SU1051423A1

SU1051423A1 - Process for determining phenobarbital

Info

Publication number: SU1051423A1
Application number: SU823411027A
Authority: SU
Inventors: Адольф Александрович Медведовский; Татьяна Васильевна Ковальчук
Original assignee: Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии
Priority date: 1982-03-22
Filing date: 1982-03-22
Publication date: 1983-10-30

Abstract

СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ . ФЕНОБАРБИТАЛА путем титровани раствора анализируемой пробы едким натром, отличающийс тем, что, с целью повышени чувствительности и селективности способа, перед титрованием к раствору анализируемой пробы добавл ют предварительно нейтрализованную едким натром смесь 0,1 н. раствора нитрата серебра и 1%-ого раствора крахмала в объемном отнбщенки 1:1,25-8, СОMETHOD OF IDENTIFICATION. PHENOBARBITAL by titration of the sample solution with caustic soda, characterized in that, in order to increase the sensitivity and selectivity of the method, a mixture of 0.1 n pre-neutralized with caustic soda is added to the sample solution. silver nitrate solution and 1% starch solution in a volume of 1: 1.25-8, CO

Description

Изобретение относитс к аналитической химии, а именно к способу опрвае«лени фенобарбитала (5-этил-5-венил- барбитурова кислота).This invention relates to analytical chemistry, in particular, to the method of determining the laziness of phenobarbital (5-ethyl-5-venyl-barbituric acid).

Фенобарбитал широко примен етс вPhenobarbital is widely used in

медицине в качестве успокаивающего, снотворного и противосуцорожного срец ства. Дозы фенобс 1рбитала широко варьируют: от 1 мг (детские пекарства) цо ОД-0,2 г на прием.medicine as a sedative, hypnotic, and antispacific sretstva. The doses of phenobs 1 rbital vary widely: from 1 mg (pediatric medicine) to OD-0.2 g per reception.

Фенобарбитал примен етс в различных лекарственных формах в сочетани х с другими препаратами, цл проверки ка чества которых необходимы чувствительные ,- селективные и экспрессные метоцы анализа. Фенобарбитал .принадлежит к сильнодействующим и наркотическим сре ствам, к анализу которых предъ вл ютс особо строгие требовани .Phenobarbital is used in various dosage forms in combination with other drugs whose quality testing requires sensitive, selective and rapid methods of analysis. Phenobarbital belongs to potent and narcotic substances, the analysis of which is made of particularly stringent requirements.

Известен спектрофотометрический ме ТОО. анализа фенобарбитала, обладающий высокой чувствительностью Cl 1 Known spectrophotometric me LLP. analysis of phenobarbital with high sensitivity Cl 1

Недостаток метода - мала селективность .The disadvantage of the method is low selectivity.

Известен метод определени фенобарбитала в сложных лекарственных сме с х с использованием хроматографии С 2 JA known method for the determination of phenobarbital in complex drug mixtures using chromatography C 2 J

Однако метод весьма длителен и трудоемок.However, the method is very long and laborious.

Известен аргентометрический способ опрецелени фенобарбитала, которьр основан на образовании однозамешенного серебр ного производного фенобарбитала и заключаетс в титровании раствора фенобарбитала в .присутствии карбоната натри 0,1 н. раствором нитрата серебра до помутнени жидкости. При этом образуе.тс растворимое однозамещенное соединение серебра с фенобарбитапом, при цальнейщем титровании в эквивалент ной тощее переходит в нерастворимое, двузамещенное соединение ЗД.A known argentometric method for the determination of phenobarbital, which is based on the formation of a single-mixed silver derivative of phenobarbital, consists in the titration of a solution of phenobarbital in the presence of sodium carbonate 0.1 n. silver nitrate solution to cloudy liquid. In this case, a soluble monosubstituted compound of silver with phenobarbitap is formed, with the most titration in the equivalent, the lean becomes an insoluble, disubstituted compound ZD.

Недостатками этого способа вл ют р мала чувствительность невысока селективность.The disadvantages of this method are low sensitivity, low selectivity.

Так, в св зи с образованием соединени с мольным сотношением фенобарбитал - серебро 1:1, 1 мл ОД н. раст вора нитрата серебра соответствует О,О2322 г фенобарбитала и, слецова . тельно, определение навесок менее ,,01 г невозможно. Применение при использовании известного метода титро ванного раствора меньшей концентрации затруднено ввиду нечеткости установлени эквивалентной точки (помутнение).Thus, in connection with the formation of a compound with a molar ratio of phenobarbital – silver 1: 1, 1 ml OD n. Growth of silver nitrate corresponds to O, O2322 g of phenobarbital, and schtlina. The definition of weights less than ,, 01 g is impossible. The use of a lower concentration when using the known method of a titrated solution is difficult due to the fuzziness of establishing an equivalent point (turbidity).

Определению преп тствуют многие инграциенты, часто встречающиес в пеDetermination is prevented by many ingracients, often found in

карственных смес х, которые св зывают ионы серэбра (галогениды и др.), а так же наличие мутной среды.car blended mixtures that bind cerabra ions (halides, etc.), as well as the presence of a turbid medium.

Наиболее близким к предлагаемому по технической сушлостк вл етс алка- лиметрический способ, который заключаетс Б титровании в спиртовой среде фенобарбитала раствором щелочи .4J.Closest to that proposed by the technical dryer is an alkalimetric method, which consists of titrating phenobarbital in an alcohol medium with an alkali solution. 4J.

.Метод обладает недостаточной чувствительностью и селективностью.. The method has insufficient sensitivity and selectivity.

Эквивалентна точка наступает при высоком рН, в св зи с чем пе;реход окраски индикатора недостаточно четкий и подвержен вли нию углекислоты воздуха ., что особенно при мешых кол1гче- ствах фенобарбитала существенно снижает точность опред(Э.лени , Так, ошибка при определении 1 мг фенобарбитала в смеси с сахаром достигает 60%,An equivalent point occurs at a high pH, in connection with which it is not; the indicator's color transition is not sufficiently clear and is subject to the influence of carbon dioxide in the air, which, especially with mixed amounts of phenobarbital, significantly reduces the accuracy of detection (E. mg of phenobarbital in a mixture with sugar reaches 60%,

Цель изобретени - повышение чувст витегльности и селективности способа.The purpose of the invention is to increase the sensibility and selectivity of the method.

Поставленна цель достигаетс сог ласно способу, заключающемус в добавлении к раствору анализируемой пробы предварительно нейтрализо11анной едким натром перед титрованием к раствору анализируемой пробы добав- л ют п;эедварительно нейтрализованной едким натром смеси 0,1 н. ргютвора нитрата серебра и 1%-ого раствора крахмала в объемном отнощен и 1Д,25-8 .This goal is achieved according to the method of adding a previously neutralized with caustic soda to the solution of the analyzed sample before titration to the solution of the analyzed sample is added n; 0.1 n sodium chloride neutralized with sodium chloride. Silver nitrate and 1% starch solution in volume ratio and 1D, 25-8.

Основой метода вл етс реакци между, ({фенобарбиталом и избы7 ком нитрата серебра с образованием авузамешен ноге серебр ного производного.The basis of the method is the reaction between, ({phenobarbital and abundant silver nitrate with the formation of an avous mixture to the foot of the silver derivative.

Метод заключаетс в пост€ пенном прибавлении к раствору, соцерлшшему фенобарбитал и нитрат , раствора щелочи. При этом, по мере образовани фенобарбитала натри , нначале по учаетс однозамешанное ссецинение, которое затем, по мере прибавлени новых , капичеств нитрата серебра, превращаетс Б нераствори у1ое двузамешенное соединение.The method consists in the constant addition of phenobarbital and nitrate, an alkali solution, to a solution containing social acid. At the same time, as phenobarbital sodium is formed, one-mixed splitting is first taken into account, which then, as new amounts of silver nitrate are added, is transformed into an insoluble two-mixed compound.

