SK96995A3 - 3-hydroxyanthranile acid derivatives, methods and intermediates products for their production, pharmaceutical compositions and their use - Google Patents

3-hydroxyanthranile acid derivatives, methods and intermediates products for their production, pharmaceutical compositions and their use Download PDF

Info

Publication number
SK96995A3
SK96995A3 SK969-95A SK96995A SK96995A3 SK 96995 A3 SK96995 A3 SK 96995A3 SK 96995 A SK96995 A SK 96995A SK 96995 A3 SK96995 A3 SK 96995A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
formula
halogen
fluoroalkyl
Prior art date
Application number
SK969-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Susanna K M Bjork
Kristina B Gotthammar
Mats T Linderberg
Per J Luthman
Kerstin M I Persson
Robert Schwarcz
Original Assignee
Astra Ab
Univ Maryland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab, Univ Maryland filed Critical Astra Ab
Publication of SK96995A3 publication Critical patent/SK96995A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/68—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C229/70—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových derivátov kyseliny
3-hydroxyantranilovej (ďalej tiež 3-HANA), spôsobu ich výroby, medziproduktov pre ich výrobu, nových farmaceutických prostriedkov a ich použitia na potláčanie enzýmu 3-hydroxyantranilát oxygenázy (ďalej tiež 3-HAO), zodpovedného za produkciu endogénnej neurotoxínovej kyseliny chinolínovej (ďalej tiež QUIN).
Doterajší stav techniky
3-Hydroxyantranilát oxygenázy je enzým v katabolickej ceste tryptofánu, ktorý je zodpovedný za konverziu kyseliny 3-hydroxyantranilovej na kyselinu chinolínovú. Ako endogénna neurotoxínová kyselina chinolínová, tak jej biologicky syntetický enzým 3-hydroxyantranilát oxygenázy boli rozpoznané v mozgovom tkanive hlodavcov, rovnako ako u človeka. Endogénna neurotoxínová kyselina chinolínová je silná exitátorová aminokyselina pôsobiaca cez receptor N-metyl-D-aspartát (NMDA) a nedávno si získala pozornosť pre svoju domnelú úlohu ako endogénny excitotoxín, ktorý má za následok neurodegeneratívne ochorenie, ako je Huntingtonova choroba, záchvat mŕtvice alebo mozgová ischémia, hypoxia, Alzheimerova choroba alebo celková demencia spôsobená AIDS, rovnako ako epilepsia. Inhibítory účinku 3-hydroxyantranilát oxygenázy je zrejme terapeuticky zaujímavé u chorôb, ktoré sa môžu sledovať podlá nadbytku kyseliny chinolínovej.
Analogické látky halogénované v polohe 4 boli opísané ako inhibítory účinku 3-hydroxyantranilát oxygenázy. V roku 1980 ukázali C. J. Parli , P. Krietr a B. Smedt v Methabolism of
6-Chlorotryptophan to 4-Chloro-3-hydroxyanthranilic Acid: A Potent Inhibitor of 3-Hydroxyanthranilic Acid Oxidase, Árch. Biochem. and Biophys. 203, 161-166 /1980/, že kyselina 4-chlór-3
-hydroxyantranilová, metabolit 6-chlórtryptofánu, je účinný inhibítor 3-hydroxyantranilát oxygenázy v pečeni a obličkách krysy a morčaťa. Neskoršie overil M. P. Heyes, B. Hutta a S. P. Markey v 4-Chloro-3-hydroxyanthranilate Oxidase, Neurochem. Int. 13, 405-408 /1988/, že kyselina 4-chlór-3-hydroxyantranilová je tiež inhibítorom 3-hydroxyantranilát oxygenázy v mozgu krysy. V roku 1989 W. P. Todd, B. K. Carpenter a R. Schwarz v Preparation of
4-Halo-3-hydroxyanthranilates and Demonstration ;of their Inhibition of 3-Hydroxyanthranilate Oxygenase Activity in Rat and Human Brain Tissue, Prep. Biochem. 19., 155-165 /1989/ ukázali, že kyseliny 4-f luór-3-hydroxyantranilová, 4-chlór-3-hydroxyantranilová a 4-bróm-3-hydroxyantranilová majú veľmi podobné blokujúce účinky v mozgu krysy, rovnako ako v ľudskom mozgu.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka zlúčenín schopných potláčať enzým 3-hydroxyantranilát oxygenázu s podobnými hodnotrami IC50 a s prídavnou stabilitou, ktoré prevýšia zlúčeniny podľa doterajšieho stavu techniky.
Tento vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny,
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R , kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny S02 a karbonylovej skupiny CO, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a r5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=Na -N-R7, kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo jej farmaceutický prijatelné soli.
Iný predmet tohoto vynálezu sa týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I tým, že
A) v prípade že R1 a R2 znamenajú vždy atóm vodíka, X je vybraný z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5/'kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria , spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R' predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, redukuje sa zlúčenina všeobecného vzorca II
v ktorom
Ί 2
R , R a X majú významy uvedené vyššie pod A),
B) v prípade, že R^ a R^ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R^, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NH^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R^ je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylo.vú skupinu, zbaví sa chrániacej skupiny zlúčenina všeobecného vzorca III
(III) v ktorom
R1, R2, X, R3 a R4 majú významy uvedené vyššie pod B) a
PG predstavuje chrániacu skupinu, ako je alkyl, benzyl (Bn) ,
2-(trimetylsilyl)etoxymetyl (SEM), metoxymetyl (MOM), alebo 2-metoxyetoxymetyl (MEM),
C) v prípade, že R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NH^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7, kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, deesterifikuje sa zlúčenina všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom
R1, R2, X, R3 a R4 majú významy uvedené vyššie pod C) a
R3 je zvolený z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu, 2-metoxyetoxymetylu, metoxymetylu a 2,2,2-trichlóretylu,
D) v prípade, že R3· a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R^ je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba,· sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, deesterifikuje sa a zbaví sa chrániacej skupiny zlúčenina všeobecného vzorca V
(V) v ktorom
R1, R2, X, R3 a R4 majú významy uvedené vyššie pod D) a
R6 a PG sú zvolené z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxy metylu, 2-metoxyetoxymetylu a metoxymetylu,
E) v prípade, že R1 znamená alkylovú skupinu, R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alkyluje sa zlúčenina všeobecného vzorca VI
v ktorom
X, R3 a R4 majú významy uvedené vyššie pod E),
F) v prípade, že R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu a R4 predstavuje alkoxyskupinu, alkylovú skupinu, alkyltioskupinu, kyanoskupinu, fluóralkylovú skupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca RSO2 alebo RCO, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, halogénuje sa zlúčenina všeobecného vzorca VII
X v ktorom (VII)
R1, R2, X a R4 majú významy uvedené vyššie pod F),
G) v prípade, že R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, RJ znamena alkoxyskupinu, alkylovú skupinu, alkyltioskupinu, kyanoskupinu, fluóralkylovú skupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca RSO2 alebo RCO, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a R4 znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, halogénuje sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII
v ktorom
R1, R2, X a R3 majú významy uvedené vyššie pod G), alebo
H) v prípade, že R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z atómu chlóru, brómu alebo jódu, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a R5 je zvolený z alkylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7, kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, halogénuje sa zlúčenina všeobecného vzorca IX
COOH
(ix) v ktorom r! , R2, R2 a R4 majú významy uvedené vyššie pod H).
Tento vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I ako účinnú látku, a farmaceutický prijatelnú nosnú látku, a ďalej použitia tejto zlúčeniny na výrobu liečiva pre prevenciu alebo ošetrovanie neurodegenerácie.
Ďalšími znakmi tohoto vynálezu je spôsob syntézy medziproduktov pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, a to zlúčeniny všeobecnéhp vzorca II
COOH
Rx Λ ,NOj
d3X
n T x OH
v ktorom (II)
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny
K vzorca Z-R , kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NH^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a
R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=Na -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, zlúčeniny všeobecného vzorca III
(III)
X v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny,
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxy! skupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny
K vzorca Z-R , kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a r5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé.od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=Na -N-R7,
I kde R' predstavuje atóm vodíka alebo alkylovu skupinu a
PG predstavuje chrániacu skupinu, ako je alkyl, benzyl (Bn),
2-(trimetylsilyl)etoxymetyl -(SEM), metoxymetyl (MOM), alebo 2-metoxyetoxymetyl (MEM), zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny,
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NH^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a
R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém
Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=Na -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a
R6 je zvolený z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu (SEM), 2-metoxyetoxymetyl (MEM), metoxymetyl (MOM) a 2,2,2-trichlóretylu, zlúčeniny všeobecného vzorca V
COOR6
RX ΙίΊ ^nr’r2
r>3 X O
R ^OPG
x
(V) v ktorom
Ί O
R a R su rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny,
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R , kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la
R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém
Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=Na -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a skupinu vzorca -N=N- a
R6 a PG sú zvolené z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilylJetoxymetylu (SEM), 2-metoxyetoxymetylu (MEM), metoxymetylu (MOM), zlúčeniny všeobecného vzorca VI
COOH k/NH2
OH (vi)
X v ktorom
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a r5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=Na -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom r! a
R4
R2 sú rovnaké a alkylovej je zvolený skupiny,
alebo rozdielne skupiny, je zvolený zo kde R znamená a sú vybrané z atómu alkyltioskupiny, atómu halogénu a skupiny vzorca RSO2 a RCO, vodíka kyanoalkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
(VIII) v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a a alkylovej skupiny, sú vybrané z atómu vodíka je zvolený z alkyltioskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
X
R3 znamená skupinu vzorca RSO2 alebo RCO, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, a zlúčeniny všeobecného vzorca
IX
COOH
(IX)
R4.
R3 v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a
R5 je zvolený z alkylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=Na -N-R7, kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu.
Podrobný popis vynálezu
Ďalej uvedené vymedzenia sa majú aplikovať na popis a pripojené patentové nároky.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, výraz alkylová skupina alebo alkyl označuje priamu alebo rozvetvenú nižšiu alkylovú skupinu, s výhodou alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Príklady takýchto nižších alkylových skupín zahrňujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl a pentyl a hexyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, výraz arylová skupina alebo aryl označuje fenylovú, furylovú alebo tienylovú skupinu, v ktorých kruh je prípadne ďalej substituovaný nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo atómom halogénu.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, výraz alkyltioskupina označuje priamu alebo rozvetvenú alkyltioskupinu, s výhodou alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Príklady uvedených alkyltioskupín zahrňujú metyltioskupinu, etyltioskupinu, n-propyltioskupinu, izopropyltioskupinu, n-butyltioskupinu, izobutyltioskupinu, sek.-butyltioskupinu, terc.-butyltioskupinu a pentyltioskupinu a hexyltioskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, výraz aryltioskupina označuje fenyltioskupinu, v ktorej je fenylový kruh prípadne ďalej substituovaný nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo atómom halogénu.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, Výraz aryloxyskupina označuje fenoxyskupinu, v ktorej je fenylový kruh prípadne ďalej substituovaný nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo atómom halogénu.
Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, výraz atóm halogénu alebo halogén má znamenať atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Najvýhodnejšou formou uskutočnenia vynálezu známou v súčasnosti je použitie kyseliny 4,6-dichlór-5-metylantranilovej .
Zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sa môžu používať v súvislosti s prevenciou alebo ošetrovaním neurodegeneratínych ochorení, predovšetkým v súvislosti so stavmi, ako je záchvat mŕtvice, mozgová ischémia, hypoxia, epilepsia a neurodegeneratívnych ochorení ako je Alzheimerova choroba, demencia spôsobená väčším počtom infarktov, Huntingova choroba a celková demencia spôsobená AIDS.
Spôsob výroby
Zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny,
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
I
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, Nl·^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a
R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=Na -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť jedným z ďalej opísaných spôsobov.
Spôsob A
Ί 9
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R a R znamenajú atóm vodíka, X je vybraný z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I *
kde R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovu skupinu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca II
COOH
Rx rV02
R3' X
(II) v ktorom
X, R3 a R4 majú významy pod všeobecným vzorcom I pri spôsobe A, napríklad redukciou vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako paládia na uhlí, Raneyovho niklu alebo sulfidu platičitého, pri atmosférickom tlaku alebo zvýšenom tlaku vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol alebo etylacetát. Redukcia sa dá dosiahnuť reakciou s chloridom cínatým, hydrátom hydrazínu alebo pyrosiričitanom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol.
Spôsob B
Ί 9
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R a R sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca III
COOH
N R1 R2
Z
OPG
1 x
(III) v ktorom
R1, R2, X, R3 a R4 majú významy vymedzené pod všeobecným vzorcom
I pri spôsobe B a
PG je zvolený z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu, 2-metoxyetoxymetylu, -a metoxymetylu, deprotonizáciou uskutočnenou napríklad pôsobením Lewisovej kyseliny, ako je bromid boritý alebo trimetylsilyljodid, alebo pôsobením alkylSNa, arylSNa, alkylSLi alebo arylSLi, s nasledujúcou úpravou hodnoty pH pre získanie derivátu kyseliny 3-hydroxyantranilovej. V prípade, že PG znamená 2-(trimetylsilyl)etoxymetyl, odstránenie chrániacej skupiny sa môže uskutočniť pri použití tetrabutylamóniumfluoridu (TBAF) alebo fluoridu cézneho vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetypropylénmočovina (DMPU) alebo dimetylformamid (DMF) pri zvýšenej teplote. Benzylová skupina sa môže odstrániť hydrogenolýzou pri použití napríklad vodíka v prítomnosti paládia na uhlí alebo sulfidu platičitého ako katalyzátora. 2,2,2-Trichlóretylová skupina sa môže odstrániť použitím zinku v kyseline octovej.
Spôsob C
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHn, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom
R1, R2, X, R3 a R4 majú významy vymedzené pod všeobecným vzorcom I pri spôsobe C a
R6 je zvolený z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu, 2-metoxyetoxymetylu, metoxymetylu a 2,2,2-trichlóretylu, deesterifikáciou napríklad báz, ako hydroxidom draselným, vo vhodnom rozpúšťadle, ako v metanole, pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote, alebo pôsobením alkylSLi, arylSLi, alkylSNa alebo arylSNa alebo trimetylsilyljodidu, s nasledujúcou úpravou hodnoty pH pre získanie derivátu kyseliny 3-hydroxyantranilovej. V prípade, že R6 predstavuje benzyl, karboxyskupina sa môže získať hydrogenolýzou pri použití napríklad vodíka v prítomnosti paládia na uhlí alebo sulfidu platičitého. 2,2,2-Trichlóretylester sa môže štiepiť napríklad zinkom v kyseline octovej a 2-(trimetylsilyl)etoxymetyl-ester napríklad pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu v Ν,Ν-dimetylpropylénmočovine.
Spôsob D
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca V
v ktorom
R1, R2, X, R3 a R4 majú významy vymedzené pod všeobecným vzorcom I pri spôsobe D a £
R° a PG sú zvolené z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu, 2-metoxyetoxymetylu a metoxymetylu, esterifikáciou a zbavením chrániacej skupiny, napríklad pôsobením alkylSLi, arylSLi, alkylSNa alebo arylSNa alebo trimetylsilyljodidu, s nasledujúcou úpravou hodnoty pH pre získanie derivátu kyseliny 3-hydroxyantranilovej. V prípade, že PG a R5 predstavujú benzyl, derivát kyseliny 3-hydroxyantranilovej sa môže vyrobiť hydrogenolýzou, napríklad vodíkom v prítomnosti paládia na uhlí alebo sulfidu platičitého a ak PG alebo R6 predstavujú 2-(trime tylsilylJetoxymetyl, môže sa použiť tetrabutylamóniumfluorid. Spôsob E
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu, R2 znamená atóm vodíka a alkylovú skupinu, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z, atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, ΝΗΠ, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R' predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom
X, R3 a R4 majú významy vymedzené pod všeobecným vzorcom I pri spôsobe E, reduktívnou alkyláciou, napríklad aldehydom zodpovedajúcim R1 a redukčným činidlom, ako je nátriumkyanbórhydridom a kyselinou chlorovodíkovou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, voda alebo metanol. Mono-N-alkylované a di-N-alkylované deriváty sa môžu deliť napríklad chromatograficky.
Spôsob F
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, i
X je zvolený z alkyltioskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 je zvolený z atómu chlóru, brómu alebo jódu a R4 je zvolený z alkoxyskupiny, alkylovej skupiny, alkyltioskupiny, kyanoskupiny, fluóralkylovej skupiny, atómu halogénu, skupiny vzorca RSC>2 a RCO, v ktorom R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca VII
v ktorom
R1, R2, X a R4 majú významy vymedzené pod všeobecným vzorcom I pri spôsobe F, halogenáciou, napríklad brómom, chlórom alebo chloridom jódnym v kyseline octovej pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote. Podlá iného uskutočnenia sa zlúčenina všeobecného vzorca VII môže halogénovať brómom alebo jódom a trifluóracetátom ortuti v kyseline trifluóroctovej pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote.
Spôsob G
Ί 9 *
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R a R su rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 je zvolený z alkoxyskupinu, alkylovej skupiny, alkyltioskupiny, kyanoskupiny, fluóralkylovej skupiny, atómu halogénu, skupiny vzorca RSO2 alebo RCO, v ktorom R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a R4 je zvolený z atóm chlóru, brómu alebo jódu, sa môžu vyrobiť, zo zlúčenín všeobecného vzorca VIII
COOH
(VIII) v ktorom
R1, R2, X a R3 majú významy pri spôsobe G, vymedzené pod všeobecným vzorcom I halogenáciou, napríklad podía spôsobu F.
Spôsob H
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3· a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z atómu chlóru, brómu alebo jódu, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a R5 je zvolený z alkylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca IX
(IX) v ktorom
R1, R2, R3 a R4 majú významy vymedzené pod všeobecným vzorcom I pri spôsobe H, halogenáciou, napríklad podľa spôsobu F.
Medziprodukty
Spôsob Ha
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbony lovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7, í 1 !
kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca X
(X) v ktorom
X, R3 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom II pri spôsobe Ha, nitráciou, pri použití napríklad kyseliny dusičnej v rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril, metylénchlorid alebo voda alebo zmes kyseliny dusičnej a kyseliny sírovej.
Spôsob Ilb
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom X je zvolený z atómu chlóru, brómu a jódu, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NI^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a R5 je zvolený z alkylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7, kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca XI
COOH líV°‘
r3X ' oll
(XI) v ktorom
X, R3 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom II pri spôsobe Ilb, halogenáciou, napríklad podlá spôsobu F.
Spôsob Hla
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R1 a R2 znamenajú vždy atóm vodíka, X je vybraný z atómu halogénu a aryloxyskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka a sulfonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I l
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a PG je vybraný z benzylu, 2-metoxyetoxymetylu a metoxymetylu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca XII
(XII) v ktorom
X, R3, R4 a PG majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom III pri spôsobe Hla, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII napríklad s peroxidom vodíka a hydroxidom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda alebo dioxán. Hodnota pH sa potom upraví, aby sa získal derivát kyseliny 3-hydroxyantracénovej.
Spôsob Illb
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R1 a R2 znamenajú vždy atóm vodíka, X je vybraný z alkyltioskupiny, atómu chlóru a atómu fluóru, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu chlóru a fluóru, metylu, fluóralkylovej skupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, atómu kyslíka a atómu síry, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, R5 znamená alkylovú skupinu, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=,· -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a PG je vybraný z alkylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu, 2-metoxyetoxymetylu a metoxymetylu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca XIII
(XIII) v ktorom
X, R3, R4 a PG majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom III pri spôsobe Illb,
DMG znamená COtBu, CO2tBu alebo COCF3 a
W predstavuje atóm vodíka alebo atóm brómu, napríklad reakciou s alkyllítiom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF), pri nízkej teplote. Derivát alkyllítia sa potom nechá reagovať s tuhým oxidom uhličitým, okyslí sa a skupina DMG sa odstráni pôsobením vodnej kyseliny chlorovodíkovej pri skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka,.skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a R6 je zvolený z 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu, 2-metoxyetoxymetylu, metoxymetylu a 2,2,2-trichlóretylu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca XV
v ktorom
4 6
X, R , R a RD majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom IV pri spôsobe IVb, alkyláciou, napríklad podlá spôsobu E.
Spôsob V
Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je vybraný z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu chlóru, atómu fluóru a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu chlóru, atómu fluóru, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a· karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénpvej
I skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=Ň- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a R6 a PG sú zvolené z alkylu a benzylu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca XVI
v ktorom
R1, R2, X, R3, R4 a PG majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom V pri spôsobe V a
W predstavuje atóm brómu, atóm jódu alebo skupinu vzorca oso2cf3, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI napríklad so zmesou octanu paladnatého, oxidu uholnatého, l,3-bis(difenylfosfino)-propánu a alkoholu zodpovedajúceho R6 vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo dioxán, obsahujúcim bázu, ako je trietylamín.
Spôsob VI
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorom X je vybraný z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu halogén, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vz,orca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CH_, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R' predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca XVII
(XVII) v ktorom
X, R , Rq majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom VI pri spôsobe VI a
R6 a PG sú zvolené z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu, 2-metoxyetoxymetylu a metoxymetylu, deesterifikáciou a odstránením chrániacej skupiny, napríklad spôsobom D.
Spôsob Vila
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom R1 a R2 znamenajú atóm vodíka, X je vybraný z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R4 znamená skupinu vzorca RSO2 alebo RCO, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca XVIII
(XVIII) v ktorom
X a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom VII pri spôsobe Víla, redukciou, napríklad spôsobom A.
Spôsob Vllb
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je vybraný z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R4 znamená skupinu vzorca RSO2 alebo RCO, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca XIX
I I (XIX) v ktorom
R1, R2, X a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom VII pri spôsobe Vllb a
R6 a PG sú zvolené z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu, 2-metoxyetoxymetylu a metoxymetylu, deesterifikáciou a odstránením chrániacej spôsobom D.
skupiny, napríklad
Spôsob VIII
Zlúčeniny všeobecného rovnaké alebo rozdielne skupiny, X vybraný skupinu vzorca VIII, v a sú vybrané z atómu je vybraný z atómu chlóru, brómu zo skupiny vzorca RSO2 alebo RCO, kde s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorom R1 a R2 sú vodíka a alkylovej alebo jódu, R je R znamená alkylovú sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca
XX
COOH
(XX) v ktorom
R1, R2 a R3 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom VIII pri spôsobe VIII, halogenáciou, napríklad spôsobom F.
Spôsob IXa
Ί 9
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorom R a R sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny, R3 je vybraný z atómu chlóru, brómu alebo jódu, R4 je vybraný z alkoxyskupiny, alkylovej skupiny, alkyltioskupiny, kyanoskupiny, fluóralkylovej skupiny, atómu halogénu, skupiny vzorca RSO2 alebo RCO, sa môžu vyrobit zo zlúčenín všeobecného vzorca XXI
COOH «‘χΑ,νβ’γ
(XXI)
v ktorom
R1, R2 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom IX pri spôsobe IXa, halogenáciou, napríklad spôsobom F.
Spôsob IXb
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej i skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
T kde R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, sa môžu vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca XXII
COOR6
(XXII) v ktorom
R3·, R2, R3 a R4 majú význam vymedzený pod všeobecným vzorcom IX pri spôsobe IXb a
R6 a je zvolený z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu, 2-metoxyetoxymetylu, metoxymetylu a 2,2,2-trichlóretylu, deesterifikáciou, napríklad spôsobom C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (Spôsob B)
Spôsob výroby kyseliny 4-chlór-5,6-dimetyl-3-hydroxyantranilovej
Spôsob výroby 2-chlór-3,4-dimetyl-6-nitrofenolu
7,00 g (41,9 mmol) 4,5-dimetyl-2-nitrofenolu1 sa rozpustí v 300 ml trichlórmetánu a prepláchne sa argónom. K roztoku sa pridá 94,8 ml (83,7 mmol) 0,99-molárneho chlóru rozpusteného v trichlórmetáne a vytvorený roztok sa mieša pri laboratórnej teplote, pri jeho chránení pred svetlom, počas 26 hodín. Rozpúšťadlo, kyselina chlorovodíková a prebytok chlóru sa odparí, pri chránení pred svetlom, a odparok sa rozdelí medzi 400 ml metylénchloridu a 100 ml roztoku chloridu sodného. Vysušením síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa 8,9 g surovej látky. Čistenie velmi rýchlou stĺpcovou chromátografiou (silikagél, zmes trichlórmetánu a hexánu v pomere 1:1) poskytuje 6,47 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 62 až 63 °C.
NMR spektrum (DMSO-dg): δ 11,5 (široký signál, OH), 7,80 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 146,86, 143,84, 134,06, 128,85, 123,73, 122,94,
19,37, 17,36. MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 203/201 (M+,
37/100), 91 (88).
Spôsob výroby l-benzyloxy-2-chlór-3,4-dimetyl-6-nitrobenzénu
6,44 g (31,9 mmol) 2-chlór-3,4-dimetyl-6-nitrofenolu sa rozpustí v 105 ml suchého dimetylformamidu a prepláchne sa argónom. K roztoku sa pridá 4,17 ml (35,1 mmol)benzyl bromidu a 13,24 g (95,7 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 8 hodín, pri chránení pred svetlom, a potom sa filtruje. Potom sa pridá 5 ml vody a rozpúšťadlo sa dvakrát spoluodparí vždy so 150 ml xylénu a 100 ml metylénchloridu. Odparok sa zmieša so 100 ml trichlórmetánu, prefiltruje a po odparení rozpúšťadla zostane 10,8 g surovej látky. Čistenie velmi rýchlou stĺpcovou chromátografiou (silikagél, zmes trichlórmetánu a hexánu v pomere 1:1) poskytne 8,44 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 74 až 75 °C.
1H NMR spektrum (DMSO-dg): δ 7,80 (s, 1H), 7,48 - ;7,37 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,34 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 145,24, 142,22, 142,08, 138,73, 134,73, 129,61, 128,39, 128,37, 128,,35, 123,64, 75,74, 19,74, 17,13. MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 293/291 (M+, 008/0,37) 187/185 (8/24), 91 (100).
Spôsob výroby 6-amino-l-benzyloxy-2-chlór-3,4-dimetylbenzénu
3,00 g (10,3 mmol) l-benzyloxy-2-chlór-3,4-dimetyl-6-nitrobenzénu sa rozpusti v 420 ml metanolu a ochladí sa na teplotu +2 'C. K reakčnej zmesi sa po častiach pri teplote + 2 až + 4 ’C počas 90 minút pridá 6,11 g (30,8 mmol) chloridu med’ného a potom 3,88 g (72,0 mmol) káliumbórhydridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote + 2 C počas 1 hodiny a potom sa pridá ďalších 400 mg (7,41 mmol) káliumbórhydridu. Po 1 hodine pri teplote + 2 ’C sa dodatkovo pridá 120 mg (2,22 mmol) káliumbórhydridu a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 20 minút. Filtrácia a odparenie rozpúšťadla poskytnú odparok, ktorý sa rozdelí extrakciou medzi 400 ml etylacetátu a 75 ml vody. Vysušením síranom horečnatým a odparením sa získa 2,94 g surovej látky. Čistenie velmi rýchlou stĺpcovou chromátografiou (silikagél, trichlórmetán) poskytne 2,14 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 57 až 58 ’C.
1H NMR spektrum (DMSO-dg): δ 7,54 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 7,42 - 7,34 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 2,12 (s, 6H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 140,00, 138,91,
137,30, 133,00, 128,27, 128,22, 127,91, 127,33, 121,23, 115,35,
72,73, 20,24, 15,45. MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 286/284 (M+, 23,42/100).
Spôsob výroby l-benzyloxy-2-chlór-3,4-dimetyl-6-(E/Z)-izonitrózo-acetamidobenzénu
2,14 g (8,19 mmol) 6-amino-l-benzyloxy-2-chlór-3,4-dimety|benzénu sa rozpustí v 60 ml dimetylformamidu a 2 ml vody. K roztoku sa pridá 683 μΐ (8,19 mmol) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 1,49 g (9,00 mmol) chloralhydrátu a banička sa umiestni na olejový kúpe! predhriaty na teplotu 105 “C. Po 2 minútach sa k reakčnej zmesi pridá 2,28 g (32,8 mmol) hydrochoridu hydroxylamínu, ktorý je rozpustený v 4 ml vody, a reakčná zmes sa mieša pri teplote 100 C počas 1 hodiny, pri ochrane pred pôsobením svetla, a počas 15 minút pri laboratórnej teplote. Odparením a spoluodparením s xylénom a metylénchloridom sa získa odparok, ktorý sa rozdelí extrakciou medzi etylacetát a vodu. Po vysušení organickej fázy síranom horečnatým a odparení rozpúšťadla sa získa 3,2 g surovej látky. Čistenie veími rýchlou stĺpcovou chromátografiou (silikagél, zmes etylacetátu a trichlórmetánu v pomere 1 : 10) poskytne E/Z zmes zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má hmotnosť 1,278 g.
-’-H NMR spektrum (DMSO-dg): δ 12,33 a 9,71 (2 S, 1H), 9,20
a 8,27 (2 S, 1H),7,91 a 7,83 (2 S, 1H), 7, 60 (s, 1H), 7,65
- 7,36 (m, 5H), 4,90 a 4,87 (2 S , 2H), 2,26 - 2,23 (m, 6H) ppm.
13C NMR spektrum (DMSO-dg): S 160,18, 159,99, 143,40 , 143,06,
136,55, 136,08, 133,40, 133,26, 130,97, 130,39 , 129,70 , 129,44,
128,69, 128,40, 128,28, 128,19, 129,11, 128,03 , 127,37 , 127,25,
121,51, 121,21, 74,66, 74,18, 20 ,32, 16 ,08. MS (EI, 70 eV): m/z
(rel.int.) 334/332 (M+, 4/12), 172/170 (12/51), 91 (100).
Spôsob výroby 7-benzyloxy-6-chlór-lH-4,5-dimetylbenzindol-2,3-diónu ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zahreje na teplotu ’C a pridá sa k 700 mg (2,10 mmol) l-benzyloxy-2-chlór-3,4-dimetyl-6-(E/Z)-izonitrózoacetamidobenzénu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 ’C počas 10 minút a vyleje sa do 200 1 ľadovej vody. Extrakciou 200 ml etylacetátu, vysušením síranom horečnatým a odparením sa získa 376 mg odparku, ktorý sa rozpustí v 5 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu a k roztoku sa pridá 275 μΐ (2,30 mmol) benzylbromidu a 318 mg (2,30 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri laboratórnej teplote, pri ochrane proti pôsobeniu svetla. Filtráciou, pridaním 1 ml kyseliny octovej, trojnásobným spoločným odparením vždy so 100 ml xylénu, zmiešaním odparku s 500 μΐ kyseliny octovej a 15 ml zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 50 : 1, opätovnou filtráciou a odparením sa získa 741 mg surovej látky. Čistením opakovanou veľmi rýchlou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, gradientová zmes metylénchloridu a metanolu) sa získa 13 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise.
NMR spektrum (DMSO-dg): S 11,42 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 184,30, 159,33, 141,87, 137,02, 136,98, 136,26, 135,41, 130,15, 128,84, 128,28, 128,18, 115,64, 74,63, 15,26, 14,20. MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 317/315 (M+, 3/7), 91 (100).
Spôsob výroby kyseliny 3-benzyloxy-4-chlór-5,6-dimetylantranilovej mg (0,04 mmol) 7-benzyloxy-6-chlór-lH-4,5-dimetylbenzindol-2,3-diónu sa zmieša s 500 μΐ dioxánu a k zmesi sa pridá 200 μΐ (0,14 mmol) 0,68-molárneho roztoku hydroxidu sodného Roztok sa ochladí na teplotu +10 ’C a pridá sa k nemu 4 μΐ (0,12 mmol) 30 % peroxidu vodíka, ktorý je rozpustený v 410 μΐ (0,27 mmol) 0,68-molárneho roztoku hydroxidu sodného. Po 2 minútach sa d’alej pridá 1 μΐ (0,03 mmol) peroxidu vodíka a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Potom sa pridajú 2 μΐ (0,06 mmol) peroxidu vodíka a po 20 minútach sa určité množstvo rozpúšťadla odstráni tým, že sa cez zmes vedie prúd dusíka. Potom sa pridá 38 μΐ (0,66 mmol) kyseliny octovej, čím sa vyzráža surová oranžová látka. Dioxán sa odparí v rozsahu, ktorý je možný pred tým, ako sa suspenzia rozdelí medzi 3 ml etylacetátu a 500 μΐ vody, vodná fáza sa extrahuje s 500 μΐ etylacetátu a spojené organické fázy sa premyjú s 500 μΐ roztoku chloridu sodného a vysušia síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa odparok rozpustí v 100 μΐ dioxánu a 200 μΐ (0,14 mmol), 0,68-molárneho hydroxidu sodného, ochladí na teplotu I + 10 °C a reakčná zmes sa nechá reagovať so 4 μΐ (0,12 mmol) peroxidu vodíka v 400 μΐ (0,27 mmol) hydroxidu sodného počas 3 . hodín pri teplote +10 °C až do laboratórnej teploty. Spracovanie spôsobom, aký je opísaný vyššie, poskytne 11 mg zlúčeniny • pomenovanej v nadpise.
XH NMR spektrum (DMSO-dg): δ 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,43
- 7,35 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H) ppm. MS (EI, 70 ev): (rel.int.) 307/305 (M+, 7/19), 216/214 (26/75),
198/196 (14/44), 91 (100).
Spôsob výroby kyseliny 4-chlór-5,6-dimetyl-3-hydroxyantranilovej mg (0,03 mmol) kyseliny 3-benzyloxy-4-chlór-5,6-dimetylantranilovej sa rozpustí v 1,5 ml etanolu a k roztoku sa pridajú 2 g 10 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku počas 5 hodín, prefiltru je sa a odparí, čím sa získa 7 mg surovej látky. Čistenie preparatívnou vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou (Lichrosorb-C18, zmes metanolu a fosfátového pufru, s hodnotou pH 3, v pomere 50 : 50), úprava hodnoty pH na 5 vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, odparenie prúdom dusíka, trojnásobná extrakcia vždy s 5 ml etylacetátu, premytie organickej fázy roztokom chloridu sodného, vysušenie síranom horečnatým a odparenie poskytne 3 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise.
XH NMR spektrum (DMSO-d6): δ 3,35 (široký signál, OH), 3,16 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 169,92, 137,87, 135,16, 126,38, 123,51, 121,39,
117,31, 17,72, 15,95. MS (EI, 70 eV) : (rel.int.) 317/215 (M+,
21/63), 199/97 (20/59), 171/169 (37/100).
Príklad 2 (spôsob B)
Spôsob výroby 7-amino-5-chlór-8-karboxy-6-hydroxytetralínu
I
Spôsob výroby 5-chlór-6-hydroxy-7-nitrotetralínu
2,44 g (12,6 mmol) 6-hydroxy-7-nitrotetralínu2 sa rozpustí v 290 ml trichlómetánu a roztok sa prepláchne argónom. Do roztoku sa vnesie 25,6 ml (25,3 mmol) chlóru rozpustného na 0,99-molárny roztok v trichlórmetáne a vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 6 hodín, pri chránení proti pôsobeniu svetla. Rozpúšťadlo, kyselina chlorovodíková a prebytok chlóru sa odparí, pri ochrane proti účinku svetla, na 3,02 g surovej látky. Táto sa čistí velmi rýchlou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes trichlórmetánu a hexánu v pomere 1 : 1) a poskytne 2,29 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise.
^H NMR spektrum (DMSO-dg): δ 10,62 (široký signál, 1H), 7,71 (s, 1H), 2,75 - 2,69 (m, 4H) 1,77 - 1,64 (dm, 4H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 146,30, 143,58, 134,59, 129,68, 123,42, 122,79, 28,26, 27,91, 21,69, 21,62. MS (EI, 70 eV) :
(rel.int.) 229/227 (M+, 32/100), 101/99 (12/36), 117/115 (23/50).
Spôsob výroby 6-benzyloxy-5-chlór-7-nitrotetralínu
2,28 g (10,0 mmol) 5-chlór-6-hydroxy-7-nitrotetralínu sa rozpustí v 40 ml suchého dimetylformamidu a prepláchne sa argónom. K roztoku sa pridá 11,5 ml (100,0 mmol) benzylchloridu, 95 mg (0,25 mmol) n-Bu4NI a 41,5 g (30,0 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 24 hodín, pri chránení pred svetlom. Soli sa odfiltrujú, rozpúšťadlo a prebytok benzylchloridu sa trikrát spoluodparia vždy s 200 ml xylénu a 200 ml metylénchloridu a potom sa vysušia pri zníženom tlaku. 5,8 g surovej látky sa prečistí veľmi rýchlou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes trichlórmetánu a hexánu v pomere 1 : 1) a získa sa 2,20 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 80 až 82 °C.
1H NMR spektrum (DMSO-dg): 8 7,73 (s, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 5H), 5,06 (s, 2H), 2,79 - 2,75 (m, 4H) , 1,79 - 1,69 (dm, 4H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): 8 144,81, 142,14, 135,79, 135,56,
129.55, 128,42, 123,40, 106,20, 105,51, 75,80, 28,63, 27,65,
21.55, 21,36. MS (TSP): m/z (rel.int.) 337/335 (M+NH4, 30/100).
Spôsob výroby 7-amino-6-benzyloxy-5-chlórtetralínu
30 ml metanolu sa uvedie do styku s 2,56 g (8,33 mmol)
6-benzyloxy-5-chlórnitrotetralínu a zmes sa ochladí na teplotu + 1 'C. K reakčnej zmesi sa po častiach pridá 4,95 g (25,0 mmol) chloridu meďnatého a potom 3,15 g (58,3 mmol) káliumbórhydridu počas 70 minút pri teplote +2 ‘C. K reakčnej zmesi sa po 3,5 hodinách pridá ďalších 100 mg (1,85 mmol) káliumbórhydridu. Po
7,5 hodinách pri teplote + 2 ’C sa reakčná zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rozdelí extrakciou medzi etylacetát a vodu a organická fáza sa premyje 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí. Získa sa 2,47 g surovej látky. Čistenie veľmi rýchlou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, trichlórmetán) poskytne 1,82 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise.
1H NMR spektrum (DMSO-dg): δ 7,55 (dd, = 1,6 Hz, J2 = 8,1 Hz, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 4,48 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 4H) , 1,71 - 1,60 (m, 4H) ppitl. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 140,10, 139,29, 137,29, 133,96, 128,29, 128,23, 127,93, 126,99, 121,84, 113,96, 29,03, 26,25, 22,68, 22,35. MS (TSP): m/z (rel.int.) 290/288 (M+l, 27/100).
Spôsob výroby 6-benzyloxy-5-chlór-7-(E/Z)-izonitrózoacetamidotetralínu
1,84 g (6,41 mmol) 7-amino-6-benzyloxy-5-chlórtetralínu sa rozpustí v 80 ml dimetylformamidu a 8 ml vody. Roztok sa prepláchne argónom a pridá sa k nemu 530 μΐ (6,41 mmol) 12-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a potom 1,17 g (7,05 mmol) chloralhydrátu. Banička sa umiestni na olejový kúpel, predhreje na teplotu 110 C a za miešania sa k reakčnej zmesi pridá 1,78 g (25,6 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu, ktorý je rozpustený v 8 ml vody. Reakčná zmes sa udržiava pri teplote 100 'C počas 1 hodiny a potom pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa spoluodparí trikrát vždy so 100 ml xylénu a 100 ml metylénchloridu. Získa sa odparok, ktorý sa rozdelí extrakciou medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje s 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparením poskytne 2,63 g surovej látky. Čistenie velmi rýchlou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes etylacetátu a trichlórmetánu v pomere 1:5) poskytne E/Z zmes zlúčeniny pomeno-
vanej v nadpise.
NMR spektrum (DMSO-dg): δ 12,33 a 9,72 (2 s, 1H), 9,20
a 8,28 (2 s, 1H), 7,84 a 7,72 (2 s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57
- 7,37 (m, 5H) 4 ,90 a 4 ,88 (2 S, 2H) , 2 ,71 - 2,65 (m, 4H), 1,75
- 1,68 (m, 4H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 160,26,
160,02, 143,45, 143,00, 136,60, 136,13, 134,37, 134,26 , 131,20,
130,63, 129,81, 129,52, 128,75, 128,33, 128,16, 128,09 , 127,04,
120,68, 120,33, 74,75, 74,28, 29,13, 26,74, 22,17, 22,00. MS
(TSP): m/z (rel.int.) 361/359 (M+l, 28/100).
Spôsob výroby 9-benzyloxy-8-chlór-lH-4,5,6,7-tetrahydro[e]benz-indol-2,3-diónu ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zahreje na teplotu 60 C a pridá sa k nej 500 mg (1,39 mmol) 6-benzyloxy-5.chlór-7-(E/Z)-izonitrózoacetamidotetralínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 ’C počas 10 minút a vyleje sa na 50 ml rozdrveného ladu. Extrakciou s 200 ml etylacetátu, vysušením síranom sodným a odparením sa získa 317 mg odparku, ktorý sa rozpustí v 3 ml suchého Ν,Ν-dimetylformamidu a prepláchne argónom. K roztoku sa pridá 165 μΐ (1,39 mmol) benzylbromidu a 192 mg (1,39 mmol) uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa pridajú 3 ml metanolu, soli sa odstránia filtráciou a spolurozpúšťadlá sa dvakrát odparia vždy s 30 ml xylénu a zníženom tlaku. Pridaním 0,3 k surovej látke a filtráciou cez etylacetátu a metanolu v pomere s nasledujúcim odparku. Čistením opakovanou veími rýchlou potom sa reakčná zmes ml vysuší pri kyseliny octovej pri použití zmesi (5,2 mmol) silikagél, : 1 ako , elučného činidla, odparením rozpúšťadiel, sa získa 330 mg tmavého stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes metylénchloridu a metanolu v pomere : 1) sa získa 56 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise.
T-H NMR spektrum (DMSO-dg): δ 11,40 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 3H), 4,90 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,74 - 1,66 (m, 4H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 183,83, 159,39, 142,27, 137,26, 137,05, 136,25, 136,20, 129,90, 128,76, 128,22, 128,13, 114,70 74,63, 26,68, 25,42, 21,71, 20,77. MS (EI, 70 eV) : m/z (rel.int.) 343/341 (M+l, 5/15), 91 (100).
Spôsob výroby 7-amino-6-benzyloxy-8-karboxy-5-chlórtetralínu mg (0,15 mmol) 9-benzyloxy-8-chlór-lH-4,5,6,7-tetrahydro-[e]benzindol-2,3-diónu sa zmieša s 890 μΐ (0,60 mmol) o 0,68molárneho vodného roztoku hydroxidu sodného, potom sa pridá 460 μΐ vody a suspenzia sa ochladí na teplotu + 10 °C. 46 μΐ (0,45 mmol) 30 % peroxidu vodíka sa zmieša s 1,33 μΐ (0,90 mmol) 0,68-molárneho vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniknutý roztok sa pridá k suspenzii. Po 2 minútach sa pridá ďalších 20 μΐ (0,20 mmol) 30 % peroxidu vodíka a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Potom sa k suspenzii pridá
1,5 ml dioxánu, potom ďalších 20 μΐ (0,20 mmol) 30 % peroxidu vodíka a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 2 hodín. Roztok sa prefiltruje zriedený 2 ml vody a k filtrátu sa pridá 100 μΐ (1,75 mmol) kyseliny octovej, čím sa vyzráža pripravovaná látka. Suspenzia sa mieša počas 30 minút a potom sa pridá 40 ml etylacetátu a 10 ml vody. Extrakciou vodnej fázy s 10 ml etylacetátu a premytím spojených organických vrstiev 10 ml roztoku chloridu sodného, vysušením síranom sodným a odparením sa získa 35 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise.
1H NMR spektrum (DMSO-d6): δ 7,56 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 3H), 4,84 (s, 2H), 3,3 (široký signál, NH, OH), 2,73 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,70 - 1,61 (m, 4H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 169,29, 139,87, 139,47, 136,83, 133,13, 129,46, 128,28, 128,25, 128,05, 122,28, 116,49, 73,08 28,08, 26,76, 22,17, 22,04. MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 333/331 (M+l, 7/18), 224/222 (22/63), 91 (100).
Spôsob výroby 7-amino-5-chlór-8-karboxy-6-hydroxytetralínu mg (0,10 mmol) 7-amino-6-benzyloxy-8-karboxy-5-chlórtetralínu sa rozpustí v 3 ml etanolu a k roztoku sa pridajú 4 mg 5 % paládia na uhlí. Reakčná zmes sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku počas 2 hodín, prefiltruje a odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 21 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 147 ’C.
1H NMR spektrum (DMSO-dg): δ 7,9 (široký signál, NH, OH), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,70 - 1,64 (m, 2H), 1,63 - 1,57 (m, 2H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ
169,73, 138,12, 136,45, 128,13, 123,32, 121,36, 115,15, 27,86,
26,91, 22,45, 22,25. MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 243/241 (M+l, 21/65), 225/223 (35/100), 197/195 (61/100).
Príklad 3 (spôsob A)
Spôsob výroby kyseliny 4,6-dichlór-3-hydroxy-5-metylantranilovej
Spôsob výroby 2,4-dichlór-5-metoxy-3-metylfenyltrifluórmetánsulfonátu
7,73 g (37,3 mmol) 2,4-dichlór-5-metoxy-3-metylfenolu3 sa rozpustí v 180 ml metylénchloridu a prepláchne sa argónom. K roztoku sa pridá 10,4 ml (74,7 mmol) trietylamínu a 10 mg (0,08 mmol) DMAP. Roztok sa ochladí na teplotu - 78 ’C a počas 3 minút sa prikvapká 9,4 ml (56,0 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetansulfónovej. Po 10 minútach pri teplote - 78 °C sa reakčná nádoba umiestni na ľadový kúpeľ a v miešaní sa pokračuje ďalších 10 minút. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 200 ml metylénchloridu a 150 ml vody. Vodná fáza sa, extrahuje so 150 ml metylénchloridu a spojené organické fázy sa premyjú 100 ml roztoku chloridu sodného a vysušia síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa 20 g surovej látky. Filtráciou cez silikagél, pri použití metylénchloridu ako elučného činidla, s nasledujúcou veľmi rýchlou stĺpcovou chromátografiou (silikagél, zmes etylacetátu a hexánu v pomere 1 : 3) sa získa 12,3 g čistej zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 74 ’C.
1H NMR spektrum (DMSO-d6): 8 7,30 (s, 1H) , 3,92 (s, 3H), 2,49 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 154,23, 143,90, 136,95, 122,78, 118,07, 118,04 (kvintet, d = 321 Hz), 105,36, 57,22, 18,01. MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 340/338 (M+l, 47/64), 207/205 (27/41), 179/177 (64/100).
Spôsob výroby metyl-[2,4-dichlór-5-metoxy-3-metylbenzoátu]
7,60 g (22,4 mmol) 2,4-dichlór-5-metoxy-3-metylfenyltrifluórmetansulfonátu sa rozpustí v 75 ml dioxánu a k roztoku sa pridá 371 mg (0,90 mmol) 1,3-bis(difenylfosfino)propánu a 202 mg (0,90 mmol) octanu paladnatého. Po prepláchnutí oxidom uhoľnatým sa k reakčnej zmesi pridá 6,90 ml (49,4 mmol) trietylamínu a 23 ml metanolu. Potom sa uskutoční reakcia s oxidom uhoľnatým pri teplote 70 ’C pri atmosférickom tlaku pri teplote 25 “C, filtrácia a odparenie rozpúšťadla. Odparok sa rozdelí medzi 350 ml dietyléteru a 150 ml 3-molárneho amoniaku, vodná vrstva sa dvakrát extrahuje vždy so 150 ml dietyléteru a potom sa spojené organické fázy premyjú so 150 ml roztoku chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odparí a poskytne surovú látku. Filtráciou cez silikagél, pri použití etylacetátu ako elučného činidla, sa získa 5,2 g pripravovanej zlúčeniny, ktorá sa čistí veľmi rýchlou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes etylacetátu a hexánu v pomere 1:3) poskytne 4,18 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia
C.
ΤΗ NMR spektrum (DMSO-dg): δ 7,33 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-d6): δ 165,69, 153,26, 136,09, 130,46, 125,22, 122,95, 110,78, 56,64, 52,72, 17,86. MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 250/248 (M+, 53/80), 219/217 (66/100), 191/189 (8/12).
Spôsob výroby kyseliny 2,4-dichlór-5-hydroxy-3-metylbenzoovej
238 mg (0,96 mmol) metyl-[2,4-dichlór-5-metoxy-3-metylbenzoátu] sa rozpustí v 30 ml metanolu a prepláchne argónom. K roztoku sa pridá 308 mg (4,78 mmol) hydroxidu draselného a reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 C počas 19 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa vysuší pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá 30 ml 48 % vodnej kyseliny bromovodíkovej a zmes sa zahrieva pri teplote 110 C. Po 3 dňoch sa väčšia časť kyseliny bromovodíkovej odparí destiláciou pri zníženom tlaku. Surová látka sa zmieša s 10 ml vody, pridá sa 1 ml koncentrovaného amoniaku a 40 ml etylacetátu, vodná fáza sa upraví na hodnotu pH 1 a dvakrát sa extrahuje vždy s 20 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 10 ml roztoku chloridu sodného a vysušia síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získa 202 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise.
NMR spektrum (DMSO-dg): δ 10,68 (široký signál, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,42 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 166,68, 151,82, 135,87, 131,24, 123,70, 121,17, 114,36, 17,93. MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 222/220 (M+, 56/100), 205/203 (36/59), 185 (26).
Spôsob výroby kyseliny 4,6-dichlór-3-hydroxy-5-metyl-2-nitrobenzoovej mg (0,41 mmol) kyseliny 2,4-dichlór -5-hydroxy-3-metylbenzoovej sa zmieša s 9 ml acetonitrilu a zahrieva pri teplote 40 °C. K roztoku sa pridá 20 μΐ (0,43 mmol) 90 % kyseliny dusičnej a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Odparením rozpúšťadla, s nasledujúcim vysušením hydroxidom draselným pri zníženom tlaku, sa získa 112 mg surovej látky. Čistením velmi rýchlou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes etylacetátu a kyseliny octovej v pomere 30 : 1) sa získa 79 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 199 “C (rozklad).
*·Η NMR spektrum (DMSO-dg): δ 2,45 (s, 3H) ppm. 13C NMR spektrum (DMSO-dg): δ 164,27, 147,05, 139,61, 136,27, 128,35, 126,46, 118,87, 18,62. MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 267/265 (M+, 66/100), 249/248 (67/85), 205/203 (28/54).
Spôsob výroby kyseliny 4,6-dichlór-3-hydroxy-5-metylantranilovej mg (0,26 mmol) kyseliny 4,6-dichlór-3-hydroxy-5-metyl-2-nitrobenzoovej sa rozpustí v 10 ml kyseliny octovej a k roztoku sa pridá 10 mg 10 % paládia na uhlí a 33 μΐ (0,39 mmol) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Hydrogenácia pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku počas 2 hodín poskytne suspenziu, ku ktorej sa pridá 5 ml metanolu a katalyzátor sa odfiltruje. Odparením rozpúšťadla, spoluodparením s 10 ml toluénu a potom vysušením hydroxidom draselným pri zníženom tlaku sa získa 63 mg surovej látky. Čistenie velmi rýchlou stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes etylacetátu a kyseliny octovej v pomere 45 : 1) poskytne 55 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 192 ’C (rozklad).
NMR spektrum (DMSO-dg): δ 2,27 (s, 3H) ppm. 13C NMR spek56 trum (DMSO-dg): δ 167,43, 139,25, 136,01, 122,90, 121,26,
120,37, 116,89, 16,96. MS (EI, 70 eV): m/z (rel.int.) 237/235 (M+l, 45/79), 219/217 (37/64), 191/189 (60/100).
