SK7402002A3 - Arylamine derivatives and their use as anti-telomerase agent - Google Patents
Arylamine derivatives and their use as anti-telomerase agent Download PDFInfo
- Publication number
- SK7402002A3 SK7402002A3 SK740-2002A SK7402002A SK7402002A3 SK 7402002 A3 SK7402002 A3 SK 7402002A3 SK 7402002 A SK7402002 A SK 7402002A SK 7402002 A3 SK7402002 A3 SK 7402002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- group
- carbon atoms
- triazine
- bis
- Prior art date
Links
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 65
- -1 cyano, carbonylamino Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 14
- NIELKVFLOQJZIC-UHFFFAOYSA-N triazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CN=NN=C1 NIELKVFLOQJZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 108091081406 G-quadruplex Proteins 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XKDPIURMGBVXAB-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinoline-4,6-diamine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=NC(C)=CC(N)=C21 XKDPIURMGBVXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- IPPZMUSITOSBKH-UHFFFAOYSA-N triazine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CN=N[NH+]=C1 IPPZMUSITOSBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPMLTHNELFTVDM-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(C=CC(C2)(N)N(NC(NC(C=C34)=CC=C3N=C(C)C=C4N)=C3)N=C3SC)=C2C(N)=C1 Chemical compound CC1=NC(C=CC(C2)(N)N(NC(NC(C=C34)=CC=C3N=C(C)C=C4N)=C3)N=C3SC)=C2C(N)=C1 HPMLTHNELFTVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IZCQDRVQVRENLX-UHFFFAOYSA-N dihydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl IZCQDRVQVRENLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VKIDBTQKPDEXEQ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2CC(C=CC2=N1)(C3=NC(=NC(=N3)SC)NC4=CC5=C(C=C(N=C5C=C4)C)N(C)C)N)N Chemical compound CC1=CC(=C2CC(C=CC2=N1)(C3=NC(=NC(=N3)SC)NC4=CC5=C(C=C(N=C5C=C4)C)N(C)C)N)N VKIDBTQKPDEXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNYBCCUSQFDMBD-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2CC(C=CC2=N1)(C3=NC(=NC(=N3)SC)NC4=CC5=C(C=C(N=C5C=C4)C)OC)N)OC Chemical compound CC1=CC(=C2CC(C=CC2=N1)(C3=NC(=NC(=N3)SC)NC4=CC5=C(C=C(N=C5C=C4)C)OC)N)OC LNYBCCUSQFDMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 claims description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 2
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 claims description 2
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 claims description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- RRWUKBMFEUWJRU-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-methylquinolin-6-yl)urea Chemical compound C1=C(NC(N)=O)C=CC2=NC(C)=CC(N)=C21 RRWUKBMFEUWJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVHMVYMDQMUMJH-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-[(4-amino-2-methylquinolin-6-yl)amino]-6-methylsulfanyl-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-methyl-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1=C(C)C=C(O)C2=CC(NC=3N=C(NC=4C=C5C(N)=CC(C)=NC5=CC=4)N=C(N=3)SC)=CC=C21 SVHMVYMDQMUMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBYNWPZPMKGIGO-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C2CC(C=CC2=N1)(C3=NC(=NC(=N3)SC)NC4=CC5=C(C=C(N=C5C=C4)C)N)N)N Chemical compound CC1=CC(=C2CC(C=CC2=N1)(C3=NC(=NC(=N3)SC)NC4=CC5=C(C=C(N=C5C=C4)C)N)N)N YBYNWPZPMKGIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 claims 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- TUQMSSZVADYGKL-UHFFFAOYSA-N pentahydrate;trihydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.Cl.Cl TUQMSSZVADYGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- XJLBFCVPIIFHQU-UHFFFAOYSA-N triazine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=CN=NN=C1 XJLBFCVPIIFHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCLXKFUCPVGZEN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MCLXKFUCPVGZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- QMMTYIOALKYPKY-UHFFFAOYSA-N C1=CN=NN=C1.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl Chemical compound C1=CN=NN=C1.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl QMMTYIOALKYPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFEVSNSKTCGJDQ-UHFFFAOYSA-N CC1=NC(C=CC(C2)(N)N(NC(N)=C3)N=C3SC)=C2C(N)=C1 Chemical class CC1=NC(C=CC(C2)(N)N(NC(N)=C3)N=C3SC)=C2C(N)=C1 KFEVSNSKTCGJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFMWNMJOGGKIH-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.O.O.O.O.O.N1=CN=CC=C1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O.O.O.O.O.N1=CN=CC=C1 RIFMWNMJOGGKIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- QRBTWPRLHANALE-UHFFFAOYSA-N n-(9-amino-10-methylacridin-10-ium-2-yl)acetamide;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=CC2=C(N)C3=CC(NC(=O)C)=CC=C3[N+](C)=C21.C1=CC=CC2=C(N)C3=CC(NC(=O)C)=CC=C3[N+](C)=C21 QRBTWPRLHANALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSXXCXSMBDHBDN-UHFFFAOYSA-N n-(9-aminoacridin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C3=CC(NC(=O)C)=CC=C3N=C21 PSXXCXSMBDHBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- LRPOGIJNBONIBY-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-methylquinolin-6-yl)urea dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(=NC2=CC=C(C=C12)NC(N)=O)C LRPOGIJNBONIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUIDKVCYKAPOKI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylsulfanyl-1h-triazine Chemical compound CSN1NC(Cl)=CC(Cl)=N1 WUIDKVCYKAPOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWQUVNSWGYBVLR-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.O.O.N1=NN=CC=C1 Chemical compound Cl.Cl.O.O.N1=NN=CC=C1 SWQUVNSWGYBVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001099 anti-trypanosomal effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 2
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- AGJFILRSOJUPOM-UHFFFAOYSA-N n-(9-amino-10-methylacridin-10-ium-2-yl)acetamide;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].C1=CC=CC2=C(N)C3=CC(NC(=O)C)=CC=C3[N+](C)=C21 AGJFILRSOJUPOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 2
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LRMDXTVKVHKWEK-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaminoanthracene-9,10-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C3=C(N)C(N)=CC=C3C(=O)C2=C1 LRMDXTVKVHKWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCRQVQFBBYUER-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-quinoline-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC=C2N(C)CC=C(N)C2=C1 AYCRQVQFBBYUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;boric acid Chemical compound OB(O)O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O OSBLTNPMIGYQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- JLGXLMTWXPWSJR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-n,n-dimethyl-1h-triazin-2-amine Chemical compound CN(C)N1NC(Cl)=CC(Cl)=N1 JLGXLMTWXPWSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDBZCJYSHDCKF-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichlorotriazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NN=N1 IHDBZCJYSHDCKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGILVRPCQYISHF-UHFFFAOYSA-N C(C)N(CC)C1=NN=NC=C1 Chemical compound C(C)N(CC)C1=NN=NC=C1 LGILVRPCQYISHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJZGNFNYOZLWLY-UHFFFAOYSA-N C1=CN=NN=C1.Cl.Cl.Cl.Cl Chemical compound C1=CN=NN=C1.Cl.Cl.Cl.Cl VJZGNFNYOZLWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008051 TBE buffer Substances 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- FCXMXTMQASDIDU-UHFFFAOYSA-N acridine-2,9-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C3=CC(N)=CC=C3N=C21 FCXMXTMQASDIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N alexidine Chemical compound CCCCC(CC)CNC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NCC(CC)CCCC LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010221 alexidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000298 carbocyanine Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 150000004891 diazines Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000000695 excitation spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000003147 molecular marker Substances 0.000 description 1
- JBTFFRGMIAACAO-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(7-chloroquinolin-4-yl)pentane-1,5-diamine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NCCCCCNC=3C4=CC=C(C=C4N=CC=3)Cl)=CC=NC2=C1 JBTFFRGMIAACAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXTCHBBZIBFUCN-UHFFFAOYSA-N n-methylquinolin-6-amine Chemical compound N1=CC=CC2=CC(NC)=CC=C21 XXTCHBBZIBFUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M pinacyanol iodide Chemical class [I-].C1=CC2=CC=CC=C2N(CC)C1=CC=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=[N+]1CC QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012475 sodium chloride buffer Substances 0.000 description 1
- IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M sodium dimethylarsinate Chemical compound [Na+].C[As](C)([O-])=O IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- IXBPPZBJIFNGJJ-UHFFFAOYSA-N sodium;cyanoiminomethylideneazanide Chemical compound [Na+].N#C[N-]C#N IXBPPZBJIFNGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- NLIVDORGVGAOOJ-MAHBNPEESA-M xylene cyanol Chemical compound [Na+].C1=C(C)C(NCC)=CC=C1C(\C=1C(=CC(OS([O-])=O)=CC=1)OS([O-])=O)=C\1C=C(C)\C(=[NH+]/CC)\C=C/1 NLIVDORGVGAOOJ-MAHBNPEESA-M 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
- C07D251/70—Other substituted melamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Predkladaný vynález sa týka liečenia rakoviny a nových protirakovinových činidiel, ktoré majú značne špecifický mechanizmus pôsobenia. Vynález sa týka aj nových chemických zlúčenín, ako aj ich terapeutického použitia u človeka.
Doterajší stav techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia nových nenukleotidových chemických zlúčenín, ktoré interagujú so špecifickými štruktúrami deoxyribonukleovej kyseliny (DNA). Tieto nové zlúčeniny pozostávajú z distribučného činidla viazaného na dve aminoaromatické skupiny. Tieto nové zlúčeniny sú vhodné na liečenie rakoviny a pôsobia najmä ako činidlá inhibujúce telomerázu. Obzvlášť vhodné sú na stabilizáciu DNA v G-kvadruplexovej štruktúre (guaninové tetrády). Terapeutické využitie inhibície telomerázy prostredníctvom stabilizácie týchto G-kvadruplexov znamená ukončenie bunkovej mitózy a smrť rýchlo sa deliacich buniek, ako sú rakovinové bunky, a pravdepodobne aj vyvolanie starnutia rakovinových buniek.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú výhodné z liečebi ' · · 1 ’ ného hľadis'ka blokovania telomeráz;.y. Z biologického . hľadiska telomeráza umožňuje.adíciu opakujúcej sa DNA sekvencie TTAGGG typu ukončenej telomérnou sekvenciou na konci teloméru v priebehu delenia buniek. Prostredníctvom tohoto pôsobenia telomeráza poskytuje bunkám nesmrteľnosť. Samozrejme v neprítomnosti tejto enzymatickej aktivity bunky strácajú pri každom delení 100 až 150 báz, čo rýchlo spôsobuje ich starnutie. Pri výskyte rýchlo sa deliacich rakovinových buniek sa zistilo, že tieto bunky obsahujúce teloméry si udržiavali stabilnú dĺžku v priebehu bunkového delenia. U týchto rakovinových buniek sa zistilo, že telomeráza bola vysoko aktivovaná, čo umožnilo adíciu opakujúcich sa motívov telomérnych sekvencií na konci teloméru a preto bolo možné zachovanie dĺžky teloméru v rakovinových bunkách. V určitých chvíľach sa ukázalo, že viac než 85 % rakovinových buniek má pozitívne testy na prítomnosť telomerázy, zatiaľ čo somatické bunky túto vlastnosť nemajú.
Telomeráza je teda veľmi žiaducim cieľom liečenia rakovinových buniek. Prvým zrejmým prístupom na blokovanie telomerázy bolo použitie nukleotidových štruktúr (Chen a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (7), 2635-2639 (1996)). Medzi nenukleotidové zlúčeniny, ktoré sa použili podľa doterajšieho stavu techniky, patria diaminoantrachinóny (Sun a kol., J. Med. Chem., 40 (14),
2113-6 (1997)) alebo dietyloxadikarbocyaníny (Wheelhouse, R. T.
a kol., J. Am. Chem. Soc., 120, 3261-3262 (1998)).
Medzinárodná patentová prihláška WO 99/40087 opisuje použitie zlúčenín interagujúcich s G-kvadruplexovými štruktúrami, ktorými sú perylénové zlúčeniny a karbocyaníny obsahujúce najmenej sedem kruhov, vrátane dvoch heterocyklov.
Podstata vynálezu
Teraz sa prekvapivo zistilo, že jednoduché štruktúry umožňujú dosiahnuť výsledky, ktoré sú minimálne ekvivalentné so štruktúrami, ktoré sú z chemického hľadiska oveľa komplikovanejšie. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré vyhovujú požadovanému cieľu, t. j. že viažu G-kvadruplexovú štruktúru a vyznačujú sa teda inhibičnou aktivitou voči telomeráze, majú nasledovný všeobecný vzorec:
aromatický kruh obsahujúci atóm dusíka - NR3 - distribučné činidlo - NR3 - aromatický kruh kde • aromatickým kruhom obsahujúcim atóm dusíka je chinolín prípadne substituovaný najmenej jednou skupinou N (Ra) (Rb) , kde Ra a Rb, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo jednou alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka s krátkym reťazcom, alebo chinolín obsahujúci atóm dusíka v kvartérnej forme, alebo benzamidín, alebo pyridín;
• aromatickým kruhom je chinolín prípadne substituovaný najmenej jednou skupinou N(Ra) (Rb) , kde Ra a Rb, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka s krátkym reťazcom, a/alebo alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka s krátkym reťazcom, a/alebo chinolín obsahujúci atóm dusíka v kvartérnej forme, alebo ’ ,0 / benzamidín, alebo pyridín, alebo ô fenylový kruh prípadne substituovaný atómom halogénu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, karbonylaminoskupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, guanylovou skupinou, alkyltioskupinou obsahu4 júcou 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinou, alkylénaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénaminoskupinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, alebo mono- alebo bi- alebo tricyklický heterocyklický kruh obsahujúci 0 až 2 heteroatómy na kruh pod podmienkou, že najmenej jeden heteroatóm je prítomný v najmenej jednom kruhu prípadne substituovanom jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylénovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénovými skupinami obsahujúcimi 2 až 4 atómy uhlíka;
• R3 a R3 , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
• distribučným činidlom je triazínová .skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, tioskupinou, oxyskupinou alebo aminoskupinou, ktoré sú samotné prípadne substituované jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómami uhlíka s krátkym reťazcom alebo atómom halogénu, alebo karbonylová skupina, alebo ô skupina -C(=NH)-NH-C(=NH)-, alebo alkyldiylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alebo diazínová skupina prípadne substituovaná rovnakými sku5 pinami, ako triazinová skupina;
alebo ich soli.
Na účely uvedeného vzorca sa aromatickým kruhom obsahujúcim atóm dusíka rozumie heterocyklus obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka alebo aromatická skupina neobsahujúca žiadny heteroatóm v kruhu, ale obsahujúca najmenej jeden atóm dusíka v uhľovodíkovom reťazci viazanom na kruh, ako je napríklad guanidínový alebo guanylový reťazec.
Spomedzi všetkých uvedených zlúčenín je výhodné použiť tie zlúčeniny, ktoré obsahujú ako distribučné činidlo triazínovú alebo diazínovú zlúčeninu. Spomedzi týchto diazínových zlúčenín je výhodné použiť pyrimidíny. Spomedzi triazinov sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I) kde
A je • aminoskupina všeobecného vzorca' NR1R2, kde R1 a R2,· ktoré sú rovnaké alebo rôzne, šú atóm vodíka alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo skupina OR1 alebo SR1, kde R1 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylová skupina, alebo atóm vodíka, alebo • atóm halogénu vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu;
R3 a R3 , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylové skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
Ar1 a Ar2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú
1) ak Ar1 a Ar2 sú rovnaké • chinolínová skupina prípadne substituovaná najmenej jednou skupinou N(Ra) (Rb) , kde Ra a Rb, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylové skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo jednou krátkou alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; alebo • chinolín obsahujúci atóm dusíka v kvartérnej forme, alebo • benzamidín, alebo • pyridín viazaný v polohe 4 alebo kondenzovaný s arylovou alebo heteroarylovou skupinou prípadne substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
2) ak'Ar1 a Ar2 sú rôzne .
• Ar1 a Ar2 každá predstavujú jednu z možností, ktoré sa už uviedli pre Ar1 a Ar2, alebo • Ar1 je jedna z možností, ktoré sa už uviedli, a Ar2 je * fenylový kruh prípadne substituovaný atómom halogénu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, karbonylaminoskupinou prípadne substi7 tuovanou jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, guanylovou skupinou, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinou, alkylénaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénaminoskupinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, alebo * mono- alebo bi- alebo tricyklický heterocyklický kruh obsahujúci 0 až 2 heteroatómy na kruh pod podmienkou, že najmenej jeden heteroatóm je prítomný v najmenej jednom kruhu prípadne substituovanom jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylénovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénovými skupinami obsahujúcimi 2 až 4 atómy uhlíka;
alebo jedna z ich solí.