Поскольку в конце титровани следует ожидать образовани оксида серебра в результате взаимодействи нитрата серебра с раствором едкого натр, дл установлени эквивалентной точки избра индикатор феноловый красный (интервал рН 6,8-8,4).Since at the end of the titration one should expect the formation of silver oxide as a result of the interaction of silver nitrate with caustic soda solution, to establish the equivalent point of the selected indicator phenol red (pH range 6.8-8.4).

Дл устранени содерк.ани образующгос оксида серебра до окончани титро вани в титруемый раствор вводитс ;ищитный коллоид « крахмал, в присут« ствии которого гицроксид серэбра образуетс в золеобразном состо нии. Предлагаемый метоц может бьть применен в присутствии несмешивающего с с водой органического растворител - хлороформа. Така необходимость вызвана тем, что хлороформ часто используетс в качестве экстрагента дл отделени фенобарбитала от цруги.х ингредиентов в лекарственных смес х, а отгонка хлороформа представл ет собой трудоемкую операцию, известным алкалиметрическом и аргентометрическому методам присутствие хлороформа мешает. При определении фенобарбитала присутствие хлороформа не мешает- опрецелению , необходимо лишь энергично встр хивать жидкость к концу титрова- ни . Приготовление раствора крахмала: 1 г крахмала растирают в ступке с 5 мл воцы и смесь медленно вливают при перемешивании в 100 мл киттащей воды и кип т т 2-3.. мин. Полум ик роме тоц. Пример 1 . Около О,01 г фенобарбитала (точна масса) раствор - ют в 1 мл ацетона или этанола в сухой колбочке. Затем прибавл ют смесь 1,5 м 0,1 и. раствора нитрата серебра и 1О мл 1%-ого pacTBOfia крахмала, которую предварительно нейтрализуютпо капл м 0,1 н. раствором едкого натра ао оранжевой окраски индикатора фенолового красного (3 капли). Жидкость титруют 0,1 н. раствором едкого, натра по капл м при взбалтывании , до образовани устойчивого ркого красно-фиолетового окрашивани , 1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,0116 г фенобарбитала Пример 2 . Около 0,01 г фенобарбитала (точна масса) раствор ют в 1 мл ацетона или этанола в су- хой колбочке, aaTev/ добавл ют смесь 1,5 мл О,1 н. раствора нитрата серебра и 8 мл 1%-ого раствора крахмала, которую предварительно нейтрализуют по капл м О,1 н. раствором едкого натра цо оранжевой окраски фенолового красного (3 капли). Жидкость титруют О,1 н. раствором едкого натра по капл м при взбалтываНИИ до образовани устойчивого ркого красно-фиолетового окрашивани . 1 мл 0,1 н. раствора едкого натра соответствует 0,0116 г. фенобарбитал Пример 3 , Около 0,01 г фенобарбитала (точна масса) раствор юг в 1 К1Л ацетона или этанола в сухой колбе, .прибавл ют смесь 1,5 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра, и 12 мл 1%-ого раствора кра.хмала, которую предварительно нейтрализуют по капл м О,1 н. раствором едкого натра до оранжевой окраски фенолового красного (3 капли). Далее титруют 0,1 н. раствором едкого натра как в примере 1 и 2. Микрометоц. Пример ,01г (точна масса) анализируемой пробы раствор ют в 10 мл этанола. К 1 мл полученного раствора прибавл ют смесь, состо шую из 0,5 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра и 2 мл 1%-ого раствора крахмала и нейтрализованную 0,02 н. раствором едкого натра при индикаторе феноловом красном (3 капли) до оранжевого окрашивани . Жидкость медленно титруют, при взбалтывании, 0,02 н. pacTBOpofvi .едкого натра до ркого красно-фиолетового окрашивани устойчивого не менее 1 мин. 1 мл О,О2 н. раствора едкого натра соответствует 0,00232 г фенобарбитала. Пример 5 . 0,01 г (точна навеска) анализируемой пробы раствор ют в 1О мл этанола. PC 1 мл полученного раствора прибавл ют, смесь, состо - Шую из 0,5 мл О,1 н. раствора нитрата серебра и 1,5 мл l o-oro раствора крах- мала, предварительно нейтрализованную 0,02 н. раствором едкого натра до оранжевого окрашивани и далее титруют, как указано в примере 4. . Пример 6 . 