SU404245A1 - Способ получения производных имидазола - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к получению Новых соединений, которые .могут найти Широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают улучшенными свойствами по сравнению с соединени ми подобного действи .

Известен сннтез имидазолов из амидинов.

Описываетс  основанный на известном методе способ получени  производных имидазола обш,ей формулы (I)

R5-

где Ri - алкильна  группа с 2-6 атомами углерода или циклоалкильна  группа с 3-6 атомами углерода;

Нг - метильна , метокси-, окси- или метилсульфонильна  группа;

R3 - метильна  или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей.

Способ состоит в том, что реакционноспособный сложный эфир соединени  обшей формулы (II)

Н

где Ra и Ra имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с амндином общей формулы (III)

hgN.

C-R, HN

15

где Ri имеет указанные значени , с последующим выделением известными способами целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Конденсацию можно проводить нагреванием реакционных частей в инертном растворителе при повышенной температуре, например кип чением в хлороформе.

В качестве реакционноспособных сложных эфиров замешенных бензоинов обшей формулы (II) примен ют в особенности бромиды н хлориды, в дальнейшем также сложные эфиры низших алкан- и аренсульфокислот, как сложные эфиры метан- и п-толуолсульфокислоты . Пример 1. К раствору 8,38 г (0,025 моль) 2-бром-4-метокси - 2 - (п-метоксифенил) -ацетофенона в 40 мл хлороформа прибавл ют 3,38 г (0,03 моль) изобутирамидина-гидрохлорида в 15 мл воды. При интенсивном перемешивании и в азотной среде к эмульсии при 15-20° прикапывают раствор 2,9 г (0,06 моль) гидроокиси кали  в 15 мл воды. Смесь кип т т в течение 4,5 час с обратным холодильником и выливают еще гор чим в делительную воронку . Низшую органическую фазу отдел ют, вымывают 2 н. раствором карбоната натри  и насыщенным раствором хлорида натри , высушивают над сульфатом натри  и выпаривают . Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и высушивают в высоком вакууме при 100°. Получают 2-изопропил-4,5-бмс («-метоксифенил)-имидазол с т. пл. 195- 196°С. Заменив изобутирамидин - гидрохлорид 0,03 моль соответствующего амидин-гидрохлорида аналогичным способом получают с 3,26 г гидрохлорида пропионамидина--2этил-4 ,5-быс- (п-метоксифенил) -имидазол (т. пл. 170-172°, из толуола); с 4,10 г гидрохлорида изовалерамидина- 2-изобутил-4,5-бис- (п-метоксифенил) -имидазол (т; пл. , из бензола); с 4,94 г гидрохлорида гептанамидина - 2гексил - 4,5 - бис- (п-метоксифенил)-имидазол (т. пл. 145-147°, из толуола); с 3,62 г гидрохлорида циклопроканкарбоксамидина - 2-циклопропил - 4,5-быс- («-метоксифенил )-имидазол (т. пл. 189-191°, из толуола ). Аналогичным способом получают и следующие имидазол ы: 2-изопропил-4 (5) - (л-метоксифенил) -5 (4) -фенил-имидазол , с т. пл. 189-191° (из толуола), исход  из 7,63 г (0,025 моль) 2-бром-4-метокси-2-фенил-ацетофенона и 3,68 г (0,030 моль) гидрохлорида изобутирамидина; 2-тре7-бутил-4 (5) - (п-метоксифенил)-5 (4)-фенил-имидазол с т. пл. 193-194° (из толуола), исход  из 7,63 г (0,025 моль) 2-бром-4-метокси-2-фенил-ацетофенона или из того же количества 2-бром-2-(п-метоксифенил)-ацетофенона и 4,10 г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина; 2-циклопропил-4(5) - (п-метоксифенил)-5(4)фенил-имидазол с т. пл. 192-193° (из толуола ), исход  из 7,63 г (0,025 моль) 2-бром-4метокси - 2 - фенил - ацетофенона и 3,62 г (0,030 моль) гидрохлорида циклопропанкарбоксамидина; .. 2-грег-бутил - 4,5-быс - (п-толил) -имидазол с Т; пл. 204-206° (из толуола), исход  из 7,58 г (0,025 моль) 2-бром-4-метил-2-(п-толил)-ацетофенона и 4,10 г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина; 2-гре7-бутил-4 (5) - (п-метилсульфонилфенил) 5 (4)-фенил-имидазол с т. пл. 215-217°, исход  из 8,83 г (0,025 моль) 2-бром-4-метилсульфонил-2-фенил-ацетофенон и 4,10 г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина: 2-грег-бутил-4(5) - (п-гидроксифенил)-5(4)фенил-имидазол с т. пл. 190-192°, исход  из 7,28 г (0,025 моль) 2-бром-4-гидрокси-2-фенил-ацетофенона и 4,10 г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина; 2-грет-бутил-4(5) - (п-метоксифенил)-5(4) (тп-хлорфенил-имидазол с т. пл. 169-171°, исход  из 8,48 г (0,025 моль) 2-бром-4-метокси-2 - (от - хлорфенил) - ацетофенона и 4,10 г ( 0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина; 2-грег-бутил-4 (5) - (п-метилсульфонилфенил) 5 (4) - (п-метоксифенил) - имидазол с т. пл. 205-207°, исход  из 9,6 г (0,025 моль) 2-бром4-метилсульфонил-2- (п-метоксифенил)- ацетофенона и 4,10 г (0,030 моль) гидрохлорида пиваламидина . Пример 2. Аналогично примеру 1 получают соединени  формулы (I), определенные значени ми их заместителей и приведенные в таблице.