Je zrejmé, že chinolinové skupiny môžu byť substituované akoukoľvek inou skupinou, ktorá nie je zahrnutá v tejto prihláške; v definícii chinolínových skupín sú teda zahrnuté akridínové skupiny alebo izochinolínové skupiny alebo chinazolínové skupiny alebo chinoxalínové skupiny alebo ftalazinové skupiny alebo· benzotiazínové skupiny alebo benzoxazínové skupiny alebo fenoxazínové. skupiny alebo fenotiazinové skupiny. .
Spomedzi uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I sú výhodné zlúčeniny obsahujúce dva. heterocykly vybrané zo 4-aminochinolylovej skupiny'alebo chinolíniovej skupiny, v ktorých je chinoliniový kruh prípadne substituovaný metylovou skupinou.
Pokiaľ ide o skupiny A, sú to výhodne metyltioskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina, v ktorých alkylové skupiny obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka.
Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu uviesť nasledovné zlúčeniny:
dichlorid 2-amino-bis-4,6-[(1'-metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazínu, dichlorid 2-amino-bis-4,6-[(1'-etyl-4'-amino-6'-chinaldinio)amino]triazínu, dichlorid 2-dimetylamino-bis-4,6-[(1'metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazínu, trihydrochlorid 2-metylamino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-chinaldinyl) amino]triazínu, dichlorid 2-amino-bis-4,6-[(1'metyl-6'-chinolínio)amino]-triazínu, dichlorid trihydrochlorid 2-metylamino-bis-4,6-[(4'-metylamino-6'-chinaldinyl)amino]triazínu, dichlorid hydrochlorid 2-amino-bis-4,6-[(9'-amino-10'-metyl-2'-akridínio)amino]triazínu, trihydrochlorid 2-amino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-chinaldinyl)-amino]triazínu, trihydrochlorid 2-amino-bis-4,6-(p-amidinoanilíno)triazínu, dichlorid 2-metyltio-bis-4,6-[(1'metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazínu, dihydrát dihydrochloríd 2-chlór-bis-4,6-[(4'-dimetylamino-6'-chinaldinyl)amino]triazínu, hydrát 2-metyltio-bis-4,6-[(4'-dimetylamino-6'-chinaldinyl)-amino]triazínu, dihydrochloríd N, N'-(4-amino-6-chinaldinyl)močoviny, dijodid N1, N5-bis-(7-chlór-l-metyl-4-chinolínio)pentán-1,59
-diamínu, pentahydrát trihydrochlorid bis-2,4-[(4'-amino-6'-chinaldinyl)amino]pyrimidínu, dihydrát trihydrochlorid 1,5-[(4'-amino-6'-chinaldinyl)-biguanidu,
6-[4-(4-amino-2-metylchinol-6-ylamino)-6-metylsulfanyl-1,3,5-triazin-2-yl]-2-metylchinolin-4-ol,
N6-[4-(4-dimetylamino-2-metylchinol-6-ylamino)-6-metylsuifanyl-1,3,5-triazin-2-yl]-2-metylchinolin-4,6-diamín,
N6-[4-(4-amino-2-metylchinol-β-ylamino)-6-metyltio-l,3,5-triazin-2-yl]-2-metylchinolin-4, 6-diamin,
N6- [4- (4-metoxy-2-metylchinol-6-ylamino) -6-me,tylsulfanyl-1,3,5-triazin-2-yl]-4-metoxy-2-metylchinolin-6-amin,
N6-[6-(4-aminochinaldin-6-ylamino)-4-metyltiotriazin-2-yl]-chinaldin-4,6-diamin,
N6-[6-(4-dimetylaminochinaldin-6-ylamino)-4-metyltiotriazin-2-yl]chinaldin-4,6-diamin, a
N6-[6-(chinol-6-ylamino)-4-dietylaminotriazin-2-yl]-chinaldin-4,6-diamin.
Obzvlášť výhodný je hydrát 2-metyltio-bis-4,6[(4'-dimetylamino-6'-chiháldinyl)amino]triazínu. , ’
Ďalši aspekt podľa predkladaného vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I ako nových chemických látok. Vynález sa teda týka nových zlúčenín všeobecného vzorca I kde
(I)
A je • aminoskupina všeobecného vzorca NR1R2, kde R1 a R2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo • skupina OR1 alebo SR1, kde R1 je atóm vodíka alebo má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, alebo • alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylová skupina, alebo • atóm vodíka, alebo • atóm halogénu vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu;
R3 a R3 , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
Ar1 a Ar2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú
1) ak Ar1 a Ar2 sú rovnaké • chinolínová skupina prípadne substituovaná najmenej jednou skupinou N(Ra) (Rb) , kde Ra a Rb, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo jednou krátkou alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; alebo • chinolin obsahujúci atóm dusíka v kvartérnej forme, alebo • benzamidín, okrem prípadu, kedy . A je dietylaminoskupina, atóm vodíka alebo aminoskupina, alebo • pyridín viazaný v polohe 4 alebo kondenzovaný s arylovou alebo heteroarylovou skupinou prípadne substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
2) ak Ar1 a Ar2 sú rôzne • Ar1 a Ar2 každá predstavujú jednu z možností, ktoré sa už uviedli pre Ar1 a Ar2, alebo • Ar1 je jedna z možností, ktoré sa už uviedli, a Ar2. je * fenylový kruh prípadne substituovaný atómom halogénu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, karbonylaminoskupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, guanylovou skupinou, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinou,' .al.k.ýlénaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénaminoskupinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, alebo * mono- alebo bi- alebo tricyklický heterocyklický kruh obsahujúci 0 až 2 heteroatómy na kruh pod podmienkou, že najmenej jeden heteroatóm je prítomný v najmenej jednom kruhu prípadne substituovanom jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až atómy uhlíka alebo alkylénovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénovými skupinami obsahujúcimi 2 až 4 atómy uhlíka;
alebo jednej z ich solí, okrem dihydrochloridu 2-amino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-chinaldinyl)amino]triazinu a dihydrochloridu 2-amino-bis-4,6-(p-amidinoanilíno)triazinu.
Prvá z týchto dvoch zlúčenín sa opisuje v publikácii Indián Journal of Animal Sciences, 43(4), 226-229, ako antitrypanozómové činidlo pre živočíchy a v žiadnom prípade ako antitelomerázové činidlo, a aj druhá zlúčenina sa opisuje ako antitrypanozómové činidlo v J. Chem. Soc., 1960, 4525.
Zlúčeninami všeobecného vzorca I, ktoré sú výhodné', sú zlúčeniny, kde Ar1 a Ar2 sú vybrané z nasledovných skupín: 4-amino alebo 4-metylamino- alebo 4-dimetylaminochinolylová skupina alebo chinolíniová skupina, kde chinoliniový kruh je prípadne substituovaný metylovou skupinou.
Zlúčeninami všeobecného vzorca I, ktoré sú výhodné, sú zlúčeniny, kde A je amino- alebo dimetylaminoskupina, alebo výhodnejšie metyltioskupina.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde ak Ar1 a Ar2 sú rôzne
1) Ar1 je • chinolínová skupina substituovaná najmenej jednou skupinou N(Ra)(Rb), kde Ra a Rb, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo jednou krátkou alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; alebo chinolínová skupina obsahujúci atóm dusíka v kvartérnej forme, alebo * benzamidínová skupina, okrem prípadu, kedy A je dimetylaminoskupina, atóm vodíka alebo aminoskupina, alebo * pyridínová skupina viazaná v polohe 4 alebo kondenzovaná s arylovou skupinou alebo heteroarylovou skupinou;
2) Ar2 je * kruh, ktorý sa už definoval, ale iný, alebo * fenylový kruh prípadne substituovaný atómom halogénu, metóxyskupinou, kyanoskupinou, karbonylaminoskupinou, guanylovou skupinou,1metyltioskupinou, aminoskupinou, metylaminoskupinou, dimetylaminoskupinou, morfolínovou skupinou, alkylénaminoskupinou alebo alkenylénaminoskupinou, * chinolínový, benzimidazolový, indolový, benzotiofénový, benzofuránový, benzotiazolový, benzoxazolový, karbazolový, chinazolínový alebo chinoxalinový kruh prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylénovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénovými skupinami obsahujúcimi 2 až 4 atómy uhlíka, alebo jedna z ich solí, okrem dihydrochloridu 2-amino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-chinaldinyl)amino]triazínu a dihydrochloridu 2-amino-bis-4,6-(p-amidinoanilino)triazínu.
Ďalším predmetom podlá predkladaného vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako liečiv na humánne použitie.
Zlúčeniny všeobecného' vzorca I
sa pripravujú pomocou nasledovných spôsobov:
Všeobecný spôsob 1
Podlá prvého spôsobu prípravy sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ar1 a Ar2 a R3 a R3 sú rovnaké a majú rovnaké významy, ako sa už definovalo, a R je atóm halogénu, ako je atóm chlóru alebo atóm fluóru, aminoskupina, alkylaminoskupina, alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina, v ktorých priama alebo rozvetvená alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupina alebo alkyltioskupina, v ktorých priama alebo rozvetvená alkylová časť obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, sa môžu pripraviť amináciou dihalogéntriazínu, zvyčajne dichlór-s-triazínu, všeobecného vzorca B, kde A sa už definovalo, aromatickým alebo heterocyklickým aminom všeobecného vzorca C, kde Ar sa už definovalo, kde postup je znázornený v reakčnej schéme 1.
Schéma 1
X = Cl (alebo F alebo Br alebo I) (B) (C) (A)
V prípade, keď A je atóm halogénu, je vhodné nechať reagovať zodpovedajúci 2,4,6-trihalogén-s-triazín všeobecného vzorca B s aromatickým alebo heteroaromatickým aminom ArNH2 všeobecného vzorca C.
Spôsob sa vo všeobecnosti uskutočňuje kondenzáciou 1 mólu dihalogén-s-triazínu alebo trihalogén-s-triazínu s 2 molmi aromatického alebo heteroaromatického aminu. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom médiu za reakčných podmienok. Ako príklady inertného rozpúšťadla sa dajú uviesť acetón, ktorý je prípadne vodný, alebo alkohol, ktorý je pripadne vodný, ako je etanol, alebo halogenované rozpúšťadlo, ako je dichlórmetán, alebo éter, ako je dietyléter alebo dioxán, alebo polárne aprotické rozpúšťadlo, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo NMP. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote 20 °C až teplote varu reakčnej zmesi, najmä v prítomnosti organickej bázy, ako je trietylamín, alebo anorganickej bázy, ako je hydroxid sodný alebo uhličitan sodný alebo draselný. .Pri aminačnej reakcii sa taktiež nemusí použiť báza a izoluje sa hydrochlorid zlúčeniny všeobecného vzorca A, z ktorého sa potom báza môže uvoľniť.
Dihalogén- alebo trihalogén-s-triazíny všeobecného vzorca B sú buď komerčne dostupné alebo sú známe a môžu sa pripraviť použitím podmienok opísaných v literatúre.
Aromatické a heteroaromatické aminy všeobecného vzorca C sú buď známe alebo sa môžu ľahko pripraviť pomocou známych postupov syntézy aromatických a heteroaromatických amínov.
V prípade, kedy Ar1 a , Ar2 sú rôzne, sa. môže triazín. všeobecného vzorca A získať postupným nahradením atómov halogénu, najčastejšie atómov chlóru, v zlúčenine všeobecného vzorca B amínmi ApNHR3 a potom AróNHR3 všeobecného vzorca C podľa schémy 2.
Schéma 2
X = CI (alebo F alebo Br alebo I) (D) (B) (C)
Ar2—NH | (C)
R3
R
(A)
Vo všeobecnosti sa postup uskutočňuje s 1 mólom dihalogén-s-triazínu- alebo trihalogén-s-triazinu a 1 mólom amínu Ar^HR3. Spôsob sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je acetón, ktorý je prípadne vodný, alebo alkohol, ktorý je prípadne vodný, ako je etanol, alebo halogénované rozpúšťadlo, ako je dichlórmetán,. alebo éter', ako je dietyléter alebo' dioxán; alebo polárne aprotické rozpúšťadlo, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo NMP. Výhodnejšie sa spôsob podľa predkladaného vynálezu uskutočňuje pri teplote 20 až 50 °C. K zlúčenine všeobecného vzorca D, ktorá sa môže pripadne izolovať, sa pridá ďalší 1 mól amínu Ar2NHR3 . Spôsob sa uskutočňuje najmä pri teplote 50 °C až pri teplote varu reakčnej zmesi.
Všeobecný spôsob 2
Podľa druhého spôsobu sa zlúčeniny všeobecného vzorca A, kde Ar^HR3 a Ar2NHR3 s a už definovali a R je skupina NRXR2 alebo OR1 alebo SR1, sa môžu pripraviť nukleofilnou náhradou atómu halogénu, vo všeobecnosti atómu chlóru, v zlúčenine všeobecného vzorca A, kde R je atóm halogénu, podľa schémy 3.
Schéma 3
R
R1R2NH alebo F^O alebo R1S
R
Ar1^ -Ar2
NR- N^ NR3/ (A) (A)
R = Cl (alebo F alebo Br alebo I R = NR!R2 alebo OR1 alebo SR1
Spôsob sa zvyčajne uskutočňuje pomocou kondenzácie 1 mólu zlúčeniny všeobecného vzorca A, kde R je atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, s 1 mólom aminu R1R2NH alebo alkoholátu R10 alebo tioalkoholátu R1S’. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle za reakčných podmienok. Ako príklady inertného rozpúšťadla sa dajú uviesť acetón, ktorý je prípadne vodný, alebo alkohol, ktorý je prípadne vodný, ako je etanol, alebo halogenované rozpúšťadlo, ako je dichlórmetán, alebo éter, ako je dietyléter alebo dioxán, alebo polárne aprotické rozpúšťadlo, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo NMP. Ak je zavádzanou skupinou skupina R1R2NH, spôsob sa výhodne uskutočňuje pri teplote 20 °C až pri teplote varu reakčnej zmesi, najmä v prítomnosti organickej bázy, ako je trietylamín, alebo anorganickej bázy, ako je hydroxid sodný alebo uhličitan sodný alebo draselný. Pri aminačnej reakcii, sa taktiež nemusí použiť žiadna báza a izoluje sa hydrochlorid zlúčeniny všeobecného vzorca A, ' ktorého báza sa potom môže uvoľniť. Ak je zavádzanou skupinou skupina R10‘ alebo R1S, spôsob sa výhodne uskutočňuje s alkoholátom alebo tioalkoholátom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, ako je sodná, draselná, amóniová, cézna alebo bárnatá soľ, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid alebo NMP, pri teplote 50 °C až teplote varu reakčnej zmesi.
Všeobecný spôsob 3
Podľa tretieho spôsobu prípravy sa zlúčeniny, kde R je atóm vodíka alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, môže pripraviť pomocou kondenzácie bisguanidu všeobecného vzorca E, kde Ar1 a Ar2 a R3 a R3 sú rovnaké alebo rôzne, s derivátom kyseliny, výhodne chloridom kyseliny alebo metylesterom, všeobecného vzorca F podľa schémy 4.
Schéma 4
O
NH NH ArlxNR3^VN'^VNR3 '/Ar2
H
R
(E) alebo
Ar^NR3/^N<^NR3>Ar2 (F) (A)
Kondenzácia medzi bisguanidínom všeobecného vzorca E a derivátom kyseliny všeobecného vzorca F sa zvyčajne uskutočňuje v alkohole, ako je metanol alebo etanol. Spôsob sa výhodne uskutočňuje pri teplote 0 °C až pri teplote varu reakčnej zmesi.
Symetrické alebo asymetrické bisguanidy. všeobecného vzorca· E· sa môžu pripraviť podľa postupu a použitím podmienok opísaných najmä v patente JP 94 4993.
Všeobecný postup 4
Zlúčeniny všeobecného vzorca A, kde Ar1 a Ar2 sú rovnaké, ako sa už definovalo a predstavujú Ar, a kde R je priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, sa môžu pripraviť aj pomocou kondenzácie kyanoguanidínu všeobecného vzorca G, kde Ar sa už definovalo, s nitrilom všeobecného vzorca
H podlá schémy 5.
Schéma 5
(G) (H) (A)
Kondenzácia kyanoguanidinu všeobecného vzorca G s nitrilom všeobecného vzorca H sa uskutočňuje najmä pri teplote varu v polárnom rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, ako je 2-metoxyetanol alebo 1,2-dimetoxyetán.
Kyanoguanidiny všeobecného vzorca G sa môžu pripraviť použitím podmienok opísaných v literatúre.