0,01 г (точна навеска) анализируемой пробы раствор ют в 10 мл этанола. К 1 мл полученного раствора прибавл ют смесь, состо шую из 0,5 мл ОД н. раствора нитрата серебра и 2,5 мл 1%-ого раствора крахмала , предварительно нейтрализованную О,02 н. раствором едкого натра до оранжевого окрашивани и далее титруют, .как указано в примере 4. Результаты количественного определени фенобарбитала в препарате (полумикрометод ) предствалены в табл. 1. В табл. 2 представлены результаты количественного определени фенобарбитала (микрометод). В табл. 3 представлены результаты количественного определени по известному способу 4} Количественное определение фенобарбитала в лекарственных смес х. Пример 7 . Смесь 1. Фенобарбитала0,О01 Сахара0,2 Около 0,2 г порошка {точна мас- са) раствор ют в колбочке в 2 мл ней тралиэованного по феноловому красному (1 капл ) этанола и взбалтывают в течение 1 мин. Отдельно готов т смесь, состо щую из 0,5 мл 0,1 н. раствора нитрата серебра в 2 мл 1%-ого раство ра крахмала, нейтрализованьгую 0,02 н. раствором едкого натра при инцикаторе феноловом красном (3 капли) цо оранжевого окрашивани . Смесь прибавл ют к раствору фенобарбитала и медленно титруют О,О2 н. раствором едкого цо рко-красно-фиолетового окрашива ни , 1 мл О,О2 н. раствора едкого натра соответствует 0,00232 г фенобарбитал В табл. 4 прэцставлены результаты количественного определени фенобарби « тала в смеси 1 (микрометоц). Пример 8 . Смесь 2. Фенобарбитала0,1 Никотиновой кислоты кофеина- бензоат натри 0,05 Методика определени никотиновой кислоты. Около 0,05 г смеси (точна навеска) помещают в колбу на 5О мл прибавл ют 3 мл хлороформа, взбалтывают в течение 1 мин, затем прибав« .л ют 3 мл воды и вновь, взбалтынрют 2-3 мин (оба сло жидкости станов тс прозрачными). Прибавл ют 3 капли индикатора бромтимолового синег и жидкость титруют од н. раствором едкого натра. Под конец при встр хи вании образуетс зеленовата окраска.In order to eliminate the content of silver oxide formed before the end of the titration, the protective colloid "starch, in the presence of which the serbo-fiber oxide is formed in the sol-like state, is introduced into the titration solution. The proposed method can be applied in the presence of an organic solvent, chloroform which is not mixing with water. Such a need is caused by the fact that chloroform is often used as an extractant for separating phenobarbital from other ingredients in medicinal mixtures, and distilling off chloroform is a laborious operation, the presence of chloroform interferes with the known alkalimetric and argentometric methods. When determining phenobarbital, the presence of chloroform does not interfere with the determination, it is only necessary to vigorously shake the liquid towards the end of the titration. Preparation of starch solution: 1 g of starch is ground in a mortar with 5 ml of water, and the mixture is poured slowly with stirring into 100 ml of boiling water and boiled for 2-3 minutes. Half ik rum tots. Example 1 About 0.01 g of phenobarbital (exact mass) is dissolved in 1 ml of acetone or ethanol in a dry flask. Then a mixture of 1.5 m 0.1 and is added. silver nitrate solution and 10 ml of 1% starch pacTBOfia, which is previously neutralized with a drop of 0.1 n. a solution of caustic soda ao orange color indicator phenol red (3 drops). The liquid is titrated with 0.1 n. with a solution of caustic soda, drop by drop, with agitation, until a persistent bright red-violet color is formed, 1 ml 0.1 n. caustic soda solution corresponds 0,0116 g of phenobarbital Example 2. About 0.01 g of phenobarbital (exact weight) is dissolved in 1 ml of acetone or ethanol in a dry cone, aaTev / mixture is added 1.5 ml of 0, 1 n. a solution of silver nitrate and 8 ml of a 1% starch solution, which is previously neutralized dropwise O, 1 n. with caustic soda solution of orange colored phenol red (3 drops). Liquid titrated O, 1 n. with a solution of caustic soda drop by drop while agitating until a stable bright red-violet color is formed. 