SU400098A1 - Способ получения производных 4-ами но-6,7,8-триал коксихи назол и на - Google Patents

Description

Предлагаетс  способ получени  новых производных хиназолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Эти соединени , получеииые известным в органической химии способом, обладают неожиданными свойствами по сравнению с известными производными хиназолина-4 - аминоалкиламинохиназолипонами .

Предлагаемый способ получепи  производных 4-амино-6,7,8-триалкоксихиназолииа общей фор.мулы 1

где Y, YI и Ya могут быть одинаковыми или оазличными и обозначают каждый алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода; R и RI обозначают каждый атом водорода, алкил с I-4 атомами углерода пли группы формул

а) -СН2(-СН2)„-ОНОг;

R.

б)-СН,(- СН)„-ONOa;

в)-СНо(-СЬЬ)-N

-СН2(-СН,).-ON02J2,

где R.2 - атом водорода пли остаток - (СН2),„-СНз или - (СН2)у-ONO2;

л - целое число 1-6, преимущественно 3-5;

т - целое число О-4, у и Z - целые числа 1-4 каждое, цричем присутствует минимально одна и максимальио две нитрогруппы,

один из заместителей R и Rt означает атом водорода или алкцл, если другой означает указанную в пункте б группу, в одной пз присутствующих в соответствующем случае групп указанного в нункте б рода заместитель R2 имеет значение, отличное от атома водорода; сумма д+т не может быть более 6; сумма п + у не может быть более 7; или R и RI вместе с атомами азота образуют остаток формулы

-нГ НСН7(-СНг)г-ОКО,

где Z имет ириведенные значеин . заключаетс  в том, что соответствующее оксисоедипеиие 4-ами1ю-6,7,8-триалкоксихииазолина общей формулы 2 где Y, YI и Ya имеют приведенные значени ; RS и R.I имеют значени , нриведениые дл  R и Ri, однако кажда  группа -ONO заменена оксигруииой, подвергают нитрованию. Целевой продукт выдел ют в свободном состо нии или в виде соли известными приемами. Процесс осуществл ют при применении обычных нитрующих средств, которые дают ионы нитрони . Такими средствами  вл ютс , например, азотна  кислота в присутствии аигидрида карбоновой кислоты преимущественно с 3-8 атомами углерода, иитрат меди в присутствии уксусиой кислоты, а также азотна  кислота в нрисутствии серной. Процесс предиочтительио вести при помощи азотной кислоты в присутствии ангидрида уксусной кислоты. Целесообразно работать с органическим растворителем, например с карбоновой кислотой, преимущественно с уксусной , или но выбору с избытком ангидрида карбоновой кислоты, если он  вл етс  комнонеитом иитруюндего средства. Процесс взаимодействи  ведут при минус 10 -- плюс 50°С, преимущественно при 5-20С. В качестве нитрующего средства в данном способе примен ют, кроме того, смесь подход щего нитрата металла (нитрат натри , меди или желательно серебра) и дисложноэфирпого хлорида фосфорной или тиофосфорной кислоты формулы 3 С1-РС . где W означает кислород или серу; RG - алкил с 1-4 атомами углерода, имущественно этил. В этом случае нроцесс ведут преимуи,ествеппо при 20-100°С, причем в качестве растворител  примен ют аце1оп или ацетонитрил. Такой вариант предпочтителен в простеГннем случае, например когда R озиачает водород, RI имеет значение, отличное от указанного в нуикте б. Примен емые в качестве исходных производные 4-ами Ю - 6,7,8-триалкоксихиназолина получают, подверга  взаимодействию соответственно замещеппые в положепни 4 6,7,8-триалкоксихипазолииы формулы 4 где У, У и УЗ имеют указанные значени ; Q означает хлор, бром или остаток - WZ, W означает кислород или серу; Z - алкил, фенил или бензил, с амином формулы 5 ruS-R где Ra и R.t имеют указанные значени . Способ преимущественно нровод т в иисртиом органическом растворителе, например в бепзоле, диоксане или изопропаноле. В соответствующем случае можно также примен ть дл  этого избыток соединений формулы 5, если они при услови х реакции  вл ютс  жидкими . Целесообразно работать при 20-150°С, преимущественно при 50-100°С, в присутствии св зывающего кислоту средства, например карбопата натри . 6,7,8-Триалкоксихииазолииы формулы 4 получают, например, подверга  взаимодействию соответствующее производное 6,7,8-триалкоксихиназолии - с обычным хлорирующим или бромирующим средством, таким как хлорокись фосфора или бромокись фосфора. Полученные 4-хлор- или 4-бром-б,7,8-триалкоксихиназолины при необходимости подвергают взаимодействию с оксисоединени ми и получают оксизамещенные в положении 4 6,7,8-триалкоксихиназолины. Тиозамеи1енные в положении 4 6,7,8-триалкокснхиназолнны образуютс  в результате взаимодействи  производного 6,7,8-триалкоксихиназолин-4 ЗЯ -тиоиа с соответствуюн1им галоидным соединением. Пример 1. 4- 3-быс-(2-Оксиэтил) аминопроппл ам11но - 6,7,8-триметоксихпназолиндинитрат . А. 2-Ами11о-3,4,5-триметоксиметилбеизоат. Смесь 39 г 2-нитро-3,4,5-триметоксиметилбензоата , 100 мл уксусной кислоты и 2,5 г 5с/«-иого паллади  на угле встр хивают в течение 25 час с водородом при темнературе 60°С и под давлением 3,5 кг/см, затем фильтруют и сгуиииот в вакууме. Получеиный остаток раздел ют на хлористый метилен и избыток раствора карбопата натри . Раствор хлористого метИоЧена высуншвают и сгуи1ают в вакууме и носле перегонки образова1негос  нри этом масла (105°С/5Х 10 мм рт. ст) получают в виде масла 2-амипо-3,4,5-триметоксиметилбенЗоат . Б. 6,7,8-Триметоксихиназолин-4 ЗЯ -он. Раствор 24,2 г 2-амино-3,4,5-триметоксиметилбепзоата в 80 мл 99%-иого формамида нагревают в течение 1,25 час с обратным холодильником . Реакционную смесь oXv aждaют, прибавл ют 200 мл холодной воды, твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получают 6,7,8-триметокспхипазолин-4 ЗЯ -оп , т. пл. 220-222°С. В. 4-Хлор-6,7,8-триметокспхипазолп 1. Смесь 11,6 г 6,7,8 - триметоксихиназолин4 ЗЯ -опа и 40 мл хлорокиси фосфора пагревают в течение 20 мин с обратным холодильником . Реакционную массу охлаждают и при 0°С прибавл ют к избытку разбавленного раствора аммиака. Получе 1ную смесь встр хивают нри 0°С с 350 мл хлороформа, органическую фазу высушивают и затем нропускают через силикагель. После удалени  в вакууме растворител  получают 4-хлор-6,7,8-трнметоксихииазолин , т. пл. 110°С.

Г. 4- 3-быс-(2-Оксиэтил)амииопроннл.амнно-6 ,7,8-триметоксихиназолин (соединение 2). Смесь 6 г 4-хлор-6,7,8-триметоксихииазолипа , 4,2 г 3-бмс-(2-оксиэтил)аминопропнламина и 3,5 г карбоната натри  нагревают с обратным холодильником в течение 35 мин в 50 мл изопропанола. Реакционную массу отфильтровывают , растворитель удал ют в вакууме и кристаллический остаток перекристаллизовывают из зтилацетата, причем получают 4- 3бис - (2-оксиэтил) ами11опропил амино - 6,7,8триметоксихипазолин , т. пл. 142-144°С.

Д. 4- 3-быс-(2-Оксиэтил)амипопропнл амипо-6 ,7,8-триметоксихипазолиндинитрат.

Раствор 6,42 г 4- 3-б«с-(2-оксиэтиламипонропил амиио - 6, 7, 8-триметоксихиназолина в 30 мл лед ной уксусной кислоты прибавл ют по капл м в тече11ие 6 мин к охлажденной до 3-10°С смеси 14,2 мл ангидрида уксусной кислоты и 4,73 мл 90%-ной азотной кислоты. После нрнбавлепи  перемешивают еше 5 мин и полученную массу ввод т в 300 мл буферной системы, котора  представл ет собой мол рную смесь (1:1) раствора уксусной кислоты и раствора ацетата натри . ПолученнуЕО при этом массу три раза экстрагируют по 200 мл э тилацетата, после чего соединенные экстракты промывают при 5°С избытком раствора карбоната натри , высушивают и выпаривают в вакууме до получени  твердого вещества, которое, в свою очередь, обрабатывают раствором 3,08 г малеиновой кислоты в 25 мл этанола. После выпаривани  получеипой при этом смеси в вакууме остаетс  твердое вен1,ество, которое отфильтровывают , промывают холодным (0°С) этанолом, высушивают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 4- 3-бнс-(2-оксиэтил ) аминопропил амино - 6, 7, 8-триметокснхииазолиндинитрат-дималеат , т. пл. 107°С (разложеине).

Пример 2. Аналогично примеру 1 и нри применении соответствующих исходных продуктов в соответствующих количествах получают следующие соединени :

из 4-(6-оксигексил) амиио - 6,7,8-триметоксихиназолина , т. пл. 143-144°С (кристаллизаци  из этилацетата) синтезируют 4-(6-окснгексил ) амиио - 6,7,8-трнметоксихииазолиннитрат в виде малеата, т. ил. 106-107°С (кристаллизаци  из этанола, нростого днэтилового эфира);

из 4-(5-окснпентнл) амино - 6,7,8-трпметоксихииазолгша , т. пл. 143-144°С (крпсталлнзани  из этилацетата) - 4-(5-оксинеитил)амино-6 ,7,8-триметокснхнназолинннтрат в виде малеата, т. пл. 110°С (разложение, кристаллизаци  путем прибавлени  простого диэтилового эфира);

из 4-(4-оксибутнл)амиио - 6,7,8-трпметоксихиназолина , т. нл. 174-174,5°С (кристаллизаци  из этилацетата) -4-(4-оксибутил) амиио6 ,7,8-тр1 метоксихиназолиннитрат в виде малеата , т. нл. 114-115°С (кристаллизаци  из метанола, простого днэтилового эфира и иерекристаллизацн  из этанола);

из (2-оксиэтнл) - 1-ппперазино -6,7,8трнэтоксихипазолина , т. пл. 100-102°С - (2-оксиэтил) - 1-пииеразиио -6,7,8-триэтоксихиназолнннитрат в виде днгидрохлорида, т.

нл. 170°С (разложенне);

нз 4-(5-оксине1ггнл) амино - 6,7,8-трнэтоксихииазолнна , т. пл. 109-110,5°С - 4-(5-оксипентил ) амино - 6,7,8-триэтоксихииазолиииитрат в виде гидронитрата, т. нл. 78-79°С;

из 4- 3-б«с - (2-оксиэтил) амииопропил амипо-6 ,7,8-тр 1этоксихиназолина, т. пл. 93- 94°С - 4- 3-бис - (2-оксиэтил)амииопропил амиио-6,7,8-триэтоксихиназолнндинитрат в виде дигидрохлорида, т. ил. 130°С (разложение ) ;

из 4- 3-быс - (3-оксипроппл) амииопропил амиио-6,7,8-тр 1метоксихииазолииа, т. пл. 117- 118°С - 4- 3-бис - (З-оксипропил)амииоиропил а.мино - 6,7,8-триметокснхи11азолиндипитрат , т. нл. (разложение);

из 4- 4-бнс-(2-оксиэтил) аминобутнл амино6 ,7,8-трнметокснхи11азолниа, т. ил. 159- 160°С - 4- 4-6;v(;-(2-оксиэтил) аминобутил амино - 6,7,8-триметоксихиназолиидиннтрат в виде дигидрохлорида (гигроскопичеи);

из 4- (4-окснметил - 5-окси)пеитнл амино6 ,7,8-триметоксихиназолина, т. и.т. 155- 160°С - 4- (4-oкcимeтил-5-oкcи)нeнтнл aмипo-6 ,7,8-тpнмeтoкcиxинaзoлнндииитpaт в виде гидронитрата, т. пл. 114,5-115°С;

из 4-{1Ч-метнл - N- 3-бис-(2-оксиэтил) амннопропил амнно} - 6,7,8-трнметоксихииазолина , т. ил. 89--9 ГС - 4-{N-MenLi-N- 3-6«c-(2оксиэтил ) а:мииопропил амино} - 6, 7, 8-триметоксихииазолиид1П1Итрат в виде фумарата, т.

нл. 79-8ГС;

из 4-ди-(2-оксиэтил) амиио - 6,7,8-триметоксихиназолина , т. пл. ПО-113°С - 4-дн-(2-окснэтил ) амиио - 6, 7,8-триметоксихииазолиндипитрат в виде гидронитрата, т. пл. 121 - 127°С

(разложение);

из 4-(2,3-диоксипропил)амиио - 6,7,8-триметоксихиназолина , т. нл. 185-г186°С - 4-(2,3диоксинроиил ) амино - 6,7,8-триметоксихииазолиидинитрат в внде малеата, т. пл. 139-

140°С;

из 4- 2-6wc - (2-оксиэтил)ами110этил амино6 ,7,8-триметоксихиназолина, т. пл. 153- 154°С - 4- 2-быс-(2-оксиэтил) аминоэтил ами1 0-6 ,7,8-триметоксихи11азолиидипитрат в виде дигидрохлорида, т. пл. 136°С (разложение).

Пример 3. 4- 3-бис - (2-оксиэтил) аминопропил амино - 6,7,8-триметоксихи11азоли11дипитрат .

0,95 г 4- 3-бмс - (2 - oкcиэтил)aмиlloпponил aмиIЮ - 6,7,8 - триметоксихииазолииа суспендируют в атмосфере азота в растворе 2,82 г диэтилфосфорхлордитионата в 30 мл сухого ацетона. К полученной при этом смеси прибавл ют порци ми 2,55 г нитрата серебра, поддержива  температуру 25-30°С. Далее реакциоппую смесь оставл ют сто ть в течение 1 час при комнатной температуре, получепиую резинообразную массу раствор ют в метаноле и образовавшийс  раствор отфильтровывают , чтобы удалить хлорид серебра. Фильтрат выпаривают и остаток поглощают 75 мл хлороформа, после чего промывают очень холодным разбавленным раствором гидроокиси аммони . Органическую фазу высушивают и выпаривают, получа  целевой продукт , который перевод т, как описапо в примере 1, в соль дималеата, т. нл. 109,5-110°С (разложение, перекристаллизаци  из метапола ).

Предмет изобретени 

1. Способ получени  производных 4-амицо6 ,7,8-триалкоксихипазолина общей формулы

8

а)-СН2(-СН2)„-ОЫОг;

R.

I

б)-СН2(СН)„-ONOa или

в)-СП2(-СП2)г-Ы

-СН2(-СН2).-ONOaja, где Rs - атом водорода или остаток

--(СН2)т-СПз или - (СН2),,-ONO2; л - целое число 1-6, преимущественпо

3 с.

о (J,

т - целое число О-4;

у - целое число 1-4;

2 - целое число 1-4,

причем присутствует минимально одна и максимально две нитрогруииы,

один из заместителей R и iRi означает атом водорода или алкил, если другой озпачает указапную в пупкте б группу, в одной из присутствующих в соответствующем случае групп указанного в пункте б рода заместитель Ra имеет значение, отличное от атома водорода;

сумма не может быть более 6, сумма не может быть более 7,

или R и .RI вместе с атомом азота образуют остаток формулы

- - СН, (- СИ,), - ONO,

где 2 имеет указаппые значени , отличающийс  тем, что соответствующее оксисоедипепие 4-амипо - 6,7,8-триалкоксихиназолина об35 щей формулы

{.Г

V

где Y, YI и Yg могут быть одинаковыми или различными и обозначают каждый алкоксигруипу с 1-3 атомами углерода; R и RI обозпачают каждый атом водорода, алкил с 1-4 атомами углерода или группы формул

где Y, YI и Y2 имеют приведенные значени ;

RS и R4 имеют значени , приведенные дл  R и RI, однако кажда  группа -ON02 заменена оксигрунпой,

подвергают нитрованию с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии или в виде соли известными приемами.