SU422159A3 - Способ получения производных морфолина - Google Patents

Способ получения производных морфолина

Info

Publication number
SU422159A3
SU422159A3 SU1716174A SU1716174A SU422159A3 SU 422159 A3 SU422159 A3 SU 422159A3 SU 1716174 A SU1716174 A SU 1716174A SU 1716174 A SU1716174 A SU 1716174A SU 422159 A3 SU422159 A3 SU 422159A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
solution
residue
ether
methyl
Prior art date
Application number
SU1716174A
Other languages
English (en)
Original Assignee
РТностранец Бернард Джозеф Маклохлин
Иностранна фирма Империал Кемикал Индастриз ЛТД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by РТностранец Бернард Джозеф Маклохлин, Иностранна фирма Империал Кемикал Индастриз ЛТД filed Critical РТностранец Бернард Джозеф Маклохлин
Application granted granted Critical
Publication of SU422159A3 publication Critical patent/SU422159A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных морфолина или их солей , обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Способ удалени  аралкил- или ал«ильных груии в аминах, в том числе в морфолинах, каталитическим гидрогенолизом или эфиром, известен.
Согласно иредлагаемому- изобретению описываетс  основанный на известной реакции способ получени  новых произвольных морфолина формулы
TRjii,
-1)
Y
н
I
н
где Ra, Rs, R4 могут быть одинаковые или различные , водород или алкил, причем не все значени  R2 - R4 атомы водорода или R2 и Rs вместе с соседиими атомами углерода образуют циклоалкильный радикал, а R4 - водород или алкил; X - арил, который может быть замещен; или их кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами.
Подход щим алкильным радикалом дл  Ra, Rs или R4  вл етс , например, алкил, содержащий до 3 атомов углерода, например метил , этил или н-проиил.
Подход щим циклоалкильным радикалом, образованным R2, Rs и двум  соседними атомами углерода,  вл етс , например, циклоалкил , содержащий до 8 атомов углерода, например цнклогексил.
Подход щим значением дл  X  вл етс , например , фенил или нафтил, незамещенные или замещенные одним или несколькими заместител ми , особенно одним или двум  заместител ми - атомами галогена, в том числе атомами фтора, хлора, брома и йода; алкил-, алкокси- или алкилтиогруипами, например алкил- , алкокси- или алкилтиогрупнамн, содержащими до 10 атомов углерода, например метилом , этило.м, н-пронилом, изопропилом,
к-бутилом, грег-бутилом, грег-амилом, метокси- , ЭТОКСИ-, н-проиокси-, изопропокси, н-бутО .КСИ, изобутокси-, н-гептнлокси и метилтиогрунпами; галоидалкилами или галоидалкоксигруппами , например галоидалкилами или
галоидалкоксигрупиами, содержащими до 5 атомов углерода, например трифторметилами или 2,2-днхлор-1,1-дифторэтоксигрунпами; алкеннл-, алкенилокси-, алкинилокси- или циклоалкоксигруппами, например алкенилами,
алкенилокси-, алкинилокси- или циклоалкоксигруппами , кажда  из которых содержит до 6 атомов углерода, например алкилами, аллилами, аллилокси-, пропаргилокси- и циклопентилоксигру11;;ами; арилами, арилоксиалкиларилокси- , аралкилами или аралхоксигруппами , например, арплами. аралкилами алкиларилокси-, арилокси-, аралкоксигруппами , содерлсащими до 10 атолюв углерода, иапример фенилами, феиокси-, 4-толилоксигруппами , беизилами или бензилокеигрупиами; оксиалкилами или алкоксиалкилами, например алкильными радикалами, содержащими до 5 атомов углерода, замещенными оксигруппами или алкоксигруппами, содержащими до 5 атомов углерода, например оксиметилами , 1-оксиэтплами, метоксиметилами, этоксиметилами, 1-метоксиэтилами или н-иропоксиметилами; апилами, например алканоилами , содержащими до 5 атомов углерода , например ацетилами; ациламиногруппами , например алкаиоиламиногруппами, содержащими до 6 атомов углерода, например ацетамидогруппами, алкоксикарбонилами, например алкоксикарбопилами, содержащими до 6 атомов углерода, например метоксикарбонилами и этоксикарбонилами; окси-, амино-, карбоксильными, метилендиокси- и нитрогруппами; и алкилеиами, например алкиленами , содержащими 3 и 4 атома углерода, например триметиленами и тетраметилеиами (т. е. радикалами, которые вместе с арилом X образуют инданил или тетрагидроиафтил, например 4-иидаиил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил или 5,6,7,8-тетрагидро-2-иафтил ).