1 ml 0.1 n. caustic soda solution corresponds to 0.0166 g. Phenobarbital Example 3, About 0.01 g of phenobarbital (exact mass) solution is yug in 1 K1L of acetone or ethanol in a dry flask, a mixture of 1.5 ml of 0.1 N is added. a solution of silver nitrate, and 12 ml of a 1% solution of Kra.hmala, which is previously neutralized dropwise O, 1N. with a solution of caustic soda to orange color of phenol red (3 drops). Further titrated with 0.1 n. sodium hydroxide solution as in example 1 and 2. Micrometz. Example 01g (exact weight) of the sample to be analyzed is dissolved in 10 ml of ethanol. A mixture consisting of 0.5 ml of 0.1 N is added to 1 ml of the resulting solution. silver nitrate solution and 2 ml of 1% starch solution and neutralized with 0.02 n. sodium hydroxide solution with phenol red indicator (3 drops) before orange color. The liquid is slowly titrated, with agitation, 0.02 n. pacTBOpofvi of a light soda of bright red-violet staining stable for at least 1 min. 1 ml O, O2 n. caustic soda solution corresponds to 0.00232 g of phenobarbital. Example 5 0.01 g (exact weight) of the sample to be analyzed is dissolved in 10 ml of ethanol. PC 1 ml of the solution obtained is added, a mixture consisting of 0.5 ml O, 1N. silver nitrate solution and 1.5 ml of l o-oro starch solution, previously neutralized with 0.02 n. caustic soda solution until orange color and then titrated, as indicated in example 4.. Example 6 0.01 g (exact weight) of the sample to be analyzed is dissolved in 10 ml of ethanol. To 1 ml of the resulting solution was added a mixture consisting of 0.5 ml OD. silver nitrate solution and 2.5 ml of a 1% starch solution, previously neutralized with 0.02 N. caustic soda solution until orange color and then titrated, as indicated in example 4. The results of the quantitative determination of phenobarbital in the preparation (semi-micromethod) are presented in Table. 1. In table. Figure 2 shows the results of the quantitative determination of phenobarbital (micromethod). In tab. Figure 3 shows the results of quantitative determination by a known method. 4} Quantification of phenobarbital in medicinal mixtures. Example 7 Mixture 1. Phenobarbital 0, O01 Sahara0.2 About 0.2 g of powder (exact mass) is dissolved in a flask in 2 ml of phenol red ethanol (1 drop) ethanol and shaken for 1 minute. A mixture consisting of 0.5 ml of 0.1 N is prepared separately. silver nitrate solution in 2 ml of 1% starch solution, neutralized with 0.02 n. a solution of caustic soda in the injector with phenol red (3 drops) and orange coloring. The mixture is added to the phenobarbital solution and is slowly titrated with O, O2 n. with a solution of caustic blue or red-violet staining, 1 ml of O, O2 n. caustic soda solution corresponds to 0.00232 g of phenobarbital. Table. 4 shows the results of the quantitative determination of phenobarbi tala in mixture 1 (micromethods). Example 8 Mixture 2. Phenobarbital 0.1 Nicotinic acid caffeine sodium benzoate 0.05 Method for the determination of nicotinic acid. About 0.05 g of the mixture (precise weight) was placed in a flask of 5O ml, 3 ml of chloroform was added, agitated for 1 min, then 3 ml of water was added and again, it was agitated for 2-3 min. mc transparent). 3 drops of the indicator of bromothymol blue are added and the liquid is titrated with odn. sodium hydroxide solution. Towards the end, a greenish color is formed by shaking.