Rozumie sa, že s-triazíny sa môžu získať vo forme knižníc použitím spôsobov opísaných v schéme 1, 2, 3, 4 alebo 5 pomocou paralelnej a/alebo kombinačnej chemickej syntézy v kvapalnej fáze alebo v tuhom stave, pričom sa rozumie, že ak sa pracuje v tuhej fáze, všetky činidlá sa viažu vopred na tuhý nosič vybraný podľa použitej chemickej reakcie, a že po uvedenej chemickej reakcii nasleduje operácia štiepenia produktu reakcie z tuhého nosiča.
Predkladaný vynález sa týka aj terapeutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu podlá predkladaného vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom podľa vybraného spôsobu podávania. Farmaceutická kompozícia sa môže pripraviť v' tuhej, kvapalnej alebo lipozomálnej forme.
Medzi tuhé kompozície patria napríklad prášky, želatínové tobolky a tablety. Medzi orálne formy patria napríklad tuhé formy, ktoré sú chránené pred kyslým prostredím žalúdka. Medzi nosiče používané v tuhých formách patria napríklad anorganické nosiče, ako sú fosfáty a uhličitany, alebo organické nosiče, ako je laktóza, celulóza, škrob alebo polyméry. Kvapalnými formami sú roztoky, suspenzie alebo disperzie. Ako disperzný nosič obsahujú buď vodu alebo organické rozpúšťadlo (etanol, NMP a podobne) alebo zmesi povrchovo .aktívnych látok a rozpúšťadla alebo komplexujúcich činidiel a'rozpúšťadiel.
Podávanú dávku zlúčenín podlá predkladaného vynálezu určí lekár pódia bežného spôsobu podávania, pacienta a ochorenia pacienta .
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať samotné alebo v zmesi s inými protirakovinovými činidlami. Medzi možné kombinácie patria napríklad:
• alkylačné činidlá, najmä cyklofosfamid, melfalan, ifosfamid, chlorambucil, busulfán, tiotepa, prednimustín, carmustín, lomustin, semustín, streptozotocín, dekarbazín, temozolomid, prokarbazín a hexametylmelamin, • deriváty platiny, ako je napríklad cisplatin, karboplatin alebo oxaliplatin, • . antibiotické činidlá, ako je najmä bleomycín, mitomycin a dactinomycín, • antimikrotubulové činidlá, ako je najmä vinblastín, vincristín, vindesín, vinorelbín a taxoidy (paclitaxeľ a docetaxel), • antracyklíny, ako je najmä doxorubicín, daunorubicín, idarubicín, epirubicín, mitoxantron a losoxantron, • topoizomerázy skupiny I a II, ako je etopozid, tenipozid, amsakrín, irinotecan, topotecan a tomudex, fluórpyrimidíny, ako je 5-fluóruracil, UFT a floxuridín, • analógy cytidínu, ako je 5-azacytidin, cytarabin, gemcitabín, 6-merkaptomurín a 6-tioguanín, • analógy adenozínu, ako je pentostatín, cytarabin alebo fludarabinfosfát, • metotrexát a kyselina folínová, , • rôzne enzýmy a zlúčeniny, ako je L-asparagináza, hydroxymočovina, kyselina trans-retínová, suramín, dexrazoxan, amifostín, herceptin, ako aj estrogénne a androgénne hormóny, • antivaskulárne činidlá, ako sú deriváty combretastatínu a colchicínu a ich proliečivá.
So zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sa môže kombinovať aj liečba pomocou, ožarovania. Táto liečba sa môže podávať súčasne, oddelene alebo následne. Liečbu upraví podlá pacienta, ktorý sa má liečiť, jeho lekár.
G-kvadruplexová stabilizačná aktivita sa môže určiť použitím spôsobov vzniku komplexu s fluoresceínom, ktorého príprava sa opisuje v ďalšej časti predloženého vynálezu.
Oligonukleotidy
Všetky nukleotidy, či už modifikované alebo iné, sa syntetizovali v Eurogentec S. A., Seraing, Belgicko. Oligonukleotid FAM + DABCYL má katalógové číslo OL-0371-0802. , Ma sekvenciu GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGG zodpovedajúcu 3,5 opakujúcemu sa humánnemu telomérriemu motívu (sekvencia bohatá na G) . Fluoresceín sa viaže na 5' koniec, DABCYL na 3' koniec pomocou chemického mostíka opísaného v Eurogentec. Koncentrácia vzoriek sa sleduje pomocou spektrofotometrie, pričom sa zaznamenáva spektrum absorbancie medzi 220 až 700 nm, a použitím molárneho extinkčného koeficientu poskytnutého dodávateľom.
Puf re
Všetky pokusy sa uskutočňujú v 10 mM kakodyláte sodnom ako pufri, pH 7,6 obsahujúcom 0,1 M chlorid lítny (alebo chlorid sodný). Najskôr sa skontroluje neprítomnosť fluorescenta v pufri. Fluorescenčný oligonukleotid sa pridá v konečnej koncentrácii 0,2 μΜ.
Štúdium fluorescencie
Všetky merania fluorescencie sa uskutočňovali na zariadení Spex Fluorlog DM1B, pričom sa použila šírka excitačnej línie 1,8 nm a šírka emisnej línie 4,5 nm. Vzorky sa umiestnili do kremíkovej mikrokyvety s veľkosťou 0,2 x 1 cm. Teplota vzorky sa kontrolovala pomocou vonkajšieho vodného kúpeľa. Oligonukleotid samotný sa analyzoval pri 20, 30, 40, 50, 60, 70 a 80 °C. Emisné spektrá sa zaznamenávali použitím excitačnej vlnovej dĺžky 470 nm. Excitačné spektrá sa zaznamenávali použitím emisnej vlnovej dĺžky buď 515 nm alebo 588 nm. Spektrá sa korigovali na šum použitého zariadenia pomocou referenčných kriviek. Pozorovala sa vysoká extinkcia (80 až 90 %) fluorescencie fluoresceínu pri teplote miestnosti v súlade s intramolekulárnym zvinutím oligonukleotidu pri teplote 20 °C vo forme G-kvadruplexu, čo indukuje priblíženie ich 5' a 3' koncov, ktoré sa viažu na fluoresceín a na DABCYL v tomto poradí. Priblíženie spôsobuje už skôr opísaný jav extinkcie fluorescencie, ktorý sa používa pre „molekulárny marker.
Fluorescencia Tm ’
Najskôr sa pripraví zásobný roztok oligonukleotidu s koncentráciou oligonukleotidových reťazcov 0,2 μΜ v 0,1 M chloride lítnom, 10 mM kakodylátového pufra, pH 7,6, krátko sa zohrieva na teplotu 90 °C, pomaly sa ochladí na teplotu 20 °C a potom sa rozdelí na alikvotné diely 600 μΐ do fluorescenčných kyviet. Potom sa pridajú 3 μΐ vody (na kontrolu) a 3 ml testovanej zlúčeniny (zásobný roztok pri 200 μΜ, konečná koncentrácia 1 μΜ) a roztoky sa premiešajú. Vzorky sa nechajú inkubovať najmenej počas 1 hodiny pri teplote 20 °C pred každým meraním. Použitie dlhšieho inkubačného času (až 24 hodín) nemá žiadny vplyv na získané výsledky.
Každý experiment umožňuje merať iba jednu vzorku. Vzorka sa najskôr inkubuje pri počiatočnej teplote 20 °C, zohrieva sa počas 38 minút na teplotu 80 °C, nechá sa počas 5 minút pri teplote 80 °C a potom sa v priebehu 62 minút ochladí na teplotu 20 °C. V priebehu tohto času sa meria fluorescencia súčasne pri dvoch emisných vlnových dĺžkach (515 a 588 nm) pri excitačnej vlnovej dĺžke 470 nm. Meranie sa uskutočňuje každých 30 sekúnd. Paralelne sa zaznamenáva teplota vodného kúpeľa a z týchto hodnôt sa zostavia fluorescenčné profily ako funkcia teploty. Fluorescenčné profily sa potom normalizujú medzi 20 a 80 °C a teplota, pri ktorej je intenzita emisie pri 515 nm priemerom vysokej a nízkej teploty sa nazýva Tm. Za týchto podmienok je Tm referenčnej vzorky bez pridania produktu 44 °C v chloride lítnom ako pufri. Táto teplota sa zvýši na viac než 55 °C v chloride sodnom ako pufri. Pridanie G-kvadruplex stabilizujúcej zlúčeniny vyvolá zvýšenie Tm. Toto zvýšenie sa považuje za významné, ak je vyššie než 3 ’C.
Antitelomerázová biologická aktivita sa určí podľa nasledovného postupu:
Príprava extraktov obohatených o’ humánnu telomerázovú aktivitu
Línia leukémie HL60 sa získa od ATCC (Američan Type Culture Collection, Rockville, USA). Bunky sa kultivujú v suspenzii v médiu RPMI 1640 obsahujúcom L-glutamin pri 2 mM, penicilín 200 U/ml, streptomycín 200 gg/ml, gentamycín 50 μσ/ml a doplnenom 10 % fetálnym teľacím sérom inaktivovaným teplom.
Alikvót 105 buniek sa odstredí pri 3000 x g a supernatant sa zlikviduje. Bunková peleta sa suspenduje pomocou niekoľkých po sebe idúcich pipetovaní v 200 μΐ lýzového pufra obsahujúceho 0,5 % CHAPS, 10 mM Tris-HCI, pH 7,5, 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 5 mM β-merkaptoetanolu, 0,1 mM PMSE a 10 % glycerol a skladuje sa počas 30 minút na lade. Lyzát sa odstreďuje pri 160 000 x g počas 20 minút pri teplote 4 °C a ziskä sa 160 ml supernatantu. Proteiny v extrakte sa analyzujú Bradfordovou metódou. Extrakt sa skladuje pri teplote -80 ’C.
Test telomerázovej aktivity
Inhibicia aktivity telomerázy sa urči podľa postupu na predlžovanie oligonukleotidu TS (5 AATCGTTCGAGCAGAGTT3 ) v prítomnosti bunkového extraktu obohateného telomerázovou aktivitou a zlúčeniny, ktorá sa pridá v rôznych koncentráciách (10, 1, 0,1 a 0,01 pg/ml) . Predlžovacia reakcia sa uskutočňuje pomocou PCR amplifikácie predlžovacej zlúčeniny pomocou oligonukleotidov TS a CXext (5’GTGCCCTTACCCTTACCCTTACCCTAA3' ) .
Pripraví sa reakčné médium, ktoré má nasledovné zloženie:
| Tris-HCI, pH 8,3 | 20 mM |
| MgCl2 | 1,5 mM |
| Tween 20 | 0,005 |
| EGTA | 1 mM |
| dATP | 50 μΜ |
| dGTP | 50 μΜ |
| dCTP | 50 μΜ |
| dTTP | 50 μΜ |
Oligonukleotid TS pg/ml
Oligonukleotid CXext μς/ml
Teľací sérový albumín
0,1 mg/ml
Taq DNA polymeráza
U/ml
A 32P dCTP (3000 Ci/mmol)
0,5 μΐ
Telomerázový extrakt
200 ng v objeme 10 μΐ
Testovaná zlúčenina alebo rozpúšťadlo
Dvakrát destilovaná voda QS v objeme 5 μΐ μΐ
Oligonukleotidy sa získajú od Eurogentec (Belgicko) a skladujú sa pri teplote -20 °C pri koncentrácii zásobného roztoku 1 mg/ml v destilovanej vode.
Reakčné vzorky sa umiestnia do 0,2 ml PCR skúmaviek a na každú reakčnú vzorku sa pred uzatvorením skúmavky nanesie 1 kvapka parafínového oleja.
Reakčné vzorky sa potom inkubujú v zariadení typu Cetus 4800-PCR za nasledovných teplotných podmienok:
minút pri teplote 30 °C, minúta pri teplote 90 °C, potom 30 cyklov, sekúnd pri teplote 94 °.C, ' / .
sekúnd pri teplote 50 °C, a minútu a 30 sekúnd pri teplote 72 °C, potom posledný cyklus 2 minúty pri teplote 72 °C.
Do každej vzorky sa pod olejovú vrstvu pipetuje alikvót 10 ml a zmieša sa s 5 ml nanášacieho pufra obsahujúceho:
TBE
Glycerol x
% (P/V)
Brómfenolová modrá 0,03 %
Xylén cyanol 0,03 %
Vzorky sa potom analyzujú pomocou elektroforézy na 12 % akrylamidovom géle v pufri 1 x TBE počas 1 hodiny pri napätí 200 voltov pomocou elektroforézneho systému Novex.
Akrylamidové gély sa potom sušia počas 1 hodiny na liste papiera Whatmann 3 MM pri teplote 80 °C.
Analýza a kvantifikácia reakčného produktu sa uskutoční pomocou zariadenia Instantlmager (Packard).
Pre každú testovanú koncentráciu zlúčeniny sa výsledky vyjadria ako percentuálna inhibícia reakcie a vypočíta sa z neošetrenej enzymatickej kontroly a zo vzorky bez enzýmu (blank) podía nasledovného vzorca:
(hodnota so zlúčeninou - hodnota blank/enzymatická kontrolná hodnota - hodnota blank) x 100
Koncentrácia zlúčeniny vyvolávajúca 50 % inhibíciu reakcie telomerázy (IC50) sa určí pomocou semilogaritmického grafického znázornenia hodnôt inhibície získaných ako funkcia každej koncentrácie testovanej zlúčeniny.
Zlúčenina sa považuje za aktívnu ako antitelomerázové činidlo, ako je množstvo inhibujúce 50 % reakcie telomerázy nižšie než 5 μΜ. ,
Cytotoxická biologická aktivita na humánnej nádorovej línii sa určí podía nasledovného experimentálneho postupu:
Humánne bunkové línie KB a A549 sa získajú od ATCC (Američan Type Culture Collection, Rockville, USA) . Bunky A549 sa kultivujú vo vrstve v kultivačnej nádobe v RPMI 1640 médiu obsahujúcom L-glutamín pri 2 mM, penicilín 200 U/ml, streptomycín 200 mg/ml a doplnenom 10 % fetálnym telacím sérom inaktivovaným zohriatím. Bunky KB sa kultivujú vo vrstve v kultivačnej nádobe v médiu Dulbecco obsahujúcom L-glutamín pri 2 mM, penicilín 200 U/ml, streptomycín 200 mg/ml a doplnenom 10 % fetálnym teľacím sérom inaktivovaným zohriatím.
Bunky sa v exponenciálnej fáze rastu trypsinizujú, premyjú sa jedenkrát PBS a inokulujú sa do 96-jamkových mikrotitračných doštičiek (Costar) v množstve 4 x 104 buniek/ml pre A549 a 1,5 x 104 buniek/ml (0,2 ml/jamka) a potom sa inkubujú počas 96 hodín v prítomnosti rôznych koncentrácií testovanej látky (10, 1, 0,1 a 0,01 mM, každý bod štvornásobne). 16 hodín pred ukončením inkubácie sa do každej jamky pridá 0,02 % konečnej koncentrácie neutrálnej červene. Na konci inkubácie sa bunky premyjú jedenkrát PBS a lýzujú sa 1 % roztokom laurylsulfátu sodného. Začlenenie farbiva do buniek, ktoré odráža bunkový rast, sa vyhodnocuje pomocou spektrofotometrie pri vlnovej dĺžke 540 nm pre každú vzorku pomocou čítacieho zariadenia Dynatech MR5000.
Pre každú koncentráciu testovanej zlúčeniny sa výsledky vyjadria ako percentuálna hodnota inhibície bunkového rastu a vypočíta sa z neošetrenej kontroly a kultivačného média, ktoré neobsahuje bunky (blank) podľa nasledovného vzorca:
(hodnota pre zlúčeninu - hodnota blank/bunková kontrolná hodnota - hodnota blank) x 100
Koncentrácia zlúčeniny vyvolávajúca 50 % inhibíciu rastp (IC5.0) sa určí pomocou semilogaritmického grafického znázornenia hodnôt inhibície získaných ako funkcia každej koncentrácie testovanej zlúčeniny.
Zlúčenina sa považuje za aktívnu ako cytotoxické činidlo, ak koncentrácia inhibujúca rast testovaných nádorových buniek o 50 % je nižšia než 10 μΜ.