Literárne odkazy
1. E. Diepolder, Chem. Ber. 42, 2916 /1909/,
2. L. K. Chudozilov, .Collect. Czech. Commun. 1, 304 /1929/,
3. C. T. Calam, J. Chem. Soc. 280, 282 /1939/.
Farmakologické spôsoby
Materiály
Kyselina [14C-karboxyJhydroxyantranilová s aktivitou 37.106 s“1 sa získa od Dr. E. Shaskana a Dr. L. Spitznagla (University of Connecticut, Farmington, Connecticut, USA). Kyselina [3H]chinolínová sa získa z Nuclear Research Center (Negev, Izrael). Všetky ostatné chemikálie a reakčné činidlá sa získajú z obchodných dodávok.
Preparácia tkaniva
Pre obvyklé skúšky sa samčie krysy kmeňa Spraque-Dawley s hmotnosťou 150 až 200 g usmrtia oddelením hlavy a ich mozog sa rýchle rozkrája v láde. Celé predné mozgy alebo jednotlivé oblasti centrálneho nervového systému sa podrobia pôsobeniu ultrazvuku v štvornásobnom objeme (hmotnosť/objem) destilovanej vody, odstred’ujú pri preťažení 50 000 g pri teplote 4 ’C počas 20 minút a výsledný supernatant sa použije pre skúšku. Pre subcelulárnu frakcionáciu sa použije spôsob, ktorý opísali Mena a kol. /1980/ a spoja sa tieto frakcie: P^ (jadrová frakcia), P2 (surová symptozomálna frakcia), P3 (mikrozomálna frakcia), rozpustný podiel (cytozolová frakcia), myelín, synatozómy a mitochondrie. Všetky nerozpustné frakcie sa pred skúškou podrobia pôsobeniu ultrazvuku.
Meranie aktivity 3-hydroxyantranilát oxygenázy
Pre zvyčajné skúšky sa 20 μΐ tkanivového extraktu (ekvivalent 5 mg hmotnosti vlhkého pôvodného tkaniva) inkubuje v prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítora (v 10 μΐ) pri teplote 37 “C počas 30 minút v roztoku, ktorý obsahuje 0,3 mmol síranu železnatého, ;38 mmol kyseliny 4-(2-hydroxyetyl)-piperazín-l-etánsulfónovej (HEPES) a hydroxidu sodného ako pufru s hodnotou pH 6,0 a 5 μιηοΐ kyseliny [14C]-3-hydroxyantranilovej, v celkovom objeme 195 μΐ. Hodnoty slepých pokusov sa získajú za rovnakých podmienok pri použití tkaniva, ktoré sa zahrieva počas 5 minút na vriacom vodnom kúpeli. Inkubácia sa ukončí pridaním 50 μΐ 6 % kyseliny chloristej, skúmavka sa ochladí ladom a zrazenina sa oddelí odstreďovaním v odstredivke Beckman počas 2 minút. 22 μΐ supernatantu sa vnesie do katiónmeničovej kolóny, o rozmeroch 0,5x2 cm, naplnenej Dowex 50W (37 až 74 μπι) a kolóna sa premýva 1 ml destilovanej vody, pre zachytenie vyprodukovanej kyseliny [14C]-chinolínovej. K eluátu sa pridá 5,5 ml scintilačnej kvapaliny a jeho rádioaktivita sa stanoví kvapalinovou scintilačnou spektrometriou. Predbežné experimenty ukazujú, že pri tomto postupe sa zachytí 90 ž 95 % kyseliny [14C]-chinolínovej , zatial čo nezreagovaná kyselina [14C]-3-hydroxyantranilová zostáva v kolóne.
Využitelnosť
Farmaceutické prostriedky
Podávanie pri novom spôsobe ošetrovania podlá tohto vynálezu sa môže zvyčajne uskutočňovať orálne, rektálne alebo parenterálne, na úrovni dávky napríklad približne od 1 do 3000 mg/kg, s výhodou asi od 10 do 1000 mg/kg, a predovšetkým výhodne od asi 25 do 250 mg/kg, pričom podávanie sa môže uskutočňovať v režime 1 až 4 hodín za deň. Dávka bude závisieť od spôsobu podania, pričom predovšetkým výhodným spôsobom je intravenózna infúzia vodného roztoku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I. Je potrebné vziať do úvahy, že závažnosť choroby, vek pacienta a iné okolnosti, ktoré ošetrujúci lekár zvyčajne berie do úvahy, budú ovplyvňovať individuálny režim a dávku, ktoré sú najvhodnejšie pre jednotlivého pacienta.
Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu podía vynálezu môžu byť zvyčajne vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl pre orálne podanie, sterilných
I parenterálnych roztokov alebo suspenzií pre parenterálne podanie alebo čípkov pre rektálne podanie.
Pre výrobu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I vo forme dávkových jednotiek pre orálne podanie sa vybraná zlúčenina môže zmiešať napríklad s laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, spájadlom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón a klznou látkou, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky a parafinické látky a podobne, a potom zlisovať do tabliet. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadrá vyrobené ako je opísané vyššie, sa môžu poťahovať napríklad arabskou gumou, želatínou, mastencom, oxidom titaničitým a podobne. Podía iného uskutočnenia sa tablety môžu poťahovať polymérom známym odborníkovi v odbore, rozpusteným v lahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo zmesi organických rozpúšťadiel. K poťahovým látkam sa môžu pridávať farbivá, z dôvodu lahkého rozlíšenia medzi tabletami obsahujúcimi rozdielne účinné látky alebo rozdielne množstvá účinných zlúčenín.
Pre výrobu mäkkých želatínových kapsúl sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinnej látky s ktorýmkolvek z vyššie uvedených excipientov pre tablety, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom škrobmi, (napríklad zemiakovým škrobom, kukuričným škrobom alebo amylopektínom), derivátmi celulózy alebo želatínou. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu taktiež plniť liečivé látky vo forme kvapalín alebo polotuhých produktov.
Dávkovými jednotkami pre rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu tieto jednotky pripravovať vo forme čípkov, zahrňujúcich účinnú látku zmiešanú s neutrálnym tukovým základom, alebo vo forme želatínových rektálnych kapsúl, obsahujúcich účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom alebo olejom parafínovým.
I
Kvapalné prostriedky pre perorálne podanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od 0,2 do asi 20 % hmotnostných tu opísanej účinnej látky, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prostriedky môžu podľa potreby obsahovať farbivá, ochuťovadlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovací prostriedok alebo iné excipienty, ktoré sú známe odborníkovi v odbore.
Roztoky pre parenterálne použitie v injekciách sa môžu pripravovať vo vodnom roztoku z farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky rozpustenej vo vode, s výhodou v koncentrácii od približne 0,5 do asi 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu taktiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufry a môžu sa zvyčajne spracovávať do ampúl obsahujúcich rôzne dávkové jednotky .

Claims (17)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I · v ktorom
Ί 9
R a R su rovnaké alebo rozdielne a su vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny,
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny SO2 a karbonylovej skupiny CO, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a
R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-v-z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I
I
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alebo jej farmaceutický prijateľná sol.
2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde alkyl, ak R1, R2 a/alebo R5 predstavujú alkyl, ak X predstavuje alkyltioskupinu alebo ak R3, R4 a/alebo R5 predstavujú fluóralkylovú skupinu, je priama alebo rozvetvená nižšia alkylová skupina, s výhodou alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde X, R3 a/alebo R4 predstavujúce atóm halogénu, sú vybrané z atómu jódu, fluóru, chlóru a brómu.
4. Zlúčenina podlá nároku 1, kde aryl, ak R5 predstavuje aryl alebo ak X predstavuje aryltioskupinu alebo aryloxyskupinu, znamená fenylovú, furylovú alebo tienylovú skupinu, v ktorej kruh je prípadne ďalej substituovaný nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo atómom halogénu.
5. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je kyselina 4,6-dichlór-5-metylantranilová.
6. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
A) v prípade že R1 a R2 znamenajú vždy atóm vodíka, X je vybraný z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo roz dielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systépi Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I •7 kde R' predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, redukuje sa zlúčenina všeobecného vzorca II
COOH Rk ΛΝθ2 R3'' X
(II) v ktorom
R1, R2 a X majú významy uvedené vyššie pod A),
B) v prípade, že R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NI^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, zbaví sa chrániacej skupiny zlúčenina všeobecného vzorca III v ktorom
R1, R2, X, R3 a R4 majú významy uvedené vyššie pod B) a
PG predstavuje chrániacu skupinu, ako je alkyl, benzyl (Bn), 2-(trimetylsilyl)etoxymetyl (SEM), metoxymetyl (MOM), alebo 2-metoxyetoxymetyl (MEM),
C) v prípade, že R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NI^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej sku piny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, deesterifikuje sa zlúčenina všeobecného vzorca IV v ktorom
R1, R2, X, R3 a R4 majú významy uvedené vyššie pod C) a
R3 je zvolený z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu, 2-metoxyetoxymetylu, metoxymetylu a 2,2,2-trichlóretylu,
D) v prípade, že R·1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo la R5 je zvolený t
z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ! ί deesterifikuje sa a zbaví sa chrániacej skupiny zlúčenina všeobecného vzorca V v ktorom
R1, R2, X, R3 a R4 majú významy uvedené vyššie pod D) a
R6 a PG sú zvolené z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu, 2-metoxyetoxymetylu a metoxymetylu,
E) v prípade, že R1 znamená alkylovú skupinu, R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NH^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém
Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka-, skupiny vzorca -N=, -N=Na -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ! I alkyluje sa zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom
X, R3 a R4 majú významy uvedené vyššie pod E),
F) v prípade, že R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu a R4 predstavuje alkoxyskupinu, alkylovú skupinu, alkyltioskupinu, kyanoskupinu, fluóralkylovú skupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca RSO2 alebo RCO, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, halogénuje sa zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII)
- 67 v ktorom
R1, R2, X a R4 majú významy uvedené vyššie pod F),
G) v prípade, že R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z alkyltioskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, R3 znamená alkoxyskupinu, alkylovú skupinu, alkyltioskupinu, kyanoí I skupinu, fluóralkylovú skupinu, atóm halogénu, skupinu vzorca RSO2 alebo RCO, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a R4 znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, halogénuje sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII v ktorom
R1, R2, X a R3 majú významy uvedené vyššie pod G), alebo
H) v prípade, že R3 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu vodíka a alkylovej skupiny, X je zvolený z atómu chlóru, brómu alebo jódu, R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, Nl^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a R5 je zvolený z alkylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=,
-N=N- a -N-R7, kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, halogénuje sa zlúčenina všeobecného vzorca IX
COOH (IX) v ktorom
R1, R2, R3 a R4 majú významy uvedené vyššie pod H).
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 ako účinnú látku a farmaceutický prijateľnú nosnú látku.
8. Zlúčenina podľa nároku 1 pre použitie v terapii.
9. Zlúčenina podľa nároku 8 na použitie ako prostriedok pre prevenciu alebo ošetrovanie neurodegenerácie.
10. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva pre prevenciu alebo alebo ošetrovanie neurodegenerácie.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny
C a skupiny vzorca Z-R , kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a
R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca
-Ν=, -Ν=Ν- a -N-R7,
I •Ί kde R predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu.
12 Zlúčenina všeobecného vzorca III
COOH
JL ,NR1R2
OPG (III) v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny, je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NH^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbony·'lovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a
R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z álkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami \ihlika, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a
PG predstavuje chrániacu skupinu, ako je alkyl, benzyl (Bn), 2-(trimetylsilyl)etoxymetyl (SEM), metoxymetyl (MOM), alebo 2-metoxyetoxymetyl (MEM).
13. Zlúčenina všeobecného vzorca IV
COOR6 Rk r3X 1 x
(IV) v ktorom
Ί o z
R a R sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny,
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu ‘ha logénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R^, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, ikde n predstavuje číslo 1 alebo 2, , m predstavuje číslo 0 alebo 1 a
R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a
R6 je zvolený z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu (SEM), 2-metoxyetoxymetyl (MEM), metoxymetyl (MOM) a 2,2,2-trichlóretylu.
//1
’.y
14. Zlúčenina všeobecného vzorca V (V) v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny,
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny a skupiny vzorca Z-R5, kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a
R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a r/i/'
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a skupinu vzorca -N=N- a ΐ í
R6 a PG sú zvolené z alkylu, benzylu, 2-(trimetylsilyl)etoxymetylu (SEM), 2-metoxyetoxymetylu (MEM) a metoxymetylu (MOM).
15. Zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom
X je zvolený z alkyltioskupiny, aryltioskupiny, aryloxyskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny . R a skupiny vzorca Z-R , kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NH^, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a • i
R5 je zvolený z alkylovej skupiny, arylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený alebo nenasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a ,
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu .
15. Zlúčenina všeobecného vzorca VII (VII) v ktorom
R1 a
R2 sú rovnaké alebo rozdielne a díka a alkylovej skupiny, sú vybrané z atómu voje zvolený z alkyltioskupiny, 'noskupiny, atómu halogénu a kyaR4 je zvolený zo skupiny vzorca
RSO2 a RCO, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka .
17. Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (VIII) v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny,
X je zvolený z alkyltioskupiny, atómu halogénu a kyanoskupiny, *3 R znamená skupinu vzorca RSO2 alebo RCO, kde R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlí* ka.
18· Zlúčenina všeobecného vzorca IX
COOH (ix) p; ' ; Z : v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané z atómu vodíka a alkylovej skupiny,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómu halogénu, metylu, fluóralkylovej skupiny, kyanoskupiny ε a skupiny vzorca Z-R , kde Z je zvolený zo skupiny vzorca CHn, NHm, atómu kyslíka, atómu síry, sulfonylovej skupiny a karbonylovej skupiny, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2, m predstavuje číslo 0 alebo 1 a
R5 je zvolený z alkylovej skupiny a fluóralkylovej skupiny, alebo
R3 a R4 tvoria spolu nasýtený kruhový systém Y-V-Z, kde Y a Z, nezávislé od seba, sú definované ako Z vyššie a
V je zvolený z alkylénovej alebo alkenylénovej skupiny vždy s 1 až 3 atómami uhlíka, skupiny vzorca -N=, -N=N- a -N-R7,
I kde R7 predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupi nu.
SK969-95A 1993-02-26 1994-02-22 3-hydroxyanthranile acid derivatives, methods and intermediates products for their production, pharmaceutical compositions and their use SK96995A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9300657A SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 New compounds
PCT/SE1994/000152 WO1994019315A1 (en) 1993-02-26 1994-02-24 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK96995A3 true SK96995A3 (en) 1996-06-05

Family

ID=20389053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK969-95A SK96995A3 (en) 1993-02-26 1994-02-22 3-hydroxyanthranile acid derivatives, methods and intermediates products for their production, pharmaceutical compositions and their use

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5661183A (sk)
EP (1) EP0686144B1 (sk)
JP (1) JPH08507294A (sk)
CN (1) CN1121344A (sk)
AT (1) ATE191908T1 (sk)
AU (1) AU6159994A (sk)
CZ (1) CZ213995A3 (sk)
DE (1) DE69424039D1 (sk)
FI (1) FI954016A (sk)
HU (1) HUT72992A (sk)
IS (1) IS4133A (sk)
NO (1) NO953332L (sk)
PL (1) PL310398A1 (sk)
SE (1) SE9300657D0 (sk)
SK (1) SK96995A3 (sk)
WO (1) WO1994019315A1 (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2509413C (en) 2002-12-20 2012-05-01 Glaxo Group Limited Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
WO2010011871A2 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for providing salicylic acid-independent pathogen resistance in plants
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0621083B2 (ja) * 1986-12-22 1994-03-23 株式会社三光開発科学研究所 ジ（アリ−ルオキシ）アルカンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IS4133A (is) 1994-08-27
DE69424039D1 (de) 2000-05-25
NO953332D0 (no) 1995-08-24
AU6159994A (en) 1994-09-14
FI954016A0 (fi) 1995-08-25
FI954016A (fi) 1995-08-25
CZ213995A3 (en) 1996-04-17
US5661183A (en) 1997-08-26
HU9502491D0 (en) 1995-10-30
EP0686144A1 (en) 1995-12-13
PL310398A1 (en) 1995-12-11
ATE191908T1 (de) 2000-05-15
US5688945A (en) 1997-11-18
HUT72992A (en) 1996-06-28
WO1994019315A1 (en) 1994-09-01
EP0686144B1 (en) 2000-04-19
JPH08507294A (ja) 1996-08-06
CN1121344A (zh) 1996-04-24
NO953332L (no) 1995-08-24
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK96995A3 (en) 3-hydroxyanthranile acid derivatives, methods and intermediates products for their production, pharmaceutical compositions and their use
AU697183B2 (en) Thieno{ 2,3-b}indoles, their preparation and use
Sayre et al. Design and synthesis of naltrexone-derived affinity labels with nonequilibrium opioid agonist and antagonist activities. Evidence for the existence of different. mu. receptor subtypes in different tissues
SK165795A3 (en) 3-phenylizoquinoline-1(2h)-one derivatives, preparation method and pharmaceutical compounds containing these derivatives
KR100283945B1 (ko) 심장 혈관계에 활성인 2-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물
JP2023515572A (ja) 新規な大環状化合物、それを製造するための方法及びそれを含有する医薬組成物
FR2601011A1 (fr) Nouveaux derives tricycliques agonistes des recepteurs cholinergiques et medicaments en contenant
EP0686145B1 (en) New compounds
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
CA2156079C (en) Novel derivatives of 3-hydroxy anthranilic acid, methods and intermediates for their preparation, novel pharmaceutial compositions and the use thereof
CA2155666C (en) Novel derivatives of 3-hydroxy anthranilic acid, methods and intermediates for their preparation, novel pharmaceutical compositions and the use thereof
SK23494A3 (en) New compounds
DE69508947T2 (de) Kardiovaskulär aktive 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
GB2129804A (en) New therapeutically useful hydroxybenzylidene derivatives