Таблина 1Tablina 1

Метрологические ха1эактеристики 23& 1 мл ОД н. раствора едкого натра соответствует 0,0123 г никотетювой кислоты. Опрецедение фенобарбитала, К от титрованной жицкости прибавл ют смесь, состо щую из 4 мл ОД н. раствора нитрата серебра и 5 мл раствора к захмала и нейтрализованную ОД н. раствором едкого натра при инцикаторе 4внопОБОМ красном (3 капли) до оранжевого окрашивани . Жидкость титруют 0,1 н. раствором едкого натра до рко- го красно фиолетовпго окрашиве.ни , устойчивого при встр хивании. 1 мл, ОД н. раствора едкого натра соответствует 0,0116 г фенобарбитала. В табл. 5 представлены результаты количественного определени ингредиентов в смеси 2, Таким образом, из приведенных при меров видно, что предлагаемый метод обладает чувствительностью в 1О раз большей, чем известные алкалиметричес- кий и аргентОметрический, что практичес ки обеспечивает контроль всех примен е мых дозировок фенобарбитала, в том числе детских. Селективность способа более высока , чем у известных методов и позвол ет проводить анализ в присутствии веществ (в количествах обычно присутствующих в лекарственных смес х), обр ;зующих соединени с ионами серебра и в мутных средах. Метод позвол ет также опредеп ть фенобарбитал в присутствии других веществ кислотного характера.Metrological features 23 & 1 ml OD n. caustic soda solution corresponds 0,0123 g nikotetyuvoy acid. Suppression of phenobarbital, K from titrated zhitskoi add a mixture consisting of 4 ml of OD n. a solution of silver nitrate and 5 ml of the solution to sapma and neutralized OD n. with a solution of caustic soda in the injectator 4 completely red (3 drops) before orange coloring. The liquid is titrated with 0.1 n. with a solution of caustic soda to a bright red violet color, and stable when shaken. 1 ml, OD n. caustic soda solution corresponds 0,0116 g of phenobarbital. In tab. Figure 5 shows the results of quantitative determination of the ingredients in a mixture of 2. Thus, from the examples given it can be seen that the proposed method has a sensitivity of 1 O times greater than the known alkalimetric and argentimetric, which practically controls all used dosages of phenobarbital, including children. The selectivity of the method is higher than that of the known methods and allows analysis to be carried out in the presence of substances (in amounts usually present in medicinal mixtures) that form compounds with silver ions and in turbid media. The method also allows the determination of phenobarbital in the presence of other substances of an acidic nature.

0,900.90

100 ;4 Х13 г1ОО,2 + 100; 4 X13 g1OO, 2 +

0,01О44 ± 2,60,01О44 ± 2,6

(,81(, 81

ЛL

,6%, 6%

0,290,6730,290,673

0,6500.650

ФенобарбиталPhenobarbital

Таблица 2table 2

X ±3gj 101,3 +X ± 3gj 101.3 +

ЮЗ,5SW, 5

Таблица 3Table 3

Таблица 4Table 4

99

1051423 О,0267002,25, Фенобарбитал 0,0119001,01 0,0325002,77 Никотинова О,О140ОО2,25 кнслота 0,0089500,731051423 О, 0267002,25, Phenobarbital 0,0119001,01 0,0325002,77 Nicotinova O, O140OO2,25 slot 0,0089500,73

10 Таблица 0,02610О97,8 0,01171698,5 0,03213298,9 О,О1345196,1 0,О0879998,310 Table 0.02610О97.8 0.01171698.5 0.03213298.9 O, O1345196.1 0, O0879998.3

Claims

METHOD FOR DETERMINING PHENOBARBITAL by titrating a solution of an analyzed sample with sodium hydroxide, characterized in that, in order to increase the sensitivity and selectivity of the method, a mixture of 0.1 N pre-neutralized with sodium hydroxide is added to the solution of an analyzed sample before titration. a solution of silver nitrate and a 1% starch solution in a volume ratio of 1: 1.25-8.

SU ,,, 1051423

1 10