Способ получени  производных морфолипа заключаетс  в удалении а-аралкила или алкила из соединений формулы
RT, -Rf o-i-f
V
R.
Е,
в которой Ra-R4 и X имеют значени , приведенные выше, а RI - удал емые аралкилили алкильные группы, например алкил, содержащий до 4 атомов углерода, замещенный в а-положеиии фенилом, например бензил или алкил, содержащий до 6 атомов углерода, например метил или изопропил.
сс-Аралкил удал ют каталитическим гидрогенолизом , например с помощью водорода, в присутствии в качестве катализатора паллади  на угле, в среде разбавител  или растворител . Каталитический гидрогеиолиз удобно проводить при температуре окружающей среды и при атмосферном давлении, причем его можно ускорить присутствием катализатора кислого характера, например хлористого водорода .
ос-Аралкил или алкил можно также удал ть взаимодействием соединени  вышеуказанной формулы с алкиловым или ариловым эфиром хлормуравьиной кислоты, например с этилили фенилхлороформиатом, причем во врем  такого взаимодействи  сс-аралкил или алкил замещаютс  на арилоксикарбонил или ал,коксикарбонил , например на метоксикарбонил, этоксикарбонил или феноксикарбонил. Алкоксикарбопил можно затем удал ть гидролизом промежуточного алкокси- или арилоксикарбонильного производного.
Взаимодействие а-аралкил или алкилпроизводного морфолина с алкилхлороформиатом можно проводить в среде разбавител  или растворител , например бензола, и этот процесс можно ускорить или завершать подводом тепла, например нагреванием до температуры кипени  растворител  или разбавител .
Гидролиз алкоксикарбонилпроизводного можно проводить с помощью щелочи, например гидроокиси натри  или кали . Продукты выдел ют известными приемами
в виде основани  или их кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами.
Предпочтительными кислотноаддитивными сол ми производиых морфолина  вл ютс , например хлоргидраты, бромгидраты, фосфаты, сульфаты, оксалаты, лактаты, тартраты, ацетаты , глюконаты, салицилаты, цитраты, аскорбинаты , бензоаты, р-нафтоаты, адипинаты, 1,2-метиленбис- (2-окси-З-иафтоаты).
Предпочтительным вариантом соединений  вл ютс  соединени , приведенные в примерах 1-8, а наиболее предпочтительными 2-(1метил-1 -фенокси-этил) -морфолин, 2- (1 -феноксиэтил ) -морфолин, 2-метил-2-феиоксиметилморфолип и 2-(1-о-этоксифенокси - 1 - метилэтил )-морфолин, а также соли указанных соединений с кислотами.
Пример 1. Раствор 1,1 г хлоргидрата 4-бензил-2 - метил-2-феноксиметилморфолина
в 30 мл абсолютного этанола взбалтывают с 0,3 г 30%-ного паллади  на угле в среде водорода при колнатной температуре и давлении в 1 атм до прекращени  поглощени  водорода . Смесь фильтруют и растворитель удал ют упариванием под вакуумол. К остатку добавл ют 50 мл водного 2 и. раствора гидроокиси натри  и полученную смесь экстрагируют трижды по 30 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные экстракты промывают
водой, высушивают под безводным сульфатом магни  и упаривают досуха под вакуумом. Образующеес  в остатке свободное основание превращают в оксалат обычными способами, и полученный оксалат перекристаллизовывают из смеси ацетона и метанола. Получают оксалат 2-метил-2-феноксиметилморфолина. т. пл. 168-172°С.
Исходный хлоргидрат 4-бензил-2-метил-2феноксиметилморфолина можно получать следующим образом.
