SK7362002A3

SK7362002A3 - Solid pharmaceutical preparation

Info

Publication number: SK7362002A3
Application number: SK736-2002A
Authority: SK
Inventors: Motokazu Iwata; Terauki Kuriyama; Megumi Fujita; Keiichi Fujiwara; Shiro Kato; Hiroshi Harada; Akihito Fujii; Osamu Odai; Hitoshi Kawashima
Original assignee: Dianippon Pharmaceutical Co Lt
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-24
Publication date: 2003-02-04
Also published as: NZ519086A; HUP0203865A3; CZ20021833A3; NO20022541D0; HUP0203865A2; WO2001040182A3; IL149635A0; JP2003515587A; NO20022541L; PL356468A1; CA2391646A1; MXPA02005326A; WO2001040182A2; CN1433403A; EP1235801A2; AU1550501A

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka kryštálu [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofenyl)-2hydroxyetyl]amino]propyl]-1H-indol-7-yloxy] octovej kyseliny (nižšie v tomto texte, príležitostne označovanej ako zlúčenina A) a farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje ako liečebnú látku kryštál zlúčeniny A. Predkladaný vynález sa najmä týka pevného prostriedku, v ktorom množstvo (objem) prípravku, rovnomerný obsah liečebnej látky a stabilita liečebnej látky sú stabilizované a ďalší rozklad látky z prípravku je rýchly.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina A vykazuje silnú aktivitu stimulujúcu p₃-adrenalínový receptor s vynikajúcou adrenoceptorovou selektivitou a je použiteľná na profylaxiu alebo liečenie diabetes mellitus a obezity (WO 96/16938).

Zlúčenina A vykazujúca extrémne silné farmaceutické aktivity je tak obsiahnutá vo farmaceutickom prostriedku. Takýto prostriedok by mal byť nízkoobsahovým prostriedkom, v ktorom je obsah aktívnej zlúčeniny na jednotku dávky nízky. Avšak, v súlade so znižujúcim sa obsahom zlúčeniny A v prípravku, bol zistený fenomén, že chemická stabilita zlúčeniny A na dávku je extrémne znížená. Okrem toho, keď množstvo ďalších látok iných ako zlúčeniny A je zvýšené, takže rozmer považovaný za vhodný na použitie ako farmaceutický prostriedok je zabezpečený, obsah zlúčeniny A sa na každú jednotkovú dávku stáva nerovnomerný a je ťažko získať prostriedok, ktorý by mal jednotný obsah zlúčeniny A. Za týchto okolností bolo požadované vyvinúť prostriedok zlúčeniny A bez vyššie uvedených defektov, a z ktorého by sa zlúčenina A mohla rýchlo rozpúšťať.

Predmetom predkladaného vynálezu je zaistiť prostriedok zlúčeniny A, v ktorom sú veľkosť (objemová kapacita) prostriedku, obsahová jednota zlúčeniny A a stabilita zlúčeniny A zabezpečené, práve tak ako schopnosť zlúčeniny A byť z tohto prostriedku rýchlo rozpustená.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález zahŕňa vynálezy nasledujúcich rôznych častí.

1) Kryštál [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1 H-indol-7yloxy] octovej kyseliny (nižšie v tomto texte, príležitostne označovaný ako „kryštál zlúčeniny A“);

2) Kryštál [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofeny|)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1 H-indol-7yloxy] octovej kyseliny, ktorá má charakteristické difrakčné pásy pri difrakčných uhloch (20) približne 5,9°, približne 17,9°, približne 20,5° a približne 24,0° v difrakčnom profile rontgenového spektra prachu (nižšie v tomto texte, príležitostne označovaný ako „kryštál zlúčeniny A typ - ľ');

3) Kryštál zlúčeniny A, ktorý má veľkosť častice nie väčšiu ako 100 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosť častice nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti (nižšie v tomto texte, príležitostne označovaný ako „liečebná látka“);

4) Granuly zahrňujúce vyššie uvedený kryštál (3) (liečebná látka);

5) Granuly zahrňujúce (a) liečebnú látku, (b) náplň, (c) dezintegrant a (d) spojivo ;

6) Pevný prostriedok zahrňujúci vyššie uvedené granuly (4);

7) Tabletu, ktorá je vytváraná stlačením vyššie uvedenej granuly (4) ;

8) Tabletu, ktorá je vytváraná stlačením vyššie uvedenej granuly (4) a externých ďalších látok;

9) Dráždivé činidlo p₃-adrenalínového receptora, ktoré zahŕňa vyššie uvedený kryštál (3) (liečebná látka);

10) Činidlo na liečbu diabetes mellitus, ktoré obsahuje vyššie uvedený kryštál (3) (liečebná látka); a

11) Činidlo na liečbu obezity, ktoré obsahuje vyššie uvedený kryštál (3) (liečebná látka).

V celom predkladanom opise vynálezu a v patentových nárokoch znamená „kryštál zlúčeniny A čistý kryštál [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofenyl)-2-hydroxyetyl]amino] propyl]-1 H-indol-7-yloxy] octovej kyseliny, a teda, jako je opísané nižšie, kryštál zlúčeniny A môže byť zoskupený do kryštálu typu-l („kryštál zlúčeniny A typ-l“) a kryštálu typ-ll („kryštál zlúčeniny A typ-lľj, založených na ich difrakčných pásoch difrakčného profilu rontgenového spektra. Kryštál typu-l, kryštál typu-ll alebo zmes týchto kryštálov sú získané spôsobom ich výroby. „Kryštál zlúčeniny A“ zahŕňa všetky tieto kryštály.

Liečebná látka znamená vyššie uvedený kryštál zlúčeniny A, ktorý má veľkosť častice nie väčšiu ako 100 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosť častice nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Uprednostňovaná veľkosť častíc liečebnej látky nie je väčšia ako 50 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšia ako 150 pm pri 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Najuprednostňovanejšia veľkosť častice nie je väčšia ako 30 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie je väčšia ako 100 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. „Liečebná látka“ podľa prezentovaného vynálezu obsahuje všetky vyššie uvedené látky.

„Hodnota distribúcie kumulatívnej hmotnosti“ znamená hodnotu, ktorá je získaná klasifikáciou prachov založenej na veľkosti prítomných častíc a pridaním hmotnosti ku každej veľkosti častice z konca distribúcie a je vyjadrená v percentách celkovej hmotnosti prachov. Ako metóda vyjadrenia priemeru veľkosti častice prachov (agregátu častíc), ktoré majú distribúciu veľkosti častíc, je všeobecne použitá „veľkosť častice pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti“. Okrem toho v celom predkladanom opise a v patentových nárokoch je použitá „veľkosť častice pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti“ ako index pre reguláciu obsahu častíc, ktoré ovplyvňujú rozpustné chovanie zlúčeniny v prostriedku (pozri Alfonzo R. Gennard (Ed.): Particle Size Measurement and Classification, Remington's Pharmaceuutical Sciences 17th edition, Part 8, Chapter 89, str. 15881589, 1985; Swithenbank, J., Beer, J.M., Taylor, D.S., Abbot, D. and McCreath, G.C.: A laser diagnostics technique for the measurement of droplet and particle size distribution. AIAA Páper no. 76-79 (1976); a Hayashi, S.; A laser small angle scattering inštrument for the determination of size and concentration distribution in sprays, (Hirleman, E.D. and others Eds.), Liquid particle Size Measurement Techniques : 2 end Volume, Philadelphia, ASTM, 1990).

Kryštál zlúčeniny A podľa predkladaného vynálezu môže byť pripravený podľa spôsobu tak, ako je naznačené v nasledujúcej schéme 1.

Krok A

	\|	1) Zásada ------->
		ŽJYOG^^NHRl
	H	Z\ n
OR	I	H CH}

Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R je skupina chrániaca fenolhydroxy skupinu alebo - CH₂COX, X je nižšia alkoxylová skupina, benzyloxyskupina, nižšia alkylová skupina, nižšia mono- a di- alkylaminové skupiny alebo cyklické aminoskupiny, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II (kde R¹ je skupina chrániaca aminoskupinu a Y je halogénový atóm) v prítomnosti bázy a vzniká zlúčenina všeobecného vzorca III (kde R a R¹ sú definované vyššie). Takto získaná zlúčenina III ďalej reaguje s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV (kde R¹¹ je vodíkový atóm alebo skupina chrániaca aminoskupinu a R je definované vyššie). Potom, (i) keď R vo všeobecnom vzorci IV je skupina chrániaca fenolhydroxyskupinu (a ak R¹¹ zo všeobecného vzorca IV je vodíkový atóm, potom je aminoskupina zo všeobecného vzorca IV znova chránená), skupina chrániaca fenolhydroxyskupinu je selektívne odstránená a výsledkom je zlúčenina všeobecného vzorca V, kde R¹ je definovaná vyššie, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, kde Y¹ je alkoholovým reaktívnym zostatkom a X je definované vyššie) a ďalej ochranná skupina pre aminoskupinu je selektívne odstránená tak, aby došlo ku vzniku zlúčeniny VII ; alebo (ii), keď R zó všeobecného vzorca IV je -CH₂COX, a R¹¹ je ochrannou skupinou pre aminoskupinu, ochranná skupina pre aminoskupinu je selektívne odstránená tak, aby došlo ku vzniku zlúčeniny VII, (kde X je definované rovnako ako vyššie) a výsledná zlúčenina VII reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII a následne výsledná zlúčenina je podrobená hydrogenolýze a hydrolýze v kyslých alebo alkalických podmienkach tak, aby došlo k efektívnemu získaniu kryštálu zlúčeniny A.

Termíny používané v spôsobe výroby kryštálu zlúčeniny A podľa predkladaného vynálezu sú vysvetlené nižšie.

Termíny „nižšia alkylová skupina“ a „nižší alkyl“ zahŕňajú priamy reťazec alebo vetvený reťazec alkylovej skupiny, ktorý má 1 až 6 uhlíkových atómov, etoxy, propoxy p izopropoxy, vhodnejšie metoxy, etoxy a propoxy, a najvhodnejšie metoxy a etoxyskupina.

Termín „mono- alebo di-nižšia alkylamino skupina“ zahŕňa napríklad metylamino, dimetylamino, etylamino, metyletylamino, dietylamino, propylamino, izopropylamino a dipropylaminoskupinu, vhodnejšie metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino a dipropylaminoskupinu, a najvhodnejšie dimetylamino a dietylaminoskupinu.

Termín „cyklická aminoskupina“ zahŕňa 4- až 7-člennú cyklickú aminoskupinu, napríklad pyrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl a homopiperidinyl, vhodnejšie pyrolidinyl, morfolinyl a piperidinyl, najvhodnejšie pyrolidinyl a piperidinyl.

„Chrániaca skupina fenolickej hydroxyskupiny a chrániaca skupina amino skupiny“ môžu byť konvenčnými chrániacimi skupinami, ktoré sú používané na poli organickej syntézy (napr. : T.W. Greene, P.G.M. Muts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc, Second Edition, 1991, str. 143 - 170 a str. 309385) a zahŕňajú substituenty, ktoré sú ľahko odstrániteľné redukciou alebo hydrolýzou. Kombinácia chrániacej skupiny fenolickej hydroxyskupiny a chrániacej skupiny aminoskupiny by mala byť zvolená tak, že jedna zo skupín môže byť selektívne odstránená.

Termín „chrániaca skupina fenolickej hydroxyskupiny „zahŕňa napríklad metyl, metoxymetyl, metoxyetoxymetyl, tetrahydropyranyl, fenacyl, alyl, izopropyl, tercbutyl, benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, acetyl, pivaloyl, benzoyl, metoxykarbonyl,

2,2,2-trichlóretoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl, vhodnejšie metyl, ŕerc-butyl, benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl a alyl, a najvhodnejšie metyl, benzyl, difenylmetyl a trifenylmetyl.

Termín „chrániaca skupina aminoskupiny“ zahŕňa napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, 9-fluórenyl-metoxykarbonyl, formyl, acetyl, trifluóracetyl, benzoyl, ftalimido, p-toluénsulfonyl, benzénsulfonyl, metansulfonyl a benzyl, vhodnejšie ŕercbutoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetoxykarbonyl, acetyl a trifluóracetyl, a najvhodnejšie ŕerc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a 9fluorenylmetoxykarbonyl.

Termín „alkoholický reaktívny zostatok“ zahŕňa napríklad halogénový atóm, nižšiu alkylsulfonyloxylovú skupinu (napr.: metánsulfonyl, etánsulfonyl) a arylsulfonyloxylovú skupinu (napr. benzénsulfonyloxy, p-toluénsulfonyloxy).

„Halogénovým atómom“ je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, vhodnejšie atóm chlóru.

Spôsob výroby kryštálu zlúčeniny A je detailnejšie vysvetlený nižšie.

Krok A - príprava zlúčeniny všeobecného vzorca III :

Zlúčenina všeobecného vzorca III môže byť pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca II v prítomnosti zásady vo vhodnom rozpúšťadle.

Zásada napríklad zahŕňa hydroxid sodný, kovový alkoxid, Grignardovo činidlo, alkyl litny, amid sodný, dialkylamid litny, atď.. Všeobecne povedané, keď derivát indolu reaguje v prítomnosti nukleofilného činidla, vzniká zmes zlúčeniny substituovanej v pozícii 1 a zlúčeniny substituovanej v pozícii 3. Pretože Grignardovo činidlo je široko používané z toho dôvodu, aby bola prednostne získaná zlúčenina substituovaná v pozícii 3, je Grignardovo činidlo taktiež uprednostňované v tomto kroku.

Grignardovo činidlo zahŕňa chlorid metylhorečnatý, bromid metylhorečnatý, bromid etylhorečnatý, chlorid terc-butylhorečnatý, chlorid fenylhorečnatý, atď., vhodnejšie bromid metylhorečnatý a chlorid ŕerc-butylhorečnatý. Grignardovo činidlo sa obvykle používa v množstve od približne 1 do približne 8 molov, vhodnejšie od približne 4 molov, na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od približne -50 °C do približne 30 °C, vhodnejšie pri teplote od približne -20 °C do približne 0 °C. Reakcia sa vhodnejšie uskutočňuje v atmosfére inertného plynu takého, ako je dusík alebo argón. Okrem toho môže byť do reakčného systému pridané anorganické činidlo také, ako je chlorid zinočnatý, chlorid hlinitý, bromid meďnatý, atď.. Rozpúšťadlom môžu byť aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, atď., ) étery (napr. dietyléter, tetrahydrofurán, atď.), chloroform a metylchlorid, a tieto rozpúšťadlá by mali byť v bezvodej forme.

Zlúčenina všeobecného vzorca II môže byť pripravená reakciou aminoskupiny -chránenej α-aminokyselinou s anorganickou halidovou zlúčeninou (napr. pentachlórfosfid, trichlórfosfid, tribrómfosfid, atď.), alebo organickou halidovou zlúčeninou (napr. fosforylchlorid, tionylchlorid, oxalylchlorid, fosgén, atď.) vo vhodnom rozpúšťadle. Halidová zlúčenina sa používa v množstve od približne 1 do približne 5 molov, vhodnejšie v množstve od približne 1 do 2,5 molov na 1 mól východiskovej zlúčeniny. Ν,Ν-dimetylformamid alebo hexametyltriamidofsforečný môžu byť pridané do reakčného systému. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od približne 0 °C až do približne 200 °C, pri teplote od približne 25 °C až približne 130 °C. Rozpúšťadlom môžu byť aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, atď.) alebo halogénované uhľovodíky (napr. chloroform, metylénchlorid, atď.).

Krok B - príprava zlúčeniny všeobecného vzorca IV

Zlúčenina všeobecného vzorca IV môže byť pripravená vystavením zlúčeniny všeobecného vzorca III redukcii s vhodným redukčným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle. Redukčným činidlom môže byť napríklad hydrid hlinitolítny, hydrid sodno bis(2-metoxyetoxy)-hlinitý, hydrid boritosodný, hydrid boritolítny, hydrid boritovápenatý, diboran, hydrid diizobutylhlinitý, atd'., a vhodnejšie hydridy boru a alkalických kovov. Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R je -CH₂COX, by mala byť uskutočňovaná za použitia redukčného činidla, ktoré neredukuje karbonylovú skupinu R. Redukčné činidlo sa používa v množstve od približne 2 do približne 6 molov, vhodnejšie v množstve od približne 3 do 4 molov na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca III. Reakčná teplota môže byť rôzna v závislosti od druhu použitého redukčného činidla, ale obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 25 °C do približne 150 °C. Rozpúšťadlo je vyberané podľa druhu redukčného činidla a môžu to byť étery (napr. dietyléter, tetrahydrofurán, atd'.), toluén, chloroform, metylénchlorid, metanol, etanol, izopropanol, acetonitril, voda, atď..

V kroku B, keď zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je ochranná skupina pre fenolickú hydroxyskupinu a R¹¹ je vodíkový atóm je získaná, je predmetná zlúčenina použitá v nasledujúcom kroku C potom, čo je jej aminoskupina znova chránená.

Zavedenie chrániacej skupiny pre aminoskupinu je uskutočňované konvenčnou metódou na poli peptidovej syntézy (to znamená, Nobuo Izumiya a spol., Fundamentals and experiments of Peptide Synthesis, Maruzene, 1985, str. 16 až 40). Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R¹¹ je vodíkovým atómom, reaguje s di-terc-butyluhličitanom vo vhodnom rozpúšťadle pri izbovej teplote tak, aby sa získala zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R¹¹ je ferc-butoxykarbonylovou skupinou.

Okrem toho v kroku B, keď zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je CH₂COX a R¹¹ je chrániacou skupinou pre aminoskupinu, je získaná, môže byť uvedená zlúčenina použitá priamo v kroku E.

Ďalej, v kroku B, keď zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je -CH₂COX a R¹¹ je vodíkový atóm, je získaná, je uvedená zlúčenina identická so zlúčeninou všeobecného vzorca VII a môže byť použitá priamo v kroku F.

Krok C - príprava zlúčeniny všeobecného vzorca V

Odstránenie chrániacej skupiny fenolickej hydroxyskupiny zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R¹¹ je chrániaca skupina aminoskupiny a R je chrániaca skupina fenolickej hydroxyskupiny, môže byť uskutočnené redukciou alebo hydrolýzou, ktoré ba mali byť vybrané podľa druhu chrániacej skupiny, ktorá má byť odstránená. ^!

Redukčné odstránenie je uskutočnené hydrogenolýzou alebo použitím takého kovového prachu, ako je zinkový prach.

Hydrogenolýza je vykonávaná v prítomnosti takého katalyzátora, ako je paládium na uhlíku, hydroxid paládia, oxid platiny, atd’., v atmosfére vodíka. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote približne 20 °C do približne 80 °C, za atmosférického tlaku alebo za iného tlaku. Môže byť použitá katalytická vodíková transferová redukcia, ktorá používa ako zdroj vodíka mravčan amónny, kyselinu mravčiu, cyklohexán, hydrazín,· atd’.. Rozpúšťadlami môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, atd’.), etylacetát, kyselina octová, voda, atd’., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samotne alebo v zmesi dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel.

Hydrolýza sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle za kyslých alebo alkalických podmienok. Reakčná teplota môže byt' rôzna podľa druhu chrániacej skupiny, ktorá má byť odstránená, ale obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 0 °C do približne 150 °C, vhodnejšie v rozmedzí od približne 20 °C do približne 100 °C. Rozpúšťadlom môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, atd’.), acetonitril, voda, N,Ndimetylformamid, atd’., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samotne alebo v zmesi dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel. Zásadou môže byť hydroxid alkalického kovu (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný, atd’.) a organickou zásadou (napr. piperidín, piperazín, atd’.) a kyselinou môže byť kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina trifluóroctová, kyselina sírová, kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina metánsulfónová, atd’..

Krok D a krok E - príprava zlúčeniny všeobecného vzorca VII

Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa pripravuje zo zlúčeniny všeobecného vzorca V prostredníctvom krokov D a E.

Krok D : Zlúčenina všeobecného vzorca V a zlúčenina všeobecného vzorca VI sú vystavené prídavnej reakcii vo vhodnom rozpúšťadle. Reakčná teplota môže byť rôzna podľa východiskových zlúčenín, ktoré majú byť použité a obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 50 °C do približne 200 °C. Rozpúšťadlom môžu byť aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, atd’.), ketóny (napr. acetón, metyletylketón, atd’. ) étery (napr. tetrahydrofurán, dioxán, atd’. ), alkoholy (napr. etanol, izopropanol, atd’.), acetonitril, N,N-dimetylformamid, 1,3-dimetyl-2imidazolidin, atd'., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo, v zmesi dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel.

Reakcia môže byť vhodne uskutočňovaná v prítomnosti zásady. Zásadou môže byť napríklad anorganická zásada taká, ako je uhličitan alkalického kovu (napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný, atd'.), hydrogénuhljčitan alkalického kovu (napr. hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, atd’.), hydroxid alkalického kovu (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný, atd’.) alebo organická zásada taká, ako je trietylamín, tributylamín, N-metylmorfolin, atd’.. Keď je použitá zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde Y¹ je atómom chlóru alebo atómom brómu, môže byť reakcia hladko uskutočnená pridaním jodidu alkalického kovu (napr. jodid sodný, jodid draselný, atd'.) alebo halogénovaného tetraalkylamónia (napr. amónium tetra-nbutylchlorid), atd’).

Použitím predkladanej reakcie môže byť zlúčenina I, kde R je -CH₂COX, pripravená z hydroxyindolu a zlúčenina všeobecného vzorca VI podobným spôsobom.

Krok E - zlúčenina všeobecného vzorca VII môže byť pripravená selektívnym odstránením chrániacej skupiny aminoskupiny zo zlúčeniny pripravenej v kroku D.

Chrániaca skupina aminoskupiny je odstránená redukciou alebo hydrolýzou, ktorá by mala byť vybraná podľa druhu chrániacej skupiny, ktorá má byť odstránená.

Redukčné odstránenie sa uskutočňuje hydrogenolýzóu alebo použitím kovového prachu takého, ako je zinkový prach.

Hydrogenolýza sa uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora takého, akým je paládium alebo uhlík, hydroxid paládia, oxid platiny, atd’., vo vodíkovej atmosfére.

Reakčná teplota je obvykle v rozmedzí od približne 20 °C do približne 80 °C, za atmosférického tlaku alebo iného tlaku. Okrem toho môže byť použitá katalytická vodíková transferová redukcia, ktorá používa ako zdroj vodíka mravčan amónny, kyselinu mravčiu, cyklohexén, hydrazín, atd’.. Rozpúšťadlami môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, atd’.), etylacetát, kyselina octová, voda, atd'., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo ako zmes dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel.

Hydrolýza sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle za kyslých alebo alkalických podmienok. Reakčná teplota môže byť rôzna podľa druhu chrániacej skupiny, ktorá má byť odstránená a obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 0 °C do približne 150 °C, vhodnejšie v rozmedzí od približne 20 °C do približne 100 °C. Rozpúšťadlom môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, atd’.), acetonitril, voda, N,Ndimetylformamid, atd’., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo ako zmes dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel. Zásadou môže byť hyd^roxid alkalického kovu (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný, atd’.) a organickou zásadou môže byť taká zásada, ako je piperidín, piperazín, atd’.. Kyselinou môže byť kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina trifluóroctová, kyselina sírová, kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina metánsulfónová, atd'.

Krok F a krok G - príprava zlúčeniny všeobecného vzorca IX

Zlúčenina všeobecného vzorca IX môže byť pripravená zo zlúčeniny všeobecného vzorca VII prostredníctvom krokov F a G.

Krok F : Zlúčenina všeobecného vzorca VII a zlúčenina všeobecného vzorca VIII spolu reagujú vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla.

Reakčná teplota môže byť rôzna podľa druhu východiskových látok a obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 20 °C do približne 150 °C, vhodnejšie v rozmedzí od približne 25 °C do približne 100 °C. Rozpúšťadlom môžu byť aromatické uhľovodíky (napr. benzén, toluén, atd’.), ketóny (napr. acetón, metyletylketón, atd’.), étery (napr. tetrahydrofurán, dioxán, atd’.), alkoholy (napr. etanol, izopropanol, atd’.), acetonitril, dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid a 1,3dimetyl-2-imidazolidín, a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo ako zmes dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel. Do reakčného systému môžu byť pridané trimetylsilylacetamid alebo b/s-trimetylsilylacetamid.

V predkladanej reakcii môže byť namiesto zlúčeniny všeobecného vzorca VII pridaná jej kyslá soľ a kyslá soľ zlúčeniny všeobecného vzorca VII môže byť soľou s anorganickou kyselinou takou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, atd’., alebo soľou s organickou kyselinou takou, ako je oxalát, maleát, fumarát, atd’. Keď je v prekladanej reakcii použitá kyslá soľ, uskutočňuje sa reakcia v prítomnosti zásady takej, ako sú hydrogénuhličitany alkalických kovov (napr. hydrogénuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, atď.) a uhličitany alkalických kovov (napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný, atď.), alebo organické zásady také, ako sú trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín, Nmetylmorfolin.atď. >

Krok G : Zlúčenina všeobecného vzorca IX môže byť pripravená následným vystavením zlúčeniny získanej v kroku F (okrem prípadu zlúčeniny, kde X je nižšia alkylová skupina) hydrogenolýze vo vhodnom rozpúšťadle, alebo hydrolýze za kyslých alebo alkalických podmienok.

Hydrogenolýza sa uskutočňuje v prítomnosti takého katalyzátora, ako je paládium na uhlíku, hydroxid paládia, oxid platiny, atd’., v atmosfére vodíka. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od približne 20 °C do približne 80 °C, pri atmosférickom tlaku alebo pri inom tlaku. Môže byť použitá katalytická vodíková transferová reakcia, ktorá používa ako zdroj vodíka mravčan amónny, kyselinu mravčiu, cyklohexén, hydrazín, atď. Rozpúšťadlami môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, atď.), etylacetát, kyselina octová, voda, atď., a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo ako zmes dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel.

Hydrolýza sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle za kyslých alebo alkalických podmienok. Reakčná teplota môže byť rôzna podľa druhu východiskových látok a obvykle sa pohybuje v rozmedzí od približne 0 °C do približne 150 °C, vhodnejšie v rozmedzí od približne 20 °C do približne 80 °C. Rozpúšťadlom môžu byť alkoholy (napr. metanol, etanol, izopropanol, atd'.), dioxán, voda alebo zmes týchto rozpúšťadiel a tieto rozpúšťadlá môžu byť použité samostatne alebo ako zmes dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel. Kyselina zahŕňa napríklad anorganickú kyselinu takú, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, atď., a organickú kyselinu takú, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, atď. Zásadu zahŕňa napríklad hydroxid alkalického kovu (napr. hydroxid sodný, hydroxid draselný, atď.) a uhličitan alkalických kovov (napr. uhličitan sodný, uhličitan draselný, atď.).

Takto získaný kryštál zlúčeniny A je kryštálom zlúčeniny A typ-l, ktorý vykazuje charakteristické difrakčné pásy pri difrakčných uhloch (2Θ) približne 5,9°, približne 17,9°, približne 20,5° a približne 24,0° v difrakčnom profile róntgenového spektra prachu.

Kryštál zlúčeniny A typu-l je rekryštalizovaný z takého rozpúšťadla, ako je metanol tak, aby sa získal kryštál vykazujúci charakteristické difrakčné pásy pri difrakčných uhloch (2Θ) približne 5,9°, približne 17,9°, približne.20,8° a približne 23,3° (kryštál zlúčeniny A typ -II), ale kryštál zlúčeniny A typ-l je oveľa ľahšie priemyslovo pripraviteľný, ako kryštál zlúčeniny A typ-lI.

V príprave látky podľa predkladaného vynálezu je použitý kryštál zlúčeniny A, ktorý má veľkosť častice nie väčšiu ako .100 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosť častice nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti, to znamená liečebnou látkou. Uprednostňované veľkosti častíc liečebnej látky sú použité v hodnotách nie väčších ako 50 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosti častíc nie väčšej ako 150 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti, najuprednostňovanejšia veľkosť častice nie je väčšia ako 30 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosť častíc nie väčšia ako 100 pm pri 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Použitím liečebnej látky naplňujúcej vyššie opísané požiadavky môže sa dosiahnuť prostriedok, z ktorého sa liečebná látka ľahko rozpúšťa. Okrem toho, pretože liečebná látka môže byť voliteľne získaná ako aglomerát, je uprednostňované, aby liečebná látka mala obsah uvedeného aglomerátu menší ako 50 % a takmer jednotlivú distribúciu veľkosti častíc.

Veľkosť častíc liečebnej látky (pri 50 % a 95 % hodnotách distribúcie kumulatívnej hmotnosti) sú merané konvenčnou metódou na meranie veľkosti častíc liečiv, napríklad štandardnou metódou preosievania, sedimentačnou metódou, metódou rozptylu svetla, obrazovou analýzou, atd’., ale metóda merania by nemala byť obmedzená iba na tieto metódy.

Predkladaná liečebná látka spĺňajúca vyššie opísané požiadavky môže byť získaná selekciou kryštalizačných podmienok pri procese syntézy zlúčeniny A a/alebo selekciou drviacej metódy po syntéze zlúčeniny A. Napríklad po syntéze zlúčeniny A môže byť liečebná látka získaná rozdrvením zlúčeniny A kladivovým mlynom, mlynom s premenlivou energiou, rotačným guľovým mlynom, vibračným guľovým mlynom, kónickým guľovým mlynom, valcovým mlynom alebo klinovým mlynom, za podmienok, ktoré sú vybrané podľa toho, aký mlyn má byť použitý.

Liečebná látka môže byť získaná kontrolou veľkosti častíc a aglutinačnej rýchlosti zlúčeniny A počas ich syntetizačného procesu, alebo rozpustením precipitovaných kryštálov počas procesu syntézy vo vodnom rozpúšťadle takom, ako je voda, organické rozpúšťadlo, atd’., a vystavením výsledného roztoku sprejovému sušeniu alebo sušeniu v superkritickej kvapaline plynného oxidu uhličitého pri vybräných podmienkach.

Na prípravu požadovaného farmaceutického prostriedku, ktorá používa liečebnú látku takto pripravenú, sú pripravené granuly obsahujúce túto liečebnú látku.

Granuly môžu obsahovať okrem (a) liečebnej látky, (b) náplne, (c) dezitegrantu a (d) väzbovej látky, taktiež ďalej látku na ľahšie prehítanie, lubrikant atď..

Pretože ostatné látky iné ako liečebná látka sú v granulách v priamom kontakte s liečebnou látkou, je uprednostňované použiť také ďalšie látky, ktoré sú kompatibilné s liečebnou látkou a ktorými je stabilita liečebnej látky chránená. Ostatné látky v granulách iné ako je liečebná látka zahrňujúce napríklad náplň, dezintegrant a väzbovú látku, ale pokiaľ je to nevyhnutné aj látku uľahčujúcu prehítanie, lubrikant, atď., môžu byť použité ako ďalšie látky v prostriedku.

Ostatné látky v granulách, iné ako liečebná látka, sú obvykle obsiahnuté v množstve 500 jednotiek hmotnosti alebo menej, vhodnejšie v množstve 300 jednotiek hmotnosti alebo menej, najvhodnejšie v množstve 100 jednotiek hmotnosti alebo menej, na 1 jednotku hmotnosti liečebnej látky.

Náplň zahŕňa napríklad laktózu, kukuričný škrob, sacharózu, trehalózu, Dmanitol, erytritol, maltitol a etylcelulózu. Dezintegrant zahŕňa napríklad nízkosubstituovanú hydroxypropylcelulózu, karmelózu vápenatú a cross-karmelózu sodnú. Väzbová látka zahŕňa napr. hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, pululan, polyvinylpyrolidón, želatínu a karmelózu sodnú.

Látka uľahčujúca prehítanie a lubrikant zahŕňajú napríklad stearát horečnatý, hydrogénovaný rastlinný olej (castor oil), bezvodú kyselinu kremičitú a mastenec.

Keď je použitý stearát horečnatý, tak je použitý v množstve od 1 % do 5 % hmotnosti, vhodnejšie v množstve od 1 % do 4 % hmotnosti, najvhodnejšie v množstve od 1,5 % do 3 % hmotnosti, v závislosti od celkovej hmotnosti prostriedku.

Granulovaný prípravok je prednostne vyrábaný prípravou najskôr zmiešaného prachu liečebnej látky a časti alebo celej náplne a ich zmiešaním, potom nasleduje preosievanie alebo rozdrvenie a potom sa tieto zmesi pridajú k zostávajúcim ostatným látkam, a pokiaľ je to nevyhnutné, nasleduje tvorba granúl alebo regulácia veľkosti zmesi, čim je ochránená jednota obsahu liečebnej látky.

Miešanie a preosievanie sa uskutočňuje ručne za použitia sita 24 na 64 ôk alebo použitím preosievacieho zariadenia, ktoré má vhodnú miešaciu kapacitu takú, ako oscilátor. Miešanie a drvenie sa uskutočňuje použitím takého drviaceho zariadenia, ako je kladivový mlyn.

Granulácia sa uskutočňuje napríklad horúcou granuláciou za použitia granulátora s pohyblivým lôžkom, vibračného granulátora alebo vysokostrižného granulátora.

Veľkosť častice granúl takto pripravených je obvykle nie väčšia ako 350 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšia ako 1400 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Vhodnejšia je veľkosť častíc granúl nie väčšia ako 300 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšia ako 1000 pm pri 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Najvhodnejšia je veľkosť častíc granúl nie väčšia ako 250 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšia ako 800 pm pri 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. Použitím granúl, ktoré majú takúto uprednostňovanú veľkosť častice, je viacej ochránená obsahová jednota liečebnej látky.

Veľkosti častíc liečebnej látky (pri 50 % a 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti) sú merané konvenčnou metódou na meranie veľkosti častíc liečiv, napríklad štandardnou metódou preosievania, sedimentačnou metódou, metódou rozptylu svetla, obrazovou analýzou, atď., ale metóda merania by nemala byť obmedzená iba na tieto metódy.

Pevný prostriedok podľa predkladaného vynálezu obsahuje takto získané granuly. Pevným prostriedkom môžu byť napríklad tablety, kapsule, granuly, prášok, čipky alebo externé prostriedky také, ako je adhezívna páska.

Pevný prostriedok môže obsahovať iba granuly, ale v nízko-obsahovom prostriedku obsahujúcom 2 mg alebo menej liečebnej látky na jednotku dávky je uprednostňované, aby došlo k zvýšeniu objemu (hmotnosti) prostriedku pridaním ostatných látok do granúl z toho dôvodu, aby došlo k ochráneniu dostatočnej stability liečebnej látky práve tak, ako k ochráneniu vhodnej veľkosti (obvykle od 4 do 10 mm v priemere, 25 až 300 mg).

Ďalšou externou látkou môže byť, napríklad, okrem látok takých, ako sú náplne, dezintegranty, väzbové látky, ktoré môžu byť použité pri výrobe granúl, kryštalická celulóza ako náplň.

Z dôvodov ochrany obsahovou jednotou liečebnej látky, sú externé ostatné látky obsiahnuté v množstve od 0,01 do 100 jednotiek hmotnosti, vhodnejšie v množstve od 0,1 do 50 jednotiek hmotnosti, najvhodnejšie v množstve od 0,15 do 10 jednotiek hmotnosti, na 1 jednotku hmotnosti granúl.

Pri tvorbe prostriedku môžu byť externé ostatné látky použité na miešanie s granulami obsahujúcimi liečebnú látku iba ako zmes externých ostatných látok alebo po granulácii externých ostatných látok, alebo reguláciou ich veľkosti na rovnakú veľkosť častíc ako majú granuly liečebnej látky. Pre granuláciu alebo reguláciu veľkosti externých ostatných látok môžu byť použité hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, pululan, polyvinylpyrolidón, želatína, karmelóza sodná ako väzbová látka. Keď sa miešajú granuly a externé ostatné látky, môže byť použitá látka na uľahčenie prehítania a/alebo lubrikant.

Granuly a externé ostatné látky môžu byť stlačené dohromady bez miešania tak, aby došlo k získaniu suchých potiahnutých tabliet alebo m u Iti vrstvovej tablety. V tomto prípade môžu byť externými ostatnými látkami napríklad kryštalická celulóza, a/alebo nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo pululan ako väzbová látka.

Keď sa tvoria tablety z granúl alebo zo zmesi granúl a externých ostatných látok, uprednostňuje sa pridať stearát horečnatý alebo hydrogénovaný rastlinný olej (castor oil) v množstve 1 % až 5 % hmotnosti granuly alebo zmesi granuly a externých ostatných látok, z dôvodu zabránenia zlepovaniu, ktoré sa môže ľahko objaviť pri procese stlačovania a potom je takto získaná zmes vystavená tabletovému stlačeniu vo vhodnom tabletovacom zariadení tak, aby došlo k vytvoreniu požadovaných tabliet.

Okrem toho z dôvodu zakrytia nevhodných chutí, zvýšenia pevnosti tabliet, zlepšenia pocitu pri použití a zvýšenia ľahkosti použitia môžu byť takto získané tablety potiahnuté vhodnou polymérnou ingredienciou tak, aby došlo k vytvoreniu filtrom potiahnutých tabliet. Polymérna ingrediencia môže byť napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylhydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, karmelóza sodná, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyetylénglykol, kopolymér dimetylaminoetylmetakrylátu-metylkrylátu a kopolymér etylakrylátmetylmetakrylátu. Pokiaľ je to nevyhnutné, môže byť ako zmäkčovadlo pre polymérnu ingredienciu v poťahovom činidle použitý napríklad propylénglykol, glyceryltriacetát (triacetín), trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, dietylftalát, dietylsebakát, acetylový monoglycerid, rastlinný olej (castor oil) alebo kvapalný parafín. Ďalej z dôvodov ochrany pred svetlom alebo zlepšenia rozlíšiteľnosti môže byť pridané vhodné farbiace činidlo do poťahového činidla. Farbiacim činidlom môže byť napríklad vo vode rozpustný pigment taký, ako je Yellow No. 4, Yellow No. 5, Blue No. 1, Blue No. 2, atď. a ich hlinité moridlá, mastenec, oxid titaničitý, kovové oxidy, síran vápenatý, uhličitan vápenatý alebo riboflavín, karmínové farbivo, pigment zázvorníka môžu byť pridané. Navyše z dôvodu zvýšenia stráviteľnosti môže byť pridané taktiéž sladiace činidlo alebo príchuť.

. Okrem toho môžu byť tablety prevedené na tablety, ktoré sú potiahnuté cukrom, pre rovnaké ciele aké sú uvedené vyššie. Cukrové poťahové činidlo môže zahŕňať, okrem hlavnej zložky sacharózy alebo sorbitolu, uhličitan vápenatý, mastenec alebo oxid titaničitý a ďalej obsahovať ako väzobnú látku napríklad želatínu, arabskú gumu, polyvinylalkohol, atď. alebo deriváty celulózy také, ako je pululan, hydroxypropylmetylcelulóza, atď. a pokiaľ je nevyhnutné vo vode rozpustný syntetický pigment taký, ako sú Yellow No. 4, Yellow No. 5, Blue No. 1, Blue No. 2, a ich hlinité moridlá, mastenec, oxid titaničitý, kovové' oxidy, síran vápenatý, uhličitan vápenatý alebo riboflavin, karmínové farbivo, pigment zázvorníka, môžu sa taktiež pridať. Navyše z dôvodu zvýšenia stráviteľnosti môže byť taktiež pridané sladiace činidlo alebo príchuť.

Granuly alebo zmes granúl a externých ostatných látok môžu byť priamo umiestnené do čistých granulovaných prostriedkov, granulovaných prostriedkov alebo práškových prostriedkov alebo do kapsulovaných prostriedkov ich naplnením do želatínových kapsúl. V tomto prípade môžu byť externými ostatnými látkami laktóza, kukuričný škrob, sacharóza, trehalóza, D-manitol, erytritol, maltitol a/alebo etylcelulóza a stearát horečnatý a/alebo hydrogénovaný rastlinný olej. Ďalej ľahká bezvodá kyselina kremičitá a/alebo mastenec môžu byť taktiež použité. V prípade granulovaných prostriedkov, po granulách, môžu byť pridané hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, pululan, polyvinylpyrolidón, želatína alebo karmelóza sodná ako náplň granulovaných prostriedkov.

Pokiaľ je ďalej z dôvodu potreby žiaduce vytvoriť tablety podporujúce vypúšťanie jednej látky, sú granuly obsahujúce liečebnú látku alebo tablety potiahnuté poťahovým činidlom na kontrolu vypúšťania liečiva, ktoré sa skladá z polymérneho činidla alebo tukov a olejov, aby sa získali tablety podporujúce vypúšťanie rezervoárového typu. Poťahovým činidlom môže byť napríklad včelí vosk, karnaubský vosk, cetylalkohol, cetylstearylakohol, lipidové tuky a oleje, živice (napr. šelak), estery celulózy (napr. etylcelulóza) a estery kyseliny akrylovej. Pokiaľ je to nevyhnutné, môžu byť ako zmäkčovadlo pre polymérnu ingredienciu pridané do poťahového činidla napríklad propylénglykol, glycerol, polyetylénglykol, glyceryltriacetát (triacetín), trietylcitrát, acetyltrietylcitrát, dietylftalát, dietylsebakát, acetylový monoglycerid, rastlinný olej alebo kvapalný parafín. Okrem toho granula kontrolujúca vypúšťanie liečiva môže byť stlačená tak, aby vznikli tablety.

Môže byť získaný matricový typ prostriedku podporujúceho vypúšťanie zmiešaním zložky na kontrolu vypúšťania liečiva také, ako sú polymérne ingrediencie ako je uvedené vyššie, alebo tuky a oleje spoločne s náplňami v kroku výroby granúl a tabliet. Ďalej pokiaľ to je nevyhnutné, granuly takto kontrolované vo vypúšťaní liečiva môžu byť stlačené tak, aby vznikli tablety.

Pevný prostriedok podľa predkladaného vynálezu takto získaný môže byť zabalený, pokiaľ je to nevyhnutné, do bublinkového obalu, tepelne zataveného obalu alebo fľaštičiek z vhodných materiálov, ale obaly by nemali byť obmedzené iba na tieto typy obalov. Ďalej pokiaľ je to nevyhnutné, môže byť pevný prostriedok podľa predkladaného vynálezu zabalený spoločne s vhodnou sušiacou látkou, akou je silikagél.

Farmaceutický experiment - bol študovaný účinok liečebnej látky podľa predkladaného vynálezu na ľudské β-adrenalínové receptory.

Bunkové línie vysoko exprimujúcich ľudských β₃ - a P2-adrenalínových receptorov boli pripravené podľa metódy opísanej vo WO 96/16938. Bunková línia vysoko exprimujúceho ľudského βι- adrenalínového receptora bola pripravená podľa metódy opísanej vo WO 00/44721.

Experiment - stimulujúca aktivita ľudského β₃ - adrenalínového receptora

Vysoko exprimujúca bunková línia ľudského p₃-adrenalínového receptora CHO/pKREX10-36 bola kultivovaná počas 2 až 3 dni s MEM-Dulbecco médiom doplneným 10 % zárodočným hovädzím sérom a 200 ^ig/ml G-418. Bunky boli inkubované s chloridom sodným pufrovaným fosfátovým pufrom, ktorý obsahoval 0,5 mM EDTA, pri 37 °C počas 10 minút, potom čo bolo odstránené médium. CHO/pKREX10-36 bunky boli centrifugované a resuspendované v Hank pufri (INC Biomedicals) obsahujúcom 1 mM L-askorbovej kyseliny a 1 mM 3-izobutyl-1 metylxantín pri koncentrácii približne 5.10⁵ buniek/ml. Táto suspenzia (100 μΙ) a testovaná zlúčenina boli zmiešané v rovnakom pufri (500 μΙ) a inkubované pri 37 °C počas 30 minút, nasledovalo povarenie počas 5 minút, aby došlo k ukončeniu reakcie. Po centrifugácii reakčnej zmesi bolo merané množstvo cAMP v suspernatante za použitia EIA Systém (Amersham).

Podobne bolo merané množstvo cAMP rovnakým spôsobom za použitia CHO/pKEX21-8 pre vysoko exprimujúcu bunkovú líniu ľudského p₂-adrenalínového receptora alebo použitím CHO/pKREX23-30 pre vysoko exprimujúcu bunkovú líniu ľudského β₁-adrenalínového receptora namiesto CHO/pKREX10-36 pre vysoko exprimujúcu bunkovú líniu ľudského p₃-adrenalínového receptora.

Množstvo cAMP potom, čo bolo pridané do reakčnej zmesi 10‘⁵ M (-)izoproterenolu alebo po nepridaní tejto látky vôbec, bola označená ako 100 % a 0 %, a relatívna maximálna odpoveď liečebnej látky podľa predkladaného vynálezu (10‘⁶ až 10'¹¹M) je vyjadrená ako pravá aktivita (P.A.). Hodnota EC50, ktorá vyjadruje koncentráciu testovanej zlúčeniny potrebnej na to, aby bola dosiahnutá 50 % akumulácia cAMP, bola vypočítaná metódou analýzy regresie najmenších štvorcov krivky koncentračnej odpovede pre každú zlúčeninu.

Výsledky sú ukázané v Tabuľke 1.

Tabuľka 1

Testovaná zlúčenina	Stimulujúca aktivita ľudských β₃-,β₂ - a βι- adrenalínových receptorov
	β₃- receptor	β₂- receptor	βι - receptor
ΕΟδο(ηΜ)	P.A.(%)	EC₅₀(nM)	P.A.(%)	EC₅₀(nM)	P.A.(%)
A*	0,27	110	21	45	3,5	83
IP**	10	100	4,2	100	0,46	100

Poznámka : * znamená liečebnú látku ; ** znamená (-)-izoproterenol.

V tomto experimente zlúčenina, ktorá má nízku hodnotu EC50 a vysokú hodnotu P.A., je považovaná že má stimulujúcu aktivitu ľudského β- adrenalínového receptora. Taktiež, ako je jasné z tabuľky 1, je potvrdené u liečebnej látky podľa predkladaného vynálezu, že má silnú stimulujúcu aktivitu ľudského β₃adrenalínového receptora, ale stimulujúce aktivity ľudských β₂ - βι- adrenalínových receptorov tejto látky sú pomerne slabé.

Ako je ukázané na vyššie uvedených výsledkoch, liečebná látka podľa predkladaného vynálezu môže byť považovaná za stimulujúce činidlo ľudského β₃adrenalínového receptora s excelentnou adrenoceptorovou selektivitou.

Liečebná látka podľa predkladaného vynálezu je použiteľná ako stimulujúce činidlo β₃^Γβη3ΐίηονέΐΊθ receptora pri profylakcii liečby obezity, diabetes mellitus, hyperlipémie, iritabilného črevného syndrómu, akútnej alebo chronickej hnačky, polakisúrie, enurézy, močového počtu, atď..

Okrem toho liečebná látka podľa predkladaného vynálezu je taktiež použiteľná pri náprave takých symptómov, ako sú bolesti žalúdka, nutkanie na zvracanie, zvracanie, epigastritída, spojené so žalúdočnými vredmi, akútna chronická gastritída, biliárna dyskiéza, cholecystitída, atď..

Keď je liečebná látka podľa predkladaného vynálezu použitá ako stimulujúce činidlo β₃-^Γβη3ΐίηονόΓ·)ο receptora, môže byť podávaná orálne, parentálne alebo rektálne, ale vhodnejšie je orálnou cestou. Dávka liečebnej látky podľa predkladaného vynálezu môže byť rôzna podľa druhu zvoleného podávania, podmienok, veku pacientov alebo druhu použitia (profylaxia alebo liečba), atď., ale obvykle v rozmedzí od 0,0002 mg/kg/deň do 0,02 mg/kg/deň, vhodnejšie v rozmedzí od 0,001 mg/kg/deň do 0,02 mg/kg/deň.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obrázku 1 je difrakčný profil róntgenového spektra prachu zlúčeniny A kryštálu typu-l, ktorý bol získaný v Príprave 1.

Na obrázku 2 je difrakčný profil róntgenového spektra prachu zlúčeniny A kryštálu typu II, ktorý bol získaný v Príprave 2.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predkladaný vynález je naznačený detailnejšie v nasledujúcich prípravách, experimentoch a príkladoch, ale nemal by sa vykladať tak, že je obmedzený iba na takto uvedené vyjadrenie.

Príklad 1

Príprava 1 - príprava kryštálu zZlúčeniny A : Identifikácia zlúčenín bola urobená analýzou prvkov, analýzou hmotnostného spektra, infračervenou (IR) absorpčnou spektroskopiou, zo spektra protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (1H-NMR) a meraním optickej rotácie. Optická čistota bola určená vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou.

Nasledujúce skratky môžu byť použité z dôvodou zjednodušenia opisu.

Fmoc : 9-Fluorenylmetoxykarboxylová skupina

Ala : Alanínový zostatok

J : Párovacia konštanta

S:Jedennásobok

D : Dvojnásobok

Dd : Dvojitý dvojnásobok

T : Trojnásobok q : Štvornásobok m : Mnohonásobok br: Široká časť (1) Príprava (R)-3-(2-aminopropyl)-7-benzyloxyindoloxalátu

Krok 1 - Do suspenzie Fmoc-D-Ala-OH (23,35 g, 75 mmol), metylénchloridu (240 ml) a N,N-dimetylformamidu (0,39 ml) bol pridaný po kvapkách oxalylchlorid (7 ml, 80 mmol) pri izbovej teplote za miešania a zmes bola ďalej miešaná počas jednej hodiny. Reakčná zmes bola skoncentrovaná do sucha za zníženého tlaku tak, aby došlo k získaniu pevnej látky obsahujúcej Fmoc-D-Ala-C1, ktorá bola ďalej použitá v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.

Krok 2 - Do ľadovo studeného a miešaného roztoku komerčne dostupného 7benzyloxyindolu (11,2 g, 50 mmol) v metylénchloride (100 ml) bol pridaný 3 M dietyléterový roztok metylmagnéziumbromidu (50 ml, 150 mmol) v atmosfére argónu. Zmes bola zahriata na izbovú teplotu a ďalej miešaná počas jednej hodiny. Do reakčnej zmesi bol na ľade po kvapkách pridaný roztok Fmoc-D-Ala-C1 metylchloridu (200 ml) získaný v kroku 1. Zmes bola ohriata na izbovú teplotu a ďalej miešaná počas jednej hodiny. Do zmesi bol na ľade pridaný 5 % vodný roztok hydrochlorovodíkovej kyseliny a celá zmes bola miešaná 15 minút. Vrstva organických látok bola separovaná, premytá vodou (100 ml) a presušená síranom horéčnatým. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a vznikol olej (40,05 g) obsahujúci (R)-7-benzyloxy-3-[[2-(9-fluorenylmetoxykarbonyl)amino]propionyl]indol, ktorý je ďalej použitý v nasledujúcej reakcii bez ďalšej purifikácie.

Krok 3 - Do miešanej zmesi oleja získanej v kroku 2 v zmesi acetonitrilu (100 ml) a 2-propanolu (15,03 ml ) bol pri izbovej teplote po častiach pridaný borohydrid sodný (5,67 g, 150 mmol) a zmes bola refluxovaná počas piatich hodín. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a po kvapkách pridaný metanol (100 ml). Ďalej bola reakčná zmes vysušená pod tlakom. Po pridaní etylacetátu (250 ml) a vody (100 ml) do zostatku bola zmes miešaná. Vrstva organických látok bola separovaná, premytá vodou (100 ml) a presušená suchým síranom horéčnatým. Anorganická časť bola oddelená a do zostatku sa primiešal roztok oxálovej kyseliny (4,50 g, 50 mmol) v etylacetáte (45 ml) pri izbovej teplote. Vyzrážané kryštály boli oddelené filtráciou, premyté etylacetátom a vysušené. Získala sa výsledná zlúčenina (11,2 g, 61 %) vo forme bielych kryštálov, bod topenia 206 až 208 °C.

[a] D²⁵= -46,2° (c=1,0, N,N-dimetylformamid);

¹H-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) : 1,14 (3H, d, J=7 Hz), 2,80 (1H, dd, J=14 Hz, J=8 Hz), 3,03 (1H, dd, J=14Hz), 3,42 (1H, m), 5,26 (2H,s), 5,94 (4H, br), 6,75 (1H, d, J=8 Hz), 6,92 (1H, t, J=8 Hz), 7,11-7,22 (2H, m), 732-7,48 (3H, m), 7,51-

7,62 (2H,m), 11,11(1H,s).

(2) Príprava (R ) -3-(2-ferc-butoxykarbonylaminopropyl)-7-benzyloxyindolu

K zmesi uhličitanu draselného (28 g), vody (500 ml) a etylacetátu (250 ml) bol pridaný (R)-3-(2-aminopropyl)-7-benzyloxyindoloxalát (50 g, 135 mmol) získaný skôr (1) a zmes bola miešaná. Potom bol do ľadovej studenej a miešanej zmesi pridaný di-terc-butylbikarbonát (29,5 g, 135 mmol) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote 3 hodiny. Organická vrstva bola oddelená, premytá nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (150 ml) a presušená bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo bolo odparené pod tlakom a do zostatku bol pridaný n-hexán (150 ml). Vyzrážané kryštály boli oddelené filtráciou a vysušené. Bola získaná výsledná zlúčenina (47,2 g, 92%) vo forme bielych kryštálov, bod topenia 94 až 95 °C.

. [a] D²⁵ = -21,0° (c= 1,0, N,N-metanol);

¹H-NMR spektrum (300 MHz, CHCI₃, δ ppm) : 1,11 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,43 (9H,s), 2,83 (1H, dd, J=14,5 Hz, J=6,7 Hz), 2,94 (1H, dd, J=14,5, Hz, J=5,1 Hz), 4,00 (1H, m), 4,44 (1H,m), 5,18 (2H,s), 6,71 (1H. d, J=7,5 Hz), 6,97 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,02 (1 H. t, J=7,9 Hz), 7,20 (1 H,s), 7,24-7,51 (5H,m), 8,30 (1 H, s).

Optická čistota : 98,5 % ee [podmienky pre analýzu; kolóna (CHIRALPAK AD (priemer 4,6 mm x 250 mm : vyrobená firmou DAICEL CHEMICAL INDRUSTRIES, LTD)); mobilná fáza (n-hexán : izopropanol = 700 : 30); prietoková rýchlosť (0,8 ml/min); teplota (25 °C); vlnová dĺžka pre detekciu (254 nm); retenčný čas (8,8 min.)] (3) Príprava N,N-dietyl-[3-[(2R)-terc-butoxykarbonylamino]propyl]-1 H-indol-7-yloxy] acetamidu

Do ľadového a miešaného roztoku (R)-7-benzyloxy-3-(2-tercbutoxykarbonylaminopropyl)indolu (10g, 26,3 mmol) získanému vo vyššie opísanom kroku (2) v metanole (100 ml) bolo pridané 10 % paládium na uhlíku (0,5 g) a zmes bola hydrogénovaná za atmosférického tlaku vodíkom pri izbovej teplote počas 2 hodín. Potom čo bolo skonzumované teoretické množstvo plynného vodíka, bol odstránený katalyzátor a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Zostatok bol rozpustený v acetóne (60 ml) a do roztoku bol pridaný uhličitan draselný (4,54 g), N,N-dietylchlóracetamid (4,72 g, 31,6 mmol) a jodid draselný (0,55 g) a zmes bola refluxovaná počas 4 hodín. Po ľadovom ochladení boli nerozpustné materiály odstránené filtráciou a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Do zostatku bol pridaný chloroform (100 ml) a voda (100 ml) a zmes bola miešaná. Chloroformová vrstva bola oddelená a vysušená na bezvodom sírane horečnatom. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a do zostatku bol pridaný diizopropyléter (30 ml). Vyzrážané kryštály boli získané filtráciou a vysušené tak, aby bola získaná konečná zlúčenina (10,7 g, 100 %) vo forme bielych kryštálov, b.t. 142°C.

[a] D²⁵= -26,3° (c=1,0, metanol);

¹H-NMR spektrum (300 MHz, CHCI₃, δ ppm) : 1,10 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz) 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,43 (9H, s), 2,83 (1H, dd, J=14,1 Hz, J=7,0 Hz), 2,94 (1H, dd, J=14,1 Hz, J=5,1 Hz), 3,34 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,99 (1 H, br), 4,45 (1H, br), 4,80(2H, s), 6,67 (1H, d, J=7,7 Hz), 6,99 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,10 (1H,s), 7,30 (1H, d, J=7,9 Hz), 9,41 (1H,s).

Optická čistota : > 99% ee [podmienky pre analýzu; kolóna (CHIRALPAK AD (priemer 4,6 mm x 250 mm : vyrobená firmou DAICEL CHEMICAL INDRUSTRIES, LTD.)); mobilná fáza (n-hexán : izopropanol = 50 : 50); prietoková rýchlosť (0,8 ml/min); teplota (25 °C); vlnová dĺžka pre detekciu (254 nm); retenčný čas (6,6 min.)] (4) Príprava N,N-dietyl-[3-[(2R)-aminopropyl]-1H-indol-7-yloxy]acetamidu

K roztoku N,N-dietyl-[3-(2R)-terc-butoxykarbonylamino]-1 H-indol-7-yloxy] acetamidu (12 g, 29,7 mmol) získaného vo vyššie opísanom kroku (3) v acetonitrile (120 ml) bola pridaná kyselina oxalová (10,71 g, 119 mmol) a zmes bola refluxovaná počas 2 hodín. Zmes bola ochladená na ľade a precipitované kryštály boli zhromaždené filtráciou a premyté acetonitrilom. K výsledným kryštálom bol pridaný 10 % roztok uhličitanu draselného (50 ml) a chloroform (120 ml) a zmes bola miešaná. Chloroformová vrstva bola oddelená a vysušená na bezvodom sírane horečnatom. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a do zostatku bol pridaný diizopropyléter (30 ml). Vyzrážané kryštály boli získané filtráciou a vysušené tak, aby bola získaná konečná zlúčenina (6,84 g, 75%) vo forme bielych kryštálov, b.t. 133 °C.

[a] D²⁵=-46,3° (c=1,0, metanol);

1H-NMR spektrum (300 MHz, CHCI₃, δ ppm) : 1,16 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,17 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,40 až 2,00 (2H, br), 2,64 (1H, dd, J=14,1 Hz, J=8,2 Hz), 2,86 (1 H; dd, J=14,1 Hz, J=5,0 Hz), 3,18 (1H, m), 3,35 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,44 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,80 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=7,5 Hz), 6,99 (1H, t, J=7,9 Hz), 7,05 (1H, s), 7,28 (1H, d, J=8,0Hz), 9,42 (1H, s).

Optická čistota : > 99% ee [podmienky pre analýzu; kolóna (CHIRALPAK AD (priemer 4,6 mm x 250 mm : vyrobená firmou DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.)); mobilná fáza (n-hexán : izoproponal : dietylamín = 85 : 15 . 0,8); prietoková rýchlosť (1,0 ml/min) ; teplota (25 °C); vlnová dĺžka pre detekciu (254 nm); retenčný čas (19,9 min.)] (5) Príprava N,N-dietyl-[3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-

H-indol-7-yloxy]acetamidu

K roztoku N,N-dietyl-[3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1H-indol-7-yloxy]acetamidu (21 g, 69,2 mmol) získaného vo vyššie opísanom kroku (4) v acetonitrile (42 ml) bol pridaný (R)-3-chlórstyrénoxid (11,77 g, 76,1 mmol) a zmes bola refluxovaná počas 5 hodín. Zmes bola ochladená na ľade a bol do nej pridaný diizopropyléter (168 ml). Vyzrážené kryštály boli získané a vysušené tak, aby bola získaná konečná zlúčenina (16,99 g, 54 %) vo forme bielych kryštálov. Na druhej strane flitrát obsahujúci nezreagovaný východiskový materiál bol skoncentrovaný do sucha za zníženého tlaku a do zostatku bol znova pridaný acenotril (21 ml) a (R)-3-chlórstyrénoxid (1,07 g, 6,9 mmol) a zmes bola refluxovaná počas 6 hodín. Zmes bola ochladená na ľade a bol do nej pridaný diizopropyléter (63 ml). Vyzrážané kryštály boli získané filtráciou a vysušené tak, aby bola získaná konečná zlúčenina (2,86 g, 9 %), b.t. 120 až 121 °C.

[a] D²⁵= -69,1° (c=1,0, metanol);

¹H - spektrum (300 MHz, CHCI₃, δ ppm): 1,11 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,16 (3H, t, J=7,1

Hz), 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,66 (1H, dd, J=12,2 Hz, J=9,2 Hz), 2,81 (2H, d, J=6,6

Hz), 2,87 (1H, dd, J=12,2 Hz, J=3,7 Hz), 3,00 (1H, m), 3,34 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,43 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,54 (1H, m), 4,78 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,98 (1H, t, J=7,9 Hz), 6,99 (1H, s), 7,12 až 7,30 (4H, m), 7,34 (1H, s), 9,60 (1 H, s).

(6) Príprava [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1 H-indol-7yloxy]octová kyselina (zlúčenina A)

Ν,Ν-dietyl -[3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1H-indol7-yloxy]acetamid (4 g, 8,7 mmol) získaný vo vyššie opísanom kroku (5) bol pridaný do roztoku hydroxidu draselného (1,96 g, 34,9 mmol) v 50 % vodnom roztoku etanolu (32 ml) a zmes bola refluxovaná počas 3 hodín a potom ochladená na izbovú teplotu. Zmes bola rozpustená v kyseline octovej (2,3 g, 38,4 mmol) a miešaná pri izbovej teplote počas noci. Vyzrážané kryštály boli získané filtráciou a vysušené tak, aby bola získaná konečná zlúčenina (3,1 g, 88 %) vo forme bielych kryštálov, b.t. 230 až 231 °C.

[a] D²⁵= -24,4° (c=1,0, 1 M vodný roztok hydroxidu sodného);

¹H - NMR spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, δ ppm): 0,93 (3H, d, J=Hz), 2,61 (1H, m), 2,80 až 3,22 (4H, m), 4,54 (2H, s), 4,90 (1H, m), 6,48 (1H, d, J=8 Hz), 6,76 (1H, t, J=8 Hz), 6,98 až 7,02 (2H, m), 7,28 až 7,40 (3H, m), 7,46 (1H, s), 11,01 (1H, s). Optická čistota : > 99% ee [podmienky pre analýzu; kolóna (CHIRALPAK AD (priemer 4,0 mm x 100 mm : vyrobená firmou SHINWA ΚΑΚΟ CO., LTD)); mobilná fáza (vodný (20 mM Na2HPO₄ + 2 mM hydrogénsiričitan tetrabutylamónia) roztok (pH 7,0 ) : izopropanol = 98 : 2); prietoková rýchlosť (0,7 /min); teplota (30 °C); vlnová dĺžka pre detekciu (220 nm); retenčný čas (27,4 min.)]

Róntgenový difrakčný profil takto získaných kryštálov zlúčeniny A bol meraný róntgenovým prachovým difraktometrom (RINT1000-typ; vyrobený firmou RIGAKU CORPORATION) pri napätí v trubici 30 k V a pri elektrickom prúde v trubici 20 mA použitím CuKa vlákna v rozmedzí difrakčného uhla (20). Difrakčný profil kryštálov je ukázaný na obrázku 1. Difrakčné uhly v róntgenovom difrakčnom profile prachu zlúčeniny A sú približne 5,9°, približne 17,9°, približne 18,8°, približne 20,5°, približne 23,3° a približne 24,9° a sú tu charakteristické difrakčné pásy pri približne 5,9°, približne 17,9°, približne 20,5° a približne 24,0°. Hodnoty difrakčného uhla (20) majú štandardnú presnosť.

Príprava 2 - príprava kryštálov zlúčeniny A typ -II : ku kryštálom zlúčeniny A typ - I (100 mg) získaným v príprave 1 bol pridaný metanol (35 ml) a zmes bola rozpustená zahriatím vo vodnom kúpeli pri 100 °C. Vyzrážané kryštály boli získané filtráciou a vysušené tak, aby boli získané kryštály zlúčeniny A typ - II.

Róntgenový difrakčný profil takto získaných kryštálov zlúčeniny A typ - II bol meraný róntgenovým prachovým difraktometrom (RINT ULTIMA typ; vyrobený firmou RIGAKU CORPORATION) pri napätí v trubici 40 kV a pri elektrickom prúde v trubici 30 mA za použitia CuKa vlákna v rozmedzí difrakčného uhla (2Θ). Difrakčný profil kryštálov je ukázaný na obrázku 2. Difrakčné uhly v rontgenovom difrakčnom profile prachu kryštálov zlúčeniny A typ - II sú približne 5,9°, približne 17,5°, približne 19,4°, približne 20,8°, približne 23,3°, približne 24,0° a približne 24,9° a sú tu charakteristické difrakčné pásy pri približne 5,9°, približne 17,5°, približne 23,3°. Hodnoty difrakčného uhla (2Θ) majú štandardnú presnosť.

Príprava 3 - príprava liečebnej látky (1) Kryštály zlúčeniny A typ-l získanej v príprave 1 boli zmenšené za použitia kladivového mlyna (Sample Milí AP-S, vyrobeného firmou Hosokowa Micron Corporation, Japan) za použitia sita s otvoreným priemerom 0,7 mm.

(2) Oddelene boli kryštály zlúčeniny A typ - I získané v príprave 1 zmenšené .za použitia mlyna s premenlivou energiou (Single Truck Jet Milí FS-4, vyrobený firmou SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD, Japan) s tlakom stlačeného vzduchu 7 kg/cm².

(3) Veľkosť častíc pri 50 % a 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti každej takto získanej zmenšenej granuly boli merané použitím laserového analyzátora difrakčnej veľkosti častice (HELOS & RODOS (ochranná známka), vyrobený firmou SYMPATEC GmbH, Nemecko) a vypočítané z distribúcie kumulatívnej veľkosti častice na objemovom základe metódou disperzie suchého vzduchu (tlak dispergovaného vzduchu : 1 atm). Veľkosť častíc kryštálov získaných v (1) pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie je väčšia ako 21 pm a pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie je väčšia ako 75 pm. Veľkosť častíc kryštálov získaných v (2) pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie je väčšia ako 1,7 pm a pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie je väčšia ako 3,8 pm. Akoukoľvek metódou zmenšenia môžu byť získané kryštály zlúčeniny A, ktoré majú veľkosť častice nie väčšiu ako 100 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a veľkosť častice nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti.

Príklad 2 (1) Veľkosť častice liečebnej látky - podľa predpisu v tabuľke 2 bola pridaná do miešaného prachu liečebnej látky alebo nezmenšených kryštálov zlúčeniny A, laktózy, nízkosubstituovanej hydroxypropylcelulózy, voda a začalo sa miešanie, aby vznikli granuly (tvarovacia granulácia), ktoré sú sušené a regulované z hľadiska veľkosti tak, aby boli získané granuly. Takto získané granuly boli miešané s kryštalickou celulózou, ľahkou bezvodou kyselinou kremičitou a stearátom horečnatým a stlačené tak, aby vznikli tablety obsahujúce 1 mg liečebnej látky alebo nezmenšených kryštálov zlúčeniny A. Ako liečebná látka bola použitá tá, ktorá bola zmenšená použitím kladivového mlyna (Sample Milí AP-S, výrobeného firmou Hosokawa Micron Corporation, Japan) za použitia sita s otvoreným priemerom 0,7 mm alebo 1 mm, alebo zmenšená použitím mlyna s premenlivou energiou (Single Truck Jet Milí FS-4, vyrobeného firmou SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD., Japan) s tlakom stlačeného vzduchu 7 kg/cm² , ktorá má rôzne veľkosti častíc tak, ako je to uvedené v tabuľlke 3. Test rozkladu takto získaných tabliet bol urobený podľa Thirteenth Edition of the Pharmacopoeia of Japan (lopatková metóda, 50 ot. /min, voda 37 °C, 900 ml) a vzťah medzi veľkosťou častice liečebnej látky a jej rozkladom z tabliet bol vyhodnotený meraním rozkladnej rýchlosti počas 15 minút. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 2

Komponenty	hmotnosť (mg)
Ganuly	liečebná látka alebo kryštál zlúčeniny A	1
	laktóza	70
	nízko-substituovaná hydroxypropylcelulóza	10
	hydroxypropylcelulóza	2,5
externé ostatné látky	kryštalická celulóza	1,5
	stearát horečnatý	1
	ľahká bezvodá kyselina kremičitá	0,5
Celkom		100

Tabuľka 3

	Metóda mletia	Veľkosť častíc (pm) pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti	Veľkosť častíc (pm) pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti	Rozpustnosť po 15 min. (%)
Exp. 1-1	mlyn s premenlivou energiou	1,7	3,8	100
Exp. 1-2	kladivový mlyn (priemer otvoreného okna 0,7 mm)	9,4	43	97
Exp. 1-3	kladivový mlyn (priemer otvoreného okna 0,7 mm)	17	42	100
Exp. 1-4	kladivový mlyn (priemer otvoreného okna 0,7 mm)	21	75	99
Exp. 1-5	kladivový mlyn (priemer otvoreného okna 0,7 mm)	12,5	45	100
Exp. 1-6	kladivový mlyn (priemer otvoreného okna 0,7 mm)	45	144	96
Porovnávací Exp. 1-1	nezmenšenie	85	366	60

Tablety pripravené použitím liečebnej látky majú veľkosť častíc pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie väčšiu ako 100 μίτι a veľkosť častíc pri 95% hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti nie väčšiu ako 200 μΓη ukazuje distribučný počet skoro 100 % v 15 minútach, čo je dobrá rozpustná vlastnosť.

Príklad 3

Pomer zloženia v granulách vzhľadom k hmotnosti liečebnej látky a ďalších iných látok ako liečebná látka

Zmes prášku liečebnej látky (sú používané v experimente 1-3 pre experiment

2-1 a Porovnávací experiment 2-1, taktiež vo vyššie uvedenom experimente 1-2 pre experiment 2-2), laktózy a nižšie substituovanej hydroxypropylcelulózy bola spreyovaná vodným roztokom hydroxypropylcelulózy a bol použitý granulátor a sušič pre tvorbu granúl. Ako je ukázané v tabuľke 4, boli pripravené 3 druhy granúl, kde obsah ďalších komponentov, iných ako liečebná látka, bol v granulách odlišný -

82,5 jednotiek hmotnosti (experiment 2-1), 417 jednotiek hmotnosti (experiment 2-2) 834 jednotiek hmotnosti (oorovnávací experiment 2-1) na 1 jednotku hmotnosti liečebnej látky. Do každej granuly bolo pridané fixné množstvo kryštalickej celulózy, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes bola stlačená do tabliet. Tieto tablety boli skladované v podmienkách 40 °C - 75 % RH (relatívna vlhkosť) počas 4 mesiacov a bol zmeraný obsah všetkých rozkladných produktov a ich nárast bol prepočítaný na pôvodné množstvo. Výsledky sú prezentované v tabuľke 5.

Tabuľka 4

	Komponenty	Exp. 2-1	Exp. 2-2	Porovnávací Exp. 2-1
Granuly	Liečebná látka	1	0,2	0,1
	Laktóza Nižšie substituovaná	70	70,8	70,9
	hydroxypropylcelulóza	10	10	10
Ostatné látky	Hydroxypropylcelulóza	2,5	2,5	2,5
	Kryštalická celulóza	15	15	15
	Stearát	1	1	1
	horečnatý Ľahká bezvodá
	kyselina kremičitá	0,5	0,5	0,5
Celkom (mg)	100	100	100
Jednotky hmotnosti v granulách pridaných látok iných ako	82,5	417	834
liečebná látka	na 1 jednotku
hmotnosti liečebnej látky

Tabuľka 5

	Exp. 2-1	Exp.2-2	Porovnávací Exp. 2-1
Nárast (%) množstva rozkladných produktov	0,2	0,69	1,45

V tabletách v experimente 2-1 a 2-2, je obsah rozkladných produktov menší v porovnaní s tabletami z pomerného experimentu 2-1, ktorý obsahuje viacej ako 500 jednotiek hmotnosti pridaných komponentov v granulách ako liečebnej látky na 1 jednotku hmotnosti liečebnej látky, čim je preukázané, že chemická stabilita liečebných látok v tabletách experimentu 2-1 a 2-2 je vyššia.

Príklad 4

Pomer skladby v granulách na hmotnosť liečebnej látky a ďalších iných látok ako je liečebná látka

Podľa rozpisu v tabuľke 6, bol do zmesi prášku laktózy a nižšie substituovanej hydroxypropylcelulózy pridaný roztok hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode, čím vznikli granuly (hnetiacia granulácia), ktoré boli vysušené a upravená ich veľkosť, aby odpovedali granulám pridaných látok.

Tabuľka 6

Komponenty	Hmotnosť (mg)
Granuly pridaných látok	Laktóza Nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza H yd roxyp ropylce I u lóža	71 10 2,5
Celkom	83,5

K zmesi prášku liečebnej látky (vyššie používanej v experimente 1-4), laktózy a nižšie substituovanej hydroxypropylcelulózy bol pridaný roztok hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode, čím vznikli granuly (hnietiaca granulácia), ktoré boli vysušené a upravená ich veľkosť, aby odpovedali parametrom pre granuly. Boli vytvorené 4 druhy granúl, ktorých obsah látok iných ako liečebná látka sa lišil a to 416,5 jednotiek hmotnosti (experiment 4-1, experiment 4-2), 1001 jednotiek hmotnosti (porovnávací experiment 4-1), 1251,5 jednotiek hmotnosti (porovnávací experiment 4-2), k 1 jednotke hmotnosti liečebnej látky. K 4 druhom granúl boli pridané granuly prídavných látok získané podľa predpisu uvedenom v tabuľke 6, kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes bola stlačená do tabliet, z ktorých každá obsahuje 0,1 mg liečebnej látky a 1,87 jednotiek hmotnosti prídavných látok na 1 jednotku hmotnosti granúl (experiment 31), tablety obsahujúce 0,2 mg liečebnej látky a 2,59 jednotiek hmotnosti prídavných látok na 1 jednotku hmotnosti prídavných látok na 1 jednotku hmotnosti granúl (porovnávací experimet 3-1) a tablety obsahujúce 0,2 mg liečebnej látky a 0,02 jednotiek hmotnosti pridatných látok na 1 jednotku hmotnosti granúl (porovnávací experiment 3-2). Tieto tablety boli skladované v podmienkach 40 °C - 75 % RH (relatívna vlhkosť) počas 1 mesiaca a obsah všetkých rozkladných produktov bol zmeraný vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, nárast produktov bol prepočítaný na pôvodné množstvo. Výsledky sú prezeritované v tabuľke 8.

Tabuľka 7

	Komponenty	Exp. 3-1	Exp. 3-2	Porovnávací Exp. 3-1	Porovnávací Exp. 3-2
Granuly	Liečebná látka	0,1	0,2	0,1	0,2
	Laktóza Nižšie substituovaná	35,4	70,8	85,1	212,8
	hydroxypropylcelulóza	5	10	12	30
	Hydroxypropylcelulóza	1.25	2.5	3	7.5
Externé	Granuly	58,45	167	-	-
ostatné látky	pridatných látok Kryštalická	18	45	18	45
	celulóza Stearát horečnatý Ľahká bezvodá	1.2	3	1.2	3
	kyselina kremičitá	0,6	1,5	0,6	1.5
Celkom (mg)	120	300	120	300
Jednotky	hmotnosti
v granulách prídavných látok iných ako liečebná látka na 1 jednotku hmotnosti liečebnej	416,5	416,5	1001	1251,5
látky
Jednotky	hmotnosti
prídavných látok iných na 1 jednotku hmotnosti granúl	1,87	2,59	0,20	0,20

Tabuľka 8

	Exp. 3-1	Exp. 3-2	Porovnávací Exp. 3-1	Porovnávací Exp. 3-2
Nárast (%) množstva rozkladných produktov	0,75 %	0,83%	1,31%	1,76%

V tabletách v experimente 3-1 a 3-2, je množstvo všetkých produkovaných rozkladných produktov nižšie, pri porovnaní s tabletami v pomernom experimente 3-1 a 3-2, čím je preukázané, že chemická stabilita liečebnej látky v tabletách experimentu 3-1 a 3-2 je vyššia.

Príklad 5

Predmiešanie počas prípravy granúl

Podľa predpisu v tabuľke 9 boli získané tablety, z ktorých každá obsahuje 0,05 mg liečebnej látky (boli používané v experimente 1-5). Pri príprave granúl bola liečebná látka najskôr miešaná a rozomletá s laktózou v miešacom site (nerezové sito s 50 okami = experiment 3-1) alebo bol použitý granulátor (kladivový mlyn = experiment 3-2) a do zmesi bola pridaná nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylcelulóza. Voda bola pridávaná miešaním zmesi a vznikajúce granuly (hnetiaca granulácia) boli vysušené a vytvarované na odpovedajúcu veľkosť. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes bola stlačená do tabliet. Jednotný obsah získaných tabliet bol testovaný podľa Content Uniformity Test in the Thirteenth Edition of the Pharmacopoeia of Japan (kde výsledek pod 15 % je odpovedajúci). Výsledky sú ukázané v tabuľke 10.

Tabuľka 9

Komponenty	Hmotnosť(mg)
Granuly	Liečebná látka	0,05
	Laktóza	17,7
	Nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza	2,5
	Hydroxypropylcelulóza	0,625
Externé ostatné	Granuly prídavných látok	3,75
látky	Kryštalická celulóza	0,25
	Stearát horečnatý	0,125
Celkom	25

Tabuľka 10

	Exp. 4-1	Exp. 4-2
Metóda predmiešania	Nekorodujúce sitá	Kladivový mlyn
Jednotný obsah (%)	10,0	4,0

V Content Uniformity Test in the Thirteenth Edition of the Pharmacopoeia of Japan, je výsledok pod 15 % odpovedajúci. Ak sú výsledky testu jednotnosti tabliet v experimente 4-1 a 4-2 pod 15 %, jednotnosť obsahu liečivej látky je v týchto tabletách zaistená.

Príklad 6

Podľa predpisu v tabuľke 11 boli získané tablety obsahujúce 1 mg liečebnej látky v každej z nich (boli používané v experimente 1-3, ako je uvedené vyššie). Pri príprave granúl bola liečebná látka vopred zmiešaná a preosiata s laktózou pomocou kladivového mlyna a potom bola pridaná nižšie substituovaná hydroproylcelulóza a hydroxypropylcelulóza. K zmesi bola vmiešaná voda a vznikli granuly (hnetiaca granulácia), ktoré boli vysušené a vytvarované na veľkosť nie väčšiu ako 250 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšie ako 600 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes sa stlačila do tabliet. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.

Tabuľka 11

Komponenty		Hmotnosť (mg)
Granuly	Liečebná látka	1
	Laktóza	70
	Nižšie substituovaná
	hydroxypropylcelulóza	10
	Hydroxypropylcelulóza	2,5
Externé ostatné látky	Kryštalická celulóza	15
	Stearát horečnatý	1
	Ľahká bezvodá kyselina
	kremičitá	0,5
Cekom	100

Príklad 7

Podľa predpisu v tabuľke 12 boli získané tablety obsahujúce 0,1 mg liečebnej látky v každej z nich (boli používané v experimente 1-5, ako je uvedené vyššie). Pri príprave granúl bola liečebná látka vopred zmiešaná a preosiata s laktózou pomocou kladivového mlyna a potom bola pridaná nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza. K zmesi bola vmiešaná voda a vznikli granuly (hnetiaca granulácia), ktoré boli vysušené a vytvarované na veľkosť nie väčšiu ako 250 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšie ako 600 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes bola stlačená do tabliet. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.

Tabuľka 12

	Komponenty	Hmotnosť (mg)
Granuly		Liečebná látka	1
		Laktóza Nižšie substituovaná	35,3
		hydroxypropylcelulóza	5
		Hydroxypropylcelulóza	1,25
Externé ostatné látky		Kryštalická celulóza	7,5
		Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina	0,5
		kremičitá	0,25
Celkom			50

Príklad 8

Podľa predpisu v tabuľke 13 boli získané tablety obsahujúce 0,05 liečebnej látky v každej z nich (boli používané v experimente 1-5, ako bolo uvedené vyššie). Pri príprave granúl bola liečebná látka vopred zmiešaná a preosiata s laktózou pomocou kladivového mlyna a potom bola pridaná nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylcelulóza. K zmesi bola vmiešaná voda a vznikli granuly (hnetiaca granulácia), ktoré boli vysušené a vytvarované na veľkosť nie väčšiu ako 250 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a zmes bola stlačená do tabliet. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.

Tabuľka 13

Komponenty	Hmotnosť (mg)
Granuly		Liečebná látka	0,5
		Laktóza Nižšie substituovaná	17,7
		hydroxypropylcelulóza	2,5
		Hydroxypropylcelulóza	0,625
Externé ostatné látky		Kryštalická celulóza	3,75
		Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina	0,25
		kremičitá	0,125
Celkom			25

Príklad 9

Podľa predpisu v tabuľke 14 boli získané tablety obsahujúce 0,2 mg liečebnej látky v každej z nich (boli používané v experimente 1,3, ako bolo uvedené vyššie). K zmesi prášku liečebnej látky, nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylcelulózy bola vmiešaná voda a vznikli granuly (hnetiaca granulácia), ktoré boli vysušené a vytvarované na veľkosť nie väčšiu ako 350 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšie ako 1000 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a stearát horečnatý a znes bola stlačená do tabliet. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.

Tabuľka 14

Komponenty	Hmotnosť (mg)
Granuly		Liečebná látka	0,2
		Laktóza Nižšie substituovaná	70,8
		hydroxypropylcelulóza	10
		Hydroxypropylcelulóza	2,5
Externé ostatné látky		Kryštalická celulóza	15
		Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina	1
		Kremičitá	0,5
Celkom	' 100

Príklad 10

Podľa predpisu v tabuľke 15 bola zmes prášku liečebnej látky (boli používané v experimente 1-4, ako bol uvedené vyššie), laktózy a nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy sprejovaná roztokom hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode a tým vznikli granuly (dopravníková granulácia), ktoré boli vysušené a bola upravená ich veľkosť, aby odpovedali parametrom pre granuly. K takto získaným granulám bola primiešaná kryštalická celulóza a ľahká bezvodá kyselina kremičitá a zmes bola stlačená do tabliet, z ktorých každá obsahovala 0,5 mg liečebnej látky. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.

Tabuľka 15

	Komponenty	Hmotnosť (mg)
Granuly		Liečebná látka	0,5
		Laktóza Nižšie substituovaná	84,7
		hydroxypropylcelulóza	12
		Hydroxypropylcelulóza	3
Externé ostatné látky		Kryštalická celulóza	18
		Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina	1,2
		kremičitá	0,6
Celkom			120

Príklad 11

Podľa predpisu v tabuľke 16 bola zmes prášku liečebnej látky (boli používané v experimente 1-4, ako bolo uvedené vyššie), laktózy a nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy sprejovaná roztokom hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode a tým vznikli granuly (dopravníková granulácia), ktoré boli vysušené a bola upravená ich veľkosť, aby odpovedali parametrom pre granuly. K takto získaným granulám boli primiešané granuly prídavných látok, kryštalická celulóza a ľahká bezvodá kyselina kremičitá a zmes bola stlačená do tabliet, z ktorých každá obsahovala 0,5 mg liečebnej látky. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla

Tabuľka 16

	Komponenty	Hmotnosť (mg)
Granuly		Liečebná látka	0,5
		Laktóza Nižšie substituovaná	169,39
		hydroxypropylcelulóza	24
		Hydroxypropylcelulóza	6
Externé ostatné látky		Kryštalická celulóza	36
		Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina	2,4
		kremičitá	1.2
Celkom			240

Príklad 12

Podľa predpisu v tabuľke 17 bola zmes prášku laktózy a nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy sprejovaná roztokom hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode a tým vznikli granuly (dopravníková granulácia), ktoré boli vysušené a upravená ich veľkosť, aby zodpovedali parametrom pre granuly prídavných látok.

Tabuľka 17

Komponenty	Hmotnosť (mg)
Granuly prídavných látok	Laktóza Nižšie substituovaná hydroxypropylcelulóza Hydroxypropylcelulóza	71 10 2,5
Celkom	83,5

Podľa predpisu v tabuľke 18 bola zmes prášku liečebnej látky (boli používané v experimente 1-4, ako bolo uvedené vyššie), laktózy a nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy sprejovaná roztokom hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode a tým vznikli granuly (dopravníková granulácia), ktoré boli vysušené a bola upravená ich veľkosť, aby odpovedali parametrom pre granuly. K takto získaným granulám sa primiešali granuly prídavných látok získaných podľa predpisu v tabuľke 17, kryštalická celulóza a ľahká bezvodá kyselina kremičitá a zmes bola stlačená do tabliet, z ktorých každá obsahovala 0,1 mg liečebnej látky. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.

Tabuľka 18

Komponenty	Hmotnosť (mg)
Granuly		Liečebná látka	0,1
		Laktóza	35,4
		Nižšie substituovaná	5
		hydroxypropylcelulóza Hydroxypropylcelulóza	12,5
Externé ostatné látky		Granuly prídavných látok	58,45
		Kryštalická celulóza	2,4
		Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina	1,2
		kremičitá	0,6
Celkom	120

Príklad 13

Podľa predpisu v tabuľke 19 bola zmes prášku liečebnej látky (boli používané v experimente 1-4, ako bolo uvedené vyššie), laktózy a nízko substituovanej hydroxypropylcelulózy sprejovaná roztokom hydroxypropylcelulózy v prečistenej vode a tým vznikli granuly (dopravníková granulácia), ktoré boli vysušené a bola upravená ich veľkosť, aby odpovedali parametrom pre granuly. K takto získaným granulám sa primiešali granuly prídavných látok, kryštalická celulóza a ľahká bezvodá kyselina kremičitá a zmes bola stlačená do tabliet, z ktorých každá obsahovala 0,2 mg liečebnej látky. Takto získané tablety mali odpovedajúcu veľkosť a jednotný obsah a bola zaručená stabilita liečebnej látky, rozpustnosť liečebnej látky bola veľmi rýchla.

Tabuľka 19

Komponenty	Hmotnosť (mg)
Granuly		Liečebná látka	0.2
		Laktóza Nižšie substituovaná	70,8
		hydroxypropylcelulóza	10
		Hydroxypropylcelulóza	2,5
Externé ostatné látky		Granuly prídavných látok	167
		Kryštalická celulóza	45
		Stearát horečnatý Ľahká bezvodá kyselina	3
		kremičitá	1,5
Celkom			300

Priemyselná využiteľnosť

Kryštály zlúčeniny A v prezentovanej prihláške, ktoré majú veľkosť častíc nie väčšiu ako 100 pm pri 50 % hodnote kumulatívnej hmotnosti a nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti (liečebná látka z prezentovanej prihlášky) sa používajú ako východisková látka na prípravu. Liečebná látka v prezentovanej aplikácii vykazuje silnú stimulačnú aktivitu pre β₃ adrenalínové receptory a výbornú adrenalínovú selektivitu a preto sa používa v profylaxii alebo pri liečení obezity a cukrovky. Príprava využívajúca liečebnú látku podľa predkladaného vynálezu je vynikajúcou prípravou, ktorá je charakteristická v tom, že veľkosť (objem) prostriedku, obsahová jednota liečebnej látky a stabilita liečebnej látky sú chránené v tom, že uvoľňovanie liečebnej látky je preto rapídne.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kryštál [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofenyl)-2-hydroxyetyl]amino]própyl]-1 H-indol-7yloxy] octovej kyseliny.
2. Kryštál [3-[(2R)-[[2R)-(3-chlorofenyl)-2-hydroxyetyl]amino]propyl]-1 H-indol-7yloxy] octovej kyseliny, vyznačujúci sa tým, že vykazuje charakteristické difračné pásy pri difrakčných uhloch (2Θ) približne 5,9°, približne 17,9°, približne 20,5° a približne 24,0° v difrakčnom profile rontgenového spektra prachu^
3. Kryštál podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má veľkosť častice nie väčšiu ako 100 pm pri 50 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti a nie väčšiu ako 200 pm pri 95 % hodnote distribúcie kumulatívnej hmotnosti.
4. Granula, ktorá obsahuje kryštál podľa nároku 3.
5. Granula podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že (a) zahŕňa kryštál podľa nároku 3, (b) náplň, (c) dezitergrant a (d) väzobnú látku.
6. Granula podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že celková hmotnosť náplne, dezintegrantu a väzobnej látky je menšia ako 500 jednotiek hmotnosti ku 1 jednotke hmotnosti kryštálu podľa nároku 3.
7. Pevný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje granuly podľa nároku 4.
8. Pevný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje externé ostatné látky.
9. Pevný prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že obsah kryštálu podľa nároku 3 je menší ako 2 mg na jednotku dávky.
10. Pevný prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tabliet.
11. Tableta, ktorá je pripravená stlačením granuly podľa nároku 4.
12. Tableta podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že obsah kryštálu podľa nároku 3 nie je väčší ako 2 mg na jednotku dávky.
13. Tableta, vyznačujúca sa tým, že je pripravená pridaním externých ostatných látok do granuly podľa nároku 4, po čom nasleduje stlačenie tabletovej zmesi.
14. Tableta podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že obsah kryštálu podľa nároku 3 nie je väčší ako 2 mg na jednotku dávky.
15. Dráždivé činidlo β₃ - adrenalínového receptora, vyznačujúce sa tým, že obsahuje kryštály podľa nároku 3.
16. Činidlo na liečbu diabetes mellitus, vyznačujúce sa tým, že obsahuje kryštály podľa nároku 3.
17. Činidlo na liečbu obezity, vyznačujúce sa tým, že obsahuje kryštály podľa nároku 3.