Nasledovné príklady ilustrujú predkladaný vynález, ale v žiadnom prípade neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava dichloridu 2-amino-bis-4,6-[(1'-metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazínu
200 ml destilovanej vody sa umiestni do 2 1 trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 41,6 g (0,16 mmol) hydrochloridu 1-metyl-4 ,6-diaminochinaldiniumchloridu, ktorý sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc., 1953, 50. Získa sa tmavo žltý roztok, do ktorého sa naleje 800 ml etanolu a vznikne bohatá zrazenina. Zmes sa zohrieva na teplotu 45 °C, pričom sa zrazenina rozpustí, a potom sa pridá 13,2 g (0,08 mol) 2-amino-4,6-dichlórtriazínu, ktorý sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v J. Amer. Chem. Soc., 67, 662 (1945). Po niekoľkých minútach sa objaví žltá zrazenina a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí a nechá sa cez noc v ľadovom kúpeli. Získaná zrazenina sa odfiltruje a premyje sa štyrikrát 100 ml 80 % vodného roztoku etanolu a potom sa suší pri teplote 45 °C. Takto sa získa 47 g (100 %) dichloridu monohydrochloridu 2-amino-bis-4,6-[(l'-metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazínu.
Uvoľnenie a prečistenie bázy
1,2 1 destilovanej vody a potom 47 g monohydrochloridu získaného v predošlej časti sa umiestni do 2 1 trojhrdlej banky, zmes sa zohrieva na teplotu 55 °C a pridá sa 30 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (d = 0, 925) a zmes sa potom zohrieva na teplotu 85 ’C, aby sa podporilo rozpúšťanie. Nerozpustná látka sa za horúca prefiltruje cez 40 g Supercel a premyje sa trikrát 50 ml vriacej vody. Po odparení filtrátu na polovicu a ďalšej filtrácii cez 10 g Supercel sa pridá 1,2 1 etanolu a zmes sa mieša počas 5 minút a potom sa nechá stáť cez noc v ľadovom kúpeli. Ráno sa zmes prefiltruje, premyje sa trikrát 50 ml 66 % roztoku etanolu a dvakrát 50 ml etanolu, súši sa vo vákuu pri teplote 45 °C a získa sa 34,2 g (79 %) surového dichloridu 2-amino-bis-4,6-[(1'-mety1-4'-amino-6'-chinaldínio)-amino] triazinu. 600 ml destilovanej vody a 34,2 g surovej bázy sa za miešania umiestni do 2 1 trojhrdlej banky, zmes sa zohrieva na teplotu 50 °C, až kým sa nedosiahne takmer úplné rozpustenie a nerozpustná látka sa odfiltruje. Získaný filtrát sa umiestni do 3 1 trojhrdlej banky a za miešania sa rýchlo prileje 1,4 1 etanolu. Získaná belavá želatínovitá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa trikrát 100 ml etanolu, suší' sa vo vákuu pri teplote 45 °C a získa sa 30,7 g (71 %) dichloridu 2-amino-bis-4,6-[(ľ-metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazinu’ vo forme bielej tuhej látky, ktorá má nasledovné vlastnosti:
teplota topenia: 334 ’C, XH-NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 2,72 (s, 6H) , 4,01 (s, 6H) , 6,79 (s, 2H), 7,09 (nerozlíšený komplex, 2H), 8,11 (d, J = 10 Hz, 2H) , 8,21 (dd, J = 10 a 2 Hz, 2H) , 8,40-8,75 (široký nerozlíšený komplex, 4H), 9,01 (široký s, 2H), 9,83 (nerozlíšený komplex, 2H) .
Príklad 2
Príprava dichloridu 2-amino-bis-4,6-[(ľ-etyl-4'-amino-6 '-chinaldínio) amino] triazinu ml destilovanej vody sa umiestni do 1 1 trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 16,45 g (0,06 mol) hydrochloridu l-etyl-4,6-diaminochinaldiniumchloridu, ktorý sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v patente US 2,585,905 a potom sa pridá 300 ml etanolu. Zmes sa zohreje na teplotu 55 °C, potom sa pridá 4,95 g (0,03 mol) 2-amino-4,6-dichlórtriazínu a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny. Zmes sa ochladí a nechá sa cez noc v ľadovom kúpeli. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa 100 ml 80 % etanolu a potom sa suší pri teplote 45 °C. Získa sa 16,47 g (91 %) dichloridu monohydrochloridu 2-amino-bis-4,6-[(1'-etyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazinu.
Uvoľnenie a prečistenie bázy
16,74 g monohydrochloridu získaného v predošlej časti sa za miešania umiestni do 250 ml banky s okrúhlym dnom obsahujúcej 200 ml destilovanej vody a prileje sa 8 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (d = 0,925) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, aby sa podporilo rozpúšťanie. Ľahká nerozpustná látka sa za horúca odfiltruje cez Supercel a premyje sa dvakrát 10 ml vriacej vody. Po odparení filtrátu na polovicu sa za miešania pridá 350 ml etanolu, pričom sa objaví biela zrazenina. Zmes sa nechá cez noc v ľadovom kúpeli. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa päťkrát 10 ml 80 % etanolu, suší sa vo vákuu pri teplote 55 °C a získa sa 12,87 g (76 %) dichloridu-bis-4,6-[(1'-etyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazinu vo forme hygroskopického bieleho prášku, ktorý má nasledovné vlastnosti :
teplota topenia: 302 ’C, ^-NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 1,42 (t,
J = 7 Hz, 6H) , 2,74 (s, 6H) , 4,57 (q, J = 7 Hz, 4H) , 6,80 (s,
2H) , 7,09 (nerozlíšený komplex, 2H), '8,13 (d, J =10 Hz, -2H), 8,21 (dd, J = 10 a 2 Hz, 2H) , 8,40-8,75 (široký nerozlíšený komplex, 4H) , 9,01 (široký s, 2H) , 9,83 (nerozlíšený komplex,
2H) .
Príklad 3
Príprava dichloridu 2-dimetylamino-bis-4,6-[(1'-metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazinu ml destilovanej vody sa umiestni do 1 1 trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 13,01 g (0,05 mol) hydrochloridu 1-metyl-4,6-diaminochinaldiniumchloridu, ktorý sa môže pripraviť podlá postupu opísaného v J. Chem. Soc., 1953, 50. Získa sa žltý roztok, do ktorého sa pridá 240 ml etanolu, pričom dôjde k zrážaniu. Po rozpustení zohrievaním na teplotu 50 ’C sa pridá 4,83 g (0,025 mol) 2-dimetylamino-4,6-dichlórtriazínu, ktorý sa môže pripraviť podlá postupu opísaného v J. Amer. Chem. Soc., 70, 3726 (1948). Po niekoľkých minútach sa objaví zrazenina a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny. Zmes sa chladí počas 1 hodiny v ľadovom kúpeli a potom sa získaná zrazenina odfiltruje, premyje sa štyrikrát 30 ml etanolu a suší sa. Získa sa 12,92 (86 %) dichloridu 2-dimetylamino-bis-4, 6-[(1'-mety1-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazínu vo forme hygroskopického krémovo sfarbeného prášku, ktorý má nasledovné vlastnosti:
teplota topenia: 345 °C, TH-NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 2,72 (s, 6H) , 3,18 (s, 6H), 4,00 (s, 6H) , 6,75 (s, 2H) , 8,12 (d, J = 9,5 Hz, 2H) , 8,22 (mt, 2H), 8,40-8, 65 (široký nerozlíšený komplex, 4H), 8,79 (široký s, 2H), 9,83 (nerozlíšený komplex, 2H).
Príklad 4
Príprava trihydrochloridu 2-metylamino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-chinaldinyl)amino]triázínu ml destilovanej vody a 126 ml IN kyseliny chlorovodíkovej sa umiestni do 2 1 trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 21,82 g (0,1 mol) 4,6-diaminochinaldínu, ktorý sa pripraví podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc., 1953, 50. K získanému oranžovému roztoku sa pridá 600 ml etanolu a zmes sa zohrieva na teplotu 65 °C a potom sa pridá 10,74 g (0,06 mol) 2-metylamino-4,β-dichlórtriazinu, ktorý sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v Chem. Ber., 32, 700 (1899), a 40 ml etanolu. Získa sa žltá zrazenina, ktorá rýchlo hustne počas zohrievania na teplotu varu počas 2 hodín. Po ochladení v ľadovom kúpeli cez noc sa získa zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa trikrát 120 ml 80 % etanolu a suší sa, pričom sa získa 27,3 g (81 %) trihydrochloridu 2-metylamino-bis-4,6-[(1'-metyl-6'-chinaldinyl ) amino] triazínu vo forme hygroskopického bieleho prášku, ktorý má nasledovné vlastnosti:
| teplota topenia: 340 | °c, | |||
| 1H-NMR spektrum (300 | MHz, | (CD3) | 2SO-d6, δ v | ppm): 2,62 (široký s, |
| 6H), 2,94 (široký s, | 3H) , | 6, 64 | (široký s, | 2H) , 7,60-7,80 (široký |
| nerozlíšený komplex, | 1H) , | 7,89 | (široký d, | J = 9, 5 Hz, 2H), 8, 10 |
| (široký d, J = 9,5 | Hz, | 2H) , | 8,35-8,65 | (široký nerozlíšený |
komplex, 4H), 8,70-8,95 (široký nerozlíšený komplex, 2H),
9,80-10,00 (široký nerozlíšený komplex, 2H) , 13,76 (nerozlíšený komplex, 2H) .
Príklad 5
Príprava dichloridu 2-amino-bis-4,6-[(1'-metyl-6'-chinolínio)-amino]triazínu
225 ml destilovanej vody sa umiestni do 2 1 trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 41,5 g (0,18 mol) hydrochloridu 1-metyl-6-aminochinolíniumchloridu, ktorý sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v Ž. Org. Chim., 29 (10),· 2018 (1993). Získa sa žltý roztok, ku ktorému sa pridá 900 ml etanolu a dosiahne sa tak bohaté zrážanie. Po rozpustení pomocou zohrievania na teplotu 50 °C sa pridá 14,8 g (0,09 mol) 2-amino-4,6-dichlórtriazínu a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny, pričom sa rýchlo objaví žltá zrazenina. Zmes sa chladí cez noc v ľadovom kúpeli a potom sa získaná zrazenina odfiltruje, premyje sa dvakrát 50 ml etanolu a suší sa, pričom sa získa 36,6 g (79 %) dichloridu monohydrochloridu 2-amino
-bi s - 4,6- [ (ľ-metyl-6'-chinolínio)amino]triazinu.
Uvoľnenie a prečistenie bázy
200 ml destilovanej vody sa umiestni do 1 1 trojhrdlej banky a potom sa za miešania pridá 36, 6 g monohydrochloridu získaného v predošlej časti, zmes sa zohreje na teplotu 80 °c' a pridá sa 10 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (d = 0,925) a nerozpustné látky sa odfiltrujú cez Supercel. Získaný filtrát sa za miešania v priebehu 5 minút naleje do 6 1 trojhrdlej banky' obsahujúcej 3 1 etanolu a vznikne svetložltá zrazenia, ktorá sa nechá počas 2 dní v ľadovom kúpeli, potom sa odfiltruje, premyje sa dvakrát 50 ml etanolu a suší sa, pričom sa získa 19,1 g (44 %) dichloridu 2-amino-bis-4,6-[(1'-metyl-6'-chinolínio) ami-
| no]triazinu vo forme hygroskopického nasledovné vlastnosti: | žltého prášku, | ktorý má | |
| teplota topenia: 296 °C, | |||
| ^-NMR spektrum (300 MHz, | (CD3)2SO-ds, | δ v ppm) : 4,64 | (s, 6H), |
| 7,11 (nerozlíšený komplex, | 2H), 8,10 | (dd, J = 8,5 a | 6 Hz, 2H), |
| 8,46 (d, J = 10 Hz, 2H) , | 8,56 (dd, | J = 10 a 2 Hz, | 2H), .9,17 |
| (široký d, J = 8,5 Hz, 2H) | , 9,30 (mt | , 4H) , 10,26 (nerozlíšený | |
| komplex, 2H). | |||
| Príklad 6 |
Príprava dichloridu trihydrochloridu 2-metylamino-bis-4,6-[(4'-metylamino-6'-chiňaldinyľ)amino]triazinu
Krok A: Príprava 4-metylamino-6-aminochinaldínu
240 ml kyseliny octovej sa umiestni do 2 1 trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 57,4 g (0,25 mol) 6-acetamido-4-metoxychinaldínu pripraveného podľa postupu opísaného v J. Amer. Chem. Soc., 70, 4065 (1948). Roztokom sa za miešania prebubláva metylamin, až kým nedôjde k nasýteniu a potom sa zmes zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí a znovu sa uskutočni už opísaná operácia, zmes sa ochladí a získaný roztok sa za miešania naleje do 2 1 trojhrdlej banky obsahujúcej 300 ml destilovanej vody a 470 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej . Zmes sa potom zohrieva počas 11 hodín na teplotu 100 °C a potom sa nechá cez noc v ľadovom kúpeli. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje a získa sa 25 g hydrochloridu. Materské lúhy sa odparia, nechajú sa stáť cez noc v' ľadovom kúpeli a potom sa odfiltrujú, pričom sa získa ďalších 150 g hydrochloridu. 175 g hydrochloridu sa prevedie do 300 ml destilovanej vody a rozpustí sa zohriatím na teplotu 50 °C, pridá sa g aktívneho uhlia a zmes sa prefiltruje cez Supercel. Filtrát sa zohrieva na teplotu 90 °C a zalkalizuje sa pridaním 54 ml koncentrovaného hydroxidu sodného. Získaná zrazenina sa cez noc chladí v ľadovom kúpeli, odfiltruje sa, premyje sa štyrikrát 100 ml destilovanej vody a suší sa, pričom sa získa 33 g (70 %) 4-metylamino-6-aminochinaldínu.
Krok B: Príprava dichloridu trihydrochloridu 2-metylamino-bis-4,6-[(4 '-metylamino-6'-chinaldinyl)amino]triazínu ml destilovanej vody a 101 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej sa umiestni do 2 1 trojhrdlej banky a pridá sa 18,9 g (0,101 mol) 4-metylamino-6-aminochinaldínu. Získaný oranžový roztok sa zohrieva na teplotu 75 °C a potom sa v priebehu minút pridá 500 ml etanolu a naraz sa pridá 8,59 g (0,048 mol)
2-metylamino-4,β-dichlórtriazínu pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 4. Po 5 minútach sa objaví zrazenina. Zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, nechá sa za miešania počas 3 hodín ochladiť a počas ďalších 8 dní sa udržiava v ľadovom kúpeli. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dvakrát 100 ml 80 % etanolu a trikrát
100 ml etanolu a suší sa, pričom sa získa 21,7 g (77 %) dichloridu trihydrochloridu 2-metylamino-bis-4,6-[(4'-metylamino-6'-chinaldinyl)amino]triazínu vo forme hygroskopického krémovo sfarbeného prášku, ktorý má nasledovné charakteristiky:
| teplota topenia: 355 | °c, | |||||
| XH-NMR spektrum (300 | MHz, (CD3)2SO- | -d6, δ v | ppm) : | 2, 68 | (s, | 6H) , |
| 2,93 (s, 3H), 3,04 | (nerozlíšený | komplex, | 6H) , | 6, 59 | (s, | 2H) , |
7,40-7,70 (široký nerozlíšený komplex, 1H) , 7,88 (d, J = 9 Hz,
2H) , 8,08 (široký d, J = 9 Hz, 2H) , 8,50-8, 65 (široký nerozlíšený komplex, 2H), 8,75-8,95 (nerozlíšený komplex, 2H), 9,70-10,10 (široký nerozlíšený komplex, 2H) , 13,79 (nerozlíšený komplex, 2H).
Príklad 7
Príprava dichloridu hydrochloridu 2-amino-bis-4,6-[(9'-amino-10'-mety1-2'-akridínio)amino]triazínu
Krok A: Príprava 2-acetamido-9-aminoakridínu ml kyseliny octovej sa umiestni do 250 ml trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 12 g (0,0575 mol) 2,9-diaminoakridínu pripraveného podía postupu opísaného v J, Chem. Soc., 1949, 1148 a potom sa prileje 4,1 ml (0,0575 mol) acetylchloridu. Teplota vystúpi na 60 °C a roztok stuhne. Zmes sa udržiava pri . teplote 60 °C počas 1 hodiny, ochladí sa a .zriedi sa 200 ml dietyléteru. Po filtrácii sa získa 15,2 g hydrochloridu. 2 1 destilovanej vody sa umiestni do '4 1 banky s okrúhlym dnom a za miešania sa pridá 15,2 g hydrochloridu. Zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, prefiltruje sa a zalkalizuje sa vodným roztokom amoniaku. Kryštalická báza sa odfiltruje a suší. sa. Získa sa 11,2 g (78 %) 2-acetamido.-9-aminoakridínu.