4,32 г 50%-ной дисперсии гидрида натри  в минеральном масле добавл ют к раствору 19,8 г йодистого триметилсульфоксоии  в 160 мл сухого диметилсульфоксида, который выдерживают в среде сухого азота. Смесь перемешивают при 50-60°С в течение 30 мин, что нриводит к образованию смеси, содержащей метилид диметилсульфоксони . К этой смеси добавл ют раствор 12,0 г феноксиацетона в 40 мл сухого диметилсульфоксида, и полученную смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в течение 3 час, а затем охлаждают . Добавл ют 1 л воды, водную смесь экстрагируют трижды по 250 мл этилацетата и соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магни  и упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают 1,2-эпокси-2метил-3-феноксипропан . Смесь этого продукта и 12,5 мл бензиламина перемешивают и нагревают при 140°С в течение 18 час, охлаждают и экстрагируют 500 мл петролейного эфира (т. кип. 60-80°С). Полученные растворы в петролейном эфире экстрагируют 4 раза по 200 мл 2 н. раствора сол ной кислоты и смесь экстрагируют трижды по 200 мл этилацетата . Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магни  и упаривают досуха под вакуумом. Образующеес  в остатке свободное основание превращают в его оксалат известными способами, и полученный оксалат перекристаллизовывают из метанола. Получают оксалат 1-бензиламино-2-метил-3феноксипропанола-2; т. пл. 174-177°С.
К перемешиваемому, охлажденному льдом раствору 8,13 г 1-бензиламино-2-метил-2-фен , оксипропанола-2 (выделенному из его оксалата известными способами) в 200 мл сухого хлористого метилена добавл ют по капл м одновременно раствор 3,39 г хлорангилон а хлоруксусной кислоты в 30 мл cvxoro хлористого метилена и раствор 3,03 г триэтиламина в 30 мл сухого хлористого метиленл с такой скоростью, чтобы температура остав лась ппже 10°С. После завершени  добавлрптг  смесь перемешивают при температуре окр- жаюш.ей среды в течение 18 час, промывают 2 н. раствором сол ной кислоты, а затем волой. высушивают и упаривают досуха год ваклп/моч. В остатке получают 1-(М-бснзилхлорап т мидо ) -2-метил-3-феноксипропанола-2. Раствор этого продукта в 50 мл сухого метанола добавл ют к раствору 0,69 г натри  в 100 мл сухого метанола, и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, а затем упаривают досуха под вакуумом . Остаток распреде.л ют между 100 мл воды и 100 мл этиланетата и водный слой экстрагируют дважды по 50 мл этилацетата. Соединенные этилацетатные растворы промывают 2 н. раствором сол ной кислоты,   затем 50ДОЙ. высушивают и упаривают досуха под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают -п смеси петролейного эфира (т. кип. 60-80°С)
и этилацетата и получают 4-бензил-2-метил-2феноксп летилморфолпнон-5; т. пл. 82-84°С. Раствор 3,1 г 4-беизил-2-л1етил-2-феноксиметилморфоллна-Б в 100 мл сухого эфира добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии 1,1 г алюмогидрида лити  в 100 мл сухого эфира с такой скоростью, чтобы происходило спокойное кип чение. После завершени  добавлени  смесь перемешивают и нагревают с
обратный холодильником в течение 4 час, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Смесь охлаждают льдом п перемешивают при последовательном добавлении 1.1 мл воды, 1,1 мл водного 2 н.
раствора гидроокиси натри  и 3.3 мл воды. Смесь фильтруют и эфирный раствор высушивают над безводным сульфатом магни  и упаривают досуха под вакуумом. Полученное в остатке свободное основанне превращают в
его хлоргидрат обычными способами и полученный хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира. Получают хлоргидрат 4-бензил-2-метил - 2-феноксиметилморфолина . содержащий метанол; т. пл. 112-114°С
(с разложением).
Пример 2. Раствор 2,1 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1-метил - 1-феноксиэтил) - морфолина в смеси 40 мл абсолютного спирта и
40 дтл воды взбалтывают с 0.5 г 5%-ного паллади  на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной телтпературе и под давлением в 1 атм до прекращенп  поглощени  водорода . Смесь фильтруют, фильтрат упаривают досуха под и остаток перекристал .лизовывдют из смеси этанола и эфира. Получают хлоргидрат 2-(1-метил-1-феноксиэтил )-морАолина; т. пл. 129-130.5°С.
Исходный хлоргидрат 4-бензил-2-(1-метил1-фенокс1тэтпл )-морфолина можно получать по способу, аналогичному способу, приведенному во второй части 1. за исключением того, что примен ют 18.0 г 2-метт1л-2феноксипропионового . альдегида вместо 12,0 г
феноксиацетопа. примен ют также эквивалентные количества других реагентов н растворителей . Получают соответственно 1,2-эпокси-3- етпл-3- (ЬеноксибУтан, -бензиламино-3метил-3-с1епоксибУтанол-2 (характеризуемый
по его гилрооксалат ; т. пл. 199-201°С, посл перекрпсталлпч цип из смеси зтлнола п эсЬпр ) 1 - (М-бепзилулопппетампдо) -3-лтетил-Зфецокг-ибутанол-2: 4-бензил-2-(1-метил-1-феноксиэтпл )-морфолинон-5 и 4-бензил-2-(1-метил-1-феиоксп9тил )-морфолин; т. пл. хлоргидрата 216--219°С.
