SU1301308A3 - Способ получени производных 9-фтор-простана или их солей с физиологически приемлемыми основани ми - Google Patents

Способ получени производных 9-фтор-простана или их солей с физиологически приемлемыми основани ми Download PDF

Info

Publication number
SU1301308A3
SU1301308A3 SU823456800A SU3456800A SU1301308A3 SU 1301308 A3 SU1301308 A3 SU 1301308A3 SU 823456800 A SU823456800 A SU 823456800A SU 3456800 A SU3456800 A SU 3456800A SU 1301308 A3 SU1301308 A3 SU 1301308A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
acid
fluoro
phenoxy
prostadiene
Prior art date
Application number
SU823456800A
Other languages
English (en)
Inventor
Скубалла Вернер
Радюхель Бернд
Шварц Норберт
Форбрюгген Хельмут
Эльгер Вальтер
Логе Олаф
Таун Михаель-Гарольд
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1301308A3 publication Critical patent/SU1301308A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных простагландинов, в частности производных 9-фтор-простана общей формулы I (R,-CH-CH-ClI-A-CH---fcH-CHF- -Cn,(--R)-CH-B-W-D-E-R , где R - СН,,ОН; -C(0)-OR,, где R, - Н или С,-С -алкил; или R, C(0)NHR,, где RJ - Н,низший алканоил или С,-С4 алкансульфонильна  группа;А - -(СН),- или цис-СН СН; В - транс- У - оксиметилен, который может быть замерден тетрагидропирано- вой группой, причем ОН-группа может быть в (Х. - или/ -положении; D+E - пр ма  св зь или отдельно D - метилен или этилен, с пр мой или разветвленной цепью, который может быть замещен фтором, а Е - пр ма  св зь, кислород или , причем один из R и Ry - Н, а другой - низший алкил; R - свободный ОН, который может быть защищен тетрагидропирани- лом; Rj - Н, фенил, низший алкил и в случае, если в группе-С(О)-QR R - Н, или их солей с физиологически приемлемыми основани ми, которые обладают простагландиноподобной активностью и могут быть использованы в медицине. Дл  вы влени  активности среди соединений указанного класса были получены новые I. Их синтез ведут из соединений I, где вместо F находитс  ОН, который превращают сначала в эфирп -толуолсульфокислоты, а затем обрабатывают тетраалкиламмо- нийфторидом. Имеющиес  в исходном гидроксильные группы защищают тетра- гидропиранилом, Этерифицированные карбоксильные группы в произвольном пор дке омыл ют или восстанавливают, или свободную карбоксильную группу перевод т в амидную группу. Защитные тетрагидропифанильные группы при необходимости снимают обычными приемами . Испытани  I показывают, что они имеют меньшую токсичность и лучшую простагландиноподобную активность в сравнении с соединением формулы I, где в 9 - положении находитс  хлор, 1 табл. i СО 00 о со о СХ) см

Description

1
Изобретение относитс  к получению новых производных простагландинов, именно производных 9-фтор-простана общей формулы
Y B-W-D-E-RS
13
R/,
где где
R( группа или
-С
/
ч
OR
R, О
атом водорода, или алкиль- на  С,-Cg-rpynna, или R( - группа CONHR, где К низший алканоил, или С,-С -алкансульфониль- на  группа, или атом водорода;
А - или цис-СН СН-группа,
В - транс-СН СН-группа,
W - свободна  или защищенна  тет- рагидропиранильной группой оксиметиле нова  группа, оксигруппа которой может находитьс  веб- или |3-положении;
ВиЕ вместе пр ма  св зь, или
D - группа алкилена с 1-2 атомами углерода с пр мой или разветвленной цепью, необ зательно замещенна  атомом фтора,
Е - атом кислорода,пр ма  св зь ил1 -группа, где один из R
а другой - низR - атом водорода, ршй алкил;
Rj - свободна  или защищенна  тет- рагидропиранильной группой оксигруппа
Rg - атом водорода,фенильна  группа или НИ31ЧИЙ ал кил, и в случае, если R - в группе COORj - атом водорода, или их солей с физиологически приемлемыми основани ми, обладающими про- стагландиноподобной активностью с большей производительностью действи  селективностью и более высокой активностью в сравнении с природными про- стагландинами.
Цель изобретени  - получение новых производных простагландинов, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.
Пример 1. Сложный метиловый эфир 5Z,13E3- 9R, IIR, 15R 11,16- -дигидрокси-9-фтор-16-фенокси-17, 18,19,20-тетранор-5,13-простадиеново кислоты.
В раствор и, 5,7 г (сложного метилового эфира 5Z, , 1 1R, 15R -9-rHApOKCH-l1,15-бис-(тетраг«д- ропиран-2-илокси) 16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты (полученный из соответствую1301308
5
0
5
0
5
0
5
0
5
щей кислоты в хлористом метилене с 0,5-мол рным раствором диазометана при ОС) в 18 мл пиридина добавл ют при 0°С 3,8 г хлорангидрида р-толу- олсульфокислоты, перемеигивают 16 ч при температуре лед ной бани и 48 ч при комнатной температуре. Затем смеошвают с 15 мл воды, перемешивают 3 ч при 20 С, разбавл ют простым эфиром, вз.балтывают по очереди с водой, 50%-ной серной кислотой, 5% -ным раствором бикарбоната натри  и водой. Сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают с гексаном - уксусным эфиром (3+2) 5,2 г 9-тозилата (бесцвет- лое масло).
1R: 2950, 2875, 1733, 1600; 1590, 1496, 1365, 1240, 974/см. В раствор из 5,2 г полученного 9-тозилата в 75 мл абсолютного ди- метилсульфоксида добавл ют 13 г фтористого тетрабутиламмони  (высушенного многократным концентрированием с толуолом) и перемешивают раствор 1,5 ч при 22 С в атмосфере аргона . Затем разбавл ют его простьт эфиром, взбалтывают четыре раза с водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С гексаном - уксусным эфиром (9+1) в качестве растворител  получают соот8 ,9 ветствующее U - соединение, а в
качестве более пол рной компоненты 0,72 г сложного метилового эфира 5Z, , llR, ,15-биc- -(тетрагидропиран-2-илокси)-9-фтор- -16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-5 13-простадиеновой кислоты (бесцветное масло) . 1R: 2955, 1733, 1600, 1588, 1495, 970/см.
Дл  отщиплени  защитных групп перемешивают 0,72 г полученного -фторсоединени  16 ч при 22 С с 20 мл смеси из уксусной кислоты, воды, тетрагидрофурана (65+35+10) и затем выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле . С простым эфиром в качестве ,растворител  получают 370 мг соединени  I (бесцветное масло).