Krok B: Príprava 2-acetamido-9-amino-10-metylakridíniumsulfátu
300 ml nitrobenzénu sa umiestni do 1 1 trojhrdlej banky a potom sa za miešania postupne pridá 11,2 g (0,0446 mol) 2-acetamido-9-aminoakridínu a 11 ml (0,116 mol) dimetylsulfátu. Zmes sa potom zohrieva počas 20 minút na teplotu 140 °C. Po ochladení sa získaná zrazenina odfiltruje, premyje sa 20 ml nitrobenzénu a šesťkrát 20 ml dietyléteru a suší sa na vzduchu, pričom sa získa 14,35 g (85 %) 2-acetamido-9-amino-10-metylakridíniumsulfátu.
Krok C: Príprava hydrochloridu 2-acetamido-9-amino-10-metylakridíniumchloridu
600 ml destilovanej vody sa umiestni do 2 1 banky s okrúhlym i
dnom 'a za miešania sa pridá 13 g 2-acetamido-9-amino-10-metylakridíniumsulfátu (0,0344 mol), zmes sa zohrieva na teplotu varu, až kým nedôjde takmer k úplnému rozpusteniu, a nerozpustná látka sa odfiltruje. Po ochladení sa pridá 900 ml 35 % roztoku chloridu sodného, zmes sa nechá zrážať a prefiltruje sa. 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (d = 1,18) sa umiestni do 100 ml banky s okrúhlym dnom, pridá sa získaná zlúčenina a zmes sa zohrieva počas 5 minút na teplotu varu pod spätným chladičom, zriedi sa 67 ml etanolu a nechá sa kryštalizovať v ľadovom kúpeli. Získané kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa dvakrát 5 ml etanolu a trikrát 10 ml dietyléteru a sušia sa, pričom sa získa 5,1 g (50 %) hydrochloridu 2-acetamido-9-amino-10-metylakridíniumchloridu.
Krok D: Príprava dichloridu hydrochloridu 2-amino-bis-4,6-[ ( 9'-amino-10'-mety1-2'-akridínio)amino]triazínu ml destilovanej vody a 37 ml etanolu sa umiestni do 100 ml trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 1 g (0,00338 mol) hydrochloridu 2-acetamido-9-amino-10-metylakridíniumchloridu a zmes sa zohrieva na teplotu 80 ’C. Potom sa pridá 0,28 g (0,0017 mol) 2-amino-4,6-dichlórtriazínu a po 5 minútach sa objaví zrazenina. Zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa nechá ochladiť, prefiltruje sa, premyje sa trikrát 3 ml etanolu a 5 ml éteru a suší sa vo vákuu, pričom sa získa 0,8 g (73 %) dichloridu hydrochloridu 2-amino-bis-4, 6-[(9'-amino-10'-metyl-2'-akridínio)amino]triazínu vo forme hygroskopického žltookrového prášku, ktorý má nasledovné vlastnosti :
teplota topenia: 310 ’C.
Príklad 8
Príprava trihydrochloridu 2-amino-bis-4, 6-[(4'-amino-6'-chinaldinyl)amino]triazínu (zodpovedajúca báza sa nazýva aj SURFENE C)
5,25 1 destilovanej vody sa umiestni do 10 1 trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 368,4 g (2,127 mol) 4,6-diaminochinaldínu pripraveného podľa postupu opísaného v príklade 4 a potom sa pridá 117 g (0,709 mol) 2-amino-4,6-dichlórtriazinu. Okamžite vzniká žltá zrazenina·. Zmes sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení a okysľení na pH 3,4 pridaním 1,3 1 IN kyseliny chlorovodíkovej sa zmes zohrieva počas 15 minút pridá sa 20 g aktívneho pokračuje počas ďalších Získaný roztok na teplotu varu pod spätným chladičom, uhlia, v minút sa umiestni do 10 zohrievaní · na teplotu varu sa zmes prefiltruje. zohrieva sa na teplotu vodíkovej (d = žltá zrazenina, °C.
1,19) .
ktorá
Potom sa banky a kyseliny sa objaví chlorotruje, premyje sa štyrikrát 250 ml kovej obsahujúceho 250 ml kyseliny a potom sa trojhrdlej pridá 852 ml
Po ukončení pridávania sa po ochladení v ľadovom kúpeli roztoku kyseliny chlorovodíchlorovodíkovej (d = 1,19) a svetloodfil2 1 destilovanej vody a potom ’C, pričom sa získa 385,4 g sa suší vo vákuu pri teplote (99 %) trihydrochloridu. 1,9 1 etanolu sa umiestni do 4 1 trojhrdlej banky a za miešania sa v priebehu 5 hodín pri teplote miestnosti bez prístupu svetla pridá uvedených 385,4 g, trihydrochloridu, zmes ,sa prefiltruje, potom sa premyje dvakrát 250 ml etanolu a suší sa. Získa sa 346 g (89 %) trihydrochloridu 2-amino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-chi naldinyl)amino]triazínu vo forme hygroskopického krémovo sfarbeného prášku, ktorý má nasledovné charakteristiky:
teplota topenia: 345 ’C.
Príklad 9
Príprava trihydrochloridu 2-amino-bis-4,6-(p-amidinoanilíno)triazínu
Táto zlúčenina sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc., 1960, 4525 vo forme hygroskopického krémovo sfarbeného prášku.
Príklad 10
Príprava dichloridu 2-metyltio-bis-4,6-[(1'-metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazínu ml destilovanej vody sa umiestni do 1 1 trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 13,01 g (0,05 mol) hydrochloridu 1-metyl-4,6-diaminochinaldíniumchloridu, ktorý sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc., 1953, 50. Do získaného žltého roztoku sa pridá 240 ml etanolu, čím sa vyvolá mohutné zrážanie. Po rozpustení zrazeniny zohrievaním na teplotu 50 °C sa pridá 4,90 g (0,025 mol) 2-metyltio-4,6-dichlórtriazínu, ktorý sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v Angew. Chem., Int. Ed., 5, 960 (1966). Po niekoľkých minútach sa objaví zrazenina. Zmes sa zohrieva počas 0,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom, ochladí sa cez noc v ľadovom kúpeli, potom sa získaná zrazenia odfiltruje, premyje sa štyrikrát 30 ml etanolu a suší sa. Získa sa 10,70 g (75 %) dichloridu 2-metyltio-bis-4,6-[(ľ-metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazínu vo forme hygroskopického krémovo sfarbeného prášku, ktorý má nasledovné vlastnosti:
teplota topenia: 320 °C.
Príklad 11
Príprava dihydrátu dihydrochloridu 2-chlór-bis-4,6-[(4'-dimetylamino- 6 '-chinaldinyl)amino]triazínu
Krok Ά: Príprava 4-dimetylamino-6-aminochinaldínu
Zopakuje sa postup opísaný v kroku A príkladu 6, ale vychádza sa z 57,4 g (0,25 mol) 6-acetamido-4-metoxychinaldínu pripraveného podlá postupu opísaného v J. Amer. Chem. Soc., 70, 4065 (1948) a 100 ml 40 % vodného roztoku dimetylamínu v 250 ml kyseliny octovej, pričom sa zmes zohrieva počas 2 hodín na teplotu 100 °C v autokláve. Po prečistení kyselina-báza sa získa 38,71 g (77 %) 4-dimetylamino-6-aminochinaldínu.
Krok B: Príprava dihydrátu dihydrochloridu 2-chlór-bis-4,6-[(4'-dimetylamino-6'-chinaldinyl)amino]triazínu
402 mg (2 mmol) 4-dimetylamino-6-aminochinaldínu sa rozpustí v 7 ml kyseliny octovej v 25 ml trojhrdlej banke, potom sa v priebehu 2 minút pridá 184 mg (1 mmol) kyanurchloridu a zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 90 °C. Po ochladení sa vznikajúce kryštály odvodnia, premyjú sa 2,5 ml kyseliny octovej a sušia sa vo vákuu pri teplote 100 °C. Získa sa 588 mg (94 %) dihydrochloridu dihydrátu 2-chlór-bis-4,6-[(4'-dimetylamino-ú'-chinaldinyl)amino]triazínu vo forme svetložltých kryštálov, ktoré majú nasledovné vlastnosti:
teplota topenia: 350 ’C, elementárna analýza: % C:· 51,75 (vypočítané 52,06); % H: 5,67 (vypočítané 5,50); % N: 19,98 (vypočítané 20,23).
Príklad 12
Príprava hydrátu 2-metyltio-bis-4,6- [ (4 ' -dimetylamino-6 ' -chinaldinyl) amino]triazínu
100 ml 90 % vodného roztoku etanolu sa umiestni do 250 ml trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 4,02 g (0,02 mol) 4-dimetylamino-6-aminochinaldínu pripraveného podľa postupu opísaného v kroku A príkladu 11 a i, 96 g (0,01 mol) 2-metyltio-4,6-dichlórtriazínu, ktorý sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v Angew. Chem., Int. Ed., 5, 960 (1966). Po niekoľkých minútach sa objaví zrazenina. Zmes sa zohrieva počas 1,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom, chladí sa cez noc v ľadovom kúpeli a potom sa získaná zrazenia odfiltruje, premyje sa trikrát 30 ml etanolu a suší sa. Získa sa 5,26 g (88 %) surového hydrochloridu.
ml 90 % vodného roztoku etanolu sa umiestni do 250 ml trojhrdlej banky a potom sa za miešania pridá 5,26 g hydrochloridu pripraveného v predošlej časti. Zmes sa zohrieva na teplotu 80 °C, pridá sa 5 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (d = 0,925) a zmes sa nechá kryštalizovať počas 2 dní v ľadovom kúpeli. Zmes sa prefiltruje, premyje sa dvakrát 5 ml 90 % vodného roztoku etanolu a suší sa, pričom sa získa 3,20 g (59,5 '%) hydrátu 2-metyltio-bis-4,6- [ (4 ' -dimetylamino-6'-chinaldinyl)amino]triazinu vo forme svetložltej tuhej látky, ktorá má nasledovné charakteristiky:
teplota topenia: 280-283 °C, elementárna analýza: % C: 62,06 (vypočítané 62,48); % H: 5,81 (vypočítané 5,50); % N: 23,80 (vypočítané 23,42).
Príklad 13
Príprava dihydrochloridu N,N'-(4-amino-6-chinaldinyl)močoviny (zodpovedajúca báza, ktorá sa nazýva aj SURFENE, sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v Angew. Chem., 1939, 891).
400 ml destilovanej vody sa umiestni do. 500 ml trojhrdlej banky a za miešania sa pridá 30 g (0,2 mol) 4,6-diaminochinaldinu, ktorý sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc., 1953, 50, potom sa pridá 8,4 g (0,06 mol) trihydrátu octanu sodného a zmes sa zohrieva na teplotu 95 až 96 ’C. Potom sa nechá prebublávať prúd fosgénu, až kým sa nedosiahne nasýtenie (5 až 10 minút) , a zmes sa udržiava pri teplote 95 až 96 °C počas 1 hodiny. Po ochladení a okyslení 200 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej sa získaná zrazenia odvodni, premyje sa
200 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a suší sa vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa 30 g surového hydrochloridu, ktorý sa rekryštalizuje z 300 ml destilovanej vody a 30 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v prítomnosti aktívneho uhlia. Po ochladení sa získané kryštály odvodnia, premyjú sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou a acetónom a sušia sa vo vákuu pri teplote 40 ’C. Získa sa 27 g (60,5 %) dihydrochloridu N,N'-(4-amino-6-chinaldinyl)močoviny vo forme hygroskopického krémovo sfarbeného prášku, ktorý má nasledovné vlastnosti:
teplota topenia: 329-340 °C.
Príklad 14
Príprava dijodidu N1, N5-bis(7-chlór-l-metyl-4-chinolínio)pentán-1,5-diamínu g (7 mmol) Nl,N5-bis(7-chlórchinol-4-yl)pentán-1,5-diamínu, ktorý sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v J. Med. Chem., 35, 2129 (1992) sa zohrievaním na teplotu 50 °C rozpustí v 60 ml butan-2-ónu. Pridajú sa 3 g (21 mmol) metyljodidu a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Získané kryštály sa odvodnia, premyjú sa butan-2-ónom 'a potom dietyléterom a sušia sa vo vákuu. Získajú sa 3 g (60 %) dijodidu N1,N5-bis(7-chlór-l-metyl-4-chinolínio)pentán-1,5-diamínu vo forme béžových kryštálov, ktoré majú nasledovné vlastnosti:
teplota topenia: 277-278 °C.
Príklad 15
Príprava- trihydrochloridu pentahydrátu bis-2,4-[(4'-amino-6'-chinaldinyl)amino]pyrimidínu
1,73 g (10 mmol)’ 4, 6-diamino-l-metylchinolinu, ktorý sa môže pripraviť podlá postupu opísaného v J. Chem. Soc., 1953, 50, a
0,74 g 2,4-dichlórpyrimidínu v 75 ml etanolu a 5 ml vody sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom v
250 ml trojhrdlej banke. Reakčné médium sa odparí na polovicu a potom sa zmes nechá kryštalizovať v ľadovom kúpeli cez noc. Získaná zrazenina sa odvodni, premyje sa etanolom a potom dietyléterom a suší sa vo vákuu. Získaná zrazenina sa mieša počas 6 hodín v 10 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkovej a potom sa odvodní, premyje sa vodou a potom sa suší vo vákuu pri teplote 80 °C. Získa sa 0,98 g (46,5 %) trihydrochloridu pentahydrátu bis-2,4 -[(4'-amino-6'-chinaldinyl)amino]pyrimidínu vo forme žltej tuhej látky, ktorá má nasledovné vlastnosti:
teplota topenia: 310-320 °C, elementárna analýza: % C: 47,37 (vypočítané 47,46); % H: 5,51 (vypočítané 5,67); % N: 18,41 (vypočítané 18,45); % Cl: 15,84 (vypočítané 15,76).
Príklad 16
Príprava dihydrátu trihydrochloridu 1,5-(4'-amino-6'-chinaldinyl) biguanidu ml vody, 3 ml 5 N kyseliny chlorovodíkovej, 1,3 g (7,5 mmol) 4,6-diaminochinaldínu, ktorý sa môže pripraviť podlá postupu opísaného v J. Chem. Soc., 1953, 50 a 0,34 g (3,75 mmol) dikyánamidu sodného sa umiestni do 25 ml trojhrdlej banky a zmes sa zohrieva cez noc na teplotu 50 až 55 °C. Po ochladení sa vznikajúca zrazenina odvodní, premyje sa ľadovou vodou a suší sa vo vákuu pri teplote 70 °C. Získa sa 0,47 g (22,5 %) dihydrátu trihydrochloridu 1,5-(4'-amino-6'-chinaldinyl)biguanidu vo forme žltých kryštálov, ktoré majú nasledovné vlastnosti:
teplota topenia: 262-266 °C, elementárna analýza: % C: 47,85 (vypočítané 47,56); % H: 5,67 (vypočítané 5,38); % N: 22,96 (vypočítané 22,69), % Cl: 18,79 (vypočítané 19,14).
Príklad 17
Paralelná syntéza symetricky substituovaných derivátov 2,4-diamino- 6-me tyl t iot r iazinu
Paralelná syntéza N6-[6-(4-aminochinaldin-6-ylamino)-4-metyltiotriazin-2-yl]chinaldin-4,6-diamínu (Príklad 17.1) mg (0,25 mmol) 2,6-dichlór-6-metyltiotriazínu, ktorý sa môže pripraviť podlá postupu opísaného v J. Amer. Chem. Soc., 67, 662 (1945), sa umiestni do vyhrievaného magnetického reaktora s chladičom Zymark, typ STEM RS2050, obsahujúceho 25 jamiek vedľa seba, každá je opatrená 50 ml sklenenou skúmavkou. Do prvej skúmavky sa postupne pridá 5 ml toluénu, 0,5 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 88 mg (0,5 mmol) 4,6-diaminochinaldinu (Príklad 17.1). Reakčné médium sa zohrieva na teplotu varu v atmosfére argónu počas 24 hodín. Po ochladení sa obsah skúmavky zriedi 5 ml vody a 5 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa oddelí usadením, vysuší sa a odparí sa pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa potom prečistí pomocou LC/MS, pričom sa použije silikagélová kolóna 3,5 μΜ Waters Xterra CXg, ktorá má priemer 3 mm a dĺžku 50 mm, a eluuje sa lineárnym gradientom obsahujúcim na začiatku (to = 0 min) obsahuje vodu s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej a na konci. (tf'= 4 'minúty) acetonitril s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej. Po prečistení sa získa 28 mg N6-[6-(4-aminochinaldin-6-ylamino)-4-metyltiotriazin-2-yl]chinaldin-4 , 6-diaminu, ktorý má nasledovné vlastnosti:
hmotnostné spektrum (DAD-TIC) : 459 (M+) , retenčný čas: 2,95 min (za podmienok, ktoré sa už opísali pre čistenie).