1-БензилаАП1но-3 - метил-З-феноксибутанол-2 выдел ют растворением охлажденной реакционной смесч в 50 .тл itinpa п доб.влеппе избытка п сыпеиного эс ттного р створа хлористого водорол . Смесь фильтруют, отбо .сыв ют осзжлеппып хлоршдрзт бепзпла тина и эАирный гЬт льтрат п о ьтвают п ть раз по 50 мл вол.того 2 н. раствора гидроокиси натри , а затем иромывают водой, высушивают и
упаривают досуха. Остаток содержит 1-бензиламино-3-метил-3-феноксибутанол-2 .
Пример 3. Раствор 6 г гидрооксалата 4-бензил - 2-(1-феноксиэтил) - морфолина в 100 мл абсолютного спирта взбалтывают с 1 г 5%-ноге паллади  на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной температуре и давлении 1 атм до полного поглопдени  водорода . Смесь фильтруют и растворитель удал ют упариванием под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси метилированного спирта и эфира и получают гидрооксалат 2-(1-феноксиэтил)-морфолина; т. пл. 94- 96°С.
Исходный гидрооксалат 4-бензил-2-( 1-феноксиэтил ) -морфолина можно получать по способу , аналогичному методике, приведенной во второй части примера 1, за исключением того , что вместо 1,2-эпокси-2-метил-3-феноксипропана примен ют 18 г известного соединени  1,2-эпокси-З-феноксибутана и примен ют эквивалентные количества других реагентов и растворителей. Получают соответственно 1 -бензиламино-З-феноксибутанол-2 (выделенный по методике примера 2, примен емой дл  выделени  1-бензиламино-З-метил-З-феноксибутанола-2 ); 1-(Ы-бензилхлорацетамидо)-3феноксибутанол- 2; 4-бензил - 2-(1-фепоксиэтил )-морфолина-5 и гидрооксалат 5-бензил2- (1-феноксиэтил)-морфолина (т. пл. 157- 160°С после перекристаллизации из смеси этанола и эфира).
Пример 4. Фениловый эфир хлормуравьиной кислоты (1,6 г) добавл ют к раствору 2,9 г 2-о-оксифеноксиметил-4-изопропил-2метилморфолина в 50 мл сухого бензола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Растворитель удал ют упариванием под вакуумом и остаток раствор ют в растворе 6 г гидроокиси кали  в 60 мл н-пропанола. Смесь нагревают с обратным холодильником Б течение 48 час, растворитель удал ют упариванием под вакуумом и остаток раствор ют в 100 мл 2 н. сол ной кислоты . Кислый раствор промывают дважды по 30 мл эфира, а затем подщелачивают 11 н. водным раствором гидроокиси натри  и экстрагируют трижды по 50 мл эфира. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магни  и фильтруют. Эфир удал ют упаривапием под вакуумом, и образующеес  в остатке свободное основание превращают в оксалат известными способами. Оксалат перекристаллизовывают из смеси этапола и эфира и получают полугидрат гидрооксалата 1-(о-этоксифен0:Ксиметил )-2-метилморфолина; т. пл. 68- 70°С (с разложением).
Исходный 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил-2-метилморфолин получают следующим образом.
Раствор 25 г хлорапетона и 1,5 г йодистого кали  в 25 мл сухого ацетона добавл ют в течение 30 мин к тщательно перемешиваемой смеси 27,6 г о-этоксифенола, 28,5 г безводного карбоната кали  и 75 мл сухого ацетона, которую нагревают с обратным холодильником . Перемешивание и нагревание продолжают еще 8 час, смесь постепенно охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают еще 20 час. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом . Остаток раствор ют в 100 мл хлороформа и хлороформный раствор промывают дважды по 30 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  и снова 50 мл воды, а затем высушивают над безводным сульфатом магни . Хлороформ удал ют упариванием под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из циклогексана . Получают о-этоксифеноксиацетон; т. пл. 42°С.
Методику, описанную в примере 1, повтор ют за исключением того, что в качестве исходного материала вместо феноксиацетона
примен ют эквивалентное количество о-этоксифеноксиацетона . Получают соответственно 1-0 - этоксифенокси - 3-изопропиламино - 2-метилпропанол-2- (характеризующийс  по его гидрооксалату, т. пл. 104-105°С после перекристаллизации из смеси метанола и эфира); 1-о -этоксифенокси - 3-(М-изопропилхлорацетамидо ) -2-метилпропанол-2; 2- (о-этоксифеноксиметил ) -4-изопропил-2-метилморфолинон-5 и 2-(о-этоксифеноксиме1ил)- 4-изопропилметилморфолин .
Пример 5. Методику способа, описанного примера 4, повтор ют, за исключением того , что вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил-2-метилморфолина примен ют подход щее производное 4-изопропилморфолина. Получают соединени , приведенные в табл. 1. Промежуточные вещества можно получить по методике, описанпой в примере 4, с применением эквивалентных количеств подход щего фенола вместо о-этоксифенола и (или) подход щих количеств кетона вместе хлорацетона . Характеризуюи1,ие промежуточные продукты приведены в табл.2-4.
Пример 6. Раствор 2,5 г гидрооксалата
4-бензил - 2-(лг-метоксифеноксиметил)-2 - метилморфолнна в смеси 100 мл этанола и 10 мл воды взбалтывают с 1 г 5%-ного паллади  на угле (катализатор) в среде водорода при комнатной температуре и под давлением 1 атм до
полного поглощени  водорода. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают досуха под вакуумом . Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира, и получают гидрооксалат 2- (ж-.метоксифеноксиметил) -2-метилморфолина; т. пл. 140-14ГС.
Исходный 4-бензил-2- (ж-метоксифеноксиметнл )-2-метилморфолин можно получать по методике, описанной в примере 1. за исключением того, что вместо феноксиацетона примен ют эквивалентное количество ж-метоксифеноксиацетона . Получают соответственно 1,2эпокси-2- (л{-метоксифенокси)-2 - метилпропан; 1-бепзиламино - З-(ж-метоксифенокси)-2 - метилпропанол-2 (характеризуемый по его гидрооксалату; т. пл. после перекристаллизации
Таблица 1
.lEiu,
из смеси метанола и эфира составл ет 178- 180°С); l-(N-бeнзилxлopaцeтaмидo)-3- (н-метоксифенокси ) -2-метилг1ропанол-2; 4-бензил-2 (лг-метоксифеноксиметил)-2 - метилморфолинон-5 и 4-бензил-2-(метоксифеноксиметил)-2метилморфолин (т. пл. гидрооксалата после перекристаллизации из метанола составл ет 167-168°С).
ж-Метоксифеноксиацетон, т. кип. 118°С (1,5 мм рт. ст.) можно получать по методике, описанной в примере 4 дл  получени  о-этоксифеноксиацетона , за исключением того, что вместо о-этоксифенола примен ют эквивалентное количество л-метоксифенола.
Пример 7. Раствор 1,6 г 4-бензил-2-(л«метоксифеноксиметил ) -2-метилморфолина и
0,7 г фенилхлорформиата в 30 мл сухого бензола нагревают с обратным холодильником в течение 24 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток раствор ют в растворе 3 г гидроокиси кали  в 20 мл этанола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 час, а затем упаривают досуха под вакуумом. Остаток раствор ют в 50 мл 2 н. раствора сол ной кислоты и кислый раствор промывают дважды 20 мл этилацетата, а затем подщелачивают водным 11 н. раствором гидроокиси натри . Смесь экстрагируют четырежды по 30 мл этилацетата и соедин-енные этилацетатные экстракты промывают 50 мл воды, высушивают и упаривают досуха под вакуумом. Образующеес  в остатке свободное
.г-.
(J O-C-C-CH NHRj
Таблица 3 Иц И
.основание превращают обычными способами в оксалат и получают гидрооксалат 2- (ж-метоксифеноксиметил )-2-мет 1Лморфолипа; т. пл.
-J40- 41°С после перекристаллизации из сме , си метанола и эфира.
Пример 8. Способ, описанный в примере 4, повтор ют за исключением того, что вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил2-метилморфолина примен ют эквивалентное количество цис- и г/ анс-2-о-этоксифенокси-4изопропилциклогексанспиро-2-морфолин . Получают соответственно г нс-2-о-этоксифеноксициклогексанспиро-2-морфолин , характеризующийс  по его полугидрату гидрооксалата; т. пл. составл ет 126 128°С (после перекристаллизации из 1 % (по объему) раствора метанола в этилацетате) и 7ранс-2-о-этоксифеноксициклогексанспиро-2-морфолин , характеризующийс  по его полуторагидрату гидрооксалата; т. пл. 158-160°С (после перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола).
Исходный г{ыс-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолин можно получать следующим образом.
13,25 г 2-хлорциклогексанона добавл ют к перемещиваемой смеси 13,8 г о-этоксифенола, 13,8 г безводного карбоната кали  и 100 мл сухого ацетона и смесь перемещивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и фильтруют, а фильтрат упаривают досуха под вакуумом. Остаток раствор ют в 100 мл этилацетата и этилацетатный раствор промывают последовательно 2 н. водным раствором гидроокиси натри  и водой, а затем высушивают. Растворитель удал ют упариванием под вакуумом и остаток отгон ют. Получают 2-о-этоксифеноксици:клогексанон; т. кип. 84-86°С (13-14 мм рт. ст.).
2,8 г 50%-ной дисперсии гидрида натри  в минеральном масле добавл ют к перемешиваемой суспензии 10,56 г йодистого триметилсульфоксони  в 60 мл сухого диметилсульфоксида и смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в среде азота до полного поглощени  водорода и образовани  прозрачного раствора. Добавл ют раствор 9,36 г 2-о-этоксифеноксициклогексанона в 10 мл сухого диметилсульфоксида , и смесь перемешивают и нагревают при 50-60°С в среде азота еще 4 час. Смесь охлаждают, разбавл ют 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3X60 мл). Соединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магни  и упаривают досуха под вакуумом. Остаток раствор ют в смеси 1 : 1 (по объему) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60-80°С) и раствор добавл ют к 200 г силикагел  «Флоросил, помещенного в колонну дл  хроматографии. Колонну элюируют 300 мл смеси 1:1 (по объему ) бензола и петролейного эфира (т. кип. 60-80°С) дл  удалени  минерального масла и элюируют только бензолом, собира  фракции по 150 мл. Первые три фракции соедин ют и упаривают досуха под вакуумом, получают в остатке 1{«с-2-о-этоксифеноксициклогексанпирооксиран . Последующие шесть фракций отбрасывают, а затем элюирование продолжают смесью 9 : 1 (по объему) бензола и этилацетата. Следующие дес ть фракций собирают и упаривают под вакуумом, получают гранс-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран .
Раствор 2,7 г г{ис-2-о-этоксифеноксициклогексанспнрооксирана в смеси 60 мл этанола н 15 мл изопропиламина нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Смесь упаривают досуха под вакуумом, остаток раствор ют в 2 н. растворе сол ной кислоты и раствор экстрагируют эфиром (2X50 мл), экстракты отбрасывают. Кислые растворы подщелачивают водным 11 н. раствором гидроокиси натри  и экстрагируют эфиром (3X50 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают водой и высушивают, а эфир удал ют упариванием под вакуумом. Получают г{ыс-2-о-этоксифенокси-1 - изопропиламинометилци:клогексанол-1, характеризуюшийс  по его оксалату (т. пл. после перекристаллизации из изопропанола составл ет 162-164°С).
1,74 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору 7,0 г {«с-1-изопропиламинометил-2о-этоксифеноксициклогексанола-1 и 8,22 мл триэтиламина в 50 мл сухого хлористого метилена при 0°С, и смесь перемешивают при температуре окруЛсающей среды в течение 18 час. Смесь промывают последовательно 2 н. раствором сол ной кислоты и водой, высушивают и растворитель упаривают под вакуумом. По-лучают 1 ис-2-о-этоксифенокси-1 -N-изопропилхлорацетамидоциклоге-ксанол-1 . Полученное соединение добавл ют к раствору 0,54 г натри  в 120 мл сухого метанола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Метанол удал ют упариванием под вакуумом, остаток раствор ют в 100 мл эфира и эфирный раствор промывают последовательно 2 н. раствором сол ной кислоты и водой , а затем высушивают. Эфир удал ют упариванием под вакуумом и в остатке получают Чыс-2-о-этоксифенокси-4 - изопропилциклогексанспиро-2-морфолинон-5 .
Раствор 5,3 г г ис-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолинона-5 в 50 мл сухого тетрагидрофурана добавл ют к перемешиваемой суспензии 1 г алюмогидрида лити  в 150 мл сухого эфира, и смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и избыток алюмогидрида лити  разлагают последующим добавлением при перемешивании 1 мл воды, 1 мл водного 2 н. раствора гидроокиси натри  и 3 мл воды. Смесь перемешивают в течение 30 мин и фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают г{ис-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолин , характеризующийс  превращением известными способами в его гидрооксалат; т. пл. после перекристаллизации из 1 % (по объему) раствора метанола в этилацетате составл ет 146-147°С.
Исходный гранс-2-о-этоксифенокси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолин можно получать по методике, описанной в последних трех абзацах, за исключением того, что в качестве исходного продукта вместо цис-Ч-оэтоксифеноксициклогексанспирооксирана примен ют его транс-изомер. Получают после422159
15
довательно г/7анс-2-о-этоксифенокси-1 -изопропиламинометилциклогексанол-1 (характеризующийс  по его гидрооксалату, т. пл. после перекристаллизации из изопропаиола составл ет 150-152°С); г;7анс-2-о-этоксифенокси-1N - изопропилхлорацетамидометилциклогексанол-1; г;;а«с-2-о-этоксифено,кси-4-изопропилциклогексанспиро-2-морфолинон-5 и моногидрат гидрооксалата 7ра«с-2-о-этоксифенокси-4изопропилциклогексанспиро - 2 - морфолин; т. пл. 131-138°С.
транс-2-о - Этоксифеноксициклогексанспирооксиран можно также получать по следующей методике, подтверждающей его идентичность как транс-изомера.
0,5 г 50%-ной дисперсии гидрида натри  в минеральном масле добавл ют .к 8 мл сухого диметилсульфо.ксида, смесь перемещивают и нагревают при 70-75°С в среде азота до прекращени  выделени  водорода. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавл ют 10 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь перемещивают и охлаждают до температуры от - 10 до - 5°С и добавл ют в течение 3 мин раствор 2,14 г йодистого триметилсульфони  в 20 мл сухого диметилсульфо-ксида . Смесь перемешивают еще 15 мин при температуре , от - 10 до -5°С, а затем в течение 1 час при температуре окружающей среды . Смесь разбавл ют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3X50 мл). Соединенные экстракты промывают водой, высушивают и упаривают досуха под вакуумом. В остатке получают т/5анс-2-о-этоксифеноксициклогексанспирооксиран , в основном не загр зненный 1(«с-изомером.
Цис-, относ ща с  к производным циклогексана , показывает, что к циклогексановому кольцу присоединены два атома кислорода, например один атом кислорода арилоксигруппы , например о-этоксифеноксигруппы, а другой атом кислорода - оксиранового кольца или оксигруппы или морфолинового кольца, причем один из этих атомов кислорода расположен экваториально, а другой аксиально по отнощению к циклогексановому .кольцу. Приставка «транс -, относ ща с  к производным циклогексана, показывает, что два атома кислорода , описанные выше, либо оба расположены экваториально, либо оба аксиально по отнощению к циклогексановому кольцу,
16 Предмет изобретени 
1. Способ получени  производных морфолина формулы
RS 11-2 х-о-
Е Н
где R2, Rs и R4 могут быть одинаковые или различные - атомы водорода или алкильпые группы, причем не все значени  R2-R.I - атомы водорода, или R2 и Rs соединены и вместе с двум  соседними атомами углерода образуют циклоалкильпый радикал, а R.i - водород или алкил;
X - арил, который может быть замещенным ,
отличающийс  тем, что производные морфолина формулы
RS R .
х-о4-4°R , Ч
N I

Claims (3)

1
где R2-R.) и X имеют вышеуказанные значени ; а
RJ - алкил или аралкил,
подвергают взаимодействию с эфирами хлормуравьиной кислоты с последующим гидролизом полученного алкокси- или арилоксикарбонилпроизводного или, в случае когда
RI - аралкил, подвергают каталитическому гидрогенолизу с последующим выделением продуктов в виде основани  или кислотноаддитивных солей с органическими или неорганическими кислотами известными приемами.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с   тем,
что каталитический гидрогенолиз провод т в
разбавителе или растворителе в присутствии
катализатора - паллади  на угле.