1R: 3600, 3430 (широкий), 2952, 2930, 2870, 1730, 1600, 1588, 1495, 970/см.
П р и м е р 2. Сложный метиловый эфир 5Z, , 11R, ,153130
дигидрокси-9 фтор- 6-феиокси-1 7,18, 19,20-1етранор-5,13-простадиеновой ислоты.
В раствор из 4,8 г сложного метиового эфира 5Z, , 1 1R, 15К -9-гидрокси-11,15-бис-(тетрагид- опиран-2-илокси)-16-фенокси-17,18, 19, 2р-тетранор-5,13-простадиеновой ислоты (полученный из соответствуюей кислоты в хлористом метилене с ,5 М раствором диазометана в простом эфире при 0°С) в 27 мл пиридина обавл ют при 20°С 3,4 г хлорангидг рида р-толуолсульф-)кислоты и переешивают 20 ч при 20°С. Затем смешивают с 12 мл воды, перемешивают 3 ч при 20°С, разбавл ют простым эфиром, взбалтывают по очереди с водой, 5%-ной серной кислотой, 5%-ным раствором бикарбоната натри  и водой. Сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. При этом получают 6,05 г 9-тозилата в виде бесцветного масла.
1R: 2950, 2873, 1730, 1599, 1588, 1360, 972/см.
В раствор из 6,05 г полученного выше 9-тозилата в 180 мл абсолютного тетрагидрофурана добавл ют 13,3 г фтористого тетрабутиламмони  (высушенного многократным концентрирова- нием с толуолом) и кип т т раствор 1 ч с флегмой в атмосфере аргона. Потом разбавл ют простым эфиром, взбалтывают четыре раза с водой,сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. С гексаном- простым эфиром (7+3) получают 2,2 г сложного метилового эфира 5Z, 13EJ- 9S, 11R, 15кЗ-11,15-бис-(тетрагид- ропиран-2-илокси)-9-фтор-16-фенокси- -17,18,19,20-тетранор-5,13-простадиеновой кислоты в виде бесцветного масла.
1R:2956, 1731, 1599, 1588, 1495, 972/см.
Дл  отщеплени  защитных групп перемешивают 2,2 г полученного выше 9оС-фторсоединени  16 ч с 90 мл смеси из уксусной кислоты - воды - тетра- гидрофур .на (65+35+10) при 20°С и выпаривают затем в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле . С простым эфиром в качестве растворител  получают 1,45 г указанного соединени  в виде бесцветного масла.
84
1R: 3600, 3420 (широкий), 2930, 2860, 1730, 1600, 1589, 1434, 970/см.
П р и м е р 3. Сложный метиловый эфир , 11R, ,15-дигидрокси-9-фтор-16-фенокси-17 ,18,19, 20-тетранор-13-простеновой кислоты. Аналогично примеру 1 получают из 2,5 г сложного метилового эфира , 11R, 15R -9-гидpoкcи-lI,
I5-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13- -простеновой кислоты 0,39 г сложного метилового эфира l , IIR, -11,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси )-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20- -тетранор-1 З-Простеновой кислоты в виде бесцветного масла.
1R: 2956, 1732, 1600, 1588, 1495, 970/см.
После отп1еплени  защитных групп по примеру 1 получают 0,24 г указанного соединени  (бесцветное масло). 1R: 3600, 3440 (широкий), 2953, 2930, 2870, 1730, 1600, 1588, 1495,
970/см.
П р и м е р 4. Сложный метиловый эфир , 11R, 1,15-ди- гидрокси-9-фтор-I6-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновой кислоты .
Аналогично примеру 2 получают 2,1 г сложного метилового эфира , 1IR, 15R -9-гидpoкcи-Гl, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-17 ,18,19,20-тетранор-13- -простеновой кислоты 0,9 г сложного метилового эфира , 11R, ,15-бис-(тетрагидропиран-2- -илокси)-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,
20-тетранор-13-простеновой кислоты в виде бесцветного масла..
1R: 2955, 1732, 1599,1588, 1495, 971/см.
После отщеплени  защитных групп
по примеру 1 получают 0,52 г указанного соединени  (бесцветное масло).
1R: 3600, 3450 (широкий), 2930, 2860, 1731, 1600, 1589, 1494, 970/см. П р и м е р 5. Сложный метиловый
эфир 5Z, , llR, I5R -11, 15-дигидрокси-16,16-диметил-9-фтор- -5,13-простадиеновой кислоты. I
Аналогично примеру 1 получают из
2,9 г сложного метилового эфира 5Z, , 11R, ,15-бис-(тетра- гидропиран-2-илокси)-16,16-диметил- -9-ГИДРОКСИ-5,13-простадиеновой кислоты 0,35 г сложного метилового
эфира 5Z, IIR, 15RJ-11, 15-бис- (тетрагидропиран-2-илокси)- -16,16-диметил-9-фтор-5,13-простади еновой кислоты в виде бесцветного масла.
1R: 2960, 2855, 1732, 974/см.
После отщеплени  защитных групп по примеру 1 получают 0,23 г указанного соединени  (бесцветное масло),
1R: 3610, 3400 (широкий), 2940, 2860, 1732, 974/см,
П р и м е р 6. Сложный мет}товый эфир 5Z, 13Р Г), llR, ,15 -дигидрокси-16,16-диметш1-9-фтор- -5,13-простадиеновой кислоты.
Аналогично примеру 2 получают из 1 г сложного метилового эфира 5Z, , 11R, 15R -9-гидpoкcи-ll, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -16,16-диметил-5,13-простадиеновой кислоты 0,44 г сложного метилового эфира 5Z, 13ВО- 98, UR, , 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -16,16-диметил-9-фтор-5,13-проста- д еновой кислоты в виде масла.
1R: 2960, 2856, 1731, 974/см.
После отщеплени  защитных групп по примеру 2 получают 0,28 г указанного соединени  (масло).
1R: 3600, 3440 (широкий), 2935, 2860, 1732, 964/см.
Исходный материал дл  указанного соединени  получают следующим образом .
6а. Сложный метиловый эфир SZ, , UR, 15К -9-гидрокси-П, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -16,16-диметил-5,13-простадиеновой кислоты.
В раствор из 18 г сложного метилового эфира 5Z, , l5Rl- -II,15-бис-(тетрагидропиран-2-илок- си)-16,16-диметил-9-оксо-5,13-простдиеновой кислоты в 400 мл метано- ла добавл ют при 6,5 г борогид- рида натри  и перемешивают 30 мин при О С. Затем разбавл ют простым эфиром, взбалтьгоают четыре раза с водой, сушат над сульфатом магни  и выпаривают в пакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке на сил кагеле. Г простым эфиром - гексаном (4+1) в качестве растворител  получают сначала 6,8 г соответствующего 9оСггидроксисоединени , а также в ка честве пол рной компоненты 6,05 г указанного соединени  (бесцветное масло).
