SK70895A3 - Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK70895A3
SK70895A3 SK708-95A SK70895A SK70895A3 SK 70895 A3 SK70895 A3 SK 70895A3 SK 70895 A SK70895 A SK 70895A SK 70895 A3 SK70895 A3 SK 70895A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound according
compounds
anandamide
small
group
Prior art date
Application number
SK708-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Raphael Mechoulam
Aviva Beuer
Lumir Hanus
William A Devane
Original Assignee
Yissum Research Devel Of The H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yissum Research Devel Of The H filed Critical Yissum Research Devel Of The H
Publication of SK70895A3 publication Critical patent/SK70895A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Amidy polynenasýtených mastných kyselín vzorca I, kde R je alkenylová skupina polynenasýtenej mastnej kyseliny so 16 až 28 uhlíkovými atómami, s 2 až 6 dvojitými väzbami, prednostne všetkými v konfigurácii cis, pričom prvá dvojitá väzba je v polohe C-3, C-6, alebo C-9, počítané od nekarboxylovej časti molekuly. R je vodík, nižší alkyl, skupina -OH alebo -{CH2)n-OH, kde n je malé celé číslo, pričom ak je R vodík, je R’nižši alkyl alebo skupina -(CH2) m-OH, kde m je malé celé číslo, ak je Rnižši alkyl, je R'skupina -(CH2) p-OH, kde p je malé celé číslo, ak je R skupina -OH, je R' skupina -(CH2)q-OH, kde q je malé celé číslo, alebo ako R’, tak R je skupina -(CH2) n-OH, kde n je malé celé číslo, a ich adičné soli s kyselinami a komplexy sú schopné zastúpiť prirodzene sa vyskytujúce anandamidy v mozgu a viazať sa na kannabinoidový receptor. Zlúčeniny vykazujú fyziologickú aktivitu sú vhodné ako účinná zložka farmaceutických prípravkov na liečbu zápalov, migrén, spastickcj činnosti, glaukómu a roztrúsenej sklerózy. Účinná zložka môže mať rádioaktívne označenú formu.
- i Deriváty mastných kyselín a farmaceutické prípravky s ich obsahom
Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých polynenasýtených amidov mastných kyselín a ich derivátov. Časť z nich je prítomná v mozgu a časť sú syntetické produkty. Nové čisté zlúčeniny majú rôzne farmakologické vlastnosti. Inhibujú špecifickú väzbu kannabinoidovej sondy na synaptosomálne membrány. Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť v rádioaktívne značenej forme.
Doterajší stav techniky
Etanolamid arachidonovej kyseliny (anandarnid) a podobné zlúčeniny sú stavebnými súčasťami mozgu. Anandamid a určité jemu podobné zlúčeniny sa viažu na kannabionoidový receptor. Väzba anandamidu na kannabinoidový receptor je podobná väzbe Ä9-tetrahydrokannabinolu. V tele existuje mnoho médiátorov, ktoré sú derivátmi arachidonovej kyseliny, ako sú prostaglandiny a leukotrieny, ktoré sú prítomné ako velké skupiny príbuzných zlúčenín. Niektoré z nich sa neviažu na kannabinoidový receptor a jedným z cielov vynálezu bolo nájsť a identifikovať zlúčeniny, ktoré majú fyziologické vlastnosti podobné vlastnostiam anandamidu.
Existencia receptoru a vysoké štruktúrne požiadavky na kannabinoidovú aktivitu ukazujú na možnú prítomnosť špecifického endogénneho kannabinoidového ligandu.
Podstata vynálezu
Endogénne ligandy pre kannabinoidový receptor doposiaľ neboli identifikované. Arachidonoyletanolamid, t.j. nový derivát arachidonovej kyseliny, nazývaný anandamid, bol izolovaný z bravčového mozgu. Jeho štruktúra bola stanovená hmotovou spektroskopiou a nukleárnou magnetickou rezonančnou spektroskopiou a potvrdená syntézou. Inhibuje špecifickú väzbu značenej kannabinoidovej sondy na synaptosomálne membrány spôsobom typickým pre konkurenčné ligandy a vyvoláva koncentračné závislú inhibíciu elektricky vyvolanej kŕčovej odpovede myšieho vas deferens, čo je charakteristický účinok psychotropných kannabinoidov. Boli syntetizované podobné zlúčeniny a skúmané ich farmakologické vlastnosti.
A 9-Tetrahydrokannabinol ( Δ9-ΤΗΟ), psychoaktívna zložka Cannabis, sa viaže na špecifický receptor v mozgu, kondenzovaný s G-proteínom. Bol síce klonovaný kannabinoidový receptor u človeka a u krysy, ale jeho fyziologická funkcia je neznáma. Spolahlivo potvrdené behaviorálne účinky THC a hojnosť: a anatomická lokalizácia receptoru v mozgu naznačuje okrem iných funkcií rolu receptoru pri kontrole pohybov, pamäte, emócii a modulácie bolesti.