Zlúčeniny z príkladov 17.1 až 17.3 sa získajú pomocou už opísaného postupu v reaktore Zymark STEM RS2050. Zlúčenina z príkladu 17.1 sa izoluje vo forme bázy a vo forme hydrochloridu, zlúčeniny z príkladov 17.2 a 17.3 sa izolujú iba vo forme hydrochloridu po prečistení pomocou LC/MS prevedením do 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri. Štruktúry, rôzne použité operačné podmienky a vlastnosti zlúčenín z príkladov 17.1 až 17.3 sú zhrnuté v tabuľke výsledkov.
Príklad 18
Paralelná syntéza asymetricky substituovaných derivátov N6—(6— -amino-4-metyltiotriazin-2-yl]chinaldín-4, 6-diamínu
N
Ar1 je iné než Ar2
Príprava N6- (6-amino-4-metyltiotriazin-2-yl) chinaldín-4,6-diamínu
4,4 g (25 mmol) 4, 6-diaminochinaldínu a 2,8 g (25 mmol) uhličitanu sodného sa postupne pridá k roztoku 5 g (25 mmol) 2,6-dichlór-6-metyltiotriazínu, ktorý sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v J. Amer. Chem. Soc., 67, 662 (1945) v 400 ml tetrahydrofuránu vil trojhrdlej banke. Reakčná zmes sa zohrieva počas 16 hodín na teplotu varu.. Po odparení tetrahydrofuránu sa zvyšok prevedie do 400 ml zmesi vody a dichlórmetánu (50/50 objemovo) . Organická fáza sa oddelí usadením, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa dosucha pri zníženom tlaku. Získa sa 7,5 g (88 %) N6-(6-amino-4-metyltiotriazin-2-yl)chinaldín-4,6-diamínu vo forme svetložltej tuhej látky, ktorá má nasledovné vlastnosti:
teplota topenia: 294 °C, 1H-NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 2,43 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,61 (nerozlíšený komplex, 2H), 7,62 (široký d, J = 9 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,32 (nerozlíšený komplex, 1H) , 10,80 (nerozlíšený komplex, 1H) .
Paralelná syntéza N6-[6-(metylchinol-6-ylamino)-4-metyltiotriazin-2-yl]chinaldín-4,6-diamínu (Príklad 18.1) mg (0,15 mmol) Νδ-(6-amino-4-metyltiotriazin-2-yl)chinaldín-4,6-diamínu sa umiestni do vyhrievaného magnetického reaktora opatreného chladičom Zymark, typ STEM RS2050, obsahujúceho 25 jamiek vedia seba, kedy každá je opatrená 50 ml sklenenou skúmavkou. Do prvej skúmavky sa postupne pridá 5 ml dioxánu, 16 mg (0,15 mmol) uhličitanu sodného, 23 mg (0,15 mmol) jodidu sodného a 49 mg (0,3 mmol) metylchinol-6-ylamínu (príklad 18.1). Reakčné médium sa zohrieva v argónovej atmosfére na teplotu varu počas 24 hodín. Po ochladení sa obsah skúmavky odparí pri zníženom tlaku, prevedie sa do 5 ml vody a 5 ml etylacetátu a prefiltruje sa. Organická fáza sa oddelí usadením, vysuší sa a odparí sa pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí pomocou LC/MS, pričom sa použije silikagélová kolóna 3,5 μΜ Waters Xterra Cig s priemerom . 3 mm a dĺžkou 50 mm, a eluuje sa lineárnym -gradientom, ktorý na začiatku (t0 = 0 min) obsahuje vodu s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej a na konci (tf = 4 minúty) acetonitril s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej. Po prečistení sa získa 58 mg trifluóracetátu N6-[6-(metylchinol-6-ylamino)-4-metyltiotriazin-2-yl]chinaldín-4,6-diamínu, ktorý .má nasledovné vlastnosti:
hmotnostné spektrum (DAC-TIC) : 454 (M+) , retenčný čas: 2,51 min (za podmienok, ktoré sa už opísali pre čistenie).
Zlúčeniny z príkladov 18.1 až 18.3 sa pripravia pomocou už opísaného postupu, pričom sa použije reaktor Zymark STEM RS2050. Zlúčenina z príkladu 17.1 sa môže takisto získať pomocou už opísaného postupu. Zlúčeniny z príkladov 18.2 až 18.13 sa izolujú vo forme bázy. Štruktúry, rôzne použité podmienky a vlastnosti zlúčenín z príkladov 18.1 až 18.3 sú zhrnuté v tabulke výsledkov.
Príklad 19
Paralelná syntéza asymetricky substituovaných derivátov 2-metyl-N6-(6-amino-4-dietylaminotriazin-2-yl]chinaldín-4,6-diamínu
Príprava N6-(6-amino-4-dietylaminotriazin-2-yl]chinaldin-4,6-diaminu
3,91 g (22,5 mmol) 4,6-diaminochinaldínu a 2,4 g (22,5 mmol) uhličitanu sodného sa postupne pridá k roztoku 5 g (22,5 mmol) komerčného 2,6-dichlór-4-dietylaminotriazínu v 300 ml tetrahydrofuránu vil trojhrdlej banke. Reakčná zmes sa zohrieva počas 20 hodín na teplotu varu. Po odparení tetrahydrofuránu sa zvyšok prevedie do 400 ml zmesi vody a dichlórmetánu (50/50 objemovo). Organická fáza sa oddelí usadením, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa dosucha pri zníženom tlaku. Získa sa 7,4 g (92 %) N6-(6-amino-4-dietylaminotriazin-2-yl] chinaldín-4,6-diamínu · vo forme žltej tuhej látky, ktorá má nasledovné charakteristiky:
teplota topenia: 120 °C 1H-NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm): 1,14 (mt, 6H) , 2,42 (s, 3H), 3,50-3,70 (mt, 4H) , 6,47 (s a nerozlíšený komplex, 3H celkovo), 7,54 (široký d, J = 9 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H) , 8,27 (nerozlíšený komplex, 1H) , 10,09 (nerozlíšený komplex, 1H).
Paralelná syntéza N6-[6-(pyrid-4-ylamino)-4-dietylaminotriazin-2-yl]chinaldin-4,6-diaminu (Príklad 19.2) mg (0,13 mmol) N6-(6-amino-4-dietylaminotriazin-2-yl)chinaldin-4 ,6-diaminu sa umiestni do vyhrievaného magnetického reaktora opatreného chladičom Zymark, typ STEM RS2050, obsahujúceho 25 jamiek, kedy každá je opatrená 50 ml sklenenou skúmavkou. Do prvej skúmavky sa postupne pridá 5 ml dimetylformamidu, 19 mg (0,14 mmol) uhličitanu draselného, 21 mg (0,14 mmol) jodidu sodného a 13 mg (0,14 mmol) pyrid-4-ylamínu (príklad 19.2). Reakčné médium sa zohrieva v argónovej. atmosfére na teplotu 120 °C počas 16 hodín. Po ochladení sa obsah skúmavky odparí pri zníženom tlaku, prevedie sa do 5 ml vody, prefiltruje sa a premyje sa dietyléterom. Získaný surový produkt sa prečistí pomocou LC/MS,' pričom sa použije silikagélová .kolóna '3,5 μΜ Waters Xterra Cie s priemerom 3 mm a dĺžkou 50 mm, a eluuje sa lineárnym gradientom, ktorý na začiatku (t0 = 0 min) obsahuje vodu s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej a na konci (tf = 4 minúty) acetonitril s 0,05 % kyseliny trifluóroctovej. Po prečistení sa získa 44 mg N6-[6-(pyrid-4-ylamino)-4-dietylaminotriazin-2-yl]chinaldín-4,6-diamínu, ktorý má nasledovné vlastnosti:
hmotnostné spektrum (DAC-TIC) : 415 (M+) , retenčný čas: 0,82 min (za podmienok, ktoré sa už opísali pre čistenie).
Zlúčeniny z príkladov 19.1 a 19.2 sa pripravia podľa už opísaného postupu, pričom sa použije reaktor Zymark STEM RS2050. Zlúčenina z príkladu 19.1 sa izoluje vo forme hydrochloridu po prečistení pomocou LC/MS prevedením dol M roztoku chlorovodíka v dietyléteri. Štruktúry, rôzne použité reakčné podmienky a vlastnosti zlúčenín z príkladov 19.1 a 19.2 sú zhrnuté v tabuľke výsledkov.
Príklad 20
G-kvadruplet, antitelomeráza a cytotoxická aktivita rôznych zlúčenín uvedených v príkladoch sa určí podlá už opísaných postupov.
| PRÍKLAD | FLUORESCENCIA Tm (°Č) | TRAP IC50 (μΜ) | Cytotoxicita A549 IC50 (μΜ) |
| 1 | - | 0,25 | 0,59/1,9* |
| 2 | 48 | 0,056 | 4,7 |
| 3 | 52 | 0,22 | - |
| 4 | 48 | 0,51 | 3,1 |
| 5 | 57 | 0, 13 | 0,56/1,8* |
| 6 | 44 | 0,3 | 1,9 |
| 7 | 55 | 0,89 | 4,9 |
| 8 | - | 0, 051 | 9,1 |
| 9 | - | 0,74 | 0, 53 |
| 10 | - | 0,24 | 3,6 |
| 11 | 57 | 3 | 5,14 |
| 12 | 70 | 0,041 | 0,44/1,1* |
| 13 | - | 0,72 | - |
| 14 | - | 1,4/4,9* | 6, 5 |
| 15 | 53 | 0,49 | 8,7 |
| 16 | 52 | 2/4,5* | 5,8 |
| 17.1 | 57 | 0,049 | 1,6 |
| PRÍKLAD | FLUORESCENCIA Tm (°C) | TRAP IC50 (μΜ) | Cytotoxicita A549 IC5o (μΜ) |
| 17.2 | - | 0, 95 | 6,1 |
| 17.3 | 6 | 3,9 | 3,2 |
| 18.1 | 47 | 3,5 | - |
| 18.2 | 49 | 2,3 | - |
| 18.3 | 57 | 0, 34 | 10 |
| 18..5 | 47 | 3,4 | - |
| 18.6 | 50 | 2,6 | 10 |
| 18.7 | 51 | 3,3 | 8 |
| 18.8 | 49 | 3,4 | - |
| 18.9 | 51 | 3,4 | 9,5 |
| 18.10 | 49 | 3,3 | 10 |
| 18.11 | 48 | 3,3 | 1,3 |
| 18.12 | - | 2,8 | - |
| 18.13 | - | 3,4 | - |
| . ,19.1 | 58 | ' 1/0 | ·. · i,5· ·. ; |
| 19.2 | 53 | 2,5 | - |
výsledky dvoch nezávislých pokusov ο ιη
| C | c | c | c | ||||||||
| c | •H | •H | •H | ||||||||
| >υ | CO | ε | ε | ε | ε | ||||||
| Η 4_) | Φ | 05 >o | LO | t—1 | CM | rH | |||||
| cn | -Ρ | ΟΊ | CM | O | LO | ||||||
| no: | Φ CÚ | CM | CM | Γ0 | OJ | ||||||
| 4-> | |||||||||||
| ω | |||||||||||
| 01 ι—1 | C Jj | cn | rH | CH | |||||||
| > | 0 | s | kO | CM | CH | LT) | |||||
| E | •^r | kO | ’ŇT | ||||||||
| X | |||||||||||
| čet | nol | inu | m *« | 75 | LT) K. | m | |||||
| Po | ε Φ | o | o | o | o | ||||||
| χ | |||||||||||
| C | |||||||||||
| 0) | φ | o | Q | o | O | ||||||
| •Η | •H | 0 | 0 | o | |||||||
| ε | c | ||||||||||
| Ό | 05 | o | <3 | o | o | ||||||
| 0 | > | rH | t—1 | o | o | ||||||
| α | Φ | r—1 | !—1 | I— | i—1 | ||||||
| •H | \ | \ | |||||||||
| ,'φ | M | x | x | x | x | ||||||
| c | X | ||||||||||
| >υ | O | ’ŠT | 00 | M1 | ’T | ||||||
| N | CM | 'ŇT | CM | CM | |||||||
| m | |||||||||||
| φ | |||||||||||
| X | e | C | c | Ľ | G | ||||||
| a N | 'Φ | 'Φ | 'Φ | '05 | |||||||
| 3 | 3 | 3 | X | ||||||||
| í-1 | i—1 | r-H | O | ||||||||
| CC | o | 0 | 0 | Ή | |||||||
| 4-1 | 4-4 | x | Ό | ||||||||
| m ct | X | X | x | Φ S | |||||||
| \ | \ | \ | \ | ||||||||
| z | r------ | X | |||||||||
| / | -1 / | / | '// | ^“Ά | |||||||
| U \ | |||||||||||
| M | x \ | ||||||||||
| < | (N / X / | x / 2^\ | z- | \ / | |||||||
| z—K | z | O--á | z | z | |||||||
| £ | |||||||||||
| >. | 04 | ||||||||||
| ί-( | |||||||||||
| '3 | |||||||||||
| 4-> | m (X | x | x | x | x | ||||||
| 3 | |||||||||||
| >co | \ | \ . / | .. \ // | — | \ | x | |||||
| // | u \ | // | ff | ||||||||
| ·—· | X \ | ||||||||||
| G | |||||||||||
| < | CN / X / | x / z=\ | z-- | \ / | CN / X / | ||||||
| Z--á | z | x: | O--á | z | z--á | z | |||||
| Cu | |||||||||||
| Φ | Φ | Φ | (D | ||||||||
| < | s | s | s | S | |||||||
| CO | CO | CO | CO | ||||||||
| Ό | |||||||||||
| 01 Γ—| | rH | CM | n | i— | |||||||
| r- | o- | r- | CO | ||||||||
| t— | rH | rH | rH | ||||||||
| Cu |
| C | c | G | c | ||||||||||
| C | •H | •H | •H | •rH | |||||||||
| -Η | >υ c φ | w ro >υ | e rH | 7 m | 2 m | £ o | |||||||
| 4-> | ΟΊ | o | o | CN | |||||||||
| Φ | »» | •k | |||||||||||
| c | tí | CN | CO | CO | CO | ||||||||
| 4-> | |||||||||||||
| cn | |||||||||||||
| rO <—I > | C X ο | + s | 84 | 97 | CO CD | o | |||||||
| g | ΓΓ | ^r | |||||||||||
| X | |||||||||||||
| et | i—1 | □ c | m | cn | co | m | |||||||
| >cj | Ή | v | K | ||||||||||
| o | S | e | o | o | o | o | |||||||
| x | Π3 | ||||||||||||
| JKÍ | |||||||||||||
| C | |||||||||||||
| φ | Φ | U | U | O | O | ||||||||
| •rH | •H | O | 0 | Q | 0 | ||||||||
| ε | c | ||||||||||||
| 73 | ro | o | o | o | o | ||||||||
| 0 | > | o | o | o | o | ||||||||
| α | Φ | —1 | t— | i—1 | rH | ||||||||
| •H | \ | \ | |||||||||||
| 'Φ | í-l | x | x | x | x | ||||||||
| c | X | ||||||||||||
| >υ | 0 | CO | <ζΓ | CO | |||||||||
| tí | oj | rH | CN | CN | |||||||||
| (0 | |||||||||||||
| Re | c: | C | c | c | |||||||||
| ct N | 'CO | 'CO | '<o | '<o | |||||||||
| x | X | x | x | ||||||||||
| Q | o | 0 | 0 | o | |||||||||
| tí | •H | •H | •rH | -rH | 1 | ||||||||
| 73 | 73 | 73 | Ό | ||||||||||
| m CZ | X | X | X | X | |||||||||
| \ | \ | \ | \ | ||||||||||
| A /r- | ”“\c | H z | 7~~\\ | X | |||||||||
| (Nl | // | Ά | // | 7 | r | y | ň | y | |||||
| M | |||||||||||||
| < | \ | \ / | |||||||||||
| o- | z | •z—\ | Z | z | z | ||||||||
| / \ | v | ||||||||||||
| > | |||||||||||||
| Μ | |||||||||||||
| '3 | |||||||||||||
| X | m CZ | ||||||||||||
| tí | x | x | X | x | |||||||||
| 3 | |||||||||||||
| >-ι | |||||||||||||
| -U | |||||||||||||
| >cn | \ | \ | \ | \ | |||||||||
| X | X | X | |||||||||||
| (“H | y | y | / | y | y | A . | '{ | y | |||||
| μ | |||||||||||||
| < | CN | CN f | CN | (Nl / | |||||||||
| X | X / | X | X / | ||||||||||
| z— | z | z--K | z | z- | 1 z | z—K | z | ||||||
| Φ | Φ | Φ | Φ | ||||||||||
| < | s | s | s | s | |||||||||
| cn | cn | cn | cn | ||||||||||
| Ό | |||||||||||||
| oj | CN | CO | iD | ||||||||||
| • | • | ||||||||||||
| CO | co | CO | CO | ||||||||||
| S-I | rH | rH | rH | rH | |||||||||
| Qj |
| Vlastnosti | Retenčný | čas | 2,85 min 1 1 | 3,60 min | 2,94 min | 3,05 | |||||
| Hmotn. | + s | 431 | ,—1 | O <-J4 | o Γ-- | ||||||
| et | 1—1 o | 0 c | cn | CO | on | lH | |||||
| >o | Ή | ||||||||||
| 0 | g | E | o | o | o | ||||||
| cu | ro | O | |||||||||
| x | |||||||||||
| c | |||||||||||
| o | o | U | u | u | o | ||||||
| H | •H | O | o | o | o | ||||||
| e | c | ||||||||||
| Ό | ro | o | o | o | o | ||||||
| o | > | o | o | o | o | ||||||
| a | (D | «-Η | i—1 | t—1 | rH | ||||||
| -H | \ | ||||||||||
| Ό) | M | X | x | x | x | ||||||
| c | X | ||||||||||
| >0 | o | 00 | CO | 00 | CM | ||||||
| X | tq | ŠT | cr> | r- | |||||||
| fO | |||||||||||
| Q) tí | c | c | c | ||||||||
| dzc | oxá | [14 S Q | oxá | oxá | |||||||
| «v | •H | •H | •H | ||||||||
| ULi | Ό | Ό | Ό | ||||||||
| n Cd | X | X | X | X | |||||||
| / | / O | ||||||||||
| (N | f \ | r | Λ | Λ | |||||||
| í-l | y | ||||||||||
| < | X | H | v | =< | z | ||||||
| z= | z | \\ Z | \ | -J | z _/ | ||||||
| x | |||||||||||
| >1 | |||||||||||
| M | |||||||||||
| Ό | |||||||||||
| X X | m C£ | x | x | X | x | ||||||
| 0 | |||||||||||
| -U | |||||||||||
| >cn | \ | \ | \ | ||||||||
| Λ í)----W | //-----Ý\ | M /r | M n— | ||||||||
| «-< | O | í | ) | // | ( | \ | |||||
| $-1 | \_/ | ||||||||||
| < | <M | CM | <M /“ | CM / | |||||||
| X | / \ | X | X / | X / | |||||||