O
45
1R: 3600, 3420 (широкий), 2960, 2855, 1731, 972/см.
П р и м е р 7. Сложный метиловый эфир , 11R, ,15-ди- 5 гидрокси -16,16-диметил-9-фтор-13- -простеновой кислоты.
Аналогично примеру 1 получают из 1,5 г сложного метилового эфира , 11R, ,15-бис-(тет- рагидропиран-2-илокси)-16,16-диме- ТИЛ-9-ГИДРОКСИ-13-простеновой кислоты 180 мг сложного метилового эфира , 11R, ,15-бис-(тет- рагидропиран-2-илокеи)-16,16-диме- 5 тил-9-фтор-13-простеновой кислоты в виде масла.
1R: 2952, 2855, 1731, 972/см.
После отщеплени  защитных групп по примеру 1 получают 105 мг заглав- 0 ного соединени  как бесцветное масло .
1R: 3600, 3440 (щирокий), 2935, 2860, 1731, 972/см.
П р и м е р 8. Сложный метило- 5 вый эфир 5Z, , I 1R, -11,15 -дигидрокси-9-фтор-16-метил- -5,13-простадиеновой кислоты.
Аналогично примеру 1 получают из 3 г сложного метилового эфира 0 3Z,. 13E3- 9S, IIR, 16RF -11,15- -бис-(тетрагидропиран-2-штокси)-9- -(гидрокси-I6-метил-5,13-простадиеновой кислоты 0,33 г сложного метилового эфира 5Z, , 1 , ,, 1,15о6-бис(тетрагидропиран-2- -илокси)-9-фтор-16-метил-5,13-простадиеновой кислоты в виде бесцветного масла.
IR: 2965, 2855, 1732, 970/см.
После отщеплени  защитных групп по примеру 1 получают 0,2 г указанного соединени  (масло).
1R: 3600, 3430 (щирокий), 2935, 2860, 1732, 970/см.
П р и м е р 9. Сложный ме тиловый эфир 5Z, , 11R, , 15о4.-дигидрокси-9-фтор-16-метил-5,13- -простадиеновой кислоты.
50 Аналогично примеру 2 получают из 1,3 г сложного метилового эфира , , IIR, ,156i-биc-(тeт- рагидропиран-2-илокси)-9-гидрокси- -16-метил-5,13-простадиеновой кисло55 ты 0,58 г сложного метилового эфира 5Z, , IIR, ,15- -бис(тетрагидропиран-2-илокси)-9- -фтор-16-метил-5,13-простадиеновой кислоты (бесцветное масло).
0
IR: 2966, 2858, 1732, 971/см.
После отщеплени  защитных групп по примеру 2 получают 0,45 г соединение 1 (масло).
1R: 3600, 3440 (широкий), 2935, 2860, 1732, 971/см.
Исходный материал дл  соединени  J получают следующим образом,
9а, Сложный метиловый эфир 5Z, , 11R, ,15-биc-(тeт рагидропиран-2-илокси)-9-гидрокси- -16-метил-5, 13-простадиеновой кислоты .
Аналогично примеру 6а получают и 7 г сложного метилового эфира {,5Z, IR, 1,5о(.-бис-(тетра- гидропиран-2-илокси)-16-метил-9-ок- со-5,13-простадиеновой кислоты 2,4 соединение I (масло).
1R: 3610, 3440 (широкий), 2960,
2856,1732, 971/см,
Пример 10, Сложный метиловы эфир 5Z, , 11R, , 15-ДИГИДРОКСН-9,16-дифтор-5,13-простадиеновой кислоты.
Аналогично примеру получают из 4,2 г сложного метилового эфира t5Z , 11R, ,5-биc-(тeт рагидропиран-2-илокси)-9-гидрокси- -16-фтор-5,13-простадиеновой кислоты 490 мг сложного метилового эф ра 5Z, , 11R, 15R, 16RS; -, (тетрагидропиран-2-илокси)- -9,16-дифтор-5,13-простадиеновой кислоты (масло),
1R: 2960, 1735, 976/см.
После отщеплени  защитных групп по примеру 1 получают 285 мг соединение 1 (масло).
.1R: 3600, 3430 (широкий), 2930,
2857,1734, 976/см. Пример 11. Сложный метиловый эфир 5Z, , flR, 15R,
,15-ДИГИДРОКСИ-9 j16-дифтор- -5,13-простадиеновой кислоты.
Аналогично примеру 2 получают из 0,8 г сложного метилового эфира t5Z, , IIR, 15R, , 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -9-гидрокси-16-фтор-5,I3-простадиеновой кислоты (полученного из соответствующего 9-кетона по примеру 6а 0,37 г сложного метилового эфира 5Z, , 11R, 15R, , 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -9-гидрокси-16-фтор-5,13-простадиеновой кислоты (бесцветное масло).
1R: 2958, 1734, 974/см. После отщеплени  защитных групп по примеру 2 получают 240 мг заглавного соединени  (масло). 1R: 3600, 3440 (широкий), 2932, 2856, 1732, 974/см.
Пример 12. Сложный метиловый эфир 5Z, I3E3- 9R, llR, -11,1 5оС-дигидрокси-16,19-диметил- -9-фтор-5,13,18-простадиеновой кислоты .
Аналогично примеру 1 получают из 2,8 г сложного метилового эфира 5Z, , llR, ,15 -бис- -(тетрагидропиран-2-илокси)-16,19- -диметил-9-гидрокси-5,13,18-проста- триеновой кислоты 0,38 г сложного метилового эфира 5Z, , 11R, 16RS3-11,15о -бис-(тетрагидропиран- -2-илокси)-16,19-диметил-9-фтор-5, 13,18-простатриеновой кислоты (бесцветное масло),
IRr 2960, 1731, 972/см. После отщеплени  защитных групп по примеру 1 получают 0,29 г соединение I (масло),
1R: 3600, 3440 (широкий), 2935,
2855,1731, 972/см.
Пример 13. Сложный метиловый
эфир 5Z, , 11R, 11, 15со-дигидрокси-16,19-диметил-Ч-фтор- -5,13,18-простатриеновой кислоты.
