HUT72992A - New derivatives of 3-hydroxyantranilic acid, process to prepare them and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

New derivatives of 3-hydroxyantranilic acid, process to prepare them and pharmaceutical compns. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HUT72992A
HUT72992A HU9502491A HU9502491A HUT72992A HU T72992 A HUT72992 A HU T72992A HU 9502491 A HU9502491 A HU 9502491A HU 9502491 A HU9502491 A HU 9502491A HU T72992 A HUT72992 A HU T72992A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
halogen
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9502491A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502491D0 (en
Inventor
Susanna Karin Maria Bjoerk
Kristina Brigitta Gotthammar
Mats Torbjoern Linderberg
Per Johan Luthman
Kerstin Margareta Irma Persson
Robert Schwarcz
Original Assignee
Astra Ab
Univ Maryland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab, Univ Maryland filed Critical Astra Ab
Publication of HU9502491D0 publication Critical patent/HU9502491D0/hu
Publication of HUT72992A publication Critical patent/HUT72992A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/68—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C229/70—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/SE94/00152
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/19315 f
A találmány a 3-hidroxi-antranilsav (3-HANA) új származékaira, előállítási eljárásaikra, új gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületeknek az endogén neurotoxin kinolinsav (2,3— -piridindikarbonsav; QUIN) termeléséért felelős 3-hidroxi-antranilát-oxigenáz enzim (3-HAO) gátlására történő felhasználására vonatkozik.
A 3-HAO a 3-hidroxi-antranilsav kinolinsavvá történő átalakulásáért felelős enzim a triptofán katabolikus anyagcseréjében. Rágcsálók agyszövetében és humán agyszövetben mind a kinolinsavat, mind pedig bioszintetikus enzimét, a 3-HAO-t a korábbiakban már azonosították. A kinolinsav egy excitációs aminosav, ami az W-metil-D-aszpartát (NMDA) receptoron keresztül fejti ki hatását. Az utóbbi időben megnőtt az érdeklődés a kinolinsav iránt, mivel feltételezhető, hogy endogén excitotoxinként szerepet játszik olyan neurodegeneratív rendellenességekben, amilyen például a Huntington-kór, a stroke/agyi ischaemia, a hypoxia, az Alzheimer-kór és a komplex AIDS dementia, valamint az epilepszia. A 3-HAO inhibitorai jelentős gyógyászati érdeklődésre tarthatnak számot az olyan betegségek esetén, amelyekben túlzottan nagy kinolinsavmennyiség figyelhető meg.
A 3-HAO aktivitás inhibitoraiként 4-szubsztituált szubsztrátanalógokat ismertettek a korábbiakban. Parii és munkatársai 1980-ban rámutattak [Parii, C. J., Krieter, P., Schmedt, B., Metabolism os β-chlorotryptophan to 4-chloroanthranilic acid: A potent inhibitor of 3-hydroxyanthranilic acid oxidase, Arch. Biochem. and Biophys., 203, 161-166 (1980)], hogy a 6-klór-triptofánnak egy metabolitja, a 4-klór-3-hidroxi-antra« · nilsav patkány- és sertésmájban, illetve -vesében a 3-HAO hatásos inhibitora. Később Heyes és munkatársai megerősítették [Heyes, Μ. P., Hutto, B., Markey, S. P., 4-Chloro-3-hydroxyanthranilate inhibits brain 3-hydroxyanthranilate oxidase, Neurochem. Int., 13, 405-408 (1988)], hogy a 4-klór-3-hidroxi-antranilsav a patkányagy 3-HAO-nak is potens inhibitora. Todd és munkatársai 1989-ben arról számoltak be [Todd, W. P., Carpenter, B. K. and Schwarcz, R., Preparation of 4-halo-3-hydroxyanthranilates and demonstration of their inhibition of 3hydroxyanthranilate oxygenase activity in rat and humán brain tissue, Prep. Biochem., 19, 155-165 (1989)], hogy patkányagyban, illetve humán agyban a 4-fluor-, a 4-klór- és a 4-bróm-3-hidroxi-antranilsav nagyon hasonlóan blokkolja a 3-HAO hatását .
A jelen találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek a technika állásához tartozó vegyületekéhez hasonló IC50 értékekkel képesek gátolni a 3-HAO enzimet, és ezen túlmenően azoknál stabilabbak.
Ennek megfelelően a találmány egy olyan (I) általános képletű vegyületre vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sójára vonatkozik, amelynek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentese egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R5 általános képletü • · • · · · ·« • *
- 4 - ·· ·· ···· ··
csoport, amelyben
Z jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy teli3 4
R és R tetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek során
A) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításá ra, amelyek képletében
2
R és R jelentése hidrogénatom,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilcsoport,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
jelentése alkil·-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében X,
4
R és R jelentése a fenti A) eljárásban meghatározott — redukálunk;
B) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil·-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport, • ·
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilcsoport,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, egy (III) általános képletű vegyületből — amelynek képletében 12 3 4
R , R , X, R és R jelentése a fenti a B) eljárásban meghatározott, és PG jelentése védőcsoport, például alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy 2-metoxi-etoxi-metil-csoport — eltávolítjuk a védőcsoportot;
C) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű • · csoport, amelyben
z jelentése CHn vág: V NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületből — amelynek képletében 12 3 4
R , R , X, R és R jelentése a fenti C) eljárásban meghatározott, és R6 jelentése alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport — eltávolítjuk az észtercsoportot;
D) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogénatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
z jelentése CHn vág y NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy -N-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, egy (V) általános képletű vegyületből — amelynek képletében R1,
3 4
R , X, R és R jelentése a fenti D) eljárásban meghatározott, valamint R6 és PG jelentése alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil- vagy metoxi-metil-csoport — eltávolítjuk az észtercsoportot és a védőcsoportot;
E) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításá- ra, amelyek képletében
R1 jelentése alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
z jelentése CHn vág; 7 NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében X,
4
R és R jelentése a fenti E) eljárásban meghatározott — alkilezünk;
F) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport, • ·
X jelentése alkil-tio-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
R jelentese klór-, bróm- vagy jódatom,
R jelentese alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, ciano-, fluor-alkil-csoport, halogénatom, RSO2- vagy RCO- általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, egy (VII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében
4
R , R , X es R jelentese a fenti F) eljárásban meghatározott — halógénézünk;
G) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításá- ra, amelyek képletében
2
R és R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
R jelentese alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, ciano-, fluor-alkil-csoport, halogénatom, RSO2- vagy RCO- általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és
R jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, egy (VIII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében
3
R , R , X es R jelentése a fenti G) eljárásban meghatározott — halogénezünk; vagy
H) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításá- ra, amelyek képletében , 2
R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom vagy al- 11 kilcsoport,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogénatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R5 általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport, oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilcsoport, ahol n értéke 1 vagy 2, m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil- vagy fluor-alkil-csoport; vagy
R3 és R4 együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy -N-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, egy (IX) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1,
3 4
R , R és R jelentése a fenti H) eljárásban meghatározott halogénezünk.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz. A találmány körébe tartozik továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználása egy neurodegeneráció megelőzésére vagy
- 12 kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló intermedierekre is, nevezetesen a következő vegyületekre:
(II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R3 * 5 általános képletű csoport, amelyben
z jelentése CHn vág: y NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános kepletu telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy -N-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
(III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
2
R és R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom vagy ai• · « * « · kilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
z jelentése CHn vág y NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy -N-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
PG jelentése védőcsoport, például alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy 2-metoxi-etoxi-metil-csoport;
(IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy al- kilcsoport • ·
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentese egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
z jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános kepletü telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
R6 jelentése alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport;
(V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, haló• · ·· ·
- 15 génatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkU-, cianocsoport vagy Z-R5 általános képletű csoport, amelyben
z jelentése CHn vág V NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil·-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
R^ és PG jelentése védőcsoport, például alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy 2-metoxi-etoxi-metil-csoport;
(VI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű • · · · • · · · · · · • · ·· · · · · ··
- 16 csoport, amelyben
z jelentése CHn vág Y NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
(VII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
R jelentése RSO2- vagy RCO- általános kepletu csoport, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport;
(VIII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-csoport, halogénatom vagy cianocso* · · · · · port,
R jelentese RSO2- vagy RCO- általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport; és (IX) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogénatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport, oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilcsoport, ahol n értéke 1 vagy 2, m értéke 0 vagy 1, és
R jelentése alkil- vagy fluor-alkil-csoport; vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
A leírásban és az igénypontokban alkalmazott kifejezések definíciói a következők:
Amennyiben más megjegyzést nem teszünk, az alkilcsoport kifejezés egy egyenes vagy elágazó, rövid szénláncú alkilcso» « · · « · • · · « · ··· ··· · · «· ·· «··· ··
- 18 portot, előnyösen egy 1-6 szénatomos alkilcsoport jelent. Az ilyen rövid szénláncú alkilcsoportok példái közé tartoznak a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, valamint az egyenes és elágazó láncú pentil- és hexilcsoportok.