| z- | H | z- | \ z | z—á | z | z—K | z | ||||
| (D | o | (U | (D | ||||||||
| < | S | s | s | S | |||||||
| CO | cn | cn | cn | ||||||||
| X5 | |||||||||||
| Π3 rH | kO | r- | 00 | ΟΛ | |||||||
| CO | 00 | CO | 00 | ||||||||
| Ui | t—< | r—l | r-1 | rH | |||||||
| cu |
| c | c | c | c | |||||||
| C | •H | H | •rl | •H | ||||||
| Η | >U C (D | U) 03 >o | e | E LO | 5 m | e «ςρ | ||||
| -U | 4-> | CO | O | 00 | σ> | |||||
| CO | (D | *» | «>. | |||||||
| 0 C | CC | OJ | OJ | OJ | ||||||
| 4-> | ||||||||||
| cn | ||||||||||
| (Ú ι—1 | C | σ> | kO | CO | ||||||
| > | -P | s | C\] | o | r—1 | m | ||||
| š | m | |||||||||
| X | ||||||||||
| čet | ι-1 o | 2 c Ή | in •^r | m rH | CO | LO ^r | ||||
| o CL, | i | am | o | o | o | o | ||||
| c | ||||||||||
| (D | Φ | u | o | u | υ | |||||
| •H | •H | 0 | 0 | 0 | o | |||||
| E | c | |||||||||
| Ό | 03 | o | o | o | o | |||||
| 0 | > | o | o | o | o | |||||
| CL | Φ | i—1 | rH | f—1 | t—1 | |||||
| •H | \ | |||||||||
| -<u | S-i | JZ | sz | x | x | |||||
| C | X | |||||||||
| >u | 0 | OJ | CO | OJ | ||||||
| X | C<3 | o | . CN | r- | ||||||
| <O | ||||||||||
| (U cc | c | c | c | c | ||||||
| • dzc | '03 | '03 | '03 | '03 | ||||||
| x | X | X | X | |||||||
| o | 0 | 0 | . O | |||||||
| CC | •H | -H | •H | •H | ||||||
| Tí | T3 | Ό | Ό | |||||||
| co CC | X | X | X | X | ||||||
| \ | \ n—w | \ | \ | |||||||
| X | /r~ | Λ | ||||||||
| CN | \_J | // | // | |||||||
| Ll | V \ | y | ||||||||
| < | ΓΆ zz .z | Z-\ | v_ | Z | ||||||
| w | \ | |||||||||
| Xj___ff | ||||||||||
| p | ||||||||||
| '□ | ||||||||||
| 4J | CO (X | |||||||||
| •X | x | x | x | x | ||||||
| □ | ||||||||||
| í-l | ||||||||||
| P >ω | \ | |||||||||
| \ | \ | \ | ||||||||
| Λ | Λ | A n----XX | jr~ | T'x | ||||||
| «-i | ( 7 | / . y. | r | ) | ||||||
| 1-1 | ||||||||||
| < | 04 / \ | 04 / \ | M | 04 f~ | ||||||
| Z / \ | Z / \ | Z | Z / | |||||||
| z—K z | z- | —K z | z- | —Z z | z--< | z | ||||
| (D | (Ľ | (D | (D | |||||||
| < | S | s | Σ | S | ||||||
| (Z) | <Z) | u~> | C/3 | |||||||
| Ό | ||||||||||
| 0! | o | <—1 | OJ | CO | ||||||
| r—4 | i—1 | i—l | T“1 | r*4 | ||||||
| B | . | • | ||||||||
| Ή | 00 | CO | CO | 00 | ||||||
| M | (—1 | t—1 | (—1 | t—1 | ||||||
| cu |
| Vlastnosti | Retenčný | čas | 1,03 min | 0,82 min | |||
| Hmotn. | + s | 465 | 415 | ||||
| čet | <—1 0 | i nu | 21 | rH | |||
| >1 | Po | E | am | o | o | ||
| Λί | |||||||
| C | |||||||
| (D | o | O | CJ | ||||
| •H | •H | 0 | 0 | ||||
| £ | c | ||||||
| Ό | <ϋ | o | o | ||||
| O | > | CM | CM | ||||
| a | r—I | rH | |||||
| •H | \ | ||||||
| -4) | x: | x | |||||
| c | r | ||||||
| >o | o | <o | |||||
| CSJ | <—1 | t-H | |||||
| 05 | |||||||
| o | |||||||
| X | a | ω | x | ||||
| N | s | z | |||||
| 0 | Q | Q | |||||
| tí | |||||||
| m tá | X | X | |||||
| \ | \ | ||||||
| Λ | |||||||
| (N | f | // | |||||
| < | z | \ | / =z | ||||
| V | _/ | ||||||
| Ui | |||||||
| o | |||||||
| 4J | m Cí. | ||||||
| x | x | ||||||
| 0 | |||||||
| M | |||||||
| -P | |||||||
| >ω | \ | \ | |||||
| f]-----'λ | Λ //-----\\ | ||||||
| r-t | t) | ( ) | |||||
| C | |||||||
| < | CM | (N | |||||
| X | Z | ||||||
| Z—( | \ 2 | z- | Ά 2 | ||||
| CN | CN | ||||||
| 4-J | 4-> | ||||||
| ω | ω | ||||||
| —- | |||||||
| z | z | ||||||
| Ό | |||||||
| 05 —1 | i—1 | CM | |||||
| Λί | CTt | CTi | |||||
| P | i—1 | r~H | |||||
| Qj |
Claims (2)
1. Zlúčeniny, ktoré viažu G-kvadruplexovú štruktúru telomérov, všeobecného vzorca aromatický kruh obsahujúci atóm dusíka - NR3 - 'distribučné činidlo - NR3 - aromatický kruh kde • aromatickým kruhom obsahujúcim atóm dusíka je
0 ..chinolín prípadne substituovaný najmenej jednou skupinou N(Ra) (Rb) , kde Ra a Rb, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylové skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo jednou alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka s krátkym reťazcom, alebo
0 chinolín obsahujúci atóm dusíka v kvartérnej forme, alebo
0 benzamidín, alebo
0 pyridín;
• aromatickým kruhom je .
0 chinolín prípadne substituovaný najmenej jednou skupinou N(Ra) (Rb) , kde Ra a Rb, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylové skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo jednou alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka s krátkym reťazcom, alebo
O chinolín obsahujúci atóm dusíka v kvartérnej forme, alebo
0 benzamidín, alebo
0 pyridín, alebo
0 fenylový kruh prípadne substituovaný atómom halogénu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, karbonylaminoskupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, guanylovou skupinou, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinou, alkylénaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénaminoskupinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, alebo
0 mono- alebo bi- alebo tricyklický heterocyklický kruh obsahujúci 0 až 2 heteroatómy na kruh pod podmienkou, že najmenej jeden heteroatóm je prítomný v najmenej jednom kruhu prípadne substituovanom jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylénovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénovými skupinami obsahujúcimi 2 až 4 atómy uhlíka;
• R3 a R3 , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
• distribučným činidlom je
0 triazínová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, tioskupinou, oxyskupinou alebo aminoskupinou, ktoré sú samotné prípadne substituované jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsa57 hujúcimi 1 až 4 atómami uhlíka s krátkym reťazcom alebo atómom halogénu, alebo
0 karbonylová skupina, alebo
0 skupina -C(=NH)-NH-C(=NH)-, alebo
0 alkyldiylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, alebo
0 diazinová skupina prípadne substituovaná rovnakými skupinami, ako triazínová skupina;
alebo ich soli.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde distribučné činidlo je vybrané z triazínovej skupiny alebo diazínovej skupiny.
3. Zlúčeniny podľa nároku 2, kde diazínovými skupinami sú pyrimidíny.
4.
Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I (I) kde
A je • aminoskupina všeobecného vzorca NR1R2, kde R1 a R2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo • skupina OR1 alebo SR1, kde R1 má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, alebo • alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylová skupina, alebo • atóm vodíka, alebo • atóm halogénu vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu;
R3 a R3 , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka;
Ar1 a Ar2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú
1. ak Ar1 a Ar2 sú rovnaké • chinolínová skupina pripadne substituovaná najmenej jednou skupinou N(Ra) (Rb) , kde Ra a Rb, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo jednou krátkou alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; alebo • chinolín obsahujúci atóm dusíka v kvartérnej forme, alebo, • benzamidín, alebo • pyridín viazaný v polohe 4 alebo kondenzovaný s arylovou alebo heteroarylovou skupinou prípadne substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
2. ak Ar1 a Ar2 sú rôzne • Ar1 a Ar2 každá predstavujú jednu z možnosti, ktoré sa už uviedli pre Ar1 a Ar2, alebo • Ar1 je jedna z možností, ktoré sa už uviedli, a Ar2 je * fenylový kruh prípadne substituovaný atómom halogénu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, karbonylaminoskupinou prípadne substituovanou jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, guanylovou skupinou, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ’nitroskupinou, alkylénaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénaminoskupinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, * mono- alebo bi- alebo tricyklický heterocyklický kruh obsahujúci 0 až 2 heteroatómy na kruh pod podmienkou, že najmenej jeden heteroatóm je prítomný v najmenej jednom kruhu prípadne substituovanom jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylénovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénovými skupinami obsahujúcimi 2 až 4 atómy uhlíka;
alebo jedna z ich solí.
5. Zlúčeniny podľa nárókú 3, kde Ar1 a Ar2 sú skupina vybraná z nasledovných skupín: 4-amino- alebo 4-metylamino- alebo 4-dimetylaminochinolylová skupina alebo -chinolíniová skupina, v ktorej chinolíniový kruh je prípadne substituovaný metylovou skupinou .
6. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde A je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí metyltioskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina, v ktorých alkylové skupiny obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka.
7. Zlúčeniny podlá nároku 2, kde A je metyltioskupina.
8. Zlúčenina. podľa nároku 1, ktorá má inhibičnú aktivitu voči telomeráze.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predošlých nárokov, ktorá má protirakovinovú aktivitu.
10. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde
- A je • aminoskupina všeobecného vzorca NR1R2, kde R1 a R2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo • skupina OŔ1 alebo SR1, kde R1 je atóm vodíka alebo má rovnaký význam, ako sa už uviedlo, alebo • alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo tri fluórmetylová skupina, alebo atóm vodíka, alebo atóm halogénu vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm fluóru, atóm atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu;
R3 a R3 , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú nezávisle od seba vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlika;
Ar1 a Ar2, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú
1.
ak
Ar1 a Ar2 sú rovnaké chinolínová skupina prípadne substituovaná najmenej jednou skupinou N(Ra) (Rb) , kde rovnaké alebo rôzne,
Ra a Rb, ktoré sú sú atóm vodíka pina obsahujúca 1 až
4 atómy uhlíka, alebo alkylová skualebo jednou krátkou atómy uhlíka; alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 chinolín obsahujúci atóm dusíka v kvartérnej forme, alebo benzamidín, okrem prípadu, keď A je dietylaminoskupina, atóm vodíka alebo aminoskupina, alebo pyridín viazaný v polohe 4 alebo kondenzovaný s arylo- , vou alebo heteroarylovou skupinou prípadne substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka;
2.
ak
Ar1 a Ar2 sú rôzne už
Ar1 a Ar2 uviedli pre každá predstavujú jednu z možností, ktoré sa Ar1 a Ar2, alebo * fenylový kruh prípadne substituovaný atómom halogénu, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupinou, karbonylaminoskupinou prípadne substiAr1 je jedna z možností, ktoré sa už uviedli, a Ar2 je tuovanou jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, guanylovou skupinou, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, nitroskupinou, alkylénaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénaminoskupinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, * mono- alebo bi- alebo tricyklický heterocyklický kruh obsahujúci 0 až 2 heteroatómy na kruh pod podmienkou, že najmenej jeden heteroatóm je prítomný v najmenej jednom kruhu prípadne substituovanom jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylénovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénovými skupinami obsahujúcimi 2 až 4 atómy uhlíka;
alebo jedna z ich solí, okrem dihydrochloridu 2-amino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-chinaldinyl)amino]triazínu a dihydrochloridu 2-amino-bis-4,6-(p-amidinoanilíno)triazínu.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, kde ak Ar1 a Ar2 sú rovnaké, sú Ar1 a Ar2 vybrané z nasledovných skupín: 4-amino- alebo 4-metylamino- alebo 4-dimetylaminochinolylová skupina alebo -chinoliniová skupina, kde chinoliniový kruh je prípadne substituovaný metylovou skupinou.
1) Ar1 je:
• chinolinová skupina substituovaná najmenej jednou skupinou N(Ra) (Rb) , kde Ra a Rb, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alebo jednou krátkou alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka; alebo • chinolinová skupina obsahujúci atóm dusíka v kvartérnej forme, alebo • benzamidínová skupina,' okrem prípadu, kedy A je dietylaminoskupina, atóm vodíka alebo aminoskupina, alebo • pyridínová skupina viazaná v polohe 4 alebo kondenzovaná s arylovou skupinou alebo heteroarylovou skupinou;
2) Ar2 je • kruh, ktorý sa už definoval, ale iný, alebo • fenylový kruh prípadne substituovaný atómom halogénu, metoxyskupinou, kyanoskupinou, karbonylaminoskupinou, guanylovou skupinou, metyltioskupinou, aminoskupinou, metylaminoskupinou, dimetylaminoskupinou, morfolínovou skupinou, alkylénaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénaminoskupinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka, • chinolínový, benzimidazolový, indolový, benzotiofénový, benzofuránový, benzotiazolový, benzoxazolový, karbazolový, chinazolínový alebo chinoxalínový kruh prípadne substituovaný jednou alebo viacerými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylénovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkenylénovými skupinami obsahujúcimi 2 až 4 atómy uhlíka, alebo jedna z ich solí, okrem dihydrochloridu 2-amino-bis-4,6
-[(4'-amino-6'-chinaldinyl)amino]triazinu a dihydrochloridu 2-amino-bis-4,6-(p-amidinoanilíno)triazinu.