Аналогично примеру 2 получают из 0,6 г сложного метилового эфира tSZ,
, 11 R, ,15oC-биc- -(тeтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи)-l 6,19- -диметил-9-гидрокси-5,13,18-простатриеновой кислоты 0,24 г сложного метилового эфира 5Z, 13E3- 9S, 11R,
16RSJ -11,15оО-бис- (тетрагидропиран-2- -илокси),19-диметил-9-фтор-5,13, 18-простатриеновой кислоты (бесцветное масло),
1R: 2962, 1832, 970/см,
После отщеплени  защитных групп по примеру 1 получают 140 мг соединение 1 (масло),
1R: 3600, 3420 (широкий), 2935,
2856,1731, 970/см,
Исходный материал дл  указанного
соединени  получают следуюр им обра- зом.
13а. Сложный метиловый эфир , , 11R, 16RSl-ll,15oг.-биc-(тeт- рагидропиран-2-илокси)-16,19-диме- ТИЛ-9-ГИДРОКСИ-5,13,18-простатриеновой кислоты.
Аналогично примеру 6а получают из 4,2 г сложного метилового эфира 5Z, 1R, 1 ,15о6-бис-(тетра- гидропиран-2-илокси)-16,19-диметил- -9-ОКСО-5,13,18-простатриеновой ки- слоты, полученного из соответствующей кислоты с раствором диазометана в простом эфире при ОС, 1,7 г соединени  I (бесцветное масло),
1R: 3600, 3420 (широкий), 2965, 2855, 1733, 970/см.
Пример 14. Сложный метиловь эфир , IIR, 16RSl-n,I5oi,- -дигидрокси-16,19-диметил-9-фтор- -13,18-простадиеновой кислоты,
Аналогично примеру Ч получают из 1,3 г сложного метилового эфира l3EJ- 9S,nR, ,15 -бис-(тет рагидропиран-2-илокси)-16,19-диметил -9-ГИДРОКСИ-13,18-простадиеновой ки- слоты 170 мг сложного метилового эфира 13F,9R, 1 1R, 1,15(i,-бис- (тетрагидропиран-2-илокси-16,19 -фтор-13,18-простадиеновой кислоты (бесцветное масло).
1R: 2962, 1730, 971/см.
После отщеплени  защитных групп по примеру 5 получают 95 мг соединение I (бесцветное масло).
1R: 3610, 3450 (широкий), 2937, 2855, 1730, 961/см.
Пример 15. Сложный метиловый эфир , 11R, , 15о6-д игидрокси-16, 9-диметил-9-фтор- -13,18-простадиеновой кислоты.
Аналогично примеру 2 получают из 0,9 г сложного метилг/вого эф1фа , 11R, l,15c« -биc- -(тетрагидропиран-2-илокси)-1 6, 19- -диметип-9-гидрокси-13,18-простадиеновой кислоты 0,38 г сложного метилового эфира , I1R, -11,15ы.-бис-(тетрагидропиран-2-ил- окси),19-диметил-9-фтор-13,18- -прйстадиеновой кислоты (бесцветное масло),
1R: 2960, 1831, 970/см.
После отщеплени  защитных групп по примеру 2 получают 220 мг соединени  Г (бесцветное масло).
1R: 3600, 3440 (широкий), 2936, 2853, 1731, 970/см.
Исходный материал дл  указанного соединени  получают следующим образом .
15а. Сложньтй метиловый эфир ОЗЕ , 11R, 11,15(Х.-бис-(тетра
5
О
,
Q
5
Q
,
гидропиран-2-илокси)-16,19-диметил- -9-гидрокси-13,18-простадиеновой кислоты.
Аналогично примеру 6а получают из 5,1 г сложного метилового эфира 1R, 1, 5-сС-бис-(тет- рагидропиран-2-илокси)-16,19-диме- ТИЛ-9-ОКСО-13,18-простадиеновой кислоты (полученного из соответствующей кислоты с раствором диазометана в простом эфире при ОС) 2,2 г соединени  I (бесцветное масло),
1R: 3600, 3440 (широкий), 2963, 2855, 1732, 970/см,
Пример 16. Сложный метиловый эфир 5Z, , IIR, ,15- -дигидрокси-9-фтор-16,16,19-триметил- -5,13,18-простатриеновой кислоты.
Аналогично примеру 1 получают из 2,9 г 5Z, , 1 1R, , 15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)- -9-гидрокси-16,16,19-триметил-5,13, 18-простатриеновой кислоты 350 мг сложного метилового эфира 5Z, 13ЕЗ , MR, ,16-биc-(тeтpa- гидропиран-2-илокси)-9-фтор-16,16, 19-триметил-5,13,18-простатриеновой кислоты (бесцветное масло).
1R: 2960, 2855, 1732, 974/см.
После отщеплени  защитных групп по примеру 1 получают 190 мг соединени  I (масло).
1R: 3600, 3440 (широкий), 2942, 2850, 1732, 973/см.
Пример 17. 5Z, , 11R, ,15-дигидрокси-9-фтор- -16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- -5,13-простадиенова  кислота.
350 мг полученного по примеру 1 сложного метилового эфира перемешивают 5 ч с 10 мл раствора из гидроокиси кали  в этаноле и воде (раствор ют 2 г гидроокиси кали  в 75 мл этанола и 25 мл воды). Затем подкисл ют 10%-Hbnsi раствором лимонной кислоты до рН 4, экстрагируют трижды хлористым метиленом, промывают органический экстракт один раз рассолом, сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка из силикагел  с хлористым метиленом - изопропано- лом (9+1) в качестве растворител  получают 300 мг указанного соединени  (бесцветное масло).
1R: 3580, 3400 (широкий), 2925, 2863, 1710, 1598, 1588, 1492, 370/см.
Пример 18. 5Z, , 1IR, ,15-дигидрокси-9-фтор- -16-фенокси-17,18,19,20-f етранор-5, 13-простадиенова  кислота.
Аналогично примеру 17 получают из 0,42 г приготовленного по примеру 2 сложного метилового эфира 0,34.г соединени  I в виде масла.
1R: 3590, 3410 (гшрокий)., 2925, 2865, 1708, 1598, 1588, 1493, 970/см.
Пример 19. , 11R, ,15-дигидрокси-9-фтор-16- -фенокси-17,18,19,20-тетранор-13- -простенова  кислота.
Аналогично примеру 17 получают из 0,26 г приготовленного по примеру 3 сложного метилового эфира 0,20 г соединени  Т (бест ветные кристаллы), т.пл. 98-99 С.
1R: 3600, 3400 (широкий), 2924,
2864,1709, 1599, 1588, 1493, 971/см.
П р и м е р 20. , 11R, 15RJ-11,15-дигидрокси-9-фтор-16-фенокси- 17,18,19,20-тетранор-13-просте нова  кислота.