Existencia receptoru a vysoké štruktúrne požiadavky na kannabinoidovú aktivitu ukazujú na možnú prítomnosť špecifického endogénneho kannabinoidového Ugandu.
Pri screeningu na endogénne kannabinoidové zlúčeniny boli testované frakcie odvodené z mozgu s použitím odstredivkového testu väzby rádioligandov. Ako sonda bol použitý trítiovaný HU-243 (ll-hydroxyhexahydrokannabinol-3-dimetylheptylový homológ) s hodnotou Κθ 45 pM v krysých synaptosomáIných membránach. Extrakty bravčového mozgu, rozpustné v organických rozpúšťadlách, boli najprv chromatografované štandardným postupom pre delené lipidy. Bravčové mozgy boli homogenizované v chloroforme a/alebo metanole a odstreďované pri 13 000 x g. Organický extrakt bol po rozdelení hlavných skupín lipidov [C.C. Sweeley, Methods Enzymol. 14, 254 (1969); J.C. Dittmer a M.A. Wells, tamtiež, str. 482] s použitím elučných schémat frakcionovaný na silikagéle [Kieselgel 60, 70-230 mesh]. Mnohé z pôvodných frakcií izolovaných z mozgu inhibovali väzbu [3H]HU-243 na kannabinoidový receptor. Zvláštna pozornosť bola venovaná väzbe [3H]HU-243 na mikrofugálne trubičky zo silikónovaného polypropylénu, v ktorých bol test uskutočňovaný. Obvykle uľpie na mikrofugálnej trubičke asi 15 až 20 % pridaného [3H]HU-243 a toto množstvo sa mierne zvyšuje s tým, ako je rádioligand z receptoru vytesňovaný neznačenými kannabinoidmi. Pri monitorovaní trojstrannej rovnováhy [3H]HU-243 medzi synaptosomálnymi receptormi, roztokom a mikrofugálnou trubičkou sme pozorovali, že všetky surové mozgové frakcie, ktoré inhibovali väzbu [3H]HU-243 na receptory, tiež inhibovali väzbu rádioligandu na mikrofugálnu trubičku. Niekoľko sľubných frakcii bolo prečistených s použitím nízkotlakovej i strednetlakovej stĺpcovej chromátografie a chromátografie na tenkej vrstve (TLC). Bola použitá kombinácia systému s normálnou a reverznou fázou. TLC: Rf 0,65 na analytickej doštičke RP-18 (Merck), elúcia metanol - dichlórmetán 4:1, vyvíjanie dvakrát - čelo prvého rozpúšťadla: 3,1 cm, čelo druhého rozpúšťadla: 7,4 cm [W.A. Devane, L. Hanus, Mechoulam, Proceed. 5th Nordic Neuroscience Meet., publ. Univ. Kuopio Med., str. 198 (1991)]. Anandamid sa vymýva zo stĺpca silikágelu (Kieselgel 60, 40 - 63 nm, Merck) systémom metanol - chloroform 2 : 98. Z kolóny s reverznými fázami (RP-C, 40 - 6 3 μπι, Sigma) sa vymýva systémom metanol - voda 88 : 12.
Bola získaná zlúčenina (0,6 mg zo 4,5 kg mozgu) o názve anandamid, ktorá vykazuje na TLC jednu škvrnu a pri plynovej chromátografii (GC) s použitím detekcie hmotovým spektrometrom sa vymýva prevažne ako jeden pik. Anandamid inhibuje špecifickú väzbu [3H]HU-243 na synaptosomálne membrány spôsobom typickým pre konkurenčné Ugandy s hodnotou Κθ 52 ± 1,8 nM (n = 3) (obr. 1). V tomto systéme bola pre Δ 9-THC hodnota KD 46 ± 3 nM.
Výsledky predchádzajúcich experimentov, pri ktorých sme porovnávali inhibičný účinok 1,1-dimetylheptyl-homológov (+) a (-)-ll-hydroxy-delta-8-tetrahydrokannabinolu na elektricky vyvolanú kŕčovú odpoveď myšieho vas deferens, ukazujú, že tento preparát je vhodný ako model pre hodnotenie funkcie psychotropných kannabinoidov. R.G. Pertwee, L.A. Stevenson,
D.B. Elrick, R. Mechoulam, A.D. Corbett, Brit. J. Pharmacol. 105, 980 (1972). Anandamid vyvolával koncentračné závislú inhibíciu kŕčovej odpovede (obr. 2). Inhibícia nebola rušená naloxonom (300 nM). Hodnoty inhibicie sú porovnatelné s hodnotami väzby na receptor.
Štruktúra anandamidu bola určená hmotovou spektrometriou (MS) a nukleárnou magnetickou rezonančnou (NMR) spektroskopiou. Ďalšie údaje boli získané z merania GC-MS a CID na trimetylsilylovom deriváte látky. Výsledky ukazujú, že anandamid je etanolamid tetraenovej C20 mastnej kyseliny.
Podpora pre uvedenú štruktúru bola nájdená v chovaní anandamidu za podmienok GC-MS.