Amennyiben más megjegyzést nem teszünk, az arilcsoport kifejezés egy olyan fenil-, furil- vagy tienilcsoportot jelöl, amelyben a gyűrű adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált.
Amennyiben más megjegyzést nem teszünk, az alkil-tio-csoport kifejezés egy egyenes vagy elágazó, rövid szénláncú alkil-tio-csoportot, előnyösen egy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent. Az ilyen rövid szénláncú alkil-tio-csoportok példái közé tartoznak a következők: metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, valamint az egyenes és elágazó láncú pentil-tio- és hexil-tio-csoportok.
Amennyiben más megjegyzést nem teszünk, az aril-tio-csoport kifejezés egy olyan fenil-tio-csoportot jelöl, amelyben a fenilgyűrű adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált.
Amennyiben más megjegyzést nem teszünk, az aril-oxi-csoport” kifejezés egy olyan fenoxicsoportot jelöl, amelyben a fenilgyűrű adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált.
Amennyiben más megjegyzést nem teszünk, a halogénatom
- 19 kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Jelenlegi ismereteink szerint a legelőnyösebb találmány szerinti megoldás a 4,6-diklór-3-hidroxi-5-metil-antranilsav alkalmazására vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületeket a neurodegeneráció megelőzésével vagy kezelésével kapcsolatban, különösen az olyan állapotokkal kapcsolatban használhatjuk fel, amilyen a stroke, az agyi ischaemia, a hypoxia, az epilepszia, továbbá a neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer-kór, a multi-infarctus dementia, a Huntington-kór, valamint a komplex AIDS dementia.
Az alábbiakban részleteiben ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásait.
Előállítási eljárások
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R5 általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport, oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilcsoport, ahol értéke 1 vagy 2, «· ·· · · · · · · • « ♦ · · ··« ··· · · • · · · · « · *· ·· ···· ·«
- 20 m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénato- mos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, a következő eljárások valamelyikével állíthatjuk elő.
A. eljárás: az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ame- lyek képletében .
R es R jelentese hidrogénatom,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
jelentése CHn vág Y NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy • · · · · ·
- 21 3 4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű
4 vegyületet — amelynek képletében X, R és R jelentése a fenti
A) eljárásban az (I) általános képletnél meghatározott — egy alkalmas katalizátor, például palládium/szén, Raney-nikkel vagy platina(IV)-szülfid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például etanolban vagy etil-acetátban hidrogénnel redukálunk. A redukció végrehajthatjuk ón(II)-kloriddal, hidrazin—hidráttal vagy Na2S2O5~tal egy megfelelő oldószerben, például etanolban végzett reakció útján is.
B. eljárás: az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil·-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport, «9 99 99 «999
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilcsoport, ahol értéke 1 vagy 2, értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletú telített vagy teli tetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy -N-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyület12 3 4 bői — amelynek képletében R , R , X, R es R jelentése a fenti a B. eljárásban az (I) általános képletnél meghatározott, és PG jelentése alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy 2-metoxi-etoxi-metil-csoport — például egy Lewis-savval, így bór-bromiddal vagy trimetil-szilil-jodiddal eltávolítjuk a védőcsoportot, illetve a vegyületet nátrium-alkántioláttal, nátrium-aril-tioláttal, litium-alkántioláttal vagy lítium-aril-tioláttal reagáltatjuk, majd a pH értékét beállítva kinyerjük a 3-hidroxi-antranilsav-származékot. Abban az esetben, ha PG jelentése 2-metoxi-etoxi-metil-csoport, a védőcsoport eltávolítását tetrabutil-ammónium-fluoridnak (TBAF) vagy cézium-fluoridnak egy megfelelő oldószerben, például N, N• · ·* »9·Η» • « · « ♦ • ·· ··· 9· · Λ · · »· ·· ♦· ····99
- 23 -dimetil-propilén-karbamidban (1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidrido-2 (1H)-pirimidinonban; DMPU) vagy N,N-dimetil-formamidban (DMF) emelt hőmérsékleten történő alkalmazásával hajthatjuk végre. A benzilcsoportot például hidrogén és katalizátorként palládium/szén vagy platina(IV)-szulfid alkalmazásával végzett hidrogenolizis útján távolíthatjuk el. A 2,2,2-triklór-etil-csoport eltávolítását ecetsavban alkalmazott cinkkel hajthatjuk végre.
C. eljárás: az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil·-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
z jelentése CHn vág y NHm általános . képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R3 * 5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil -csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben • ♦ · V · · • · * 91 •99999 «· · * « · ·· ·» 99 ét»t ♦ ·
- 24 meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletü csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletú vegyület12 3 4 bői — amelynek képletében R , R , X, R és R jelentése a fenti
C. eljárásban az (I) általános képletnél meghatározott, és R6 jelentése alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport — szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, egy alkalmas oldószerben, például metanolban egy bázissal, például kálium-hidroxiddal eltávolítjuk az észtercsoportot, illetve illetve a vegyületet nátrium-alkántioláttal, nátrium-aril-tioláttal, lítium-alkántioláttal vagy lítium-aril-tioláttal reagáltatjuk, majd a pH értékét beállítva kinyerjük a 3-hidroxi-antranilsav-származékot. Abban az esetben, ha R6 jelentése 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-csoport, az észtercsoport eltávolítását tetrabutil-ammónium-fluoridnak (TBAF) egy megfelelő oldószerben, például N, N-dimetil-propilén-karbamidban történő alkalmazásával hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha R6 jelentése benzilcsoport, az észtercsoportot például hidrogén és katalizátorként palládium/szén vagy platina(IV)-szulfid alkalmazásával végzett hidrogenolízis útján távolíthatjuk el. A 2,2,2-triklór-etil-észtert ecetsavban alkalmazott cinkkel hasíthatjuk.
D. eljárás: az olyan (I) általános képletú vegyületeket, ame- 25 - lyek képletében
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogénatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R3 * 5 általános képletű csoport, amelyben
z jelentése CHn vág; y NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilcsoport,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy -N-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületből
3 4 — amelynek képletében R , R , X, R és R jelentése a fenti D. eljárásban az (I) általános képletnél meghatározott, valamint R6 és PG jelentése alkil-, benzil-, 2- (trimetil-szilil)-etoxi- 26 -metil-, 2-metoxi-etoxi-metil- vagy metoxi-metil-csoport — például nátrium-alkántioláttal, nátrium-aril-tioláttal, lítium-alkántioláttal, 11tium-aril-tioláttal vagy trimetil-szilil-jodiddal eltávolítjuk az észtercsoportot és a védőcsoportot, majd a pH értékét beállítva kinyerjük a 3-hidroxi-antranilsav-származékot. Abban az esetben, ha R6 jelentése 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-csoport, az észtercsoport eltávolítását tetrabutil-ammónium-fluorid alkalmazásával hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha R6 jelentése benzilcsoport, az észtercsoportot például hidrogén és katalizátorként palládium/szén vagy platina(IV)-szulfid alkalmazásával végzett hidrogenolízis útján távolíthatjuk el.
E. eljárás: az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R1 jelentése alkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogénatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
- 27 vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy -N-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, egy (VI) általános képletű vegyületből — amelynek képletében X,
4
R és R jelentése a fenti E. eljárásban az (I) általános képletnél meghatározott — úgy állíthatjuk elő, hogy egy, az R* 1 * 3 4 csoportnak megfelelő aldehiddel és egy redukálószerrel, például nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—)-gyei és hidrogén-kloriddal, egy alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, vízben vagy metanolban reduktív alkilezést hajtunk végre. Az W-alkilés az N, N-dialkil-származékokat például kromatográfiás úton választhatjuk egy egymástól.
F. eljárás: az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ame- lyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
R jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
R jelentése alkoxi-, alkil·-, alkil-tio-, ciano-, fluor-alkil-csoport, halogénatom, RSO2- vagy RCO- általános képle• ·
- 28 tű csoport, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyüle12 4 tét — amelynek képletében R , R , X és R jelentése a fenti F. eljárásban az (I) általános képletnél meghatározott — szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, jégecetben például brómmal, klórral vagy jód(I)-kloriddal halogénezünk. A (VII) általános képletű vegyületek alternatív módon szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, trifluor-ecetsavban brómmal vagy jóddal és higany(II)-(trifluor-acetát)-tál is halogénezhetők.
G. eljárás: az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
R jelentése alkoxi-, alkil·-, alkil-tio-, ciano-, fluor-alkil-csoport, halogénatom, RSO2~ vagy RCO- általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és
R jelentése klór-, brom- vagy jodatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyüle12 3 tét — amelynek képletében R , R , X és R jelentese a fenti G. eljárásban az (I) általános képletnél meghatározott — például az F. eljárás szerint halogénezünk.
