SU341230A1

SU341230A1 -

Info

Publication number: SU341230A1
Application number: SU1435520A
Authority: SU
Inventors: СОЮЗ Иностранцы; Вернер Фейт Федеративна Республика Германии Олее Бент Твэрмозе Нильсен Дани Петер; фирма Ловенс Кемиске Фабрик Продуктионсактиесельскаб Иностранна

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАМИЛАНТРАНИЛОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относитс к способу получени физиологически активных соединений, которые могут быть использованы в медицинской практике .

Получение предложенных соединений основано на известных реакци х конденсации ароматических галоидпроизводных с аминами и соединени ми, несущими подвижный водород, например спиртами, фенолами и тиофенолами . В результате получены новые соединени , обладающие ценными лечебными свойствами.

Из вестен способ получени сульфамилантраниловых кислот общей формулы I

/

Ч,

R.sHNOi S AcoOH

1)

где А-R4O-, R4S-, R4OS- или R4O2S-гpyнпы, RI-R4 - алифатические, циклоалифатические радикалы или ароматически, циклоалифатически или гетероциклически замещенные алифатические радикалы при условии, если один или оба RI и Ra - водород или алифатический радикал, то А отличаетс от алифатической группы R4O-, а Rs и R4 - могут быть ароматическими или гетероциклическими радикалами . Кроме того, Rs может быть ацил-замещенный или незамещенный карбамоильный радикал; RI-Rs - могут быть также водородом. Соединени общей формулы I получают при взаимодействии соединений общей формулы II

RsHNO S-AAcoOH

10 ( И)

где Hal - атомы галоида одинаковые или различные обрабатывают аминами общей формулы HNRiR2 и соединени ми общей формулы АП, в которых все обозначени соответствуют выщеуказанным.

Выделение нродукта реакцнн ведут известными способами. Если продукты реакции получают в виде солей или сложных эфиров, то их можно по желанию превратить в свободные кислоты известными способами.

Пример 1. 4-Фенокси-5-сульфамил-Ы-бензилантранилова кислота.

перемешивании. Смесь разбавл ют водой, дважды экстрагируют диэтиловым эфиром и осторожно нодкисл ют 15 мл концентрироваиной сол ной кислотой. Выпавшее масло кристаллизируют из воды и отфнльтровывают. После сушки получают 2-хлор-4-фенокси-5сульфамилбензойную кислоту с т. пл. 195- 198°С (разл.). После перекристаллизации из водного этанола т. пл. 206,5-207,5°С.

б) 4-Фенокси-5-сульфамил-Ы-беизилантранилова кислота.

Смесь 10 г 2-хлор-4-фенокси-5-сульфамилантраниловой кислоты и 40 мл бензиламина нагревают до 130-135°С в течение 4 час. Затем смесь выливают в 200 мл холодной 4 н. уксусной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают , промывают водой, холодным этанолом и диэтиловым эфиром. После сушки получают 4-фенокси-5-сульфамил - N - бензилаптраниловую кислоту с т. нл. 239-240°С (разл.). После перекристаллизации из этанола т. пл. 241,5-243 С {разл.).

Пример 2. 4-Фенокси-5-сульфамил-Ы-аллилантранилова кислота.

Смесь 5 г 2-хлор-4-фенокси-5-сульфамилбензойной кислоты и 50 мл аллиламина 90 час нагревают с обратной перегонкой, а затем выпаривают в вакууме. Остаток перетирают с 35 мл смеси 4 н. уксусной кислоты и 5 мл концентрированной сол ной кислоты. Полученное кристаллическое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Веш,ество экстрагируют 25 мл гор чего насьщенного раствора бикарбоната натри и фильтруют в гор чем состо нии в присутствии обесцвечивающего угл . Прозрачный фильтрат осторожно подкисл ют 4 мл концентрированной сол ной кислоты . Выпавший осадок собирают фильтрованием и промывают водой. После сущки и после кристаллизации (дважды) из этанола получают 4-фенокси-5-сульфамил-М-аллилантраниловую кислоту с т. пл. 229-230°С (разл.).

Пример 3. 4-Фенокси-5-сульфамил-М-(фурил )-2-(метил)-антранилова кислота.

Смесь 2,5 г 2-хлор-4-фенокси-5-сульфамилбензойной кислоты и 7,5 мл фурфуриламина перемешивают при 125°С в течение 3 час. Затем смесь охлаждают и выливают в 30 мл холодной 4 н. уксусной кислоты. Полученное полутвердое вещество промывают водой, экстрагируют 25 мл гор чего насыщенного раствора бикарбоната н( и отфильтровывают в присутствии обесцвечивающего угл . Прозрачный фильтрат осторожно подкисл ют 5 мл уксусной кислоты. Выпавший осадок промывают водой. После сушки и перекристаллизации получают 4-фенокси-5-сульфамил-М-(фурил )-2-(метил)-антраниловую кислоту с т. пл. 229-230 С (разл.).

Пример 4. 4-Фенокси-5-сульфамил-М-(сснафтилмерил ) -антранилова кислота.

ратной перегонкой, а затем вьшаривают в вакууме . Масл нистый остаток перетирают с водой , которую декантируют и замен ют 15 мл 75% этанола. В течение двух дней при 5°С 5 масло кристаллизуетс . Кристаллическое вещество собирают фильтрованием и промывают холодным 50% этанолом; его раствор ют в 15 мл 2 н. едком натре н в течение одного часа нагревают на паровой бане. Раствор фильтруют в гор чем состо нии в присутствии обесцвечивающего угл , затем осторожно подкисл ют 4 мл концентрированной сол ной кислоты . Выпавший осадок собирают фильтрованием и промывают водой. После сушки и пере5 кристаллизации из смеси этанола и метилцеллозольва получают 4-фeнoкcи-5-cyльфaмил-N (а-иафтилметил)-антраниловую кислоту с

т. нл. 232-233°С (разл.).

Пример 5. 4-Фенокси-5-сульфамнл-К1Ы0 дибензилантранилова кислота.

а)4-Фтор-5-сульфамил-Ы1М-дибензилантранилова кислота.

Смесь 3 г 2,4-дифтор-5-сульфамилбензойной кислоты, 10 мл дибензиламина и 10 мл воды

5 нагревают на паровой бане в течение 2,5 час. Затем смесь выливают в 40 мл 4 и. уксусной кислоты и оставл ют на ночь. Выпавшее полутвердое вещество перетирают с 25 лгл этанола. Полученное кристаллическое вещество собирают фильтрованием и промывают этанолом и диэтиловым эфиром. После сушки получают 4-фтор-5-сульфамил - NiN - дибензилантраниловую кислоту с т. пл. 215°С (разл.). После перекристаллизации из этанола т. ,пл. не изме5 и етс .

б)4-Фенокси-5-сульфамил - NiN-дибензилантранилова кислота.

Смесь 4-фтор-5-сульфамил - NiN-дибензилантраниловой кислоты (1,5 г), 10 г фенола и едкого кали неремешивали при 160°С в течепие 5 час. Смесь охлаждают, раз-бавл ют 25 мл воды и подкисл ют до рН-5 концентрированной сол ной кислотой. Выпавшее масло промывают водой и растирают с 5 мл этанола.

5 Полученное кристаллическое вещество собирают фильтрованием и промывают .водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают 4-фенокси-5-сульфамил-ЫД-дибензилантраниловую кислоту в виде нолугидрата

0 с т. нл. 168-169°С (разл.).

Пример 6. Этил - 4 - (4 - хлорфеиокси)-5сульфамил-М-бензилантранилат .

а) этил-2-хлор-4-(4-хлорфенокси)-5-сульфамилбензоат .

5 2,85 г раствора этил-2-хлор-4-фтор-5-сульфамилбензоата , 1,5 г 4-хлорфенола и 0,25 г металлического натри в 25 мл этанола нагревают 20 час с обратной перегонкой. Смесь выпаривают в вакууме, остаток растирают с водой.

0 Выпавшее кристаллическое вещество промывают водой и холодным 50%-ным этанолом. После сушки и перекристаллизации из 50%ного этанола получают этил-2-хлор-4-(4-хлорфенокси ) - 5 - сульфамилбензоат с т. пл.

б) этил-4-(4-хлорфенокси) - 5-сульфамил-Ыбензилантранилат .

Смесь этил-2 - хлор - 4 - (4-хлорфенокси)-5сульфамилбензоата (2 г) и 6 мл бензиламина нагревают на паровой бане 2 час. Затем смесь выливают в 50 мл холодной 4 в. уксусной кислоты и вынавший осадок промывают водой. После сушки и нерекристаллизации из этанола получают этил-4-(4-хлор-фенокси)-5-сульфамил-М-бензилантранилат с т. пл.202-203°С.

Пример 7, 4-Фенокси-5-сульфамил-М-бензилантранилова кислота.

Смесь 4-фенокси-5-сульфамилаптраниловой кислоты (0,31 г), 0,15 г бензальдегида и 4 мл уксусной кислоты гидрируют при 1,1 атм в присутствии Pt 0(0,01 г). Теоретическое количество водорода поглощаетс за 4 час. Добавл ют 4 мл воды и смесь оставл ют на ночь. Выпа-вший осадок отфильтровывают и промывают водой. Кислоту раствор ют в 5 мл I н. едкого натри , катализатор удал ют фильтрованием , фильтрат ПОДКИСЛЯЮТ 1 мл уксусной кислоты. Полученный осадок фильтруют и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получили 4-фенокси-5сульфамил-Ы-бензилантраниловую кислоту с т. пл. 241-242,5°С (разл.). Вещество идентично (ИК анализ) веществу, полученному в примере 1.

Пример 8. 4-(2-метоксиэтокси)-5-сульфамил-М-бензилантранилова кислота.

а)2-Хлор-4- (2-метоксиэтокси) -5-сульфамилбензойна кислота.

Смесь 2,5 г 2-хлор-4-фтор-5-сульфамилбензойной кислоты, 0,5 г натри и 10 мл монометилового эфира этиленгликол (метилцеллозольва ) 20 час нагревают с обратной перегонкой . Смесь выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают 25 мл 1 н. НС1. Выпавшее масло кристаллизуют из водного ацетонитрила, отфильтровывают и промывают 2-хлор-4-(2метоксиэтокси ) -5-сульфамилбензойную кислоту с т. пл. 216-218С.

б)4- (2-метоксиэтокси) -5-сульфамил-М-бензилантранилова кислота.

0,8 г раствора 2-хлор-4- (2-метоксиэтокси) -5сульфамилбензойной кислоты и 4 мл бензиламина ъ 8 мл метилцеллозольве нагревают с обратной перегонкой в течение 18 час. Раствор выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают 20 мл 2 N НС1. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают 4-(2-метоксиэтокси)-5-сульфамил - N - бензилантраниловую кислоту с т. пл. 213-214°С.

Пример 9. 4-Фенилтио-5-сульфамил-Ы-бензилантранилова кислота.

а) 2-Хлор-4-фенилтио-5 - сульфамилбензойна кислота.

12,7 г раствора 2-хлор-4-фтор-5-сульфамилбензойной кислоты, 8 г тиофенола и 25 г бикарбоната натри в 100 мл воды нагревают па паровой бапе 5 час. После охлаждени смесь осторожпо подкисл ют 30 мл концентрированной сол ной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из водного ацетонитрила получают 2-хлор-4-фенилтио-5-сульфамилбензойную кислоту с т. пл. 257-260 С

(разл.). Из маточной жидкости выдел ют порцию с т. пл. 254-256°С (разл.). После перекристаллизации из водного этанола т. пл. 258,5-260°С.

б) 4-Фенилтио-5-сульфамил-М-бензилантранилова кислота.

Смесь 2 - хлор - 4-фенилтио-5-сульфамилбензойной кислоты (6 г) и 20 мл бензиламина нагревают при 140°С в течение 4 час. Смесь выливают в 100 мл холодной 4 н. уксусной кислоты , выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают сырую 4-фенилтио-5-сульфанил - N - бензилантраниловую кислоту с т. пл. 245-247°С (разл.).

Пример 10. 4-Фенилтио-5-сульфамил- (пиридил)-З-(метил)-антранилова кислота.

2 г раствора 2-хлор-4-фенилтио-5-сульфамилбензойной кис.тоты и 8 мл 3-пиколиламина в 8 мл метилцеллозольвы нагревают 18 час с

обратной перегонкой. Смесь выпаривают в вакууме , остаток кристаллизуют из 25 мл 4 н. уксусной кислоты. Полученное вещество отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из целлозольва

получают 4-фенилтио-5-сульфамил - N- (пиридил )-3-(метил)-антраниловую кислоту с т. пл. 260-261,5°С (разл.).

Пример 11. 4-Фенклсульфинил-5-сульфамил-Ы-бензилантранилова кислота.

К раствору 1,5 г 4-фе11илтио-5-сульфамил-Мбензилантраниловой кислоты в 100 мл ацетона добавл ют 0,6 мл 30% перекиси водорода и смесь неремешивают при комнатной темнературе 20 час. Растворитель отгон ют в вакууме , выпавшее кристаллическое вещество перетирают с диэтиловым эфиром, отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. После сушки получают 4-фе 1илсульфинил-5-сульфамил-Ы-бензи л антраниловую кислоту.

Пример 12. 4-Фенилсульфонил-5-сульфамил-М-бензилантранилова кислота.

Смесь 0,5 г 4-фенилтио-5-сульфамил-Ы-бензилантраниловой кислоты, 2,5 мл 30% перекиси водорода и 5 жл уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 20 час. Смесь разбавл ют 10 мл воды, осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из метилцеллозольва получают 4-фенилсульфонил - 5-сульфамил-Мбензилантраниловую кислоту с т. пл. 290- 291°С (разл.).

Пример 13. 4-Фенокси-5-фенилсульфамилN-бензилантранилова кислота.

а) 2-Хлор-4-фтор-5-фенилсульфамилбензой з кислота.

Смесь 5 г 2-хлор-4-фтор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты, 5 мл анилина, 5 г бикарбоната натри и 25 мл 50%-ного этанола перемешивают при комнатной температуре остаток разбавл ют 50 м.л воды и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисл ют 5 мл концентрированной сол ной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из 50%-ного этанола получают 2-хлор-4-фтор-5-фенилсульфамилбензойную кислоту с т. пл. 204,5-205,5°С. б)2-Хлор-4-фенокси-5-фенилсульфамилбензойна кислота. Смесь 2-хлор-4-фтор-5-фенилсульфамилбензойной кислоты (4 г), 16 г фенола и 3,5 г едкого кали нагревают при перемешивании при 150-160°С в течение 3 час. Смесь разбавл ют 25 мл воды и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный раствор подкисл ют 5 мл концентрированной сол ной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой и холодным 50%-ным этанолом. После сушки и перекристаллизации из водного этанола получают 2-хлор-4-фенокси-5-фенилсульфамилбензойную кислоту с т. пл. 233-234°С. в)4-Фепокси-5-фенилсульфамил - N - бензилантранилова кислота. 2 г раствора 2-хлор-4-фенокси-5-фенилсульфамилбензойной кислоты и 6 мл бензиламина в 6 мл метилцеллозольвы нагревают 16 час с обратной перегонкой. Смесь выливают в 25 мл 4 н. уксусной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. После сушки и перекристаллизации из этанола получают 4-фенокси - 5 - фенилсульфамил-Ы-бензилантраниловую кислоту с т. пл. 285,6-286°С. Предмет изобретени Способ получени сульфамилантраниловых кислот общей формулы RaflNOgSAAdOOH (I) где А-R4O-, R4S-, R4OS- или НчОгЗ-группы, Hi- Н4-алифатические, циклоалифатические радикалы или ароматически, циклоалифатически или гетероциклически замещенные алифатические радикалы при условии, что если один или оба RI и R2 - водород или алифатический радикал, то А отличен от алифатической группы R4O, а Rs и iR4 - могут быть также ароматическими или гетероциклическими радикалами . Кроме того, Нз может быть ацилзамещенный или незамещенный карбамоильный радикал; RI-Rs - могут быть также водородом, а также солей и сложных эфиров этих соединений , отличающийс , тем, что соединени общей формулы dalx/ xHal R jHNOeS AAffWH (П) где Hal - атомы галоида, одинаковые или разные, обрабатывают амином HNRiR2 и соединением формулы АН, в которых все обозначени соответствуют вышеуказанным, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соответствующих производных.