3. Способ по п. 1, отличающийс  тем,
что в качестве эфиров хлормуравьиной кислоты используют метиловый, этиловый, или фениловый эфир хлормуравьиной кислоты.
SU1716174A 1969-11-17 1970-11-17 Способ получения производных морфолина SU422159A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5608669 1969-11-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU422159A3 true SU422159A3 (ru) 1974-03-30

Family

ID=10475688

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1716174A SU422159A3 (ru) 1969-11-17 1970-11-17 Способ получения производных морфолина
SU1494684A SU373945A3 (ru) 1969-11-17 1970-11-17

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1494684A SU373945A3 (ru) 1969-11-17 1970-11-17

Country Status (11)

Country Link
AT (1) AT302341B (ru)
BE (1) BE759013R (ru)
CA (1) CA927831A (ru)
DE (1) DE2056589A1 (ru)
ES (1) ES385627A2 (ru)
FR (1) FR2073375B2 (ru)
GB (1) GB1295447A (ru)
IE (1) IE34714B1 (ru)
NL (1) NL7016833A (ru)
SU (2) SU422159A3 (ru)
ZA (1) ZA707662B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2346340A2 (fr) * 1975-01-29 1977-10-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derives de l'(indenyloxymethyl)-2-morpholine
DE2530860C2 (de) * 1975-07-10 1987-01-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Osaka 2-[2-(2-Thenyl)-phenoxymethyl]-morpholin-Derivate
IL56369A (en) * 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB8824672D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Ici Plc Process
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
DE60324685D1 (de) * 2002-08-23 2008-12-24 Lilly Co Eli 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin-wiederaufnahme-inhibitoren
WO2004018440A1 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
MXPA06012505A (es) * 2004-04-30 2006-12-15 Warner Lambert Co Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
FR2880887B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
PL2076508T3 (pl) 2006-10-18 2011-05-31 Pfizer Prod Inc Związki biaryloeteru mocznika

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1138405A (en) * 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES385627A2 (es) 1973-05-01
SU373945A3 (ru) 1973-03-12
NL7016833A (ru) 1971-05-19
GB1295447A (ru) 1972-11-08
CA927831A (en) 1973-06-05
ZA707662B (en) 1971-08-25
IE34714B1 (en) 1975-07-23
FR2073375B2 (ru) 1974-10-11
BE759013R (fr) 1971-05-17
FR2073375A2 (ru) 1971-10-01
DE2056589A1 (de) 1971-05-27
IE34714L (en) 1971-05-17
AT302341B (de) 1972-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU422159A3 (ru) Способ получения производных морфолина
US4146638A (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines
JPS5948826B2 (ja) ４−フエニルピペリジン化合物の製法
Nicolaides et al. Azaserine, synthetic studies. II
SU537627A3 (ru) Способ получени производных морфолина
SU606549A3 (ru) Способ получени фенилалкиламинов или их солей
AU690231B2 (en) Process for making an epoxide
DE69634345T2 (de) Verfahren zur herstellung von amid-derivaten und ihren zwischenverbindungen
US3000892A (en) 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines
US3751416A (en) 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl)indolines
US2852526A (en) Substituted pyrrolidines
MOFFETT et al. SUBSTITUTED PYRROLIDINES AND PYRROLIDYLETHANOLS1
US4408063A (en) Preparation of epihalohydrin enantiomers
US3100775A (en) alpha-phenyl(pyridyl or piperidyl)alkyl esters of (chloro or lower alkoxy)-benzoic acids and congeners
CA1152087A (en) Aryl-substituted furanes, and process for their production
US3419573A (en) 3-chloro-4-oxy-1,2,5-thiadiazoles, and a process for preparing same
US5128369A (en) Arylalkylamine derivatives
EP0089037B1 (en) Process for preparing optically active (s)-2-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran and salts thereof
SU373945A1 (ru) i^" "БИБЛИОТЬНА I ^.fox-:^
US3462456A (en) Methylenedioxy phenyl acetamides
US4182911A (en) Optically-active 1-aryloxy-2-propanol intermediates of (S)-absolute configuration
US2824111A (en) Pyrrolidines
US4170596A (en) Novel monoesters of cis-cyclopentenediol, process for preparation thereof, and process for preparation of lactones from the monoesters
US3412109A (en) Process for 2-alkoxy-2, 3-dihydro 5-benzofuranols
US3119832A (en) Certain z-aryl-x-isoxazoline