Tepelnou dehydratáciou vzniká elektrónovou ionizáciou (EI) ión m/z 329 M+ a pod Cl m/z 330 MH+. Ako m/z 330 MH+, tak m/z 329 M+ vznikajú za podmienok EI v zariadení s lapačom iónov (obr. 3). Fragmentačná schéma produktov dehydratácie bola v oblasti nízkych hmotností EI hmotového spektra podobná pre anandamid i palmitoyletanolamid: m/z 85 (ión z McLaffertyho prešmyku) a m/z 98 (produkt f-štiepenia) (obr. 4). EI hmotové spektrum dehydratovaného palmitoyletanolamidu vykazuje ión m/z 112 zodpovedajúci fragmentu z δ-štiepenia. Absencia tohoto iónu v EI hmotovom spektre získanom GC-MS analýzou anandamidu ukazuje na prítomnosť prvej dvojitej väzby v tetraenovej kyseliny v polohe 5 (ako v arachidonoyletanolamide, u ktorého sa neočakáva produkt δ-štiepenia) (obr. 4).
Boli zaznamenané spektrá XH NMR. Piky prislúchajúce pro tónom dvojitej väzby (δ 5,30 - 5,45, mult) boli kombinované s pikami protónov, ktoré majú chemické posuny allylických dvojitých väzieb (δ 2,75 - 2,90, mult). Takéto dvojité allylické protóny sú typické pre početné prirodzene sa vyskytujúce cís-nekonjugované polynenasýtené mastné kyseliny, ako je linoleová a arachidonová kyselina. Medzi δ 2,01 - 2,27 boli pozorované tri páry protónov, ktoré sme priradili 2 allylickým metylénovým skupinám a 1 metylénovej skupine v polohe a ku karbonylovej skupine. Bola zistená len jedna metylová skupina (0,88, t). Piky nájdené pre 2 protóny pri 3,42 (N-CH, t), 2 protóny pri 3,72 (O-CH2, t) a 2 protóny pri 2,20 (COCH2, t) majú podobné chemické posuny a schémy spinových interakcií, aké sú pozorované v NMR spektre syntetického palmitoyletanolamidu. Boli kombinované piky pre N-CH2 a O-CH2·
Porovnanie uvedených analytických dát nás viedlo k záveru, že anandamid má štruktúru nového chemického indivídua arachidonoyletanolamidu, t.j. (Z)-N-2-hydroxyetyl-5,8,11,14-ikosatetraenamidu. Tento záver bol potvrdený syntézou. Arachidonoylchlorid, pripravený z arachidonovej kyseliny a oxalylchloridu (21) v metylénchloride bol pri 0 C pridaný v dusíkovej atmosfére k etanolamínu (v 10-násobnom molárnom prebytku) v metylénchloride. Po 15 min bola reakčná zmes premytá vodou, vysušená a produkt (výťažok cca 90 %) bol prečistený chromatografiou na stĺpci silikagélu (elúcia 2% metanolom v chloroforme) na arachidonoyletanolamid ako olej v čis tote 97 % (podlá GC-MS). bol identický s produktom (300 MHz) a GC-MS (retenčný 3). Syntetický anandamid sa Ki = 39 ± 5,0 nM (n = 3).
Syntetický arachidonoyletanolamid získaným pomocou TLC (10), NMR čas a fragmentačná schéma) (obr. viaže na kannabinoidový receptor
Zdá sa, že táto prečistená nová zlúčenina anandamid je prítomná ako súčasť mozgu. Je možné, že je táto zlúčenina prítomná vo forme komplexu s inou zlúčeninou alebo v akejkolvek inej forme, ale podlá vynálezu bolo zistené, že zlúčeni na, definovaná tu ako anandamid, je charakterizovaná tu uvedenými vlastnosťami. Tu definované podobné zlúčeniny sú charakterizované v podstate ekvivalentnými vlastnosťami a sú tiež súčasťou vynálezu.
Vynález sa tiež týka značenej formy týchto zlúčenín, ktorá sa dá využívať v rôznych výskumných projektoch a testoch.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prípravkov, obsahujúcich účinné množstvo jednej zo zlúčenín podlá vynálezu.
Syntetickou metódou, opísanou pre arachidonoyletanolamid, boli pripravené etanolamidy týchto nenasýtených mastných kyselín:
systematický triviálny Shortlandovo názov názov označenie
9,12-oktadecenová* linoleová 18:2 (n-6)
6,9,12-oktadekatrienová δ-linolenová 18:3 (n-6)
8,11,14-eikosatrienová Λσιηο-δ-linolenová 20:3 (n-6)
4,7,10,13,16-dokosapentanová - 20:5 (n-6)
9,12,15-oktadekatrienová δ-linolenová 18:3 (n-3)
5,8,11,14,17-eikosapentaenová - 20:5 (n-3)
4,7,10,13,16,19-dokosahexanová - 22:6 (n-3)
5,8,11-eikosatrienová - 20:3 (n-9)
* konfigurácia dvojnej väzby je vo všetkých prípadoch cis.
