пиридин испар ют, к остатку добавл ют воду , поташ и хлороформ. Смесь хорошо встр 

R. (положение)

NHCHa

Н

Таблица

Галоидирующий агентТочка плавлени , °С

215-220 (разложение,

Хлорокись или пентахлорид фосфора гидрохлорид)

Н

156,5-158

Хлорангидрид пирофосфорной кислоты

-NHj

СНз(6)

СНз(5) То же

CsH,(6)

СНз(З)

СНз(4)

СНзО(4)

СаН50(4)

(5,6)

-МНСНз

СНз(6)

-NHQHs

То же -NHCH-jCHaCHj -NHCH.,CHjCHjCH3

-NHCHa

-„(

СНз(6)

«H,

/CjHs

То же

VCjHs

-o

Н

-NHCHa-CaH.

194-198 (разложение,

о же гидрохлорид)

209-211 (разложение, гидрохлорид)

220-222 (разложение, гидрохлорид)

214-216 (разложение, гидрохлорид)

200-201 (разложение, гидрохлорид)

165-166 (разложение, гидрохлорид)

103-105

216-217 (разложение, гидрохлорид)

185-186 (разложение, гидрохлорид) 73-74

152-154 (разложение, гидрохлорид)

146-148 (разложение, гидрохлорид)

130-131

142-145 (разложение, гидрохлорид)

154-156 (разложение, гидрохлорид)

195-196 (разложение, гидрохлорид)

198-200 (разложение, гидрохлорид)

171-172 (разложение, гидрохлорид)

180-181(гидрохлорид)

кивают. Органический слой отдел ют, сушат безводным поташом и концентрируют. Концентрат пронускают через колонну, заполненную силикагелем (3,0X2 см, размер частиц 0,05-0,2 мм), элюируют смесью уксусна  кислота-хлороформ (объемное соотношение 1:1).

Элюат концентрируют и обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода. Получают 0,45 г Ы,Ы-диметил-2-пиридинтиоацетамида гидрохлорида с т. нл. 175-177С.

Аналогично получают соединени  формулы

приведенные в таблице.

Пример 3. В раствор 1,5 г М-метил-2пиридинацетамида в 10 мл пиридина прибавл ют при охлаждении льдом 0,7 мл хлористого тионила. Через 1 час в реакционную смесь в течение 5 мин пропускают сероводород, затем продукт герметизируют и выдерл ивают в течение суток.

Смесь обрабатывают аналогично примеру 2 и получают 1,1 г гидрохлорида Н-метил-2-пиридинтиоацетамида с температурой разложени  215-220°С.

Пример 4. Получают аналогично примеру 3, но вместо хлористого тионила примен ют фосген. Получают гидрохлорид Ы-метил-2пиридинтиоацетамида , аналогичный предыдущему .

Предмет изобретени 

Способ получени  производных 2-пиридинтиоацетамида общей формулы

R,

/ Ж Е,

в которых RI - водород, низший алкил, алкоксил или галоген;

п - целое число от 1 до 4, включа  и тот случай, когда (Ri)2 образует шестичленное кольцо, присоединенное к п тому и шестому атомам пиридиниевого кольца;

R2 и Кз - водород, низшие алкилы, аралкилы , арилы, включа  и тот случай, когда R2 и RS образуют со смежным атомом азота гетероциклическое кольцо; при условии, что Ri- водород, один из Rg или Rs - водород, а другой отличен от водорода, или R2 и Rs образуют гетероциклическое кольцо,

или их солей, отличающийс  тем, что производное 2-пиридинацетамида общей формулы

си,сХ(п)

IR

iln

О

в которой п, имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с галоидирующим агентом, полученное при этом вещество обрабатывают сероводородом, а целевой продукт выдел ют в виде основани  или соли известными способами.