H. eljárás: az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogénatom, metil-, fluor-alkil·-, cianocsoport vagy Z-R általános kepletű csoport, amelyben
Z jelentése CHn vagy NHm általános képletü csoport, oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilcsoport, ahol n értéke 1 vagy 2, m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil- vagy fluor-alkil-csoport; vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános kepletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletü csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletü vegyületet
3 4
- amelynek képletében R , R , R es R jelentése a fenti H. eljárásban az (I) általános képletnél meghatározott — például az F. eljárás szerint halogénezünk.
Intermedierek
Il/a. eljárás: az olyan (II) általános képletü vegyületeket,
- 30 amelyek képletében
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
z jelentése CHn vág; y NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R3 * 5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet
4 — amelynek képletében X, R és R jelentése a ΙΙ/a. eljárásban a (II) általános képletnél meghatározott — például salétromsavval egy alkalmas oldószerben, például nitro-metánban, metilén-diklorídban vagy vízben, illetve salétromsav és kénsav keverékével nitrálunk.
- 31 II/b. eljárás: az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil·-, cianocsoport vagy Z-R5 általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport, oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilcsoport, ahol n értéke 1 vagy 2, m értéke 0 vagy 1, és
R jelentése alkil- vagy fluor-alkil-csoport; vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy -N-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet
4 — amelynek képletében R és R jelentése a II/b. eljárásban a (II) általános képletnél meghatározott — például az F. eljárás szerint halogénezünk.
Ill/a. eljárás: az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R és R jelentese hidrogénatom, »» ·· ·· ···· • · · · · ··· ··· · · • · ·· · · · · · *
X jelentése aril-oxi-csoport vagy halogénatom,
R3 4 és R jelentése egymástól függetlenül halogénatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R5 általános képletű csoport, amelyben Z jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport, oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilcsoport, ahol n értéke 1 vagy 2, m értéke 0 vagy 1, és R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alki1-csoport; vagy
R3 4 és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy -N-R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
PG jelentése alkil-, benzil·-, 2-metoxi-etoxi-metil- vagy me- toxi-meti1-csoport,
úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyüle3 4 tét — amelynek képletében X, R , R és PG jelentése a Ill/a. eljárásban a (III) általános képletnél meghatározott — alkalmas oldószerben, például vízben vagy dioxánban hidrogén-peroxiddal és nátrium-hidroxiddal reagáltatunk. Ezt követően a pH-t beál lítva kinyerjük a 3-hidroxi-antranilsav-származékot.
• · · · · ·
- 33 III/b. eljárás: az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R es R jelentese hidrogénatom,
X jelentése alkil-tio-csoport, klór- vagy fluoratom,
4
R es R jelentese egymástól függetlenül klór-, fluoratom, me5 til-, fluor-alkil-csoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése CHn általános képletű csoport, nitrogén-, oxigén- vagy kénatom, ahol n értéke 1 vagy 2, és
R jelentése alkilcsoport; vagy
4
R es R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
PG jelentése alkil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, 2metoxi-etoxi-metil- vagy metoxi-metil-csoport, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű
4 vegyületet — amelynek képletében X, R , R és PG jelentése a
III/b. eljárásban a (III) általános képletnél meghatározott, DMG jelentése terc-butil-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- vagy trifluor-acetil-csoport, és W jelentése hidrogénatom vagy brómatom — alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, ala • · · · · ·
- 34 csony hőmérsékleten egy alkil-lítiummal reagáltatunk. Az arillítium-származékot ezt követően szilárd szén-dioxiddal reagáltatjuk, megsavanyítjuk, majd a DMG csoportot emelt hőmérsékleten, vizes sósavoldattal eltávolítjuk.
IV/a. eljárás: az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
R jelentése klór-, bróm- vagy jodatom,
R jelentése alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, ciano-, fluoralkil-csoport, halogénatom, RSO2~ vagy RCO- általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése például 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2 *, X, R4 és R6 jelentése a IV/a. eljárásban a (IV) általános képletnél meghatározott — például az F. eljárás szerint halogénezünk.
IV/b. eljárás: az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R jelentése alkilcsoport, jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, haló- 35 -
génatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil·-, cianocsoport vagy Z-R általános képletű csoport, amelyben
Z jelentése CHn vág V NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános kepletü telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy -N-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
R6 jelentése 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet
4 6 — amelynek képletében X, R , R és R jelentése a IV/b. eljárásban a (IV) általános képletnél meghatározott — például az E. eljárás szerint alkilezünk.
V. eljárás: az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ame lyek képletében ···
- 36 1 2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, klór-, fluoratom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül klór-, fluoratom, me5 til-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános kép-
letű csoport, amelyben
Z jelentése CHn vagy NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R3 * 5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
R6 és PG jelentése alkil- vagy benzilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű vegyüle12 3 4 tét — amelynek képletében R , R , X, R , R és PG jelentése az V. eljárásban az (V) általános képletnél meghatározott, és W jelentése brómatom, jódatom vagy [(trifluor-metil)-szulfonil]* ·
- 37 -oxi-csoport — egy bázist, például trietil-amint tartalmazó alkalmas oldószerben, például N, N-dimetil-formamidban palládium(Il)-acetát, szén-monoxid, 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán és egy, az R6 csoportnak megfelelő alkohol keverékével reagálhatunk .
VI. eljárás: az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése alkil-tio-, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R általános kepletű csoport, amelyben
z jelentése CHn vág' y NHm általános képletű csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R3 * 5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletű telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy -N—R7 általános képletű csoport, ahol
R7 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, « · · ·
- 38 úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű vegyü3 4 létből — amelynek képletében X, R és R jelentese a VI. eljárásban a (VI) általános képletnél meghatározott, valamint R6 és PG jelentése alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil- vagy metoxi-metil-csoport — például a D. eljárás szerint eltávolítjuk az észtercsoportot és a védőcsoportot .
Vll/a. eljárás: az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R és R jelentese hidrogénatom,
X jelentése alkil-tio-csoport, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
R jelentése RSO2~ vagy RCO- általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyü4 letet — amelynek képletében X és R jelentése a Vll/a. eljárásban a (VII) általános képletnél meghatározott — például az A. eljárás szerint redukálunk.
Vll/b. eljárás: az olyan (VII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R és R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése alkil-tio-csoport, aril-tio-, aril-oxi-csoport, halogénatom vagy cianocsoport,
R jelentése RSO2- vagy RCO- általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű vegyület- 39 • · ·· ·· ···* • · · · · •·· ··· · · • · · · · · · ·· »· 4«·· · ·
4 bői — amelynek képletében R , R , X és R jelentése a Vll/b. eljárásban a (VII) általános képletnél meghatározott, és R6 és PG jelentése alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil- vagy metoxi-metil-csoport — például a D. eljárás szerint eltávolítjuk az észtercsoportot és a védőcsoportot .
VIII. eljárás: az olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
R jelentése RSO2- vagy RCO- altalános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet
3 — amelynek kepleteben R , R es R jelentese a VIII. eljárásban a (VIII) általános képletnél meghatározott — például az F. eljárás szerint halogénezünk.
IX/a. eljárás: az olyan (IX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
2
R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R jelentese klór-, brom- vagy jodatom,
R jelentese alkoxi-, alkil-, alkil-tio-, ciano-, fluor-alkil-csoport, halogénatom, RSO2- vagy RCO- általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű vegyüle• · · ·
- 40 12 4 tét — amelynek képletében R , R és R jelentése a IX/a. eljárásban a (IX) általános képletnél meghatározott — például az F. eljárás szerint halogénezünk.
IX/b. eljárás: az olyan (IX) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében
2
R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,
4
R és R jelentése egymástól függetlenül halogenatom, metil-, fluor-alkil-, cianocsoport vagy Z-R3 * 5 általános képletü csoport, amelyben
z jelentése CHn vág; 7 NHm általános képletü csoport,
oxigén-, kénatom, szulfonil- vagy karbonilesöpört,
ahol
n értéke 1 vagy 2,
m értéke 0 vagy 1, és
R5 jelentése alkil-, aril- vagy fluor-alkil-csoport;
vagy
4
R és R együtt egy Y-V-Z általános képletü telített vagy telítetlen gyűrűrendszert képez, amelyben
Y és Z jelentése egymástól függetlenül azonos a fentiekben meghatározott Z jelentésével, és
V jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 2-3 szénatomos alkeniléncsoport, nitrogénatom, diazocsoport vagy —N—R7 általános képletü csoport, ahol
R7 ' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXII) általános képletü vegyü12 3 4 létből — amelynek képletében R , R , R és R jelentése a IX/b.
• · · · · «
- 41 eljárásban a (IX) általános képletnél meghatározott, és R6 jelentése alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, 2metoxi-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport — például a C. eljárás szerint eltávolítjuk az észtercsoportot.
ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK
I. példa (B. eljárás)
Az 5,6-dimetil-3-hidroxi-4-klór-antranilsav előállítása
3,4-Dimeti1-2-klór-6-nitro-fenol
7,00 g (41,9 mmol) 4,5-dimetil-2-nitro-fenolt [Diepolder,
E., Chem. Bér., 42, 2916 (1909)] feloldottunk 300 ml kloroformban, majd az oldatot argonnal átöblítettük. Az oldathoz 84,8 ml (83,7 mmol) 0,99 M kloroformos klóroldatot adtunk, és a keveréket fénytől védve, szobahőmérsékleten 26 órán keresztül kevertettük. Az oldószert, a hidrogén-kloridot és a klór feleslegét fénytől védve lepároltuk, és a maradékot megosztottuk 400 ml metilén-diklorid és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és az oldószert lepároltuk. A maradékként nyert 8,9 g nyers terméket gyors oszlopkromatográfiás (flash column chromatography) úton (szilikagél, 1:1 térfogatarányú kloroform/hexán) tisztítottuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 6,47 g menynyiségben nyertük. Olvadáspont: 62-63 °C. 1H-NMR (DMSO-dg) : δ
II, 5 (széles, OH), 7,80 (s, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) .
13C-NMR (DMSO-dg): δ 146,86, 143,84, 134,06, 128,85, 123,73, • · · · ·· • ♦ « · · ··· ··· · · • · · · » · · • · «· ·<♦« · ·
- 42 122,94, 19,37, 17,36. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 203/201 (M+, 37/100) , 91 (88) .
1-(Benzil-oxi)-3,4-dimetil-2-klór-6-nitro-benzol
6,44 g (31,9 mmol) 3,4-dimetil-2-klór-6-nitro-fenolt feloldottunk 105 ml vízmentes N, N-dimetil-formamidban, majd az oldatot argonnal átöblitettük. Az oldathoz 4,17 ml (35,1 mmol) benzil-bromidot és 13,24 g (95,7 mmol) kálium-karbonátot adtunk, és a keveréket fénytől védve 8 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd szűrtük. A szűrlethez 5 ml vizet adtunk, majd az oldószert előbb kétszer 150 ml xilollal, ezt követően pedig 100 ml metilén-dikloriddal együtt lepároltuk. A maradékot összekevertük 100 ml kloroformmal, szűrtük és bepároltuk. Az oldószer eltávolítása után maradékként 10,8 g nyers terméket kaptunk., Ezt az anyagot gyors oszlopkromatográfiás úton (szilikagél, 1:1 térfogatarányú kloroform/hexán) tisztítottuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 8,44 g mennyiségben nyertük. Olvadáspont: 74-75 °C. ^H-NMR (DMSO-dg) : 5 7,80 (s,
1H) , 7, 48-7, 37 (m, 5H) , 5,06 (s, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,34 (s,
3H) . 13C-NMR (DMSO-dg) : δ 145.24, 142,22, 142,08, 135,73,
134,73, 129,61, 128,39, 128,37, 128,35, 123,64, 75,74, 19,74,
17,13. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 293/291 (M+, 0,08/0,37), 187/185 (8/24), 91 (100).
6-Amino-l-(benzil-oxi)-3,4-dimetil-2-klór-benzol
3,00 g (10,3 mmol) 1-(benzil-oxi)-3,4-dimetil-2-klór-6-nitro-benzolt feloldottunk 420 ml metanolban, majd az oldatot • »·»· • t * ♦ * ··< ··μφ * • * ' 9 · ·· ·· ·« ··♦··9
- 43 +2 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz előbb 6,11 g (30,8 mmol) réz(I)-kloridot, majd ezt követően 1,5 óra alatt részletekben 3,88 g (72,0 mmol) kálium-[tetrahidrido-borát](1—)-et adtunk, miközben a keverék hőmérsékletét +2 °C és +4 °C között tartottuk. A reakciókeveréket egy órán keresztül +2 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk még 400 mg (7,41 mmol) kálium-[tetrahidrido-borát](1—)-et. Újabb egyórás kevertetés után további 120 mg (2,22 mmol) kálium-[tetrahidrido-borát](1—)-et mértünk be és a kevertetést még 20 percen keresztül folytattuk. A keveréket szűrtük és a szűrletet bepároltuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot feloldottuk 400 ml etil-acetátban, majd az oldatot vízzel mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A 2,94 g nyers terméket ezt követően gyors oszlopkromatográfiás úton (szilikagél, kloroform) tisztítottuk, amelynek eredményeként a címvegyületet 2,14 g mennyiségben nyertük. Olvadáspont: 57-58 °C. 1H-NMR (DMSO-dg) : δ 7,54 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 7,42-7,34 (m, 3H) , 6,52 (s, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 2,12 (s, 6H) . 13C-NMR (DMSO-dg): δ 140,00, 138,91, 137,30, 133,00, 128,27,
128,22, 127,91, 127,33, 121,23, 115,35, 72,73, 20,24, 15,45. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 286/284 (M+23, 42/100).
1-(Benzil-oxi)-3,4-dimetil-6-[(E/ű)-izonitrozo-acetamido]-2-klór-benzol
2,14 g (8,19 mmol) 6-amino-l-(benzil-oxi)-3,4-dimetil-2-klór-benzolt feloldottunk 60 ml N, N-dimetil-formamid és 2 ml víz elegyében. Az oldathoz hozzáadtunk 683 μΐ (8,19 mmol) tö- • V »· ·· ···>
• · · * • ·4 ··* · · ♦ · · · * « • · ··' ··«« ·« mény sósavat és 1,49 g (9,00 mmol) klorál—hidrátot, majd a lombikot egy 105 °C hőmérsékletre előmelegített olaj fürdőbe helyeztük. Két perc elteltével 2,28 g (32,8 mmol) hidroxil-amin— —hidroklorid 4 ml vízzel készített oldatát adtuk a keverékhez, ezt követően az így nyert reakciókeveréket fénytől védve egy órán keresztül 100 °C hőmérsékleten, majd 15 percen át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket bepároltuk, majd a maradékot xilollal és metilén-dikloriddal együtt is betöményítettük. Az így kapott maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A 3,2 g nyers terméket ezt követően gyors oszlopkromatográfiás úton (szilikagél, 1:10 térfogatarányú etil-acetát/kloroform) tisztítottuk, amelynek eredményeként 1,278 g mennyiségben a címvegyület (E/Z)-keverékét
nyertük. 1H-NMR (DMSO-dg) : δ 12, 33 és 9,71 (2s, 1H) , 9,20 és
8,27 (2s , 1H) , 7,91 és 7,83 ( 2s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7 ,65-7,3 6
(m, 5H) , 4, 90 és 4,87 (2s, 2H) , 2,26-2,23 (m, 6H) . 13c-nmr
(DMSO-dg ) : δ 160, 18, 159, 99, 143,40, 143,06, 136, 55, 136, 08,
133,40, 133,26, 130, 97, 130, 39 , 129,70, 129,44, 128,69, 128,40,
128,36, 128,28, 128,19, 128,11 , 128,03, 127,37, 127,25, 121,51,
121,21, 74,66, 74,18, 20,32, 16,08. MS (El, 70 eV): m/z (rel.
int.) 334/332 (M+, 4/12), 172/170 (12/51), 91 (100).
7-(Benzil-oxi)-4,5-dimetil-2,3-dioxo-6-klór-lH-benzindol ml 80 °C hőmérsékletre melegített tömény kénsavhoz 700 mg (2,10 mmol) 1-(benzil-oxi)-3,4-dimetil-6-[(E/Z)-izonitrozo-acetamido]-2-klór-benzolt adtunk. A reakciókeveréket 10 percen » · • · • · • · · · · ··· ··· · · • · · · ···· ··
- 45 keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 200 ml jeges vízre öntöttük. A keveréket 200 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A 376 mg maradékot feloldottuk 5 ml N, N-dimetil-formamidban, majd az oldathoz 318 mg (2,30 mmol) kálium-karbonátot és 275 pl (2,30 mmol) benzil-bromidot adtunk. A reakciókeveréket fénytől védve 30 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket szűrtük, a szűrlethez hozzáadtunk 1 ml ecetsavat, majd háromszor 100 ml xilollal együtt bepároltuk, a maradékot összekevertük 500 pl ecetsavval és 15 ml 50:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószereleggyel, a keveréket ismét szűrtük, majd a szűrletet bepároltuk. Az ennek eredményeként nyert 741 mg nyers terméket ismételt gyors oszlopkromatográfiával (szilikagél, metilén-diklorid/metanol gradiens) tisztítottuk. A címvegyületet 13 mg mennyiségben kaptuk. 1H-NMR (DMSO-dg) : Ő 11,42 (s, 1H) , 7,57 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,42-7,35 (m, 3H) , 4,92 (s, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO-dg): δ 184,30, 159,33, 141,87, 137,02,
136,98, 136,26, 135, 41, 130, 15, 128, 84, 128,28, 128, 18, 115,64, 74,63, 15,26, 14,20. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 317/315 (M+, 3/7), 91 (100).