Аналогично примеру 17 получают из 0,32 г полученного по примеру 4 сложного метилового эфира 0,26 г соединени  I (бесцветные кристаллы) т.пл. 86-87°С.
iR: 3590, 3400 (пшрокий ), 2924,
2865,1708, 1598, 1588, 1493, 970/с П р и м е р 21. 5Z, ,
11R, ,15-дигидрокси-15,16- -диметил-9-фтор-5,13-простадиенова  кислота.
Аналогично примеру 17 получают из 0,15 г приготовленного по пример 5 сложного метилового эфира 0,11 г соединени  I (масло).
IR: 3600, 3405 (широкий), 2952, 2860, 1710, 964/см.
П р и м е р 22. 5Z, , 11R, ),15-дигидрокси-16,16-ди метил-9-фтор-5,I3-простадиенова  кислота .
Аналогично примеру I7 получают из 0,15 г приготовленного по примеру 6 сложного метилового эфира 0,10 г соединени  1 (масло).
1R: 3600, 3405 (широкий), 2950, 2858, 1710, 975/см.
Пример 23. , 11R, 15Rj-l1,15-ДИГИДРОКСИ-16,16-диметил -9-фтор-13-простадиенова  кислота.
Аналогично примеру 17 получают из 0,2 г приготовленного по примеру
7сложного метилового эфира 0,16 г соединени  I (масло).
1R: 3600, 3410 (широкий), 2952, 2862, 1708, 974/см. П р и м е р 24. 5Z, , 1 1R, 16RS -11,1 5с -дигидрокси-9-фтср- -16-метил-5,13-простадиенова  кислота .
Аналогично примеру 17 получают из 0,2 г приготовленного по примеру
8сложног;о метилового эфира 0,16 г соединени  I (масло).
IR: 3600, 3405 (широкий), 2945, 2848, 1710, 976/см. I
П р и м е р 25. 5Z, , 1 1 R, 16RS -11,1 5оС-Дигидрокси-9-фтор- -16-метил-5,13-простадиенова  кислота .
Аналогично примеру 17 получают из 0,2 г приготовленного по примеру
9сложного метилового эфира 0,17 г соединени  I (масло).
1R: 3600, 3405 (широкий), 1950, 2852, 1710, 976/см.
П р и м е р 26. 5Z, , 11R, 15R, 1 ,15-ДИГИДРОКСИ-9, 16-дифтор-5,13-простадиенова  кислота .
Аналогично примеру 17 получают из 0,15 г приготовленного по примеру
10сложного метилового эфира 0,12 г соединени  I (масло).
1R: 3600, 3410 (широкий), 2955, 2860, 1708, 976/см.
П р и м е р 27. 5Z, , 11R, 15R, ,15-дигидрокси-9, 16-дифтор-5,I3-простадиенова  кислота .
Аналогично примеру 17 получают из 0,16 г приготовленного, по примеру П сложного метилового эфира 0,11 г соединени  Г (масло).
1R: 3600, 3405 (широкий), 2954, 2858, 1708, 974/см.
П р и м е р 28. 5Z, , 11R, 1,15«С-дигидрокси-16,19- -диметил-9-фтор-5,13,18-простатрие- нова  кислота.
Аналогично примеру 17 получают из 0,30 г приготовленного по примеру 12 сложного метилового эфира 0,26 г соединени  I (масло).
1R: 3600, ЗА10 (широкий), 2938, 2856, 1710, 976/см.
П р и м е р 29. 52, , IIR, ,1Зл-дигидрокси-16,19- -диметил-9-фтор-5,13,18-простатрие- нова  кислота.
Аналогично г;римеру 17 получают из 90 мг приготовленного по примеру
13сложного метилового эфира 75 мг соединени  I (масло).
1R: 3600, ЗА10 (широкий), 2940 2856, 1710, 974/см.
П р и м е р 30. , 11R, l6RSl-l 1 ,15оС-дигидрокси-1б, 19-диме- тил-9-фтор-13,18-простадиенова  кислота .
Аналогично примеру 17 получают из 80 мг приготовленного по примеру
14сложного метилового эфира 50 мг соединени  Т (масло).
1R: 3600, 3405 (широкий), 2952, 2840, 1710, 974/см.
П р и м е р 31. l3F.t9S, 11R, 16Rsl- 1, 15о(.-дигидрокси-16, 1 9-диме- тил-9-фтор-13,18-простадиенова  кислота .
Аналогично примеру 17 получают из 150 мг приготовленного по примеру 5 сложного метилового эфира 110 мг соединени  I (масло).
1R: 3600, 3405 (широкий), 2940, 2862, 1710, 974/см.
П р и м е р 32. 5Z, , IIR, ,15-дигидрокси-9-фтор- -16,16,19-триметил-5,13,18-проста- триенова  кислота.
Аналогично примеру 17 получают из 100 мг приготовленного по примеру 16 сложного метилового эфира 70 мг соединени  Т (масло).
1R : 3600, 3400 (широкий), 2958, 2850, 1710, 976/см.
П р и м е р 33. , IIR 5RЗ 9-фтop-l,11,15-тригидрокси-16- -фенокси-17,18,19,20-тетранор-13- -простен.
В раствор из 200 мг сложного метилового эфира , llR, 15R -П,15-дигидрокси-9-фтор-16-фенокси -17,18,19,20-тетранор-13 простеново кислоты (полученного по примеру 3) в 10 мл тетрагидрофурана добавл ют
Q
при о С и перемешивании част ми 300 мг алюмогидрида лити  и затек перемешивают 30 мин при 25°С. Разрушают избыток реактива при 0°С добавкой по капл м уксусного эфира, добавл ют 2 мл воды и 60 мл простого эфира и интенсивно перемешивают 3 ч при 25°С. Фильтруют, промывают остаток простым эфиром, сушат эфирньй раствор над сульфатом магни  и вьша ривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с уксусны
эфиром - гекса ном (4:1) получают 150 мг соединени  I (масло).
1R: 3600, 3420 (широкий), 2942, 2860, 1600, 1588, 1498, 976/см.
П р и м е р 34. ., 11R, 15RJ-9-фтop-l,11,15-тригидрокси-17- -фенокси, 17,18,19,20-тетранор- 3- -простен.
Аналогично примеру 33 получают
из 200 мг сложного метилового эфира , 1 1R, 1, 1 5-дигидрок- си-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20- -тетранор-13 простеновой кислоты (приготовленного по примеру 4) 160мг
соединени  I (масло).
1R: 3600, 3420 (широкий), 2948, 2860, 1600, 1588, 1495, 975/см.