8

Продолжение

9 Пример 3. К раствору 30,84 г (0,10 моль) 2-этил - 4,5 - бис- (п-метоксифенил) -имидазола в 900 мл ацетона прибавл ют при 20-25° 9,61 г (6,5 мл, 0,10 моль) метансульфокислоты и затем перемешивают приблизительно в течение 15 час. Белые кристаллы фильтруют на нутче. После перекристаллизации из этанола - простого эфира плавитс  полученный 2-этил-4,5быс- (п-метоксифенил) - имидазолметансульфонатпри 149-151°С. Пример 4. 15,0 г 2-изопропил-4,5-быс-(/гметоксифенил ) - имидазола разбавл ют в 400 мл этилацетата ив 100 мл простого эфира и фильтруют. Фильтрат встр хивают с 70 мл 2 н. сол ной кислоты в делительной воронке . Выпавший гидрохлорид затем фильтруют на нутче и продукт высушивают приблизительно в течение 6 час в высоком вакууме при 80°, перекристаллизовывают из абсолютного этанола - простого эфира и повторно высушивают в высоком вакууме при 110°. Полученный гидрохлорид 2-изопропил-4,5-быс (п-метоксифенил)-имидазола плавитс  при 264-267°С. Предмет изобретени  Способ получени  производных имидазола общей формулы R2- -TYRi В-5- -1где RI - алкильна  группа с 2-6 атомами углерода или циклоалкильна  группа с 3-6 атомами углерода; Ra - метильна , метокси-, окси- или метилсульфонильна  группа;

10 Rs - метильна  или метоксигруппа, водород или хлор, или их солей, отличающийс  тем, что реакционноспособный сложный эфир соединени  общей формулы где R2 и Нз имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с амидином общей формулы где RI имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известиыми способами. Приоритет по признакам: 31.12.69при RI - алкильна  группа с 2-6 атомами углерода или циклоалкильна  группа с 3-6 атомами углерода; Rs - метильна  или метоксигруппа; Rs - метильна , или метоксигруппа, или водород; . 04.12.70при Кг-окси- или метилсульфонильна  группа; Ra - хлор.