Tieto deriváty etanolamidu majú protizápalové, analgetické, antiglaukómové a antiemetické účinky (ako je uvedené ďalej). Pre získanie 14C-značených zlúčenín, významných pre biologické štúdie, bol vyššie uvedený syntetický postup opakovaný s 14C-značenou arachidonovou kyselinou a bolo získané 50 mCi/mmol 14C-arachidonoyletanolamidu. S 3H-arachidonovou kyselinou sme získali 150 Ci/mmol 3H-arachidonoyletanolamidu. Pri použití 14C-značeného etanolamidu sme získali 50 mCi/mmol 14C-arachidonoyletanolamidu.
Biologické výsledky
Analgéza
Nové zlúčeniny boli testované štandardným testom s horúcou platňou. Reprezentatívne výsledky sú uvedené v tabuľke I.
Zlúčeniny boli rozpustené v zmesi detergentu (Emulphor), etanolu a fyziologického roztoku 5 : 5 : 90 a podávané injekčné intravenózne do chvostovej žily pri objeme injekcie 0,1 ml/10 g telesnej hmotnosti.
Antiemetická účinnosť
Zlúčeniny boli testované taktiež na holuboch proti emesii vyvolanej antineoplastikom (cisplatin) metódou opísanou Feigenbaumom a d., Eur. J. Pharmacol. 169, 159-165 (1989). Reprezentatívne výsledky sú uvedené v tabuľke I.
Zlúčeniny boli rozpustené rovnako ako pri analgetickom teste a podávané subkutánne. Objem injekcie bol 1,0 ml/kg telesnej hmotnosti.
Antiglaukómová účinnosť
Zlúčeniny boli tiež testované na antiglaukómovú účinnosť na králikoch so stabilným glaukómom, vyvolaným injekciou δ-chymotrypsínu do oka metódou podrobne opísanou R. Mechoulamom ad., On the therapeutic possibilities of some cannabino ids, v The Therapeutic Potential of Marihuana (ed. S. Cohen, R.C. Stillman), Plénum Press, New York, 1975, str. 35 - 48. Účinnosť zlúčenín bola porovnávaná s pilokarpínom (štandardné liečivo proti glaukómu), ktorý pri použití 0,01% vodného roztoku znižuje vnútroočný tlak (IOP) a zdržuje polčas navratu k pôvodnému (IOP) na asi 30 hodín.
Etanolamidy mastných kyselín podávané do oka v 0,1 % roztoku boli menej účinné než pilokarpíny a zdržovali polčas návratu k pôvodnému IOP na 2 až 10 hodín.
Zlúčeniny boli rozpustené rovnako ako pri analgetickom teste a pre dosiahnutie požadovanej koncentrácie ďalej zriedené fyziologickým roztokom.
Protizápalová účinnosť
Zlúčeniny boli testované metódou podlá W. Calhouna ad., Agents and Actions, 21, 306-309 (1987). Ortuť ako vytesňovacie prostredie bola nahradená vodou. Do chodidlovej plochy pravej zadnej labky samice myši (20 až 25 g) bol s.c. injekčné vpravený PAF (1,0 μφ) alebo arachidonová kyselina (1,0 mg) v roztoku v 50 μΐ 5% etanolu vo fyziologickom roztoku. Myši boli počas tejto procedúry pod éterovou anestéziou. Pred ošetrením a 15 min po injekcii PAF alebo 30 min po injekcii arachidonovej kyseliny bol vytesnením vody meraný objem pravej labky do úrovni vonkajšieho členka. Pre každú myš bola vypočítaná zmena objemu labky. Výsledky pre dva z testovaných etanolamidov sú uvedené v tabuľke II.
Dávkovanie
Účinná dávka pre človeka je v prípade injekčného alebo orálneho podania 1 až 100 mg celkom za deň.
Tabuíka I
Analqéza a redukcia zvracania
zlúčenina analgéza ED50 (mg/kg) redukcia zvracania (50 %) * (mg/kg)
arachidonoyletanolamid 4,2 2,5
5,8,11,14,17-eikosapentaenoyl-
etanolamid 5,2 3,6
4,7,10,13,16,19-dokosahexaenoyl-
etanolamid 6,1 4,8
5,8,11-eikosatrienoyletanolamid 7,6 6,2
myši ** holubí
Tabufka II
Inhibicia opuchu labky vyvolaného arachidonovou kyselinou dávka*1 (mg/kg) arachidonoyletanolamid
4,7,10,13,16,19dokosahexaenoyletanolamid
0,010 56,2 -
0,025 58,4 -
0,050 74,2 52,4
0,100 98,0 66,8
0,250 100,0 72,0
*
Uvedené hodnoty predstavujú percento inhibície edému labky v porovnaní s kontrolami ošetrenými vehikulom. Štatistická významnosť 95 % podía ANOVA. 5 myší v skupine.
b Kontrolným myšiam bol orálne (50 μΐ) podaný podzemnicový olejom. Nárast objemu labky 38 ± 4 μΐ.
Prehlad obrázkov na výkresoch
Vynález je bližšie vysvetlený v súvislosti s pripojenými výkresmi, kde:
o obr. 1 znázorňuje kompetitivnu inhibiciu väzby [ H]HU-243 prirodzeným anandamidom, obr. 2 ilustruje inhibíciu kŕčovej odpovede vas deferens prirodzeným anandamidom, obr. 3 predstavuje GC-MS spektrum anandamidu, obr. 4 znázorňuje štruktúru niektorých opisovaných zlúčenín, obr. 5 predstavuje EI GC-MS spektra dehydratovaného ňomo-T^-linolenoyletanolamínu (5), obr. 6 predstavuje EI GC-MS spektra dehydratovaného dokosatetraenoyletanolamínu (zlúčenina 6), obr. 7 predstavuje EI GC-MS spektra ňofflo-6-linolenoyletanol-aminu (5) a dokosatetraenoyletanolamínu (hore a dole), obr. 8 znázorňuje kompetitivnu väzbu [3H]HU-243 zlúčeninou (štvorce) a zlúčeninou 6 (trojuholníky), obr. 9 je zoznam vzorcov niektorých zlúčenín podlá vynálezu.
Legenda
Obr. 1 - kompetitívna inhibícia väzby [3H]HU 243 prirodzeným anandamidom. Synaptosomálne membrány boli pripravené z celých krysích mozgov bez mozgového kmeňa (samčí Sprague-Dawley, 430 až 470 g). [3H]HU 243 (45 až 55 pM) bol inkubovaný 90 min pri 30 C so synaptosomálnymi membránami (obsah proteínov 3 až 4 μg) bud s anandamidom v uvedených koncentráciách alebo so samotným vehikulom (bovinný sérový albumín bez mastných kyselín, konečná koncentrácia 0,5 mg/ml). Naviazaný a volný rádioligand bol oddelený centrifugáciou (podrobnosti testu viď. odkaz 8). Dáta boli normalizované na 100 % špecifickej väzby, ktorá bola stanovená pomocou 50 nM neznačeného HU-243. Množstvo špecifických väzieb tvorilo 77 až 82 % celkovej rádioaktivity, naviazanej na membrány. Symboly hodnôt (□,ô) predstavujú priemer z trojnásobného stanovenia z dvoch nezávislých experimentov. Hodnota (stred ± SE, n = 3) bola stanovená pomocou programu Ligand; = 52 ± 1,8 nM.
Obr. 2 - inhibícia kŕčovej odpovede vas deferens prirodzeným anandamidom. Vaša deferentia, získaná z myší MFI, bola zaliata do 4 ml silikónovaných orgánových kúpelov s počiatočnou tenziou 0,5 g. Kúpele obsahovali Krebsov roztok bez iónov Mg++, ktorý bol uchovávaný pri 37 C a prebublávaný 95 % 02 a 5 % CO2· Tkanivá boli supramaximálne stimulované 0,5s radami po 3 pulzoch (frekvencia radov 0,1 Hz, trvanie pulzu 0,5 ms). Boli zaznamenané izometrické koncentrácie. Prírodný anandamid bol dispergovaný v Tweene 80 a fyziologickom roztoku (viď. odkaz 12) a pridávaný v objemoch 40 μΐ. Tween 80 neinhiboval kŕčovú odpoveď pri maximálne použitej koncentrácii kúpeľa (0,63 μg/ml, n = 6).
Obr. 3 - GC-MS spektrum anandamidu na zariadení s lapačom iónov. Anandamid podlieha za týchto podmienok tepelnému rozkladu a preto zobrazené spektrum patrí v skutočnosti iónu
M+ zodpovedajúceho 2-oxazolínu.
Obr. 4 - štruktúry anandamidu a palmitoyletanolamidu a dihydro- a tetrahydrooxazolových iónových fragmentov, vzniknutých z týchto etanolamidov mastných kyselín tepelnou dehydratáciou za podmienok GC-MS. Ión m/z 112 vzniká len z palmitoyletanolamidu.
Zlúčeniny izolované z mozgu a syntetizované názov zlúčeniny
cis-Ί,10,13,16-dokosatetraenoyletanolamid
34,4 ± 3,2 nM anandamid
39,0 ± 5,0 nM homo-T-linolenoyletanolamid
53,4 ± 5,5 nM
Syntetické zlúčeniny, pripravené a testované názov zlúčeniny
N-propyl-5,8,11,14-eikosatetraenoylamid N-etyl-5,8,11,14-eikosatetraenoylamid N-metyl-5,8,11,14-eikosatetraenoylamid arachidonoyl-p-dimetyletanolamid
11,7 ±
34,0 ±
60,0 ±
2.6 nM
2.7 nM
7,4 nM
161,8 ± 34,1 nM
Analýza:
Zlúčenina 5: pre C22H39NO2 (m.h. 349) vypočítané C 75,59 % H 11,25 % N 4,01 % nájdené C 75,85 %
H 11,01 %
N 3,88 %
Zlúčenina 6: pre C24H41NO2 (m.h. 375) vypočítané C 76,75 %
H 11,00 %
N 3,73 %
nájdené C 76,92 %
H 11,34 %
N 3,60 %
Účinné izolované a/alebo pripravené nenasýtené acyletanolamidy názov zlúčeniny (väzba na receptor) cis-5,8,11,14-eikosatetraenoyletanolamid (anandamid) 39,0 ± 5 nM z kyseliny 20:4 (n-6), syntetický a z mozgu
CONHCHzCHjOH cis-Ί,10,13,16-dokosatetraenoyletanolamid z kyseliny 22:4 (n-6) 34,4 ± 3,2 nM syntetický a z mozgu
C0NHCH2CH20H
Ao2ľ2o-/'-linolenoyletanolamid 53,4 ± 5,5 nM (cis-8,11,14-eikosatrienoyletanolamid) (z cis-8,11,14-eikosatrienové kyseliny) 20:3 (n-6) syntetický a z mozgu
C0NHCH2CH20H cis-4,7,10,13,16,19-dokosahexaenoyletanolamid z kyseliny 22:3 (n-3)
328,9 nM
CONHCHjCHjOH cis-ll,14-eikosadienoyletanolamid
1,5 μΜ z kyseliny 20:2 (n-6)
CONHCHjCHjOH tf’-linolenoyletanolamid 4,6 ± 0,3 μΜ (cis-8,9,12-oktadekatrienoyletanolamid) (z cis-6,9,12-oktadekatrienové kyseliny) 10:3 (n-6) conhchzch2oh
Farmaceutické prípravky obsahujúce ako účinnú zložku účinné množstvo zlúčenín podlá vynálezu majú rôzne farmakologické účinky. Napríklad je možné uviesť protizápalové, antiastmatické, analgetické, antiglaukómové, antimigrénové a antispastické účinky. Stimulujú tiež náladu a zlepšujú príznaky roztrúsenej sklerózy. Dávková forma závisí na konkrétnej zlúčenine a terapeutickej aplikácii a obvykle je v rozmedzí od asi 1 do asi 100 mg. Výhodné rozmedzie je medzi asi 5 a asi 25 mg na dávku.
Literatúra:
1. Devane, W.A. a d., Hanus, L., Breuer, A., Pertwee, R.G., Stevenson, L.A., Griffin, G., Gibson, D., Mandelbaum, A., Etinger, A., Mechoulam, R.: Isolation and Structure of a Brain Constituent that Binds to the Cannabinoid Receptor, Science, 1992, 258, 1946-1949,
2. Fride, EW., Mechoulam, R.: Pharmacological Activity of the Cannabinoid Agonist Anandamide, a Brain Constituent, Eur. J. Pharmacol., 1993, 231, 313-314,
3. Vogel, Z., Barg, J., Levy, R., Saya, D., Heldman, E., Mechoulam, R.: Anandamide, a Brain Endogeneous Compound, Interacts Specifically with Cannabinoid Receptors and Inhibits Adenylate Cyclase, J. Neurochem. (v tlače),
4. Bachur N.R., Masek, K., Melmon, K.L., Udenfriend, S.: Fatty Acid Amides of Ethanolamíne in Mammalian Tissues, J. Biol.
Chem., 1965, 240, 1019-1024,
5. Agranoff, B.W., v Basic Neurochemistry, ed. Seigel, G. ,
Agranoff, B., Albers, R.W., Molinoff, P., Raven Press, New
York, 1989.
6. Devane, W. A. ad., Breuer, A., Jarbe, T.U.C. , Eisen, M. ,
Mechoulam, R.: A Novel Próbe for the Cannabionoid Receptor, J, Med. Chem., 1992, 35, 2065-2069.

Claims (9)

1. V podstate čisté zlúčeniny všeobecného vzorca
R - CO - N - R'
I
R kde
R je alkenylová skupina polynenasýtenej mastnej kyseliny so 16 až 28 uhlíkovými atómami, s 2 až 6 dvojnými väzbami, prednostne všetkými v konfigurácii cis, pričom prvá dvojitá väzba je v polohe C-3, C-6 alebo C-9, počítané od nekarboxylové časti molekuly,
R je vodík, nižší alkyl, skupina -OH alebo -(CH2)n-OH, kde n je malé celé číslo, pričom, ak je R vodík, je R' nižší alkyl alebo skupina -(CH2)m-OH, kde m je malé celé číslo,
ak je R nižší alkyl, je R' skupina -(CH2)p-OH, kde p je malé celé číslo, ak je R skupina -OH, je R' skupina -(CH2)q-OH, kde q je malé celé číslo, alebo ako R', tak R je skupina -(CH2)n-OH, kde n je malé celé číslo, a ich adičné soli s kyselinami a komplexy.
2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde alkenylovou skupinou je skupina oktadekadiénová, oktadekatriénová, eikosapentaénová, dokosahexaénová, eikosatriénová alebo eikosatetraénová.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo súboru zahrňujúceho arachidonoyletanolamid, cis-Ί,10,13,16-dokosa-tetraenoyletanolamid, homo-S-linolenoyletanolamid, N-propyl-5,8 , 11,14-eikosatetraenoylamid, N-etyl-5,8,11,14-eikosatetraenoylamid, N-metyl-5,8,11,14-eikosatetraenoylamid a arachidonoyl-B-dimetyletanolamid.
4. Protizápalový, antiastmatický, analgetický, antiemetický, protiglaukómový, protimigrénový, antispastický farmaceutický prípravok, zlepšujúci náladu a príznaky roztrúsenej sklerózy, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1, 2 alebo 3.
5. Prípravok podlá nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu podlá nároku 3.
6. Prípravok podlá nároku 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že dávková jednotka pre podanie človeku je asi 1 až asi 100 mg účinnej zlúčeniny.
7. Zlúčenina podlá nároku 1, 2 alebo 3 v rádioaktívne značenej forme.
8. Zlúčenina podlá nároku 7, značená 3H alebo 14C.
9. Prostriedok pre naviazanie na kannabinoidový receptor v mozgu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1, 2 alebo 3.
OBR. 1 ?V [Anandamid], ηΜ
OBR. 2 rH cn
Arachidonylethanolamid (anandamid )
CH3(CH2)14CONHCH2CH2OH
Palmitylethanolamid
NH - CH2| +
CH, = \
o - ch2 m/z 85
NH - CH, // ch, = ch - c \
o - ch2 m/z 98
CH2 = CH
NH - CH, //
CH, - C
SK708-95A 1992-11-30 1993-11-30 Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them SK70895A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL10393292A IL103932A (en) 1992-11-30 1992-11-30 Fatty acid and pharmaceutical compositions containing them
PCT/US1993/011625 WO1994012466A1 (en) 1992-11-30 1993-11-30 Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK70895A3 true SK70895A3 (en) 1995-09-13

Family

ID=11064282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK708-95A SK70895A3 (en) 1992-11-30 1993-11-30 Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0670826B1 (sk)
JP (1) JPH08504195A (sk)
CN (1) CN1097735A (sk)
AU (1) AU5733494A (sk)
CZ (1) CZ136195A3 (sk)
DE (1) DE69328492T2 (sk)
ES (1) ES2145118T3 (sk)
HU (1) HUT73177A (sk)
IL (1) IL103932A (sk)
PL (1) PL309051A1 (sk)
SK (1) SK70895A3 (sk)
WO (1) WO1994012466A1 (sk)
ZA (1) ZA938947B (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631297A (en) * 1994-07-11 1997-05-20 Pate; David W. Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same
US5977180A (en) * 1994-07-11 1999-11-02 Pate; David W. Anandamide analog compositions and method of treating intraocular hypertension using same
IT1271267B (it) * 1994-12-14 1997-05-27 Valle Francesco Della Ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi
DE19544635A1 (de) * 1995-11-30 1997-06-05 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Aminoalkoholderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19706903A1 (de) * 1997-02-21 1998-08-27 Bayer Ag Verwendung von bekannten Agonisten des zentralen Cannabinoid-Rezeptors CB 1
AU765670B2 (en) * 1998-04-03 2003-09-25 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Synthetic endogenous cannabinoids analogues and uses thereof
EP1645270B1 (en) * 1998-05-29 2010-04-28 Neurosciences Research Foundation Inc. Control of pain with ANANDAMIDE
US7897598B2 (en) 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
JP3720264B2 (ja) 1998-08-17 2005-11-24 千寿製薬株式会社 緑内障予防・治療剤
EP1049474A4 (en) * 1998-11-24 2004-12-29 Univ Connecticut CANNABIMIMETIC LIPID AMIDES FOR USE AS MEDICINES
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
GB9923738D0 (en) * 1999-10-07 1999-12-08 Nestle Sa Nutritional composition
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
CA2410401A1 (en) 2000-05-23 2001-11-29 Daniele Piomelli A novel treatment for cough
NO20006008L (no) 2000-11-28 2002-05-29 Thia Medica As Fettsyreanaloger for behandling av inflammatoriske og autoimmune sykdommer
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
MXPA03008823A (es) 2001-03-27 2004-08-12 Univ California Metodos, compuestos y composiciones para reducir la grasa corporal y modular el metabolismo de los acidos grasos.
WO2003008632A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Hoegestaett Edward Fatty acid conjugation as a method for screening of potentially bioactive substances
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
JP2006517194A (ja) 2002-06-06 2006-07-20 イッサム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティ オブ エルサレム 骨成長を調節するための方法、組成物および製造物
ITMI20030210A1 (it) * 2003-02-07 2004-08-08 Res & Innovation Soc Coop A R L Composti endocannabinoido-simili e loro impiego
EP1644335A4 (en) 2003-07-11 2008-06-04 Bristol Myers Squibb Co TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES COMPRISING MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
IL160420A0 (en) 2004-02-16 2004-07-25 Yissum Res Dev Co Treating or preventing diabetes with cannabidiol
AU2007248760A1 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 Eastern Virginia Medical School Novel cannabinoids and methods of use
US20080175902A1 (en) * 2006-11-30 2008-07-24 University Of Plymouth Methods for slowing the progression of multiple sclerosis
DK2176208T3 (en) 2007-07-30 2015-04-27 Zynerba Pharmaceuticals Inc Prodrugs of cannabidiol, compositions containing prodrugs of cannabidiol and methods of use thereof
WO2009109973A2 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Compounds and methods of treating obesity
WO2010013240A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Dekel Pharmaceuticals Ltd. Compositions and methods for treating inflammatory disorders
CN102725261B (zh) * 2009-11-25 2014-07-30 赛托麦蒂克斯有限公司 花生四烯酸类似物及用其进行镇痛治疗的方法
CN103877100B (zh) * 2013-05-21 2016-08-10 成都旗美健康食品有限公司 亚麻酸酰基乙醇胺的联合医用和保健用药物
EP3955747A4 (en) * 2019-04-15 2023-02-01 Metagenics, Inc. NEW HEMP AND PEA FORMULATION AND ITS USE

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE306730B (sk) * 1963-02-06 1968-12-09 Sumitomo Chemical Co
SE353319B (sk) * 1964-08-15 1973-01-29 Sumitomo Chemical Co
US4619938A (en) * 1984-03-21 1986-10-28 Terumo Kabushiki Kaisha Fatty acid derivatives of aminoalkyl nicotinic acid esters and platelet aggregation inhibitors
FR2584400B1 (fr) * 1985-07-05 1988-02-19 Cird Esters et amides de l'acide eicosatriynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
ES2145118T3 (es) 2000-07-01
DE69328492T2 (de) 2000-09-07
HU9501561D0 (en) 1995-07-28
AU5733494A (en) 1994-06-22
DE69328492D1 (de) 2000-05-31
JPH08504195A (ja) 1996-05-07
CZ136195A3 (en) 1995-11-15
IL103932A0 (en) 1993-04-04
EP0670826B1 (en) 2000-04-26
WO1994012466A1 (en) 1994-06-09
PL309051A1 (en) 1995-09-18
HUT73177A (en) 1996-06-28
EP0670826A4 (en) 1996-08-14
ZA938947B (en) 1994-08-02
CN1097735A (zh) 1995-01-25
IL103932A (en) 1997-02-18
EP0670826A1 (en) 1995-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK70895A3 (en) Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5618955A (en) Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing same
Hanus et al. Two new unsaturated fatty acid ethanolamides in brain that bind to the cannabinoid receptor
US4479932A (en) Brain-specific drug delivery
JP3887020B2 (ja) アズレニルニトロンスピントラッピング剤、ならびにその製造方法および使用方法
Bodor et al. Soft drugs. 7. Soft. beta.-blockers for systemic and ophthalmic use
JP5140224B2 (ja) バルプロ酸のリン脂質誘導体およびそれらの混合物
AU5622598A (en) Brain targeted low molecular weight hydrophobic antioxidant compounds
Jacob et al. Synthesis, brain uptake, and pharmacological properties of a glyceryl lipid containing GABA and the GABA-T inhibitor. gamma.-vinyl-GABA
Jacob et al. . gamma.-Aminobutyric acid esters. 2. Synthesis, brain uptake, and pharmacological properties of lipid esters of. gamma.-aminobutyric acid
US5869714A (en) Salts of omega-3-polyunsaturated fatty acids and pharmaceutical formulations containing them
Nishida et al. Female Sex Phermone of the German Cockroach, Blattella germanica (L.)(Orthoptera, Blattellidae), Responsible for Male Wing-Raising (I)
US5202313A (en) Bilobalide derivatives, their applications and formulations containing them
US4655973A (en) Conjugated polyprenylcarboxylic acids and their derivatives
US4725588A (en) Alkyl phospholipid antihypertensive agents in method of lowering blood pressure
Tegtmeier et al. Eicosanoids in rat brain during ischemia and reperfusion—correlation to DC depolarization
EP1469842A2 (en) Bicyclic cb2 cannabinoid receptor ligands
Sloan et al. Acyloxyamines as prodrugs of anti-inflammatory carboxylic acids for improved delivery through skin
AU2003209616A1 (en) Bicyclic CB2 cannabinoid receptor ligands
Haggerty et al. The pharmacological activity of the fatty acid conjugate 11-palmitoyloxy-Δ9-tetrahydrocannabinol
Ishiguro et al. Metabolic disposition of ethyl eicosapentaenoate and its metabolites in rats and dogs
Rotman et al. Norepinephrine uptake sites in cardiac tissue. Lack of affinity of 6-hydroxynorepinephrine and related compounds
Haj-Yehia et al. Pharmacokinetic analysis of the structural requirements for forming “stable” analogues of valpromide
Fullerton et al. Cardenolide analogs. 1. A 17. beta.-unsaturated aldehyde
Osgood et al. Drugs derived from cannabinoids. 7. Tachycardia and analgesia structure-activity relationships in. DELTA. 9-tetrahydrocannabinol and some synthetic analogs