П р и м е р 35. 5Z, , 11R, 15R1-16,16-диметил-9-фтор-1 ,
I1 15-тригидрокси-5,13-простадиен. Аналогично примеру 33 получают из 100 мг сложного метилового эфира 5Z, , 11R, ,15-дигид- рокси-16,16-диметил-9-фтор-5,13-простадиеновой кислоты (приготовленного по примеру 5) 70 мг соединени  Т (масло).
1R: 3600, 3410 (широкий), 2952, 2858, 978/см.
П р и м е р 36. , 11R, 16RS3-16,19-диметил-9-фтор-1 ,11,1 5о6- -тригидрокси-13,18-простадиен.
Аналогично примеру 33 получают из 100 мг сложного метилового .эфира
, llR, 16Rr,-l 1 ,15о(.-дигид- рокси-16,19-диметил-9-фтор-13,18- -простадиеновой кислоты (приготовленного по примеру 14) 72 мг соединени  1 (масло).
1R: 3600, 3420 (широкий), 2962, 2840, 97/см.
П р и м е р 37. Метилсульфонамид , 11R, ,15-дигидрок- си-9-фтор-16-фенокси-17 ,-18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты.
В раствор из 200 мг , 11R, ,15-дигидрокси-9-фтор- -16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-протеновой кислоты (приготовленный по примеру 19) в 5 мл диметил- формамида добавл ют при 0°С 90 мг сложного изобутилового эфир а хлор- муравьиной кислоты и 70 мг триэтиламина . Через 30 мин добавл ют 300 мг соли натри  метилсульфонамида (полученной из метилсульфонамида и метила- та натри ) и 2 мл триамида гексаме- тилфосфорной кислоты и перемешивают
5 ч при 20°С, Затем разбавл ют ци- тратным буферным раствором (рН 4), экстрагируют с уксусным эфиром, промывают экстракт рассолом, сушат над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме . После эроматографии остатка на силикагеле с хлористым метиленом получают 15П мг соединени  (масло)
1R: 3600, 3405, 2950, 2856, 1718, 1600, 1588, 978/см.
П р и м е р 38. етилсульфонамид , 11R, ,15-дигидpoк- cи-9-фтop-16-фeнoкcи-17, 18,19,20- -тетранор-13-простеновой кислоты.
Аналогично примеру 37 получают из 100мг , 11R, , 15-дигидрокси-9-фтор-16-фенокси-17, 18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты (полученной по примеру 20) 60 мг соединени  I (масло).
1R: 3600,3410, 2950, 2856, 1720, 1600, 1588, 978/см.
П р и м е р 39. Метилсульфонамид , 11R, ,15oC-дигид- рокси-16,19-диметил-9-фтор-13,18- -простадиеновой кислоты.
Аналогично примеру 37 получают из 100мг , IIR, 16RSl-ll, 1 5 1 -дигидрокси-16,19-диметил-9-фтор- -13,18-простадиеновой кислоты (приготовленной по примеру 30) 65 мг соединени  I (масло).
1R: 3600, 3420, 2958, 2852, 1720 1480, 976/см.
П р и м е р 40. Изопропилсульфон- амид , llR, 1,15-ди- гидрокси-9-фтор-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновой кислоты ..
Аналогично примеру 37, но вместо соли натри  ме.тилсульфонамида примен ют соль натри  изопропилсульфон- амида, получают из 150 мг 9R, 11R, ,15-ДИГИДРОКСИ-9- -фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- I 3-простеновой кислоты (приготовленной по примеру 19) 105 мг соединени  I (масло).
1R: 3600, 3410, 2955, 2848, 1717, 1600, 1588, 976/см.
П р и м е р 41. Ацетиламид рЗГГ)- , llR, ,15-ДИГИДРОКСИ-9- -фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- 1 3-простеновой кислоты.
Р.аствор из 600 мг сложного метилового эфира , 1 1R, -11,1 5-бис-(тетрагидропиран-2-илок- си)-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновой кислоты (приготовленного по примеру 3) в 10 мл метанола перемешивают с 2,5 мл натрового щелока 5 ч в атмосфере аргона . Сгущают в вакууме, разбавл ют рассолом, подкисл ют лимонной кислотой до рН 4,5 и экстрагируют несколько раз уксусным эфиром. Органический экстракт промывают рассолом,
сушатс  над сульфатом магни  и сгущаютс  в вакууме. В качестве остатка получают 560 мг l3E3- 9R, I 1R, ,15-бис-(тетрагидропиран-2- -илокси)-9-фтор-I6-фенокси-17,18,
19,20-тетранор-простеновой кислоты. Дл  образовани  ацетиламина раствор ют кислоту в 15 мл аиетонитрила , смешивают с 135 мг триэтиламина и закапывают при О С раствор из 106мг
ацетилизоцианат в 10 мл ацетонитри- ла. Через 2 ч при разбавл ют нитратным буферным раствором (рН 4) экстра гируют простьм эфиром, экстракт промывают рассолом, сушат над
сульфатом магни  и вьтаривают в вакууме . Дл  отщеплени  защитных групп перемеиивают остаток с 15 мл лед ной уксусной кислоты - воды - тетра- гидрофурана () 4 ч при
и затем выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируютс  на силикагеле с хлористым метиленом при добавке 0,2-1%-ного изопропилового спирта.
Получают 250 мг соединени  I (масло).
1 1R: 3600, 3410, 2952, 2858, 1712,
1600, 1588, 976/см.
П р и м е р 42. Амид ,
11R, ,15-дигидрокси-9-фтор-1 6-фенокси-17,18,19,20-тетранор-1.3- -простеновой кислоты.
В раствор из 200 мг Cl3E - 9R, 11R, ,15-дигидрокси-9-фтор- -16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-1345 -простеновой кислоты (приготовленный по примеру 19) в 5 мл тетрагид- рофурана добавл ют 80 мг сложного изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 60 мг триэтиламина и пере50 мешивают 1 ч при О С, затем ввод т при за 15 мин газообразный аммиак и оставл ют на 1 ч при 25 С. Потом разбавл ют водой, экстрагируют несколько раз хлористым метиленом
55 промывают соединенные экстракты рассолом , сушат над сульфатом магни  и вьтаривают в вакууме. Дл  очистки провод т хроматографию на силикагеле с хлористым метиленом (0,2-1% изопропилового спирта). Получают 145 м соединени  I (масло),
1R: 3600, 3505, 3410, 2955, 2848 1670, 1605, 1590, 978/см.
Пример43. Трис(гидроксиме- 1 ил)аминометанова  соль 5Z, , 11R, ,15-ДИГИДРОКСИ-9- -фтор-16-фенокси-17,18,19,20-тетра- нор-5,13-простадиеновой кислоты.
В раствор из 200 мг 5Z, , 11R, ,15-гидиpoкcи-9- -фтop- 16-фенокси-17,18,9,20-тетра- нор-5,13-простадиеновой кислоты (приготовленный по примеру 17) в 35 мл ацетонитрила добавл ют при 65 С раствор из 60 мг трис(гидрокси метил)аминометана в 0,2 мл воды. При перемешивании охлаждают до 20 С декантируют от растворител  и сушат остаток в вакууме. Получают 180 мг соединени  1 в виде в зкого масла.
В таблице показаны сравнительные результаты испытаний предлагаемых и известного препаратов (Сулпро- стон) на беременных морских свинках . Так, морским свинкам на 43-ий и 44-ый день беременности ввод т подкожно предлагаемые соединени . На 50-ый день животные бьти умерщвлены и исследованы их матки.
)тор соединени , например 52, , 11R, ,15-дигидрок- си-9-фтор-16-фенокси-17,18,19,20- -тетранор-5,13-простадиенова - кислота (пример 17), превосход т известные соединени , а именно аналогично соединение 9-хлор.
Обнаружены существенные различи  между 57, 13E -C-9R, IIR, -фтор-1I,15-ДИГИДРОКСИ-16-фенокси- -17,18,19,20-тетранор-5,13-простан- диеновой кислотой (пример 17) и 5Z, , 11R, 15R -9-xлop-I 1, 15-ДИГИДРОКСИ-16-фенокси-17,18,19, 20-тетранор-5,13-простадиеновой кислотой.
Абортирующее действие. Производное 9й-фтора обладает по сравнению с производным 9р-хлора значительно большей абортирующей эффективностью Например, если при дозе 0,03 мг производного хлора в день (подкожна  инъекци ) абортировали только от одной до трех морских свинок, то пр применении производного фтора при этой же дозе в день подкожно, а также при дозе 0,01 мг происходило прерывание беременности у трех животных (3/3) . Только при применении
дозы 0,003 мг/ день подкожно производное фтора про вл ло ту же эффективность , как и производное хлора, т.е. прерывало беременность у 1-3 морских
свинок.
Токсичность. Несмотр  на превосход щую (желаемую) абортирующую активность, производное фтора обладает существенно меньшей токсичностью
по сравнению с аналогичным производным хлора. После подкожного введени  О,I мг/день производного фтора погибли все обработанные морские свинки , а после соответствующей дозы
производного фтора - только от 1-3 животных.
Значение ЬВ предлагаемого соединени  9-фтора благопри тнее, следовательно , на фактор от 3 до 4 по
сравнению с значением LD дл  производного хлора.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    1 Способ получени  производных 3-фтор-простана общей формулы I
    ...
    R
    B-W-D-E-R5
    OR,
    где R, - группа или С. ,где
    Rj - атом водорода, или алкильна  C,-Cg-rpynna
    или К, - группа CONHR5,гдe R, - низший алканоил, или алкансуль- фонильна  группа, или атом, водорода;
    A-CHj-CH или цис-СН СН-группа.
    В - транс-СН СН-группа,
    W - свободна  или за1чищенна  тет- рагидролиранильной группой оксиме- тиленова  группа, оксигруппа которой может находитьс  во(,- или А-положении;
    D и Е вместе пр ма  св зь или
    D - группа алкилена с 1-2 атома- ми углерода с пр мой или разветвленной цепью, необ зательно замещенна  атомом фтора;
    Е - атом кислорода, пр ма  св зь или -CRg CR7-rpynna, где один из Rg и RY атом водорода, а другой - низший алкил;
    R - свободна  или защищенна  тетрагидропиранильной группой оксигруппа;
    Rj - атом водорода, фенильна  rpynija или низший алкил, и в случае если R,j в группе COOR - атом водорода ,
    или их солей с физиологически приемлемыми основани  и, заключающийс  в том, что соединение общей формулы
    B-W-D-E-R5
    где ОН-группа может находитьс  в ct - или PI-положении;
    SZ, , IIR, -11,15-диокси-9-фтор-16- -фенокси-17,18,19,20-тетра- нор-5,13-простадиеиова  кислота
    , IIR, ,15- -диокси-9-фтор-16-фенокси- -17,18,19,20-тетранор-13- -простенова  кислота
    tSZ, , IIR, -11,5-диокси-16,16-диметил- -9-фтор-5,13-простадиенова  кислота
    Метилсульфониламид SZ, , llR, 12R, ,5-диокси-9-фтор-16-фенокси-17 ,
    18,19,20-тетранорпростадиеновой кислоты (Сулпростон)
    , , 11R, -11,15-диокси-9-фтор-16-фен- окси-17,18,I9,20-тетранор-5, 13-простадиеновой кислоты
    Ацетиламид sZ, , IIR 15Rl -11,15-ДИОКСИ-9-ФТОР-16- -фенокси-17,18,19,20-тетра- Hop-5,13-простадиеновой кислоты
    RJ имеет значени  группы COORj или CONHR,.;
    А, В, D, Е, имеют указанные значени ,
    подвергают взаимодействию через промежуточный эфир h-толуолсульфокисло- ты с тетраалкиламмонийфторидом, после чего при необходимости снимают защитные тетрагидропиранильные груп- |Пы с оксигрупп и в произвольном пор дке этерифицнрованную карбоксильную группу омьш ют или восстанавливают или свободную карбоксильную группу перевод т в амид.
    21
    Метилсульфонамид SZ, , 11R, ,15-диокси-9-фтор-16-фенокси-17 ,18,19,
    20-тетранор-З,13-простадиеновой кислоты
    Метиловый эфир 5Z, , 11R, ,15-AHOKH- -9-фтор-16-фенокси-17,18,19, 20-тетранор-5,13-простадие- новой кислоты
    , MR, ,15- -диокси-9-фтор-16,16,19-три- метил-13,18-простадиенова  кислота
    , IIR, ,15- -диокси-9-фтор-16-фенокси- -12,18,19,20-тетранор-14- -простенова  кислота
    130130822
    Продолжение таблицы
SU823456800A 1981-07-03 1982-06-24 Способ получени производных 9-фтор-простана или их солей с физиологически приемлемыми основани ми SU1301308A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813126924 DE3126924A1 (de) 1981-07-03 1981-07-03 9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1301308A3 true SU1301308A3 (ru) 1987-03-30

Family

ID=6136403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823456800A SU1301308A3 (ru) 1981-07-03 1982-06-24 Способ получени производных 9-фтор-простана или их солей с физиологически приемлемыми основани ми

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4454339A (ru)
EP (1) EP0069696B1 (ru)
JP (1) JPS588059A (ru)
AT (1) ATE17475T1 (ru)
AU (1) AU559449B2 (ru)
CA (1) CA1218060A (ru)
CS (1) CS236484B2 (ru)
DE (2) DE3126924A1 (ru)
DK (2) DK154073C (ru)
ES (1) ES8304078A1 (ru)
HU (1) HU190692B (ru)
IE (1) IE53907B1 (ru)
IL (1) IL66165A (ru)
SU (1) SU1301308A3 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822909A (en) * 1983-06-10 1989-04-18 Asashi Glass Company Ltd. 7-fluoroprostaglandins and process for their production
DE3325175A1 (de) * 1983-07-08 1985-01-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4549980A (en) * 1983-10-11 1985-10-29 Mobay Chemical Corporation White modification of a bis-triazinyl amino stilbene optical brightener and a process for making the same
DE3347128A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 9-halogen-(delta)(pfeil hoch)2(pfeil hoch)-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3504044A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 9-halogenprostaglandin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel
DE3510978A1 (de) * 1985-03-22 1986-09-25 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Neue 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
ES2054860T5 (es) * 1987-07-17 2003-11-01 Schering Ag Derivados de 9-halogeno-(z)-prostaglandinas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
US5891910A (en) * 1987-07-17 1999-04-06 Schering Aktiengesellschaft 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
AU624078B2 (en) * 1987-07-17 1992-06-04 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen 9-halogen-(z)-prostaglandin derivatives, process for manufacturing them, and their use as drugs
DE3831222A1 (de) * 1988-09-09 1990-03-22 Schering Ag 6-oxo-9-fluor-prostaglandin-derivate verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE3923797A1 (de) * 1989-07-14 1991-01-24 Schering Ag 9-fluor-prostaglandin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4024347A1 (de) * 1990-07-27 1992-01-30 Schering Ag Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5385945A (en) * 1992-10-21 1995-01-31 Allergan, Inc. 7-(5-substituted cyclopentyl) and (5-substituted cyclopentenyl) heptyl alcohols, heptylamines and heptanoic acid amides, and method of lowering intraocular pressure in the eye of a mammal by administration of these novel compounds
US5721273A (en) 1993-12-15 1998-02-24 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain 9-halo-13,14-dihydroprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension
US5807892A (en) * 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
WO1999002147A1 (en) 1997-07-09 1999-01-21 Androsolutions, Inc. Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction
US6103765A (en) 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
US6593369B2 (en) 1997-10-20 2003-07-15 Vivus, Inc. Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
WO1999021562A1 (en) 1997-10-28 1999-05-06 Asivi, Llc Treatment of female sexual dysfunction
US6235780B1 (en) 1998-07-21 2001-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives
US20040266880A1 (en) * 2002-02-22 2004-12-30 Fumie Sato Antipruritics
US7737182B2 (en) * 2002-08-09 2010-06-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceuticals for xerosis
CN100408039C (zh) * 2002-08-09 2008-08-06 大正制药株式会社 止痒剂
AU2003301900A1 (en) * 2002-11-13 2004-06-03 Fumie Sato Antipruritic drug

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997587A (en) * 1975-06-26 1976-12-14 Syntex (U.S.A.) Inc. D1- and 8R-9-fluoro-prostadienoic acid derivatives
DE2950027A1 (de) * 1979-12-10 1981-06-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент DE № 2628364, кл. С 07 С 177/00, опублик, 1977, Кристен Р, Основы органической химии, Франкфурт: Отто Салле, 1982, с, 450, *

Also Published As

Publication number Publication date
DK294382A (da) 1983-01-04
JPH0443906B2 (ru) 1992-07-20
US4454339A (en) 1984-06-12
AU8552882A (en) 1983-01-06
JPS588059A (ja) 1983-01-18
EP0069696A3 (en) 1983-03-16
ES513645A0 (es) 1983-03-16
DK123587A (da) 1987-03-10
CS236484B2 (en) 1985-05-15
CA1218060A (en) 1987-02-17
EP0069696B1 (de) 1986-01-15
DK154073B (da) 1988-10-10
ATE17475T1 (de) 1986-02-15
IL66165A0 (en) 1982-09-30
EP0069696A2 (de) 1983-01-12
AU559449B2 (en) 1987-03-12
US4789685A (en) 1988-12-06
HU190692B (en) 1986-10-28
DE3126924A1 (de) 1983-01-20
DK123587D0 (da) 1987-03-10
ES8304078A1 (es) 1983-03-16
IE821611L (en) 1983-01-03
DK154073C (da) 1989-02-27
IE53907B1 (en) 1989-04-12
DE3268528D1 (en) 1986-02-27
IL66165A (en) 1986-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1301308A3 (ru) Способ получени производных 9-фтор-простана или их солей с физиологически приемлемыми основани ми
CA1196327A (en) Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
IE43600B1 (en) Prost-16-ynoic acid and derivatives and process for their manufacture
IE47497B1 (en) New prostacyclin derivatives,their manufacture and use
US4217360A (en) Novel 1,3-benzodioxaneprostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
JPH0324457B2 (ru)
HU187466B (en) Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS59163365A (ja) プロスタグランジン類似化合物
CA1092102A (en) 11-oxo-prostaglandin derivatives and processes for their manufacture
US4315013A (en) Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives
KR850004589A (ko) 16-페녹시 및 16-치환된 페녹시-프로스타트리에노산 유도체 및 입체이성체의 제조방법
US5204371A (en) Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
JPH0451537B2 (ru)
IE53490B1 (en) Novel delta 8,9-prostaglandin derivatives,process for their manufacture and their use as medicaments
EP0170260A2 (en) 9-Oxo-15 alpha-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoates
JPS6033429B2 (ja) プロスタグランジン類似化合物
US3979440A (en) Phenacyl-type esters of phenyl-substituted PGE-type compounds
CA2036386A1 (en) 9-fluoroprostaglandin derivatives, process for their production and their pharmaceutical use
US4304926A (en) Phenacyl-type esters of PGE-types compounds
US4070537A (en) 17-Oxo-17-phenyl-prostaglandins
US3988355A (en) Substituted phenyl and naphthyl esters of PGE1
FR2534917A1 (fr) Epoxycarbacyclines, leur procede de preparation et leur application
US4827017A (en) Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents
US4012427A (en) Substituted phenyl esters of PGE1 -type prostaglandins
KR800000315B1 (ko) 프로스타글란딘류 유사체의 제조방법