SU433674A3 - Способ получения 2^- - Google Patents

Description

предлагаетс  спосоо получе- i 1ШЯ нового стероидного пиразола прегнанового р да,содержаще го метильные группы в положени х 6, ISdl и гидроксидьные группы Е положени х и 21, обладающего ценныщ фармакологическими сЕойстЕами, Предлагаемый способ осноЕан на реакции образовани  пиразолоЕ из гадразина или его производных и Л,8 ненасыщбдных кетонов. Применив известную реакцию к соотЕетствующему прегна 4, и 4 гвдразинпирвд1шу ,авторы получили новое физиологически активное соедгаение - 21( 4 пирвдил) 6,16(А диметил 20 ,I/bt., 21 триоксш1регна 4, 6 диено 3, пиразол,- обладающее ценными свойствами. Предлагаемый способ получени  21(4 пиридил)6,16Л диметил ,ГМ,21 триоксипрегна 4,& диено 3, пиразола заключаетс  в том,что 2 оксиметилен 6,1ба диметил 11 окси 17,20;20,2Ь1 |бис( метил ендиокси) прегна 4, fc Uiен 3 он подвергают Бзаимодеиствию с 4 гадразинпиридином,образующийс  2-1.(4 пиридил) 6,16Л диметил 11 ,20:20.(метилендиокои )прегна 4,ь диено 3,2 с пиразол обрабатывают кислым щцролизующим агентом,преимущественно водным раствором алифатической карбоновои кислоты,например муравьиной кислоты,после чего целевой продукт выдел ют известными приемами. Процесс удобно проводить при температуре кипени  водно спиртового раствора,при кото)ой реакци , протекающа  с образованием стероид пиразольного производного,завершаетс  в течение приблизительно 3-5 час. Полученный стероидный пиразол удобно выдел ть из реакционной смеси путем упаривани  части растворител  и разбавлени  оставшейс  смеси водой. Выкристаллизовывающийс  при этом продукт Отдел ют от маточного раствора фильт

-- - -- .-jSB irrcitiiiUi ,

роЕанием или центрифугированием Перекристаллизаци  полученного таким образом сырого стероидного пиразола из подход щего органического растЕОрител ,например из смеси ме тиленхлорида с этанолом,приводит к получению практически чистого 2( 4 пиридил) 6,160 дшетил 11р ,20:20,(метилендиокси )прегна 4,6 диено СЗ,2 сЗпиразола . Последний подвергают реакЩ1и кислого гидролиза обычно при приблизительно 95-ТППОс.

в этих услоЕИЯх гидролиз бис (метилевдиокси)групп практически полностью завершаетс  в течение приблизительно 0,5 час. Образумшйс  в результате гвдролиза стероидный пиразол удобно выдел ть из реакционной смеси путем охлаждени  гвдролизата с последующей его экстракцией органическим растворителем ,не смешивающимс  с водой (например , этилацетатом). Полученный этилацетатный экстракт упаривают дл  удалешш растворител  и оставшийс  сырой продукт очищают ЛИбО

с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, л ибо пepeкpиcтa; лизацией из подход щего органического растворител ,например метилен хлорида. При этом получают практически чистый 2J-(nam}i,m)6,I6:h диметил 20 оксо :11р1Л7(:А,21-триоксипрегаа-4 ,6 диено 3,2-с1 пиразол

Пример. Раствор,содержащий приблизительно 0,4 ююршдрата 4-1идразинпиридина,растворенного в 12 мл смеси этанол/вода (8:2).прибавл ют к раствору,содержащему , два мольных эквивалента ацетата кали  в 5 мл воды. К полученной смеси приливают раствор,содержащий приблизительно I г 2 оксиметилен-6 ,16й-диметил 11 3-окси17 ,20:20,21-бис-(метилевдиокси} : прегна 4, , растворенного в примерно 25 см-5 теплого этанола . Полученный раствор довод т до кипени  и кип т т с обратным холодильником Е течение прн.бчизительно 4 чао. По истечении это1-о срока обратный холодильник замен ют нисхо ,щи;им и отгклшют около 10 мл рес1Т;Орител ,поело чего отдел ют от реакционншю расткора содержа4