3-(Benzil-oxi)-5,6-dimetil-4-klór-antranilsav mg (0,04 mmol) 7-(benzil-oxi)-4,5-dimetil-2,3-díoxo-6-klór-l.H-benzindolt összekevertünk 500 pl dioxánnal, majd a keverékhez 200 pl (0,14 mmol) 0,68 M nátrium-hidroxid-oldatot adtunk. Az oldatot +10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtuk ·· ·« · ♦ ···· • · · * · ·«· ··· · v • · «· ···· · ·
- 46 410 μΐ (0,12 mmol) 30 % hidrogén-peroxid-oldat 410 μΐ (0,27 mmol) 0,68 Μ nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát. Két perc elteltével további 1 μΐ (0,03 mmol) hidrogén-peroxidot mértünk be, majd a reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően újabb 2 μΐ (0,06 mmol) hidrogén-peroxidot adtunk a keverékhez, majd 20 perc elteltével nitrogénáram bevezetésével eltávolítottuk az oldószer egy részét. A maradékhoz 38 μΐ (0, 66 mmol) ecetsavat adtunk, amelynek hatására egy narancssárga termék precipitálódott. A lehető legtöbb dioxánt eltávolítottuk, majd a szuszpenziót megosztottuk 3 ml etil-acetát és 500 μΐ víz között. A vizes fázist 500 μΐ etil-acetáttal extraháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat 500 μΐ telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer lepárlása után nyert maradékot feloldottuk 100 μΐ dioxán és 200 μΐ (0,14 mmol) 0,68 M nátrium-hidroxid-oldat elegyében, az oldatot +10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 3 órán keresztül 4 μΐ (0,12 mmol) hidrogén-peroxid 400 μΐ (0,27 mmol) nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatával reagáltattuk, miközben a hőmérséklet +12 °C-ról szobahőmérsékletre emelkedett. A fentiekben ismertetett feldolgozást követően 11 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,43-7,35 (m, 3H) , 4,82 (s, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) . MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 307/305 (M+, 7/19), 216/214 (26/75), 198/196 (14/44), 91 (100).
5,6-Dimetil-3-hidroxi-4-klór-antranilsav • «
- 47 10 mg (0,03 mmol) 3-(benzil-oxi)-5,6-dimetil-4-klór-antranílsavat feloldottunk 1,5 ml etanolban, majd az oldathoz 2 mg 10 % palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket 5 órán keresztül szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük, majd szűrtük. A szűrlet bepárlása után 7 mg nyers terméket kaptunk. Preparativ HPLC útján [Lichrosorb-C18, 50:50 térfogatarányú metanol/foszfát-puffér (pH 3)] tisztítottuk az anyagot, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a pH-t
5- re állítottuk be, nitrogénárammal betöményítettük az oldatot, a maradékot háromszor 5 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 3 mg mennyiségben nyertük. ^H-NMR (DMSO-d6) : δ 3,3 (széles, OH), 3,16 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,15 (s, 3H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : δ 169, 92, 137, 87, 135, 16, 126, 38,
123,51, 121,39, 117,31, 17,72, 15,95. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 217/215 (M+, 21/63), 199/197 (20/59), 171/169 (37/100).
2. példa (B. eljárás)
A 7-amino-6-hidroxi-8-karboxi-5-klór-tetralin előállítása
6- Hidroxi-5-klór-7-nitro-tetralin
2,44 g (12,6 mmol) 6-hidroxi-7-nitro-tetralint [Chudozilov, L. K., Czech. Commun., _1, 304 (1929)] feloldottunk 290 ml kloroformban, majd az oldatot argonnal átöblítettük. Az oldathoz 25,6 ml (25,3 mmol) 0,99 M kloroformos klóroldatot adtunk, és a keveréket fénytől védve, szobahőmérsékleten 6 órán kérész• · * * · ··· ' a ’ * * * · · · * * * *.....
- 48 tül kevertettük. Az oldószert, a hidrogén-kloridot és a klór feleslegét fénytől védve lepároltuk, és a 3,02 g maradékot gyors oszlopkromatográfiás úton (szilikagél, 1:1 térfogatarányú kloroform/hexán) tisztítottuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 2,29 g mennyiségben nyertük. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 10,62 (széles, OH), 7,71 (s, 1H) , 2,75-2,69 (m, 4H) , 1,77-1, 64 (dm,
4H) . 13C-NMR (DMSO-dg) : δ 146, 30, 143,58, 134,59, 129,68, 123, 42, 122,79, 28,26, 27,91, 21, 69, 21, 62. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 229/227 (M+, 32/100), 101/99 (12/36), 117/115 (23/50).
6-(Benzil-oxi)-5-klór-7-nitro-tetralin
2,28 g (10,0 mmol) 6-hidroxi-5-klór-7-nitro-tetralint feloldottunk 40 ml vízmentes N, N-dimetil-formamidban, majd az oldatot argonnal átöblitettük. Az oldathoz 11,5 ml (100,0 mmol) benzil-kloridot, 95 mg (0,25 mmol) tetrabutil-ammónium-jodidot és 41,5 g (30,0 mmol) kálium-karbonátot adtunk, és a keveréket fénytől védve 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A sókat kiszűrtük, majd a szűrletből az oldószert és a benzil-klorid feleslegét előbb háromszor 200 ml xilollal, ezt követően pedig 200 ml metilén-dikloriddal együtt lepároltuk. Ezt követően vákuumszárítást végeztünk. Az 5,8 g nyers terméket gyors oszlopkromatográfiás úton (szilikagél, 1:1 térfogatarányú kloroform/hexán) tisztítottuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 2,20 g mennyiségben nyertük. Olvadáspont: 80-82 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,73 (s, 1H) , 7,48-7,37 (m, 5H) , 5,06 (s, 2H) ,
2,79-2,75 (m, 4H) , 1,79-1,69 (dm, 4H) . 13C-NMR (DMSO-d6): δ • ·
- 49 144,81, 142,14, 135,79, 135,56, 129,55, 128,42, 123,40, 106,20, 105,51, 75,80, 28,63, 27,65, 21,55, 21,36. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 337/335 (M+NH4, 30/100).
7-Amino-6-(benzil-oxi)-5-klór-tetralin
2,56 g (8,33 mmol) 6-(benzil-oxi)-5-klór-7-nitro-tetralinhoz hozzáadtunk 430 ml metanolt, majd a keveréket +1 °C hőmérsékletre hűtöttük. A keverékhez előbb 4,95 g (25,0 mmol) réz(I)-kloridot, majd ezt követően 70 perc alatt részletekben 3,15 g (58,3 mmol) kálium-[tetrahidrido-borát](1—)-et adtunk, miközben a keverék hőmérsékletét +2 °C-on tartottuk. A reakciókeveréket 3,5 órán keresztül +2 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk még 100 mg (1,85 mmol) kálium-[tetrahidrido-borát](1—)-et. Újabb 7,5 órás kevertetés után a keveréket szűrtük és a szűrletet bepároltuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot vízzel mostuk. A szerves fázist 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A 2,47 g nyers terméket ezt követően gyors oszlopkromatográfiás úton (szilikagél, kloroform) tisztítottuk, amelynek eredményeként a címvegyületet 1,82 g mennyiségben nyertük. ^H-NMR (DMSO-dg) : Ő 7,55 (dd, Jx = 1,6 Hz, J2 = 8,1 Hz, 2H) , 7,41-7,34 (m, 3H) , 6,42 (s, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 2,58-2, 52 (m, 4H) , 1,71-1,60 (m, 4H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : δ 140,10, 139,29, 137,29, 133,96, 128,29, 128,23, 127,93, 126,99, 121,84, 113,96, 29,03, 26,25, 22,68, 22,35. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 290/288 (M+l, 27/100).
- 50 6- (Benzil-oxi) -7- [ (E/Z) -izonitrozo-acetamido] -5-klór-tetralin.
1,84 g (6,41 mmol) 7-amino-6-(benzil-oxi)-5-klór-tetralint feloldottunk 80 ml N, N-dimetil-formamid és 8 ml víz elegyében. Az oldatot átöblítettük argonnal, majd hozzáadtunk 530 μΐ (6,41 mmol) 12 M sósavoldatot, és ezt követően 1,17 g (7,05 mmol) klorál—hidrátot. A lombikot egy 110 °C hőmérsékletre előmelegített olajfürdőbe helyeztük, majd kevertetés közben 1,78 g (25,6 mmol) hidroxil-amin—hidroklorid 8 ml vízzel készített oldatát adtuk a keverékhez. Ezt követően az így nyert reakciókeveréket fénytől védve egy órán keresztül 100 °C hőmérsékleten, majd egy órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket bepároltuk, majd a maradékot háromszor 100 ml xilollal és 100 ml metilén-dikloriddal együtt is betöményítettük. Az így kapott maradékot megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. A 2,63 g nyers terméket ezt követően gyors oszlopkromatográfiás úton (szilikagél, 1:5 térfogatarányú etil-acetát/kloroform) tisztítottuk, amelynek eredményeként a címvegyület (E/Z)-keverékét nyertük. ^H-NMR (DMSO-d6) : δ 12,33 és 9,72 (2s, 1H) , 9,20 és
8,28 (2s, 1H) , 7,84 és 7,72 (2s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,57-7,37 (m, 5H) , 4,90 és 4,88 (2s, 2H) , 2,71-2,65 (m, 4H) , 1,75-1,68 (m, 4H) . 13C-NMR (DMSO-dg) : δ 160,26, 160, 02, 143, 45, 143,00,
136, 60, 136, 13, 134,37, 134,26, 131,20, 130, 63, 129, 81, 129, 52, 128,75, 128,33, 128,16, 128,09, 127,04, 120,68, 120,33, 74,75,
74,28, 29, 13, 26, 74, 22, 17, 22,00. MS (TSP) : m/z (rel. int.)
361/359 (M+l, 28/100).
- 51 9-(Benzil-oxi)-2,3-dioxo-8-klór-lH-4,5,6, 7-tetrahidro[e]benzindol ml 60 °C hőmérsékletre melegített tömény kénsavhoz részletekben egy perc alatt 500 mg (1,39 mmol) 6-(benzil-oxi)-6-[(E/Z)-izonitrozo-acetamido]-5-klór-tetralint adtunk. A reakciókeveréket 10 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 50 ml tört jégre öntöttük. A keveréket 200 ml etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítottuk és bepároltuk. A 317 mg maradékot feloldottuk 3 ml N, W-dimetil-formamidban, az oldatot átöblítettük argonnal, és hozzáadtunk 192 mg (1,39 mmol) kálium-karbonátot és 165 μΐ (1,39 mmol) benzil-bromidot. A reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Hozzáadtunk 3 ml metanolt, a sókat kiszűrtük, majd a szűrletet kétszer 30 ml xilollal együtt bepároltuk, és a maradékot vákuum alatt szárítottuk. A nyers termékhez 0,3 ml (5,2 mmol) ecetsavat adtunk, majd a keveréket 20:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol eluens alkalmazásával szilikagélen szűrtük keresztül. Az oldószereket lepároltuk, és így 330 mg sötét maradékot nyertünk. A nyers terméket ismételt gyors oszlopkromatográfiával (szilikagél, 50:1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol) tisztítottuk. A címvegyületet 56 mg mennyiségben kaptuk. ^H-NMR (DMSO-dg) : δ 11,40 (s, 1H) , 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,42-7,36 (m, 3H) , 4,90 (s, 2H) , 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 1,74-1,66 (m, 4H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : δ 183, 83, 159,39, 142,27, 137,26, 137,05, 136,25, 136,20, 129, 90, 128,76, 128,22, 128, 13,
- 52 114,74, 74,63, 26, 68, 25, 42, 21,71, 20, 77. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 343/341 (M+, 5/15), 91 (100).
7-Amino-6-(benzil-oxi)-8-karboxi-5-klór-tetralin mg (0,15 mmol) 9-(benzil-oxi)-2,3-dioxo-8-klór-lH-4,5, 6,7-tetrahidro[e]benzindolt összekevertünk 890 μΐ (0,60 mmol) 0,68 M nátrium-hidroxid-oldattal és hozzáadtunk 460 μΐ vizet. A szuszpenziót +10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtuk 46 μΐ (0,45 mmol) 30 % hidrogén-peroxid-oldat 1,33 ml (0,90 mmol) 0,68 M nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát. Két perc elteltével további 20 μΐ (0,20 mmol) 30 % hidrogén-peroxidot mértünk be, majd a reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 1,5 ml dioxánt és újabb 20 μΐ (0,20 mmol) 30 % hidrogén-peroxidot adtunk a keverékhez, majd további 2 órán keresztül kevertettük. Az oldatot szűrtük, a szűrletet meghígítottuk 2 ml vízzel, majd hozzáadtunk 100 μΐ (1,75 mmol) ecetsavat, amelynek hatására a termék kicsapódott. A szuszpenziót 30 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 40 ml etil-acetátot és 10 ml vizet. A vizes fázist 10 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer lepárlása után 35 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,56 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,43-7,36 (m, 3H) , 4,84 (s, 2H) , 3,3 (széles, NH, OH), 2,73 (m, 2H) , 2,59 (m, 2H) , 1,70-1,61 (m,
4H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : δ 169, 29, 139, 87, 139,47, 136, 83,
133,13, 129,46, 128,28, 128,25, 128,05, 122,28, 116,49, 73,08,
- 53 28,08, 26,76, 22,17, 22, 04. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.)
333/331 (M+, 7/18), 224/222 (22/63), 91 (100).
7-Amino-6-hidroxi-8-karboxi-5-klór-tetralin mg (0,10 mmol) 7-amino-6-(benzil-oxi)-8-karboxi-5-klór-tetralint feloldottunk 3 ml etanolban, majd az oldathoz 4 mg 10 % palládium/szén katalizátort adtunk. A keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük, majd szűrtük. A szűrlet bepárlása és a maradék vákuumszárítása után 21 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 147 °C (bomlás közben). 1H-NMR (DMSO~d6) : δ 7,9 (széles, NH, OH), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,54 (t, J = 6,7 Hz), 2H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,63-1,57 (m, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6) : δ 169, 73, 138, 12, 136, 45, 128, 13, 123, 32, 121,36, 115,15, 27,86, 26, 91, 22,45, 22,25. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.)
243/241 (M+, 21/65), 225/223 (35/100), 197/195 (61/100).
3. példa (A. eljárás)
A 4,6-diklór-3-hidroxi-5-metil-antranilsav előállítása
2,4-Diklór-3-metil-5-metoxi-fenil-triflát
7,73 g (37,3 mmol) 2,4-diklór-3-metil-5-metoxi-fenolt [Calam, C. T., J. Chem. Soc., 280, 282 (1939)] feloldottunk 180 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot átöblítettük argonnal. Az oldathoz hozzáadtunk 10,4 -ml (74,7 mmol) trietil-amint és 10 mg (0,08 mmol) (dimetil-amino)-piridint (DMAP). Azoldatot -78 °C hőmérsékletre hútöttük, majd 3 perc alatt cseppenként 9,4 ml • ·
- 54 (56,0 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet adtunk hozzá. A lombikot 10 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten tartottuk, majd jégfürdőbe helyeztük és a kevertetést további 10 percen keresztül folytattuk. Hozzáadtunk 200 ml metilén-dikloridot és 150 ml vizet. A vizes fázist 150 ml metilén-dikloriddal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert lepárolva 20 g nyers terméket kaptunk. Az anyagot metilén-diklorid eluens alkalmazásával szilikagélen szűrtük keresztül, majd gyors oszlopkromatográfiás úton (szilikagél, 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán) tisztítottuk. A tiszta címvegyületet 12,3 g mennyiségben nyertük. Olvadáspont: 74 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7,30 (s, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) . 13C-NMR (DMSO-dg) : δ 154,23, 143, 90, 136, 95, 122,78, 118, 07, 118,04 (q, d = 321 Hz), 105, 36, 57, 22, 18,01. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 340/338 (M+, 47/64), 207/205 (27/41), 179/177 (64/100).
Metil-2,4-diklór-3-metil-5-metoxi-benzoát
7,60 g (22,4 mmol) 2,4-diklór-3-metil-5-metoxi-fenil-triflátot feloldottunk 75 ml dioxánban, majd 371 mg (0,90 mmol) 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt és 202 mg (0,90 mmol) palládium (II)-acetátot adtunk az oldathoz. Az oldatot átöblítettük szén-monoxiddal, majd ezt követően 6,90 ml (49,4 mmol) trietil-amint és 23 ml metanolt adtunk hozzá. A keveréket 70 °C hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 25 órán keresztül szén-monoxiddal reagáltattuk, majd szűrtük és a szűrletet bepároltuk. Az
- 55 oldószer eltávolítása után nyert maradékot megosztottuk 350 ml dietil-éter és 150 ml 3 M ammónium-hidroxid-oldat között. A vizes fázist kétszer 150 ml dietil-éterrel extraháltuk, és az egyesített szerves fázisokat 150 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és az oldószert lepároltuk. Az így nyert nyers terméket etil-acetát eluens alkalmazásával szilikagélen szűrtük keresztül. Ennek eredményeként 5,2 g terméket kaptunk, amit gyors oszlopkromatográfia útján (szilikagél, 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán) tisztítottunk. A cimvegyületet 4,18 g mennyiségben
állítottuk elő. Olvadáspont: 74 °C. 1H-NMR ( :DMSO-d6) : δ 7,33
(s, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) . 13c-nmr
(DMSO-d6) : δ 165, 69, 153,26, 136, 09, 130,46, 125,22, 122,95,
110,78, 56,64, 52,72, 17,86. MS (El, 7 0 eV) : m/ z (rel . int.)
250/248 (M+, 53/80), 219/217 ( 66/100), 191/189 (8/12) .
2,4-Diklór-5-hidroxi-3-metil-benzoesav
238 mg (0,96 mmol) metil-2,4-diklór-3-metil-5-metoxi-benzoátot feloldottunk 30 ml metanolban, majd az oldatot átöblítettük argonnal. Az oldathoz hozzáadtunk 308 mg (4,78 mmol) kálium-hidroxidot és a reakciókeveréket 19 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük. Az oldószert lepároltuk és a maradékot vákuum alatt szárítottuk. Az így nyert anyaghoz 30 ml 48 % vizes hidrogén-bromid-oldatot adtunk és a keveréket 110 °C hőmérsékletre melegítettük. Három nap elteltével a hidrogén-bromid legnagyobb részét vákuumdesztilláció útján eltávolitottuk. A nyers terméket összekevertük 10 ml vízzel, majd 1 ml tömény • · ♦ ···
- 56 ammónium-hidroxid-oldatot és 40 ml etil-acetátot adtunk hozzá. A vizes fázist (pH 1) kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer lepárlása után 202 mg mennyiségben nyertük a cimvegyületet. ^H-NMR (DMSO-dg) : δ 10,68 (széles, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 2,42 (s, 3H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : δ 166, 68, 151,82,
135,87, 131,24, 123,70, 121,17, 114,36, 17,93. MS (El, 70 eV):
m/z (rel. int.) 222/220 (M+, 56/100), 205/203 (36/59), 185 (26) .
4,6-Diklór-3-hidroxi-5-metil-2-nitro-benzoesav mg (0,41 mmol) 2,4-diklór-5-hidroxi-3-metil-benzoesavat összekevertünk 9 ml nitro-metánnal, majd a keveréket 40 °C hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz hozzáadtunk 20 pl(0,43 mmol) 90 % salétromsavat, majd a reakciókeveréket 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószer lepárlása után a maradékot kálium-hidroxid felett vákuumban szárítottuk. Az így kapott 112 mg nyers terméket gyors oszlopkromatográfiás úton (szilikagél, 30:1 térfogatarányú etil-acetát/ecetsav) tisztítottuk. Ennek eredményeként 79 mg mennyiségben nyertük a cimvegyületet. Olvadáspont: 199 °C (bomlás közben). 1H-NMR (DMSO-d6) : δ 2,45 (s, 3H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : δ 164,27, 147,05,
139, 61, 136, 27, 128,35, 126, 46, 118,87, 18,62. MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 267/265 (M+, 66/100), 249/248 (67/85), 205/203 (28/54).
- 57 4, 6-Diklór-3-hidroxi-5-metil-antranilsav mg (0,26 mmol) 4,6-Diklór-3-hidroxi-5-metil-2-nitro-benzoesavat feloldottunk 10 ml ecetsavban, majd az oldathoz hozzáadtunk 10 mg 10 % palládium/szén katalizátort és 33 μΐ (0,39 mmol) tömény sósavat. A szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 2 órán keresztül végzett hidrogénezés egy szuszpenziót eredményezett, amelyhez 5 ml metanolt adtunk, majd a katalizátort kiszűrtük. Az oldószer lepárlása és a maradék 10 ml toluollal együttes bepárlása után a maradékot kálium-hidroxid felett vákuumban szárítottuk, és így 63 mg nyers terméket kaptunk. Az anyagot gyors oszlopkromatográfiás úton (szilikagél, 45:1 térfogatarányú etil-acetát/ecetsav) tisztítottuk, amelynek eredményeként 55 mg mennyiségben nyertük a címvegyületet. 1H-NMR (DMSO-dg) : δ 2,27 (s, 3H) . 13C-NMR (DMSO-d6) : δ
167,43, 139, 25, 136,01, 122,90, 121,26, 120,37, 116,89, 16, 96.
MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 237/235 (M+, 45/79), 219/217 (37/64), 191/189 (60/100).
Farmakológiai vizsgálat
Anyagok
A [karboxi- C] 3-hidroxi-antranilsavat (6 mCi/mmol) Dr. E.Shaskan és Dr. L. Spitznagel (University of Connecticut, Farmington, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok) bocsátotta a
3 rendelkezésünkre. A [ H]kinolinsavat {[ HJQUIN} a következő helyről kaptuk: Nuclear Research Center, Negev, Izrael. Az öszszes többi vegyszert és reagenst a kereskedelemben vásároltuk. Szövetpreparátumok
- 58 A szokványos vizsgálatok során 150-200 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat dekapitáltunk, majd az agyakat gyorsan kimetszettük és jégre helyeztük. Négyszeres mennyiségű (tömeg/térfogat) desztillált vízben a teljes előagyat vagy az egyedi központi idegrendszeri régiót szonikáltuk, 4 ’C hőmérsékleten 20 percen keresztül 50 000 g mellett centrifugáltuk, és az így nyert felülúszót használtuk fel a vizsgálatban. A szubcelluláris frakcionálást Mena és munkatársai módszerével (1980) végeztük, amelynek során a következő frakciókat gyűjtöttük: Pl (magfrakció), P2 (nyers synaptosomalis frakció), P3 (mikroszomális frakció), oldható (citoszolfrakció), myelin, synaptosomák, valamint mitokondriumok. A vizsgálat előtt az öszszes oldhatatlan frakciót szonikáltuk.
3-Hidroxi-antranilát-oxigenáz enzim (3-HAO) aktivitásának mérése
A szokványos vizsgálatok során 20 μΐ szöveti extraktumot (ami ekvivalens 5 mg eredeti szövet nedves tömeggel) inhibitor nélkül vagy 10 μΐ-ben lévő inhibitor jelenlétében, 37 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül a következő összetételű oldatban inkubáltuk: 0,3 mM Fe(SO4)2, 38 mM 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-etánszulfonsav (HEPES)/nátrium-hidroxid puffer (pH 6,0), valamint 5 μΜ [ C]3HANA 195 μΐ végtérfogatban. A vakértékeket azonos körülmények között, azonban olyan szövet alkalmazásával nyertük, amelyet előzetesen 5 percen keresztül forró vízfürdőben melegítettünk. Az inkubálást 50 μΐ 6 % perklórsavoldat hozzáadásával fejeztük be, a csöveket jégen lehűtöttük, és a csapadékot Beckman mikrofugában végzett kétperces centrifu* · • · . . ··· ··· ··· · . .....:·. ..
- 59 gálással eltávolítottuk. A felülúszó 220 μΐ-ét 0,5 χ 2 cm méretű Dowex 50W (200-400 mesh) kationcserélő oszlopra vittük, majd 14 az oszlopot a képződött [ CJQUIN kinyeréséhez 1 ml desztillált vízzel mostuk. Az eluátumhoz 5,5 ml szcintillációs folyadékot adtunk, majd folyadékszcintillációs spektrometriás úton meghatároztuk a radioaktivitást. Az előzetes kísérletek azt jelezték, hogy az eljárással a [ CJQUIN 90-95 %-a kinyerhető, 14 míg az el nem reagált [ CJ3HANA visszamarad az oszlopon.
Gyógyszerkészítmények
A találmány szerinti kezelési eljárásban a beadást szokásosan orális, ractalis vagy pareneteralis úton végezhetjük, amelynek során a dózismennyiség például körülbelül 1-3000 mg/kg, előnyösen körülbelül 10-1000 mg/kg és különösen előnyösen körülbelül 25-250 mg/kg közötti értékű lehet, amelyet naponként adhatunk be, 1-4 órás adagolási intervallumok mellett. A dózis — egyebek mellett — függ a beadási módtól; egy különösen előnyös megoldás értelmében intravénás infúzió útján adunk be egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó vizes oldatot. Nyilvánvaló, hogy az egyedi betegeknek megfelelő dózismennyiség és adagolási előírások megállapításakor a kezelést végző orvosnak figyelembe kell venni a betegség súlyosságát, a beteg korát és egyéb tényezőket is.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket szokásosan a következő készítményformákká formálhatjuk: orális beadásra szolgáló tabletták, pirulák, kapszulák, szirupok, porok vagy granulák; parenteralis beadásra szolgáló ···· • ··
- 60 steril parenteralis oldatok vagy szuszpenziók; vagy rectalis beadásra szolgáló kúpok.
Az olyan gyógyszerkészítmények előállítása során, amelyek orális beadásra alkalmas dózisegységek formájában tartalmaznak egy (I) általános képletű vegyületet, úgy járunk el, hogy a kiválasztott vegyületet összekeverjük egy szilárd vivőanyaggal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszármazékokkal, egy kötőanyaggal, például zselatinnal vagy poli(vinil-pirrolidon)-nal, valamint egy kenőanyaggal (lubrikánssal), például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilénglikollal, viaszokkal, paraffinnal stb., majd az így nyert keveréket tabletákká préseljük. Amennyiben drazsékra van szükség, a fentiekben ismertetett módon előállított tablettamagokat bevonhatjuk például egy gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titán-dioxidot stb. tartalmazó tömény cukoroldattal. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a tablettát ismert módon egy illékony szerves oldószerben vagy illékony szerves oldószerek keverékében, illetve vízben oldott polimerrel vonjuk be. Az eltérő hatóanyagokat tartalmazó vagy a hatóanyagokat eltérő mennyiségben tartalmazó tabletták könnyű megkülönböztethetősége érdekében színezőanyagokat adhatunk az előbbiekben említett bevonóanyagokhoz.
A lágy zselatinkapszulák előállítása esetén a hatóanyagot összekeverhetjük például egy növényi olajjal vagy polietilénglikollal. A kemény zselatinkapszulák egyrészt például olyan granulák formájában tartalmazhatják a hatóanyagot, amely granu- 61 • · ··· · • · · • · • · · •··· · ·
Iák előállításához a tabletták előállításánál a fentiekben említett vivőanyagokat, így szacharózt, mannitot, keményítőkat (például burgonyakeményítő, kukoricakeményítőt vagy amilopektint), cellulózszármazékokat vagy zselatint alkalmazunk, másrészt a kemény zselatinkapszulákba folyadékok vagy félszilárd anyagok formájában is betölthetjük a hatóanyagot.
A rectalis felhasználásra alkalmas dózisegységek oldatok vagy szuszpenziók lehetnek, illetve az ilyen készítmények előállíthatok olyan kúpok formájában is, amelyek a hatóanyagot egy neutrális zsírral összekevert állapotban tartalmazzák. Ebbe a körbe tartoznak a hatóanyag és egy növényi olaj vagy paraffinolaj keverékét tartalmazó rectalis zselatinkapszulák is.
Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények például szirupok, szuszpenziók vagy oldatok formájában lehetnek, amelyek cukor, valamint etanol, víz, glicerin és propilénglikol keverékeiben körülbelül 0,2 tömeg% és körülbelül 20 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. Az ilyen folyékony készítmények adott esetben színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, szacharint és sűrítőszerként (karboxi-metil)-cellulózt, valamint más, a szakterületen jól ismert vivőanyagokat is tartalmazhatnak.
A parenteralis alkalmazásra szolgáló oldatokat a hatóanyag egy vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható sójának vizes oldataként állíthatjuk elő. Ezek az oldatok a hatóanyagot előnyösen körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. Az oldatok stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Előnyösen különböző
méretű dózisegység-ampullákba csomagoljuk az oldatokat.
.·· ···· :··.···. .· . ·
- 63 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerésze- tileg elfogadható sója, ahol a képletben
    1 2
    R és R jelentése hidrogénatom,
    X jelentése halogénatom,
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, es
    R jelentese halogenatom.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a halogénatom jód-, fluor-, klór- vagy brómatom.
  3. 3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amely a 4,6-diklór-3-hidroxi-5-metil-antranilsav.
  4. 4. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    A) egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képle- tében X jelentése halogénatom, R jelentése 1-6 szenatomos al4 kilcsoport, és R jelentése halogenatom — redukálunk;
    B) egy (III) általános képletű vegyületből — amelynek kép-
    1 2 létében R és R jelentése hidrogénatom, X jelentese halogén3 4 atom, R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R jelentese halogénatom, és PG jelentése védőcsoport, például alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy 2-metoxi-etoxi-metil-csoport — eltávolítjuk a védőcsoportot;
    C) egy (IV) általános képletű vegyületből — amelynek kép-
    1 2 létében R és R jelentése hidrogénatom, X jelentése halogén3 4 atom, R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R jelentése halogénatom, és R6 jelentése alkil-, benzil-, 2-(trimetil-szi lil) -etoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy *·.* ·,'·
    - 64 2,2,2-triklór-etil-csoport — eltávolítjuk az észtercsoportot;
    D) egy (V) általános képletű vegyületből — amelynek képle-
    1 2 tében R és R jelentése hidrogénatom, X jelentése halogenatom,
    3 4
    R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R jelentese halogénatom, valamint R6 és PG jelentése alkil-, benzil-, 2-(trimetilszilil)-etoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil- vagy metoxi-metilcsoport — eltávolítjuk az észtercsoportot és a védőcsoportot;
    G) egy (VIII) általános képletű vegyületet — amelynek kép-
    1 2 létében R és R jelentése hidrogénatom, X jelentese halogén3 atom, és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport — halogenezünk; vagy
    H) egy (IX) általános képletű vegyületet — amelynek képle-
    12 3 tében R és R jelentése hidrogénatom, R jelentese 1-6 szen4 atomos alkilcsoport, és R jelentese halogenatom — halogenezünk.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
  6. 6. Egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyászati felhasználásra .
  7. 7. Egy 6. igénypont szerinti vegyület neurodegeneráció megelőzésére vagy kezelésére szolgáló szerként történő felhasználásra .
  8. 8. Egy 1. igénypont szerinti vegyületnek egy neurodegeneráció megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználása.
  9. 9. Eljárás neurodegeneráció emegelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek hatásos mennyiségben egy 1. igénypont szerinti vegyületet adunk be.
    A meghatalmazott:
HU9502491A 1993-02-26 1994-02-22 New derivatives of 3-hydroxyantranilic acid, process to prepare them and pharmaceutical compns. contg. them HUT72992A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9300657A SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502491D0 HU9502491D0 (en) 1995-10-30
HUT72992A true HUT72992A (en) 1996-06-28

Family

ID=20389053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502491A HUT72992A (en) 1993-02-26 1994-02-22 New derivatives of 3-hydroxyantranilic acid, process to prepare them and pharmaceutical compns. contg. them

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5661183A (hu)
EP (1) EP0686144B1 (hu)
JP (1) JPH08507294A (hu)
CN (1) CN1121344A (hu)
AT (1) ATE191908T1 (hu)
AU (1) AU6159994A (hu)
CZ (1) CZ213995A3 (hu)
DE (1) DE69424039D1 (hu)
FI (1) FI954016A (hu)
HU (1) HUT72992A (hu)
IS (1) IS4133A (hu)
NO (1) NO953332L (hu)
PL (1) PL310398A1 (hu)
SE (1) SE9300657D0 (hu)
SK (1) SK96995A3 (hu)
WO (1) WO1994019315A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2509413C (en) 2002-12-20 2012-05-01 Glaxo Group Limited Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
WO2010011871A2 (en) * 2008-07-23 2010-01-28 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for providing salicylic acid-independent pathogen resistance in plants
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0621083B2 (ja) * 1986-12-22 1994-03-23 株式会社三光開発科学研究所 ジ（アリ−ルオキシ）アルカンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
IS4133A (is) 1994-08-27
DE69424039D1 (de) 2000-05-25
NO953332D0 (no) 1995-08-24
AU6159994A (en) 1994-09-14
FI954016A0 (fi) 1995-08-25
FI954016A (fi) 1995-08-25
CZ213995A3 (en) 1996-04-17
US5661183A (en) 1997-08-26
HU9502491D0 (en) 1995-10-30
EP0686144A1 (en) 1995-12-13
PL310398A1 (en) 1995-12-11
ATE191908T1 (de) 2000-05-15
US5688945A (en) 1997-11-18
WO1994019315A1 (en) 1994-09-01
EP0686144B1 (en) 2000-04-19
JPH08507294A (ja) 1996-08-06
SK96995A3 (en) 1996-06-05
CN1121344A (zh) 1996-04-24
NO953332L (no) 1995-08-24
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72992A (en) New derivatives of 3-hydroxyantranilic acid, process to prepare them and pharmaceutical compns. contg. them
KR102029951B1 (ko) 프로릴 히드록실라제 억제제로서 화합물의 다형체형, 및 이의 용도
EP3686199B1 (en) Fused ring derivative as a2a receptor inhibitor
AU2003209990B8 (en) Pyranones useful as ATM inhibitors
US11753433B2 (en) Methods of synthesizing substituted purine compounds
CA2412368A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
HUT72744A (en) Derivatives of 3-hydroxyantranilic acid, their preparation, pharmaceutical compns. contg. them and use of the said compds.
CA2156079C (en) Novel derivatives of 3-hydroxy anthranilic acid, methods and intermediates for their preparation, novel pharmaceutial compositions and the use thereof
CZ39794A3 (en) Novel compounds
WO2023170115A1 (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment