SK71696A3 - A method of microbiological production of heteroaromatic carboxylic acids by using microorganizms of genus alcaligenes - Google Patents
A method of microbiological production of heteroaromatic carboxylic acids by using microorganizms of genus alcaligenes Download PDFInfo
- Publication number
- SK71696A3 SK71696A3 SK716-96A SK71696A SK71696A3 SK 71696 A3 SK71696 A3 SK 71696A3 SK 71696 A SK71696 A SK 71696A SK 71696 A3 SK71696 A3 SK 71696A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- acid
- cyanopyridine
- biotransformation
- microorganisms
- physiologically tolerable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
- C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového mikrobiologického spôsobu výroby heteroaromatických karboxylových kyselín alebo ich fyziologicky znesiteľných solí všeobecných vzorcov
COOH
kde R\ r2 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo atóm halogénu a X znamená atóm dusíka alebo —CH—.
Doterajší stav techniky
Heteroaromatické karboxylové kyseliny ako napríklad kyselina 6hydroxypikolínová sú dôležitými medziproduktami na výrobu farmaceutík, ako napríklad na výrobu 2-oxypyrimidínu (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 1912, 45, str. 2456—2467) alebo na výrobu herbicídov (EP-A 0 447 004).
Všeobecne je známe, že mikroorganizmy, ktoré obsahujú nitrilhydratázy a amidázy alebo nitrilázy, menia nitrily na zodpovedajúce kyseliny.
Napríklad EP-A-0 187 680 popisuje mikrobiolgický spôsob výroby organických kyselín ako napríklad kyseliny nikotínovej pomocou mikroorganizmov rodu Corynebacterium, Nocardia, Bacillus, Bacteridium, Micrococcus a Brevibacterium. Táto reakcia sa musí uskutočňovať v prítomnosti svetelnej energie. Z EP-A 0 444 640 je známy mikrobiologický spôsob výroby organických kyselín ako napríklad kyseliny nikotínovej pomocou mikroorganizmov rodu Rhodococcus. Táto reakcia sa musí uskutočňovať v prítomnosti laktámu.
Ďalej je známe, že mikroorganizmy druhu Rhodococcus rhodochrous J1 napríklad menia 2-kyanpyrazín na kyselinu pyrazínkarboxylovú (Kobayashi a spol., J. of Antibiotics, zv. 43, č. 10, 1990, str. 1316—1320).
Tieto mikroorganizmy však nemôžu premeniť 2-kyanpyridín na kyselinu pikolínovú (Mathew a spol., Appl. Environmental Microbiology, zv. 54, č. 4, 1988, str. 1030—1032).
Je tiež známe, že mikroorganizmy zužitkujúce 2-kyanpyridín rodu Alcaligenes premieňajú 2-kyanpyridín na kyselinu 6-hydroxypikolínovú (EP-A 0 504 818). Pri tomto spôsobe je nevýhodou, že sa kyselina 6hydroxypikolínová tvorí len v nepatrných výťažkoch.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je dať na použitie hospodárny mikrobiologický spôsob výroby heteroaromatických karboxylových kyselín alebo ich fyziologicky znesiteľných solí ako je kyselina pyrazínkarboxylová, kyselina pikolípová alebo chrompikolinát pomocou mikroorganizmov rodu Alcaligenes, pričom sa vytvorené karboxylové-kyseliny alebo ich fyziologicky znesiteľné soli vytvoria v dobrom výťažku.
Táto úloha sa vyriešila spôsobom podľa patentového nároku 1.
Podľa vynálezu sa spôsob uskutočňuje tak, že sa ako substrát premieňa heteroaromatický nitril všeobecných vzorcov
kde X, R1 a R2 majú uvedený význam pomocou mikroorganizmov zužitkujúcich 2-kyanpyridín rodu Alcaligenes, ktoré sa pred biotransformáciou pestovali v prítomnosti kyseliny dikarboxylovej, kyseliny trikarboxylovej alebo cukru, na heteroaromatické karboxylové kyseliny vzorca I alebo II. Heteroaromatické karboxylové kyseliny sa potom prípadne menia na fyziologicky znesiteľné soli. Ako fyziologicky znesiteľné soli týchto karboxylových kyselín sa v nasledujúcom texte rozumejú napríklad soli chrómu, vápnika alebo amonné soli.
Pred vlastnou biotransformáciou sa obyčajne mikroorganizmy rodu Alcaligenes používané pre spôsob kultivujú (pestujú) a ich účinné enzýmy sa účelne indukujú s 2-kyanpyridínom.
Na pestovanie a indukciu sa môže 2-kyanpyridín použiť v koncentrácii od 0,01 do 20 % hmotn., výhodne v koncentrácii od 0,1 do 1 % hmotn.
Pod kyselinou dikarboxylovou sa v nasledujúcom rozumejú kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina glutarová, kyselina malonová, prípadne ich soli a deriváty ako je ester.
Pod kyselinou trikarboxylovou sa v nasledujúcom rozumejú kyselina citrónová, kyselina izocitrónová, prípadne ich soli a deriváty ako je ester. Ako soli a deriváty týchto dikarboxylových a trikarboxylových kyselín sa môžu použiť fumarát, malát, malonát, oxalacetát, citrát, akonitát, izocitrát, 2-oxoglutarát, sukcinát alebo sukcinyl-CoA. Výhodne sa používa fumarát, malonát alebo sukcinát.
Ako cukry sa v nasledujúcom rozumejú monosacharidy ako glukóza, disacharidy ako sacharóza, trehalóza alebo maltóza, trisacharidy ako rafinóza, cukrové alkoholy ako glycerín, výhodne sa ako cukor použije glycerín.
Účelne sa dikarboxylová, kyselina, trikarboxylová kyselina, prípadne cukor použije v koncentrácii od 0,1 do 20 % hmotn., výhodne v koncentrácii od 0,5 do 5 % hmotn.
Ako rastové médium sa môžu použiť média bežne používané v odbore, ako napríklad médium obsahujúce minerálne soli podľa Kulla a spol. (Árch. Microbiol., 135, 1-7, 1983), nízkomolárne fosfátové tlmivé roztoky alebo médium podľa tabuľky 1. Výhodne sa používa médium popísané v tabuľke 1.
Po fáze pestovania, prípadne pred vlastným pridaním substrátu, sa mikroorganizmy získajú (zbierajú) pomocou bežných deliacich postupov alebo sa substrát pridá priamo k mikroorganizmom.
Substráty, ktoré sa použijú na biotransformáciu, heteroaromatické nitrily vzorcov III a IV, ako je napríklad 2-kyanpyridín, sú komerčne dostupné zlúčeniny.
Vo všeobecných vzorcoch I až IV znamená X atóm dusíka alebo — CH—, výhodne —CH—. Zvyšky R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík alebo halogén ako je fluór, chlór, bróm alebo jód.
Možné substráty sú teda 2-kyanpyridín, 6-chlór-2-kyanpyridín, 5,6-dichlór-2kyanpyridín, 2-kyanpyrazín, 6-chlór-2-kyanpyrazín, 5-bróm-6-chlór-2-kyanpyrazín. Účelne sa ako substráty používajú 2-kyanpyridín, 2-kyanpyrazín, alebo
6-chlór-2-kyanpyridín.
Substrát sa na biotransformáciu môže pridávať jednorázovo alebo kontinuálne. Účelne sa substrát pridáva tak, že koncentrácia substrátu v médiu nepresiahne 20 % hmotn., výhodne tak, že koncentrácia substrátu nepresiahne 10 % hmotn.
Biotransformácia, ktorá sa zvyčajne uskutočňuje s bunkami v kľude, sa účelne uskutočňuje s mikroorganizmami druhu Alcaligenes s označením DSM 6335 ako i sich funkčne ekvivalentnými variantami a mutantami, ktoré zužitkujú
2-kyanpyridín a sú známe z EP-A 0 504 818. Tieto mikroorganizmy boli uložené 03.01.1991 v Nemeckej zbierke mikroorganizmov a bunkových kultúr s. r, o., Mascheroder Weg 1b, D-38124 Braunschweig, podľa Budapeštianskej zmluvy.
Pod pojmom funkčne ekvivalentnými variantami a mutantami sa rozumejú mikroorganizmy, ktoré majú v podstate rovnaké vlastnosti a funkcie ako pôvodné mikroorganizmy. Takéto varianty a mutanty sa môžu náhodne vytvoriť UV-ožiarením.
Na biotransformáciu sa môžu použiť rovnaké médiá ako na pestovanie mikroorganizmov.
Biotransformácia sa môže tiež uskutočniť v alebo bez prítomnosti skôr popísaných dikarboxylových kyselín, trikarboxylových kyselín, prípadne cukrov.
Hodnota pH leží účelne v rozsahu od 4 do 10, výhodne v rozmedzí od 5 do 9. Biotransformácia sa môže uskutočniť pri teplote od 10 do 50 °C, výhodne pri teplote od 20 do 40 °C.
Po zvyčajnej reakčnej dobe od 6 do 100 hodín sa môžu potom získať zodpovedajúce karboxylové kyseliny vzorca I alebo II zvyčajnými postupmi spracovania, ako napríklad okyselením. Karboxylové kyseliny sa môžu tiež izolovať vo forme solí, ako napríklad amonná soľ alebo soľ chrómu.
Ak sa ako heteroaromatické karboxylové kyseliny vyrábajú heteroaromatické karboxylové kyseliny hydroxylované v polohe 6 (všeobecný vzorec II), biotransformácia sa účelne uskutočňuje za aerobných podmienok.
Ak sa však vyrába nehydroxylovaná heteroaromatická karboxylová kyselina ako napríklad kyselina pikolínová, účelne sa biotransformácia uskutočňuje za anaerobných podmienok.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba kyseliny 6-hydroxypikolínovej
Na výrobu kyseliny 6-hydroxypikolínovej pomocou kmeňa Alcaligenes faecalis DSM 6335 sa zvolili nasledujúce podmienky. Použil sa 7,5 I fermentor s 5 I pracovným objemom. Alcaligenes faecalis DSM 6335 sa pestoval v médiu obsahujúcom minerálne soli (tabuľka 1) s nátriumfumarátom ako jediným zdrojom uhlíka a energie a 2-kyanpyridínom ako induktorom pri 30 ’C, 600 otáčkach za min. a pH 7,0. Prevzdušňovanie bolo pri tom ca 3 l/min. Pridávanie nátriumfumarátu sa uskutočnilo pri tom za riadenia ρθ£ pri pC>2 > 30 %. Použil sa 20 %-ný zásobný roztok nátriumfumarátu s 0,5 % 2kyanpyridínu. Bunky sa pestovali až k optickej hustote, merané pri 650 nm (OD650), hodnoty 16 v priebehu 23 hodín, ako sa zahájila biotransformácia. Pre rastovú fázu sa použilo ca. 160 g nátriumfumarátu v 20 %-nom roztoku (ca. 800 ml).
V priebehu aerobnej biotransformácie 2-kyanpyrídínu na kyselinu 6hydroxypikoiínovú sa nepridáva zdroj uhlíka á energie. Biotransformácia sa uskutočnila s bunkami v kľude.
Pridanie 2-kyanpyridínu sa uskutočnilo obmedzovane pomocou čerpadla. Rýchlosť čerpania sa riadila online pomocou HPLC (vysokotlaková kvapalná chromatografia). Koncentrácia medziproduktu kyseliny pikolínovej, ktorého rýchlosť tvorby je ca. 2,5-krát vyššia ako rýchlosť premeny kyseliny pikolínovej na kyselinu 6-hydroxypikolínovú (10 g/l.h ku 4 g/l.h), sa obmedzila na hodnoty < 2 g/l, ináč by bola premena kyseliny pikolínovej na kyselinu 6hydroxypikolínovú inhibovaná.
Pretože je 2-kyanpyridín pevná látka pri teplote miestnosti, bolo treba nádobu predlohy obsahujúcu 2-kyanpyridín zohriať na 50 °C, aby sa mohol 2kyanpyridín pridávať v kvapalnom stave.
Týmto postupom bolo možné vyrobiť 75 g/l kyseliny 6-hydroxypikolínovej v priebehu 31 hodín.
Medziprodukt kyselina pikolínová sa na konci biotransformácie nedal už dokázať.
Na izoláciu kyseliny 6-hydroxypikolínovej sa bunky oddelili pomocou filtrácie. Potom sa bezbunkový roztok zahrial na 60 °C a okyselil koncentrovanou, kyselinou sírovou na pH 2—2,5. Pri tomto pH sa z roztoku vyzrážala kyselina 6-hydroxypikolínová. Potom sa za miešania pomaly ochladila na 4 °C, filtrovala, zvyšok sa premyl vodou bez minerálov a sušil (10 kPa, 55 °C). V matečnom lúhu zostali pritom ca. 2 g/l kyseliny 6-hydroxypikolínovej. Výťažok bol 87 % vztiahnuté na vnesený 2-kyanpyridín.
Tabuľka 1:
Zloženie: dvojsodná soľ kyseliny fumarovej extrakt kvasníc
MgCl2 6 H2O
Na2SO4 (NH4)2SO4
NH4CI
NaCI
CaCl2 · 2 H2O
MnSC>4
H3BO3
NiCI2
Na2MoO4
FeSO4.7 H2O
Na2EDTA.2 H2O
2-kyanpyridín
KH2PO4
Na2HPO4
Koncentrácia (g/l):
0,8
0,25
1,0
2,33
0,2
0,16
1,8.10'2
3.10'2
2.10‘3
3.10'3
0,3
0,75
0,4
0,96
Príklad 2
Výroba kyseliny pikolínovej
Pestovanie biomasy sa uskutočnilo podľa príkladu 1. Tvorba kyseliny pikolínovej sa uskutočnila za prísne anaerobných podmienok.
Na biotransformáciu sa použila 500 ml sklenená fľaša s gumovou zátkou, naplnená 400 ml biomasy s ODg5Q = 20. Inkubovalo sa pri 30 °C.
Pred zahájením biotransformácie sa násada upravila do anaerobného stavu pomocou čistého dusíka. Na tento účel sa do násady zavádzal dusík (pretlak 5 kPa) počas ca. 30 minút cez kanyly za miešania, aby sa kyslík kvantitatívne vypudil. Na vylúčenie prístupu kyslíka počas biotransformácie alebo pri pridávaní 2-kyanpyridínu, udržoval sa prívod plynu počas biotransformácie (pretlak ca. 1 kPa).
Pridávanie 2-kyanpyridínu sa uskutočnilo v 12 krokoch vždy k 10 g/l vždy po uplynutí jednej hodiny. Pridanie sa však môže uskutočniť tiež kontinuálne. Pomocou HPLC sa zisťovalo, či sa 2-kyanpyridín pred pridaním ďalšej dávky celkom premenil na kyselinu pikolínovú. Počas biotransformácie sa nemohla dokázať tvorba amidu kyseliny pikolínovej.
Týmto postupom bolo možné vyrobiť ca. 150 g/l kyseliny pikolínovej v priebehu 26 hodín. Kyselina 6-hydroxypikolínová sa pri tom netvorila.
Na izoláciu sa vyzrážal bezbunkový roztok kyseliny pikolínovej s CaCÍ2/H2SO4. Na tento účel sa bezbunkový roztok kyseliny pikolínovej z príkladu 2 zriedil 3-krát a za miešania sa pridalo 0,5 ekvivalentov CaCl2 na jeden ekvivalent kyseliny pikolínovej, potom sa bezbunkový' fermentačný roztok predohrial na 90 °C. Vzniknutý komplex vápnik - kyselina pikolínová sa pri tom okamžite vyzrážal. Vzniknutý komplex sa za miešania ochladil na 4 °C, filtroval cez sklenenú fritu (poréznosť 3) a premyl sa vodou zbavenou minerálov.
Filtračný koláč sa suspendoval demineralizovanou vodou a okyselil sa koncentrovanou kyselinou sírovou na pH 2,5. Pri tom sa z komplexu uvoľnila kyselina pikolínová a súčasne sa utvoril nerozpustný síran vápenatý. Pretože je voľná kyselina pikolínová veľmi dobre rozpustná vo vode, mohol sa síran vápenatý oddeliť filtráciou. Roztok kyseliny pikolínovej sa zahustil do sucha a analyzoval. Surový výťažok bol ca. 70 % s čistotou 86 % po titrácii. Obsah vody bol asi 0,7 %, stanovený Karl-Fischerovou metódou.
Príklad 3
Výroba pikolinátu chromitého
K roztoku pikolinátu amonného (271,4 g; 0,325 mol; 16,8 %) pH 7,1, v 500 ml banke, sa pri 73 °C prikvapkával vodný roztok hexahydrátu chloridu chromitého (23,95 g, 0,09 mol Cr v 63 ml vody) v časovom rozmedzí 3,5 hodiny. Získaný fialový roztok sa miešal ešte 1 hodinu, potom sa pomaly ochladil na 3 °C. Po usadení vytvorenej červenej pevnej látky sa vrchná modrá fáza dekantovala. Pevná látka sa suspendovala 100 ml vody v priebehu 30 minút a potom zase dekantovala. Po druhom suspendovaní s 50 ml vody (30 minút) sa pevná látka odsala a sušila pod vákuom pri 50 ‘’C.
Získalo sa 33,64 g tmavočervených kryštálov (90 % výťažok).
Príklad 4
Pestovanie Alcaligenes faecalis DSM 6335 s rozdielnymi zdrojmi uhlíka
Na pestovanie Alcaligenes faecalis (DSM 6335) sa použili 300 ml Erlenmeyerove banky so 100 ml A+N-média (tabuľka 1 bez dvojsodnej soli kyseliny fumarovej). K médiu sa dodatočne pridalo 2 gM 2-kyanpyridínu a 10 gM nasledujúcich zdrojov uhlíka:
dvojsodná soľ kyseliny fumarovej glycerín dvojsodná soľ kyseliny malonovej dvojsodná soľ kyseliny jantárovej
Inkubovalo sa na trepačke pri 30 °C. Po 16 hodinách rastu sa bunky odstredili a resuspendovali v čerstvom A+N-médiu (bez zdroja uhlíka) obsahujúcom 10 gľ1 2-kyanpyridínu. Optická hustota bunkovej suspenzie meraná pri 650 nm (OD650) bola 10. Potom sa bunkové suspenzie (celkový objem 10—20 ml) znova inkubovali pri 30 °C. Tvorba kyseliny 6hydroxypikolínovej sa sledovala špektrofotometricky meraním absorpcie bezbunkového roztoku pri 308 nm. Stanovili sa nasledujúce priemerné produktivity na tvorbu kyseliny 6-hydroxypikolínovej:
Zdroj uhlíka Produktivita (v gHh~1)
dvojsodná soľ kyseliny fumarovej | 2,4 |
glycerín | 2,0 |
dvojsodná soľ kyseliny malonovej | 4,2 |
dvojsodná soľ kyseliny jantárovej | 0,14 |
Príklad 5
Výroba kyseliny 6-hydroxypyrazinkarboxylovej
Pestovanie Alcaligenes faecalis (DSM 6335) sa uskutočnilo ako v príklade -4 s kyselinou fumarovou ako zdroj uhlíka. Premyté bunky sa resuspendovali v A+N-médiu obsahujúcom 10gH 2-kyanpyrazínu (OD650 = 10) a inkubovali pri 30 °C. Tvorba kyseliny 6-hydroxypyrazínkarboxylovej sa sledovala spektrofotometricky meraním absorpcie bezbunkového roztoku pri 320 nm. Úbytok koncentrácie 2-kyanpyrazínu (substrát) sa mohol stanoviť meraním absorpcie pri 270 nm. Po 7 hodinách sa použité množstvo 2kyanpyrazínu premenilo na kyselinu 6-hydroxypyrazínkarboxylovú.
Príklad 6
Výroba kyseliny chlórpikolínovej a pyrazínkarboxylovej
Pestovanie Alcaligenes faecalis (DSM 6335) sa uskutočnilo ako v príklade 4 s kyselinou fumarovou ako zdrojom uhlíka. Premyté bunky sa resuspendovali v A+N-médiu v sklenených nádobách (OD650 = 10), ktoré sa mohli uzavrieť gumovými zátkami a pomocou kanyl sa zavádzal dusík, aby sa odstránil rozpustený kyslík. Potom sa k bunkovým suspenziám pridal 2 kyanpyrazín, resp. 6-chlór-2-kyanpyridín ako substrát až do konečnej koncentrácie 10 gľ1 a tie sa inkubovali pri 30 °C. Po 3 hodinách sa východiskové látky kvantitatívne premenili na zodpovedajúce kyseliny [dôkaz chromatografiou na tenkej vrstve; silikagél 60 s fluorescenčným indikátorom, premývací prostriedok: chloroform 30 / etanol 55 / NH4OH (25 %)10 / H2O 5],
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob mikrobiologickej výroby heteroaromatických karboxylových kyselín alebo ich fyziologicky znesiteľných solí všeobecných vzorcovCOOH kde R1, r2 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo atóm halogénu a X znamená atóm dusíka alebo —CH—, vyznačujúci sa tým, že sa ako substrát premieňajú Iheteroaromat nitrily všeobecných vzorcovCNIV kde R1, a X majú uvedený význam, pomocou mikroorganizmov rodu Alcaligenes zužitkujúcich 2-kyanpyridín, ktoré sa pred biotransformáciou pestovali v prítomnosti kyseliny dikarboxylovej, kyseliny trikarboxylovej alebo cukru, na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu a posledný sa prípadne prevedie na fyziologicky znesiteľné soli.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa biotransformácia uskutočňuje s mikroorganizmami druhu Alcaligenes faecalis s označením DSM 6335 ako i s ich funkčne ekvivalentnými variantami a mutantami.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa biotransformácia uskutočňuje pri pH od 4 do 10 a teplote od 10 do 50 °C.
- 4. Spôsob výroby kyseliny pikolínovej alebo jej fyziologicky znesiteľnej soli, vyznačujúci sa tým, že sa ako substrát 2-kyanpyridín premieňa pomocou mikroorganizmov rodu Alcaligenes zužitkujúcich 2-kyanpyridín, ktoré boli pred biotransformáciou pestované v prítomnosti kyseliny dikarboxylovej, za anaerobných podmienok, na kyselinu pikolínovú a posledný sa prípadne premení na fyziologicky znesiteľnú soľ.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH166495 | 1995-06-07 | ||
CH173395 | 1995-06-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK71696A3 true SK71696A3 (en) | 1997-01-08 |
SK281873B6 SK281873B6 (sk) | 2001-08-06 |
Family
ID=25688320
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK716-96A SK281873B6 (sk) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Spôsob mikrobiologickej výroby heteroaromatických karboxylových kyselín pomocou mikroorganizmov rodu alcaligenes |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5702930A (sk) |
EP (1) | EP0747486B1 (sk) |
JP (1) | JP3810860B2 (sk) |
KR (1) | KR100471703B1 (sk) |
CN (1) | CN1127573C (sk) |
AT (1) | ATE186328T1 (sk) |
CA (1) | CA2177651C (sk) |
CZ (1) | CZ288989B6 (sk) |
DE (1) | DE59603534D1 (sk) |
DK (1) | DK0747486T3 (sk) |
ES (1) | ES2140757T3 (sk) |
HU (1) | HU219855B (sk) |
NO (1) | NO319146B1 (sk) |
PT (1) | PT747486E (sk) |
SK (1) | SK281873B6 (sk) |
TW (1) | TW528803B (sk) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010125829A1 (ja) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | 三井化学株式会社 | 3-メルカプトプロピオン酸またはその塩を製造する方法 |
CN109251169B (zh) * | 2018-10-08 | 2022-08-16 | 盐城工学院 | 一种利用2-op精馏残渣制备吡啶-2-甲酸铬的方法 |
CN111072558B (zh) * | 2019-11-05 | 2022-05-24 | 南京红太阳生物化学有限责任公司 | 一种2,3-二氯-6-氰基吡啶的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61162191A (ja) * | 1985-01-11 | 1986-07-22 | Nitto Chem Ind Co Ltd | 微生物による有機酸類の製造法 |
JP3009421B2 (ja) * | 1990-02-28 | 2000-02-14 | 秀明 山田 | 有機酸の生物学的製造法 |
GB9005965D0 (en) * | 1990-03-16 | 1990-05-09 | Shell Int Research | Herbicidal carboxamide derivatives |
US5264361A (en) * | 1991-03-18 | 1993-11-23 | Lonza Ltd. | Microbiological process for the production of 6-hydroxypicolinic acid |
US5270203A (en) * | 1992-03-13 | 1993-12-14 | Lonza Ltd. | Biologically pure culture of Alcaligenes faecalis DSM 6335 |
-
1996
- 1996-05-29 CA CA002177651A patent/CA2177651C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 SK SK716-96A patent/SK281873B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 DK DK96109088T patent/DK0747486T3/da active
- 1996-06-05 ES ES96109088T patent/ES2140757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 DE DE59603534T patent/DE59603534D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 JP JP14271996A patent/JP3810860B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 PT PT96109088T patent/PT747486E/pt unknown
- 1996-06-05 CZ CZ19961636A patent/CZ288989B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 EP EP96109088A patent/EP0747486B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 AT AT96109088T patent/ATE186328T1/de active
- 1996-06-06 US US08/659,362 patent/US5702930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 NO NO19962389A patent/NO319146B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 KR KR1019960020328A patent/KR100471703B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 HU HU9601582A patent/HU219855B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 CN CN96110476A patent/CN1127573C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-12 TW TW085107071A patent/TW528803B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO319146B1 (no) | 2005-06-27 |
EP0747486B1 (de) | 1999-11-03 |
CA2177651A1 (en) | 1996-12-08 |
SK281873B6 (sk) | 2001-08-06 |
HUP9601582A2 (en) | 1997-03-28 |
JPH08332094A (ja) | 1996-12-17 |
CN1127573C (zh) | 2003-11-12 |
DK0747486T3 (da) | 2000-01-31 |
US5702930A (en) | 1997-12-30 |
HU9601582D0 (en) | 1996-07-29 |
KR970001546A (ko) | 1997-01-24 |
ATE186328T1 (de) | 1999-11-15 |
CZ163696A3 (en) | 1997-01-15 |
PT747486E (pt) | 2000-04-28 |
KR100471703B1 (ko) | 2005-06-20 |
HUP9601582A3 (en) | 2000-04-28 |
NO962389L (no) | 1996-12-09 |
JP3810860B2 (ja) | 2006-08-16 |
DE59603534D1 (de) | 1999-12-09 |
EP0747486A1 (de) | 1996-12-11 |
ES2140757T3 (es) | 2000-03-01 |
CA2177651C (en) | 2008-01-22 |
NO962389D0 (no) | 1996-06-06 |
TW528803B (en) | 2003-04-21 |
HU219855B (hu) | 2001-08-28 |
CN1145956A (zh) | 1997-03-26 |
CZ288989B6 (cs) | 2001-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2053300C1 (ru) | Штамм бактерий rhodococcus rhodochrous - продуцент нитрилгидратазы | |
US5134077A (en) | Microorganisms of the genus Erwinia useful for preparing 2,5-diketo-D-gluconic acid | |
US5360731A (en) | Bacteria capable of stereospecifically hydrolyzing R-(-)-2,2-dimethylcyclopropanecarboxamide | |
SK278496B6 (en) | Microbiological producing method of 6-hydroxypicolinic acid | |
SK71696A3 (en) | A method of microbiological production of heteroaromatic carboxylic acids by using microorganizms of genus alcaligenes | |
US5516661A (en) | Microbiological process for the production of aromatic hydroxy-heterocyclic carboxylic acids | |
PL184111B1 (pl) | Mikrobiologiczny sposób wytwarzania heteroaromatycznych kwasów karboksylowych | |
US5270203A (en) | Biologically pure culture of Alcaligenes faecalis DSM 6335 | |
US5338667A (en) | Microbiological process for the production of malonyl-7-amino-cephalosporanic acid derivatives using Sphingomonas sp. DSM 7007 | |
US5352592A (en) | Microbiological process for the production of 5-hydroxypyrazinecarboxylic acid | |
CA2062667C (en) | Microbiological process for the production of 6-hydroxynicotinic acid | |
CA2063225C (en) | Microbiological process for the production of 6-hydroxypicolinic acid | |
JPH01104194A (ja) | D−(−)−酒石酸の製造法 | |
CA2163602A1 (en) | Di-and trisubstituted pyridines and their preparation | |
US5264362A (en) | Microbiological process for the production of 6-hydroxynicotinic acid | |
PT912751E (pt) | Processo para a producao de derivados de d-prolina por meio de microrganismos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130604 |