щеес  в нем кристаллическое вещество . Полученную суспензию кристаллического продукта разбавл ют равным объемом воды и нерастворившийс  твердый продукт выдел ют фильтрованием. После сушки на фильтре останетс  около 1,3 г сырого продукта , в результате перекристаллизации которого из раствора метиленхлорида в этаноле получают примерно 0,7 г практически чистого 21(4 пиридил)6,16Л диметил 11 окси 17,20:20,(метилевдиокси) прегна 4. 3, пиразола, т.пл, 276-283°С. Маточный раствор от перекристаллизации подвергают хроматографированию в тонком слое силикагел  (по методике препаративной тонкослойной хроматографии),

использу  в качестве элюента метанол. В результате хроматографировани  в этих услови х получают дополнительно 0,18 г целевого 21 (4 пирадил)6Дед диметил 11 окси-::

17,20:20,(метилендиокси)прегна4 , 3, пиразола.

Прим 2, Раствор,содержащий 0,365 г 2(4 пиридил)6,16Й диметил 11 : окси 17,20:20. (метилендиокси) прегна 4,6 диено 13, пиразола,растворенного в 7 мл смеси муравьина  кислота/вода (6:4).нагревают при 95-9800 в течение приблизительно 25 мин. Реакционную смесь охлаждают до , подщелачивают водным раствором гидроою-гси натр11Я и полученную суспензию экстраВфуют трем  порци ми этилацетата по 7 мл,

Объединеш-ше этилацетатные выт шси сушат над безводным сульфатом и сухой этилацетатный раствор упаривают в Еакууме досуха, получа  в остатке 0,375 г сирого материала,в результате перекристаллизации которого из метиленхлорида выдел ют около 0,08 г практически 4i-iCToro 2-1-( 4 пиридил) 6, хаАггдиметил 20 :оксо :11 , I7(7L 21 триоксипрегна :4 ,6 дионо 3,2--.cJ пирезола,т.пл. 209-2I30C. |/1аточный раствор после перекристаллизации из метиленхлорида подвергают хромат9гра11)ированию в тонком слое силикагел ,использ .у  Е качеоГРе э юента систему

хлороформ/метанол (9:1), При этом дополнительно упаето  выделить 0,1 г чистого 5Г(4 1шридил)6,Ш диметил 20 оксо 11)3 17с){, 2I TfsiOKсипреша 4 ,6 диено 3, пиразола, Вщрохлорид 4 гвдразшшир1дина ,йсоользуей ый в качестве исходного соединени  Е примере I,может быть получен Е соотнетстЕИИ со следующей методикой. Смесь 7,30 г 4 хлорпиридина,8,бЗ г бензоилгидразина и 25 мл безводного этанола нагревают в автоклаве под давлением при температуре в течение приблизительно 14 час. После этого реакционную смесь охлаадают и экстрагируют сначала гор чим этанолол а затем гор чей водой. Водный и этанольный экстракты объедин ют и упаривают досуха. Остаток после упаривани  двавды перекристаллизовывают из смеси I ч. метанола и 2 ч. этилацетата,получа  примерно 7,7 гN C4 пиpидил)бeнзгидpaзидa, т. пл. 225-23IOC.

Смесь 2,08 г(4 пиридил бензгвдразида и 15 мл водного раствора сол ной кислоты кип т т с обратным холодильником в течение приблизительно 3 час. Полученную массу охлавдают до , фильтруют и отфильтрованный раствор упаривают досуха. Оставшийс  после

упаривани  кристаллический продукт промывавзт один раз 15 мл гор чего метанола и три раза пощи лот по 10 мл холодного метанола. Затем этот кристаллический продукт сушат до посто нного веса и получают 1,2 г практически чистого гидрохлорида 4 1идразинпиридина,т. пл. 245-2500СТ

ПРЩЛЕТ ИЗОБРЕТШШ

Claims (2)

1.Способ получени  21(4 пиридил )6,16А диметил 20 оксо 11,

17с,21 триоксипреи1а 4,6 диено 03, прфазола, отличающийс  тем, что 2 оксиметилен 6,16Л диметил ,20:20,(метилендиокси )прегна 4, подвергают взаимодействию с )азинпиридином ,образущийс  2l(

Еидил)6,16Л диметил 11 окси 17, 0:20.(метилендиокси)прег-. ,ь диено 3, пиразол подвергают взаимодействию с кислым гидролинующим агентом с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2.Способ по п. 1,отличающийс  тем,что в качестве гидролизующего агента примен ют водный раствор алифатической карбоновой кислоты ,например муравьиной