15. Zlúčeniny podľa nároku 10 vybrané zo skupiny, ktorú tvoria:
dichlorid 2-amino-bis-4,6-[(ľ-metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazinu, dichlorid 2-amino-bis-4,6-[(1'-etyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazinu, dichlorid 2-dimetylamino-bis-4,6-[(1'metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazinu, trihydrochlorid 2-metylamino-bis-4,6-[(4'-amino-6'-chinaldinyl·) amino]triazinu, dichlorid 2-amino-bis-4,6-[(1'metyl-6'-chinolínio)amino]-triazinu, dichlorid trihydrochlorid 2-metylamino-bis-4,6-[(4'-metylamino-6'-chinaldinyl)amino]triazinu, dichlorid hydrochlorid 2-amino-bis-4,6-[(9'-amino-10'-metyl-2'-akridínio)amino]triazinu, dichlorid 2-metyltio-bis-4,6-[(1'metyl-4'-amino-6'-chinaldínio)amino]triazinu, dihydrochlorid dihydrát 2-chlór-bis-4,6-[(4'-dimetylamino-6'-chinaldinyl)amino]triazinu, hydrát 2-metyltio-bis-4,6-[(4'-dimetylamino-6'-chinaldinyl)-amino]triazinu, dihydrochlorid N,N'-(4-amino-6-chinaldinyl)močoviny, dijodid N1, N5-bis-(7-chlór-l-metyl-4-chinolínio)pentán-1,5-diamínu, pentahydrát trihydrochlorid bis-2,4-[(4'-amino-6'-chinaldinyl) amino]pyrimidínu, dihydrát trihydrochlorid 1,5-[(4'-amino-6'-chinaldinyl)-biguanidu,
6-[4-(4-amino-2-metylchinol-6-ylamino)-6-metylsulfanyl-1,3,5-triazin-2-ylamino]-2-metylchinolin-4-ol,
N6-[4-(4-dimetylamino-2-metylchinol-6-ylamino)-6-metylsulfanyl-1,3,5-triazin-2-yl]-2-metylchinolín-4,6-diamín,
- ' N6-[4-(4-amp.no-2-metylchinol-6-ylamino)-6-metylsulfanyl-1,3,5-triazin-2-yl]-2-metylchinolín-4,6-diamín,
N6-[4-(4-metoxy-2-metylchinol-6-ylamino)-6-metylsulfanyl-1,3,5-triazin-2-yl]-4-metoxy-2-metylchinolín-6-amín,
N6-[6-(4-aminochinaldin-6-ylamino)-4-metyltiotriazin-2-yl]-chinaldín-4,6-diamín,
N6-[6-(4-dimetylaminochinaldin-6-ylamino)-4-metyltiotriazin-2-yl]chinaldín-4,6-diamín,
N6-[6-(chinol-6-ylamino)-4-dietylaminotriazin-2-yl] -chinaldín-4,6-diamín.
16. Zlúčenina podlá nároku 15 vybraná zo skupiny, ktorú tvoria:
hydrát 2-metyltio-bis-4,6-[(4'-dimetylamino-6'-chinaldinyl)-amino]triazíhu, ' dihydrochloríd dihydrát 2-chlór-bis-4,6-[(4'-dimetylamino-6'-chinaldinyl)amino]triazínu,
6-[4-(4-amino-2-metylchinol-6-ylamino)-6-metylsulfanyl-1,3,5-triazin-2-yl]-2-metylchinolin-4-ol,
N6-[4-(4-dimetylamino-2-metylchinol-6-ylamino)-6-metylsulfanyl-1,3,5-triazin-2-yl]-2-metylchinolín-4,6-diamín,
Νδ- [4- (4-amino-2-metylchinol-6-ylamino) -6-metylsulfanyl-1,3,5-triazin-2-yl]-2-metylchinolín-4,6-diamín,
N6-[4-(4-metoxy-2-metylchinol-6-ylamino)-6-metylsulfanyl-1,3, 5-triazin-2-yl]-4-metoxy-2-metylchinolín-6-amin,
N6-[6-(4-aminochinaldin-6-ylamino)-4-metyltiotriazin-2-yl]-chinaldin-4, 6-diamin,
N6-[6-(4-dimetylaminochinaldin-6-ylamino)-4-metyltiotriazin-2-yl]chinaldin-4,6-diamin,
N6-[6-(chinol-6-ylamino)-4-dietylaminotriazin-2-yl]-chinaldin-4,6-diamin.
17.. Použitie zlúčeniny podlá nároku 10 ako liečiva na humánne použitie.
18. Liečebná kombinácia, ktorá obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 a ďalšiu protirakovinovú zlúčeninu.
19. Kombinácia podlá nároku 18, vyznačujúca sa t ý m, že protirakovinová zlúčenina je vybraná zo skupiny, ktorú tvoria alkylačné činidlá, deriváty platiny, antibiotické činidlá, antimikrotubulačné činidlá, antracyklíny, topoizomerázy skupiny I a II, fluórpyrimidíny, analógy cytidínu, analógy adenozinu, rôzne enzýmy a zlúčeniny, ako je L-asparagináza, hydroxymočovina, kyselina trans-retínová, suramin, irinotecan, topotecan, dexrazoxan, amifostín, herceptín, ako aj estrogénne a androgénne hormóny a antivaskulárne činidlá.
20. Terapeutická kombinácia, ktorá zahŕňa zlúčeninu podľa nároku 1 a ožarovanie.
21. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 až 20, vyznačujúca sa tým, že každá zlúčenina alebo liečba sa podáva súčasne, oddelene alebo následne.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9915031A FR2801588B1 (fr) | 1999-11-29 | 1999-11-29 | Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase |
| FR0010561 | 2000-08-11 | ||
| PCT/FR2000/003310 WO2001040218A1 (fr) | 1999-11-29 | 2000-11-27 | Derives arylamines et leur application comme agent antitelomerase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7402002A3 true SK7402002A3 (en) | 2002-11-06 |
Family
ID=26212577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK740-2002A SK7402002A3 (en) | 1999-11-29 | 2000-11-27 | Arylamine derivatives and their use as anti-telomerase agent |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1244650B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003515604A (sk) |
| KR (1) | KR20020058043A (sk) |
| CN (1) | CN1402722A (sk) |
| AT (1) | ATE243692T1 (sk) |
| AU (1) | AU2179001A (sk) |
| BG (1) | BG106753A (sk) |
| BR (1) | BR0015992A (sk) |
| CA (1) | CA2392507A1 (sk) |
| CO (1) | CO5251431A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20021849A3 (sk) |
| DE (1) | DE60003583T2 (sk) |
| DK (1) | DK1244650T3 (sk) |
| EA (1) | EA200200616A1 (sk) |
| EE (1) | EE200200263A (sk) |
| ES (1) | ES2202206T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0204429A2 (sk) |
| IL (1) | IL149402A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02005276A (sk) |
| NO (1) | NO20022528L (sk) |
| PE (1) | PE20010912A1 (sk) |
| PL (1) | PL355667A1 (sk) |
| PT (1) | PT1244650E (sk) |
| SK (1) | SK7402002A3 (sk) |
| UY (1) | UY26456A1 (sk) |
| WO (1) | WO2001040218A1 (sk) |
| YU (1) | YU38102A (sk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001025220A1 (en) | 1999-10-07 | 2001-04-12 | Amgen Inc. | Triazine kinase inhibitors |
| US6977259B2 (en) | 2000-01-28 | 2005-12-20 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors |
| WO2001060816A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
| WO2002012194A1 (fr) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Aventis Pharma S.A. | Derives de phenanthridine et leur application comme agents antitelomerases |
| US7105530B2 (en) | 2000-12-21 | 2006-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidineamines as angiogenesis modulators |
| FR2821355A1 (fr) * | 2001-02-23 | 2002-08-30 | Aventis Pharma Sa | Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase |
| FR2822468B1 (fr) * | 2001-03-23 | 2008-06-20 | Aventis Pharma Sa | Derives chimiques et leur application comme agent anti-telomerase |
| CO5380035A1 (es) * | 2001-03-23 | 2004-03-31 | Aventis Pharma Sa | Derivados quimicos y su aplicacion como agente antitelomerasa |
| US6887873B2 (en) | 2001-03-23 | 2005-05-03 | Aventis Pharma S.A. | Triazine derivatives and their application as antitelomerase agents |
| WO2002096903A2 (fr) * | 2001-05-28 | 2002-12-05 | Aventis Pharma S.A. | Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase |
| US7115617B2 (en) | 2001-08-22 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
| US6939874B2 (en) * | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
| US7132423B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-11-07 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods and compositions of novel triazine compounds |
| US7163943B2 (en) | 2001-09-21 | 2007-01-16 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods and compositions of novel triazine compounds |
| US7169785B2 (en) | 2001-09-21 | 2007-01-30 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods and compositions of novel triazine compounds |
| US7173032B2 (en) | 2001-09-21 | 2007-02-06 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods and compositions of novel triazine compounds |
| US7112587B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-09-26 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Methods and compositions of novel triazine compounds |
| AU2002352878B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-11-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-Aminoquinoline compounds |
| MXPA05001883A (es) * | 2002-09-10 | 2005-06-03 | Pharmacia Italia Spa | Derivados de piridina sustituidos como agentes antitumorales. |
| AU2003275726A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-13 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 2 - substituted heterocyclic compounds and antitumor composition comprising the same |
| FR2850970B1 (fr) * | 2003-02-07 | 2006-07-07 | Aventis Pharma Sa | Derives chimiques se liant de maniere tres specifique aux structures d'adn en g-quadruplexe et leur application comme agent anticancereux specifique |
| CA2546727C (en) * | 2003-11-20 | 2012-10-02 | Children's Hospital Medical Center | Gtpase inhibitors and methods of use |
| US7335770B2 (en) | 2004-03-24 | 2008-02-26 | Reddy U5 Therapeutics, Inc. | Triazine compounds and their analogs, compositions, and methods |
| JP5548363B2 (ja) * | 2005-10-28 | 2014-07-16 | アルマック サイエンシーズ （スコットランド） リミテッド | 新規な蛍光染料およびその使用 |
| US7713987B2 (en) | 2005-12-06 | 2010-05-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-2,4-diamines and their uses |
| KR100761869B1 (ko) * | 2006-07-07 | 2007-10-04 | 김현기 | 트리아진 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암 치료용조성물 |
| EP2441757A1 (en) * | 2006-07-31 | 2012-04-18 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Aurora kinase inhibitors from an encoded small molecule library |
| JP5325517B2 (ja) * | 2007-10-12 | 2013-10-23 | 住友化学株式会社 | ジベンゾオキセピン化合物の精製方法 |
| JP2009102249A (ja) * | 2007-10-22 | 2009-05-14 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ジベンゾオキセピン化合物の結晶の製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9206768D0 (en) * | 1992-03-27 | 1992-05-13 | Jarman Michael | New compounds for use in the treatment of cancer |
| US5770613A (en) * | 1995-09-29 | 1998-06-23 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| JPH1160573A (ja) * | 1997-08-22 | 1999-03-02 | Nippon Kayaku Co Ltd | トリアジン誘導体及びテロメラーゼ阻害剤 |
| DE69909246D1 (de) * | 1998-02-04 | 2003-08-07 | Univ Texas | Hemmung der menschlichen telomerase durch g-quadruplex interaktionverbindung |
| DE19812879A1 (de) * | 1998-03-24 | 1999-09-30 | Bayer Ag | Substituierte 2,4-Diamino-1,3,5-triazine |
-
2000
- 2000-11-27 SK SK740-2002A patent/SK7402002A3/sk unknown
- 2000-11-27 DK DK00985339T patent/DK1244650T3/da active
- 2000-11-27 YU YU38102A patent/YU38102A/sh unknown
- 2000-11-27 IL IL14940200A patent/IL149402A0/xx unknown
- 2000-11-27 ES ES00985339T patent/ES2202206T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-27 DE DE60003583T patent/DE60003583T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-27 CA CA002392507A patent/CA2392507A1/fr not_active Abandoned
- 2000-11-27 HU HU0204429A patent/HUP0204429A2/hu unknown
- 2000-11-27 EA EA200200616A patent/EA200200616A1/ru unknown
- 2000-11-27 CN CN00816440A patent/CN1402722A/zh active Pending
- 2000-11-27 AT AT00985339T patent/ATE243692T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-27 EE EEP200200263A patent/EE200200263A/xx unknown
- 2000-11-27 EP EP00985339A patent/EP1244650B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-27 CZ CZ20021849A patent/CZ20021849A3/cs unknown
- 2000-11-27 BR BR0015992-1A patent/BR0015992A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-27 JP JP2001541902A patent/JP2003515604A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-27 MX MXPA02005276A patent/MXPA02005276A/es unknown
- 2000-11-27 PT PT00985339T patent/PT1244650E/pt unknown
- 2000-11-27 KR KR1020027006786A patent/KR20020058043A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-27 PL PL00355667A patent/PL355667A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-27 AU AU21790/01A patent/AU2179001A/en not_active Abandoned
- 2000-11-27 WO PCT/FR2000/003310 patent/WO2001040218A1/fr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 CO CO00090981A patent/CO5251431A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 PE PE2000001265A patent/PE20010912A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 UY UY26456A patent/UY26456A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-28 NO NO20022528A patent/NO20022528L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 BG BG106753A patent/BG106753A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20010912A1 (es) | 2001-09-01 |
| CN1402722A (zh) | 2003-03-12 |
| BR0015992A (pt) | 2002-08-06 |
| PL355667A1 (en) | 2004-05-04 |
| PT1244650E (pt) | 2003-11-28 |
| DE60003583T2 (de) | 2004-05-13 |
| EP1244650A1 (fr) | 2002-10-02 |
| CO5251431A1 (es) | 2003-02-28 |
| NO20022528D0 (no) | 2002-05-28 |
| IL149402A0 (en) | 2002-11-10 |
| JP2003515604A (ja) | 2003-05-07 |
| CA2392507A1 (fr) | 2001-06-07 |
| UY26456A1 (es) | 2001-06-29 |
| KR20020058043A (ko) | 2002-07-12 |
| ATE243692T1 (de) | 2003-07-15 |
| DK1244650T3 (da) | 2003-10-20 |
| AU2179001A (en) | 2001-06-12 |
| EP1244650B1 (fr) | 2003-06-25 |
| EE200200263A (et) | 2003-06-16 |
| EA200200616A1 (ru) | 2002-10-31 |
| YU38102A (sh) | 2004-12-31 |
| CZ20021849A3 (cs) | 2002-08-14 |
| DE60003583D1 (de) | 2003-07-31 |
| NO20022528L (no) | 2002-05-28 |
| ES2202206T3 (es) | 2004-04-01 |
| MXPA02005276A (es) | 2002-11-07 |
| HUP0204429A2 (hu) | 2003-04-28 |
| BG106753A (bg) | 2003-02-28 |
| WO2001040218A1 (fr) | 2001-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7402002A3 (en) | Arylamine derivatives and their use as anti-telomerase agent | |
| US20060199840A1 (en) | Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent | |
| CA2748491C (en) | Substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine compounds | |
| WO2018086547A1 (zh) | 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用 | |
| HUE025209T2 (en) | Pyridine quinoline substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as TGF-beta inhibitor | |
| JP2002511390A (ja) | Ｈｉｖ感染の処置のための三基置換された１，３，５−トリアジン誘導体 | |
| US20090226411A1 (en) | Chemical derivatives and their application as antitelomerase agents | |
| PL166174B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL | |
| US6645964B1 (en) | Chemical derivatives and their application as antitelomerase agent | |
| WO2011127406A2 (en) | Acridines as inhibitors of haspin and dyrk kinases | |
| AU2002251140B2 (en) | Chemical derivatives and their use as anti-telomerase agent | |
| US11174255B2 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones and related compounds as inhibitors of protein kinases | |
| US7179816B2 (en) | Chemical derivatives and their application as antitelomerase agents | |
| HUT65177A (en) | Process for producing antitumor activity enhancing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU2002229859B2 (en) | Chemical derivatives and their use as anti-telomerase agent | |
| US20150259331A1 (en) | Protozoan parasite growth inhibitors | |
| US20040063739A1 (en) | N8, n13 -disubstituted quino[4,3,2-kl]acridinium salts as therapeutic agents | |
| CZ305457B6 (cs) | Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití | |
| CN101475535A (zh) | 多取代n-daco类衍生物及其合成方法及用途 | |
| US20030013711A1 (en) | Chemical derivatives and their application as antitelomerase agents | |
| FR2825090A1 (fr) | Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase | |
| CN114539163A (zh) | 一种hiv-1逆转录酶抑制剂及其合成方法 | |
| CN116514728A (zh) | 一种喹唑啉衍生物及其用途 | |
| FR2801588A1 (fr) | Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase |