SK6592003A3 - Atorvastatin hemi-calcium form VII - Google Patents
Atorvastatin hemi-calcium form VII Download PDFInfo
- Publication number
- SK6592003A3 SK6592003A3 SK659-2003A SK6592003A SK6592003A3 SK 6592003 A3 SK6592003 A3 SK 6592003A3 SK 6592003 A SK6592003 A SK 6592003A SK 6592003 A3 SK6592003 A3 SK 6592003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- atorvastatin hemi
- calcium
- form vii
- hydrates
- atorvastatin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka kryštalickej polymorfnej formy hemi-kalcium atorvastatinu a nového spôsobu prípravy kryštalických pevných foriem.
Doterajší stav techniky
Atorvastatín, ([R-(R*,R*)]-2-(4-fluórfenyl)-β,δdihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl] lH-pyrrol-l-héptanová kyselina), znázornený v laktónovej forme vzorcom I a jeho trihydrát vápenatej soli vzorca II je zo stavu techniky známy a je popísaný v US patentoch 4 681
893 a US 5 273 95 a v súvisiacej USSN prihláške 60/166 153, podanej 17. novembra 2000; všetky tieto publikácie sú tu zahrnuté ako odkazy.
(I) e «
Atorvastatín je jedným z triedy liekov nazývaných statíny. Statiny sú v súčasnosti terapeuticky najúčinnejšie lieky dostupné pre zníženie koncentrácie lipoproteinových častíc o nízkej hustote (low density lipoprotein particles, LDL) v krvnom riečišti u pacientov s rizikom kardiovaskulárneho ochorenia. Vysoká hladina LDL v krvnom riečišti je spojená s tvorbou koronárnych lézií, ktoré zabraňujú prietoku krvi, a môžu prasknúť a podporiť trombózu. Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996). Bolo preukázané, že zníženie hladín LDL v plazme znižuje riziko klinických prípadov u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením a u pacientov, ktorí nie sú zaťažení kardiovaskulárnym ochorením, ale majú hypercholesterolémiu. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.
Mechanizmus pôsobenia statínových liečiv bol v určitých detailoch objasnený. Statínové liečivá interferujú so syntézou cholesterolu a ďalších sterolov v pečeni pomocou kompetitívnej inhibície 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzym A reduktázového enzýmu („HMG-CoA reduktáza)· HMG-CoA reduktáza katalyzuje premenu HMG na mevalonát, ktorá predstavuje krok určujúci rýchlosť v biosyntéze cholesterolu a tak jej inhibícia vedie k zníženiu koncentrácie cholesterolu v pečeni. Lipoprotein s veľmi nízkou hustotou (VLDL) je biologickým prostriedkom pre transport cholesterolu a triglyceridov z pečene k periférnym bunkám. VLDL je v periférnych bunkách katabolizovaný, čo uvoľňuje mastné kyseliny, ktoré môžu byť uchované v adipocytoch alebo oxidované svalstvom. VLDL je premenovaný na lipoprotein so strednou hustotou (intermediate density lipoprotein, .IDL) ktorý je buď odstránený receptorom LDL, alebo je premenený na
LDL. Znížená produkcia cholesterolu vedie k zvýšenému počtu LDL receptorov a odpovedajúcemu zníženiu produkcie LDL častíc metabolizmom IDL.
Trihydrát hemi-vápenatej soli atorvastatínu je predávaný pod obchodným značením LIPITOR spoločnosťou Warner-Lambert Co. Atorvastatín bol prvý krát popísaný, zverejnený a nárokovaný v U. S. patentu č. 4 681 893. Hemi-vápenatá sol, znázornená vzorcom II, je popísaná v U.S. patente č. 5 273
995. Patent '995 uvádza, že hemi-vápenatá sol je získaná kryštalizáciou zo soľného roztoku, ktorý vznikol transpozíciou sodnej soli s CaC12, a ďalej je čistená rekryštalizáciou zo zmesi 5 :3 etylacetátu a hexanu.
Predkladaný vynález poskytuje novú kryštalickú formu hemi kalcium atorvastatínu. Výskyt odlišnej kryštalickej formy (polymorfizmus) je vlastnosťou niektorých molekúl a molekulárnych komplexov. Jediná molekula, ako je atorvastatín vzorca I alebo soľný komplex vzorca II, môže dať vzniknúť celému radu pevných foriem, ktoré majú odlišné fyzikálne vlastnosti, ako je teplota roztápania, RTG difračný obrazec, otlačok (fingerprint) infračervenej absorpčnej spektroskópie a NMR spektrum. Odlišnosti vo fyzikálnych vlastnostiach polymorfných foriem sú výsledkom orientácie a intermolekulárných interakcií susediacich molekúl (komplexov) v objemu pevnej látky. Podľa toho sú polymorfné formy odlišné pevné látky majúce rovnaký molekulárny vzorec, ale odlišné výhodné a/lebo nevýhodné fyzikálne vlastnosti v porovnaní s inými formami polymorfnej triedy. Jedna z najvýznamnejších fyzikálnych vlastností farmaceutických polymorfných foriem je ich rozpustnosť vo vodných roztokoch, najmä ich rozpustnosť v žalúdočných šťavách pacienta. Napríklad, keď je absorpcia z gastrointestinálneho traktu pomalá, je veľmi často žiaduce, aby liečivo, ktoré je nestabilné v podmienkach pacientovho žalúdku alebo čreva, sa • *
pomaly rozpúšťalo tak, aby sa neakumulovalo v škodlivom prostredí. Na druhej strane, tam, kde účinnosť liečiva koreluje s pikom hladiny liečiva v krvnom obehu, spoločnou vlastnosťou statínových liečiv je, že pokial je liečivo rýchlo absorbované gastrointestinálnym systémom, potom rýchlejšie sa rozpúšťajúca forma bude pravdepodobne vykazovať zvýšenú účinnosť proti porovnateľnému množstvu menej rozpustnej formy.
Kryštalické formy I, II, II a IV hemi-kalcium atorvastatínu sú predmetom U.S. patentov č. 5 959 a 6 121 461 patriacich Warner-Lambert Co a kryštalická forma V hemikalcium atorvastatínu je popísaná v obecne vlastnenej predbežnej prihláške č. 09/714 351. V patente '156 sa uvádza, že forma I má priaznivejšie filtračné a vysúšacie charakteristiky, než známa amorfná hemi-kalcium atorvastatínu. I keď forma I odstraňuje niektoré nedostatky amorfného materiálu v zmysle spracovateľnosti, pretrváva potreba ďalšieho zlepšenia týchto vlastností, rovnako ako zlepšenie ďalších vlastností, ako je tekutosť, nepriepustnosť pre vlhkosť (vapor impermeability) a rozpustnosť. Objav novej kryštalickej polymorfnej formy liečiva rozširuje repertoár materiálov, ich prípravou sa vedci zaoberajú pre navrhnutie farmaceutickej dávkovacej formy liečiva s cieľovým profilom uvoľňovania alebo inými požadovanými charakteristikami.
Popis obrázkov
Obrázok 1 je charakteristický práškový rontgenový difraktogram formy VII hemi-kalcium atorvastatínu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje novú kryštalickú formu hemi-kalcium atorvastatinu, označenú ako forma VII, jej hydráty a nové spôsoby jej prípravy.
V ďalšom aspekte poskytuje vynález metódu zníženia hladiny lipoproteinu s nízkou hustotou v plazme pacienta trpiaceho od alebo náchylného k hypercholesterolémii podaním farmaceutickej dávkovacej formy obsahujúcej formu VII hemikalcium atorvastatinu.
Podrobný opis výhodných uskutočnení
Predkladaný vynález poskytuje novú kryštalickú polymorfnú formu atorvastatinu, ktorá bola označená ako forma VII v súladu so zavedenou nomenklatúrou pre túto organickú sol. Forma VII hemi-kalciumatorvastatínu je charakterizovaná a odlišitelná od ostatných foriem na základe RTG difrakčného obrazca (obr. 1), majúceho 2 široké piky v rozmedzí 15,5-21,8 a 21,8-25,0 stupňov 20. Vzorky formy VII môžu obsahovať až 12 % vody. Forma VII je lahko odlišitelná od známych foriem hemi-kalcium atorvastatinu pomocou širokých pikov pri 7,8 a 9,3+0,2 stupňov 20. Tak napríklad, podľa informácií poskytnutých U.S. patentom 5 969 156 má forma I piky pri 9,2, 9,5, 10,3, 10,6, 11,0 a 12,2 stupňoch 20. V tejto oblasti má forma II dva ostré piky pri 8,5 a 9,0 stupňoch 20 a forma IV má jeden výrazný pik pri 8,0 stupňoch 20. Ďalšie široké piky v oblasti 15-25 stupňov 20 odlišujú formu VII od všetkých ostatných foriem. Všetky formy I, III a IV majú ostré piky v tejto oblasti. Dáta práškovej rontgenovej difrakcie (powder X-ray diffraction, PXRD) boli získané metódami v obore známymi s použitím rôntgenového difraktometru SCINTAG model X'TRA vybaveného detektorom pevného stavu. Bolo použité Cu žiarenie o vlnovej dĺžke λ = 1,5418 A.
Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu môže byť pripravená pôsobením etanolu na formu I alebo V, výhodne pôsobením absolútneho etanolu, pri teplote miestnosti na teplotu refluxu po dobu od približne 1 h. do približne 24 h., výhodne po dobu 2,5 až 16 h. Rýchlosť konverzie formy I alebo V na formu VII závisia na teplote. Pre operáciu konverzie je preferovaný teplotný rozsah od približne 20°C do približne 78’C. Kompletná konverzia bola pozorovaná za menej než približne 2,5 h. v suspenzii v refluxovanom etanole. Pokial bol proces uskutočňovaný pri teplote miestnosti, bola požadovaná dlhšia doba. Hneď ako je konverzia kompletná, môžu byť kryštály formy VII izolované konvenčnými metódami, ako je filtrácia a sušenie. Vhodnými podmienkami pre sušenie kryštálov sú teplota približne 65’C, atmosférický tlak a doba sušenia 24 h.
Východzi materiál formy I hemi-kalcium atorvastatínu môže byť pripravený podlá postupu príkladu 1, uvedenom v U.S. patentu č. 5 969 156, ktorý je tu v celom rozsahu uvedený ako odkaz. Podlá jedného postupu je zmes atorvastatínového laktónu pripravená podlá postupu opísaným v U. S. patente č. 5 273 995, ktorý je tu tiež uvedený ako odkaz v celom rozsahu, kde metyl-terc.butyleter (MTBE) a metanol reagujú s vodným roztokom hydroxidu sodného pri 48-58’C po dobu 40 až 60 min. na vytvorenie sodnej soli atorvastatínu s otvoreným kruhom kyseliny. Po ochladení na 25-35’C je organická vrstva odstránená a vodná vrstva je opätovne extrahovaná pomocou MTBE. Organická vrstva je odstránená, vodný roztok sodnej soli je zohriatý na 47-52°C. K tomuto roztoku sa pridá roztok hemihydrátu octanu vápenatého rozpusteného vo vode po dobu aspoň 30 min. Krátko po pridaní roztoku octanu vápenatého je zmes naočkovaná brečkou kryštalickej formy I atorvastatinu. Potom je zmes krátko zahriata na 51-57°C po dobu aspoň 10 min. a potom ochladená na 15-40'C. Zmes je potom filtrovaná, premytá roztokom vody a metanolu a následne vodou. Pevná látka je sušená vo vákuu pri 60-70°C po 3 až 4 dňovú dobu na poskytnutie formy I atorvastatinu. Iný vhodný východzí materiál, forma V hemi-kalcium atorvastatinu, môže byť pripravený kryštalizáciou zo zmesi tetrahydrofuránu, metanolu alebo etanolu s vodou. Tak napríklad, hemikalciumatorvastatín môže byť rozpustený v metanole (napr. v množstve 0,025-0,050 g/ml). Roztok môže byť zahriaty na približne 60’C a potom je pridaný približne ekvivalentný objem alebo menej vody. Roztok je potom ochladený, čo v kombinácii s pridanou vodou indukuje kryštalizáciu hemikalcium atorvastatinu v polymorfnej forme V. V tomto postupe môžu byť etanol a THF (tetrahydrofurán) lahko zamenené za metanol, a keď je použitý THF, je výhodné pridať vyšší objem vody.
Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu je užitočná pre zníženie hladiny plazmatického lipoproteinu s nízkou hustotou u pacientov, ktorí trpia alebo sú náchylní k hypercholesterolémii. Pre tento účel je ľudským pacientom bežne podávaná v jednotkovej dávke od približne 0,5 mg do približne 100 mg. Pre väčšinu pacientov spôsobuje dávka od približne 2,5 mg do približne 80 mg na deň, a najmä dávka od približne 2,5 do približne 20 mg na deň, zníženie hladiny plazmatického lipoproteinu s nízkou hustotou. Ak je takéto dávkovanie dostačujúce, alebo ako by dávka alebo frekvencia dávkovania mala byť zvýšená je otázkou stanovenia, ktoré je v kompetencii odborníka v danom lekárskom obore.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je farmaceutická kompozícia a dávkovacia forma obsahujúca novú formu hemikalcium atorvastatínu, ktorá môže byť podávaná spôsobom podlá vynálezu.
Kompozície podľa vynálezu zahŕňajú prášky, granuláty, agregáty a iné kompozície obsahujúce novú formu VII hemikalcium atorvastatínu. Okrem toho, kompozície, ktoré sú myslené predkladaným vynálezom, môžu ďalej obsahovať riedidlá, ako sú od celulózy odvodené materiály, napr. prášková celulóza, mikrokryštalická celulóza, celulóza microfine, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulózové soli a ďalší substituované alebo nesubstituované celulózy; škrob, pre-želatínizovaný škrob; anorganické riedidlá, ako je uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý a iné riedidlá známe vo farmaceutickom priemysle. Ďalšie vhodné riedidlá zahŕňajú vosky, cukry a cukorné alkoholy, ako je manitol a sorbitol, akrylátové polyméry a kopolyméry, rovnako ako pektín, dextrín a želatína.
Ďalší excipienti, ktorý sú myslení v rozsahu predkladaného vynálezu zahŕňajú spojivá, ako je arabská guma (acacia gum), pre-želatínizovaný škrob, alginát sodný, glukóza a iné spojivá používané v mokrej i suchej granulácii a v procesoch priameho lisovania tabliet. Ďalší excipienti, ktorí rovnako môžu byť prítomní v pevnej kompozícii obsahujúci formu VII hemi-kalcium atorvastatínu, ďalej zahŕňajú disintegranty, ako je sodný glykolát škrobu, crospovidón, hydroxypropylcelulózu s nízkou substitúciou a iné. Okrem toho môžu excipienti zahŕňať tabletovacie lubrikanty ako je stearát horečnatý a vápenatý a stearylfumarát sodný; aromatizačné prísady; sladidlá;
stabilizačné prostriedky; farmaceutický prijatelné farbivá a glidanty, ako je silikón dioxid.
Dávky zahŕňajú dávky vhodné pre podanie orálne, bukálne, rektálne, parentálne (vrátane subkutánného, intramuskulárného a intravenózneho), inhalačné a oftalmické. Hoci najvhodnejší spôsob podania v akomkoľvek prípade závisia na podstate a závažnosti ošetrovaných podmienok ochorenia, najpreferovanejším spôsobom podania podľa predkladaného vynálezu je podanie orálne. Dávky môžu byť konvenčné pripravené vo forme jednotkovej dávky akýmkoľvek dobre známym spôsobom v obore farmácie.
Dávkovacie formy zahŕňajú pevné dávkovacie formy, ako sú tablety, prášky, kapsle, čipky, váčky, pilulky, pastilky, rovnako ako tekuté suspenzie a nápoje (elixíry). I keď účelom popisu nie je byť obmedzujúcim, netýka sa predmet vynálezu skutočných roztokov hemi-kalcium atorvastatínu, v ktorých sú vlastnosti, ktoré odlišujú pevné formy hemikalcium atorvastatínu, stratené. Nemenej, použitie nových foriem pre prípravu takých roztokov (napr. pre doručenie je k tomuto roztoku okrem atorvastatínu pridaný v určitom pomere solvát) spadá do rozsahu vynálezu.
Dávkovanie pomocou kapslí bude obsahovať pevnú kompozíciu vo vnútri kapsle, ktorá môže byť vyrobená zo želatíny alebo iného bežného zapúzdrovacieho materiálu. Tablety a prášky môžu byť potiahnuté. Tablety a prášky môžu byť potiahnuté enterosolventným prostriedkom. Enterosolventne upravené práškové formy môžu byť obalené prostriedky zahŕňajúce celulózoacetát kyseliny ftalovej, hydroxypropylmetylcelulózo ftalát, polyvinylalkohol ftalát, karboxymetyletylcelulózu, kopolymér styrénu a kyseliny maleinovej, kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu, a podobné látky, a keď je to žiaduce, môžu byť použité s vhodnými plastifikátormi a/lebo plnivami. Potiahnuté tablety môžu byť potiahnuté na povrchu, alebo môžu byť tabletami obsahujúcimi prášok alebo granule s enterosolventným obalom.
Po popise predloženého vynálezu s odkazom na jeho určitá výhodná uskutočnenia, bude ďalej vynález ilustrovaný na nasledujúcich príkladoch, ktoré by sa nemali interpretovať ako akékoľvek obmedzenia uvedeného vynálezu.
Príklady uskutočnenia
Obecne
Absolútny etanol, obsahujúci menej než 0,2 % vody, bol získaný od Biolab®. Ďalšie reagencie boli o čistote „reagent gráde a boli použité tak, ako boli získané.
Príklad 1
Forma V hemi-kalcium atorvastatínu (1,00 g) bola miešaná v absolútnom etanole (400 ml) pri teplote miestnosti po dobu
h. Pevný produkt bol zachytený filtráciou a sušený pri ’C po dobu 24 h pri vzniku formy VI hemikalcium atorvastatínu (40 mg, 40%).
Príklad 2
Forma I hemi-kalcium atorvastatínu (75 mg) bola miešaná v absolútnom etanole (30 ml) pri teplote miestnosti po dobu 16 h. Pevný produkt bol zachytený filtráciou a sušený pri 65’C po 24 h pri vzniku formy VII hemi-kalcium atorvastatínu.
Na základe popísaného vynálezu s odkazmi na osobitné preferované uskutočnenia a dokladovania príkladmi, odborníci v obore môžu stanoviť modifikáciu vynálezu tak, ako bol popísaný a ilustrovaný, ktoré sa neodchyľujú od ducha a rozsahu vynálezu, ako je definovaný v nasledujúcich patentových nárokoch.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu a jej hydráty majúce práškový rontgenový difrakčný obrazec, aký je v podstate znázornený na obr. 1.
- 2. Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu a jej hydráty charakterizované práškovým róntgenovým difrakčným obrazcom, majúcim široké piky v rozsahu od 18,5-21,8 a 21,8-25,00 stupňov 2Θ.
- 3. Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu a jej hydráty podlá nároku 2 ďalej charakterizované vo svojom práškovom róntgenovom difrakčnom obrazci širokými pikami pri 4,7, 7,8, 9,3, 12,0 17,1, 18,2+0,2 stupňov 2Θ.
- 4. Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu a jej hydráty podlá nároku 2 obsahujúci až približne 12 % vody.
- 5. Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu a jej hydráty podlá nároku 2 obsahujúci od približne 1 do približne 8 molov vody na mol hemi-kalcium atorvastatinu.
- 6. Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu a jej hydráty podlá nároku 2 majúci tenkú distribúciu veľkosti častíc.
- 7. Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu a jej hydráty podľa nároku 6, kde všetky častice majú priemer o veľkosti 100 mikrónu alebo menej.e e
- 8. Forma VII hemi-kalcium-atorvastatinu a jej hydráty podlá nároku 7, kde všetky častice majú priemer o veľkosti 50 mikrónov alebo menej.
- 9. Spôsob prípravy formy VII hemi-kalcium-atorvastatinu zahŕňajúci kroky:a) suspendovanie hemi-kalcium-atorvastatinu v etanolu po dobu dostatočnú na konverziu na formu VII ab) získanie formy VII zo suspenzie.
- 10. Spôsob prípravy formy VII hemi-kalcium-atorvastatinu podľa nároku 9, kde je suspenzia udržovaná pri teplote v rozmedzí od približne 20°C do približne 78 °C po dobu, v ktorej je hemi-kalcium-atorvastatín konvertovaný na formu VII.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24589700P | 2000-11-03 | 2000-11-03 | |
PCT/US2001/043947 WO2002041834A2 (en) | 2000-11-03 | 2001-11-05 | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK6592003A3 true SK6592003A3 (en) | 2004-01-08 |
Family
ID=22928549
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK659-2003A SK6592003A3 (en) | 2000-11-03 | 2001-11-05 | Atorvastatin hemi-calcium form VII |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6605636B2 (sk) |
EP (1) | EP1332130A4 (sk) |
JP (1) | JP2004513956A (sk) |
KR (1) | KR100704213B1 (sk) |
CN (1) | CN1535139A (sk) |
AU (1) | AU4150602A (sk) |
CA (1) | CA2426632C (sk) |
CZ (1) | CZ20031495A3 (sk) |
HR (1) | HRP20030442A2 (sk) |
HU (1) | HUP0303765A2 (sk) |
IL (2) | IL155734A0 (sk) |
IS (1) | IS6798A (sk) |
MX (1) | MXPA03003900A (sk) |
NO (1) | NO20031986D0 (sk) |
PL (1) | PL362472A1 (sk) |
SK (1) | SK6592003A3 (sk) |
WO (1) | WO2002041834A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200303972B (sk) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
HUP0302519A3 (en) * | 2000-12-27 | 2008-10-28 | Teva Pharma | Crystalline forms of atorvastatin, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
UA74075C2 (en) * | 2001-06-29 | 2005-10-17 | Warner Lambert Co | NOVEL CRYSTALLINE FORMS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-b, d-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1??-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)(ATORVASTATIN) (VARIANTS) |
JP2005500351A (ja) * | 2001-07-30 | 2005-01-06 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | 結晶形態viおよびviiのアトルバスタチンカルシウム |
US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
EP1480950A4 (en) * | 2002-02-15 | 2005-05-18 | Teva Pharma | NOVEL HEMI-CALCIUM CRYSTALLINE FORMS OF ATORVASTATIN AND METHODS FOR THEIR PREPARATION, AS WELL AS NEW METHODS FOR THE PREPARATION OF FORORVASTATIN HEMI-CALCIUM FORMS I, VIII AND IX |
CA2475123A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium |
EP1572643A2 (en) * | 2002-11-28 | 2005-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
FR2849029B1 (fr) | 2002-12-20 | 2005-03-18 | Lafon Labor | Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil. |
US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
EP1614412A1 (de) * | 2003-11-18 | 2006-01-11 | Helm AG | Verfahren zur Herstellung von freifliessenden, pulverförmigen Atorvastatin-Adsorbaten |
WO2005090301A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
CA2627940A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
ES2739493T3 (es) | 2004-05-05 | 2020-01-31 | Pfizer Prod Inc | Formas de sal de de atorvastatina con benetamina |
AU2005263550C1 (en) * | 2004-07-16 | 2013-01-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
EP1771412A2 (en) | 2004-07-20 | 2007-04-11 | Warner-Lambert Company LLC | Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1) |
TWI321132B (en) * | 2004-09-28 | 2010-03-01 | Teva Pharma | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
MX2007004425A (es) * | 2004-10-18 | 2007-06-07 | Teva Pharma | Proceso para preparar hemi-calcio de atorvastatina amorfo disolviendo la sal en un solvente organico que es una mezcla de un alcohol y una cetona y/o un ester y removiendo el solvente. |
CN101048141A (zh) | 2004-10-28 | 2007-10-03 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 形成非晶形的阿托伐他汀的方法 |
WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
WO2006106372A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
CA2628666A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin formulation |
US8084488B2 (en) * | 2005-11-21 | 2011-12-27 | Pfizer Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium |
TW200745026A (en) | 2005-12-13 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
EP1877375A1 (en) * | 2006-03-01 | 2008-01-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
BRPI0702900A2 (pt) * | 2006-06-28 | 2011-03-15 | Teva Pharma | formas cristalinas da atorvastatina |
US9334266B2 (en) | 2009-09-04 | 2016-05-10 | The University Of Toledo | Catalysts and related processes for producing optically pure beta-lactones from aldehydes and compositions produced thereby |
KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
CR20200220A (es) | 2013-11-15 | 2020-11-18 | Akebia Therapeutics Inc | FORMAS SÓLIDAS DE ÁCIDO {[5-(3-CLOROFENIL)-3-HIDROXIPIRIDIN-2-CARBONIL]AMINO}ACÉTICO, COMPOSICIONES, Y USOS DE LAS MISMAS (Divisional 2016-0222) |
KR101720894B1 (ko) | 2016-01-05 | 2017-03-30 | 김상우 | 무좀치료에 도움을 주는 건식 족욕기 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
SI0848705T1 (en) | 1995-07-17 | 2002-04-30 | Warner-Lambert Company | Crystalline r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
US6087511A (en) | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
ES2349364T3 (es) | 1999-11-17 | 2010-12-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Procedimiento para la preparación de una forma polimórfica de atorvastatina cálcica. |
IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
HUP0302519A3 (en) * | 2000-12-27 | 2008-10-28 | Teva Pharma | Crystalline forms of atorvastatin, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
UA74075C2 (en) * | 2001-06-29 | 2005-10-17 | Warner Lambert Co | NOVEL CRYSTALLINE FORMS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-b, d-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1??-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)(ATORVASTATIN) (VARIANTS) |
JP2005500351A (ja) * | 2001-07-30 | 2005-01-06 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | 結晶形態viおよびviiのアトルバスタチンカルシウム |
-
2001
- 2001-11-05 EP EP01988174A patent/EP1332130A4/en not_active Withdrawn
- 2001-11-05 IL IL15573401A patent/IL155734A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-05 KR KR1020037006129A patent/KR100704213B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-05 CZ CZ20031495A patent/CZ20031495A3/cs unknown
- 2001-11-05 WO PCT/US2001/043947 patent/WO2002041834A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-11-05 HU HU0303765A patent/HUP0303765A2/hu unknown
- 2001-11-05 CN CNA018183840A patent/CN1535139A/zh active Pending
- 2001-11-05 US US09/992,746 patent/US6605636B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 JP JP2002544015A patent/JP2004513956A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-05 PL PL01362472A patent/PL362472A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-05 SK SK659-2003A patent/SK6592003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-11-05 AU AU4150602A patent/AU4150602A/xx active Pending
- 2001-11-05 CA CA 2426632 patent/CA2426632C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-05 MX MXPA03003900A patent/MXPA03003900A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-04-30 IS IS6798A patent/IS6798A/is unknown
- 2003-05-02 NO NO20031986A patent/NO20031986D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-04 IL IL155734A patent/IL155734A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-22 ZA ZA200303972A patent/ZA200303972B/en unknown
- 2003-06-02 HR HR20030442A patent/HRP20030442A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ20031495A3 (cs) | 2004-01-14 |
EP1332130A2 (en) | 2003-08-06 |
US20020115709A1 (en) | 2002-08-22 |
KR20040005854A (ko) | 2004-01-16 |
IL155734A (en) | 2008-11-26 |
HUP0303765A2 (hu) | 2004-03-01 |
NO20031986L (no) | 2003-05-02 |
JP2004513956A (ja) | 2004-05-13 |
US6605636B2 (en) | 2003-08-12 |
WO2002041834A3 (en) | 2002-07-18 |
CN1535139A (zh) | 2004-10-06 |
IL155734A0 (en) | 2003-11-23 |
PL362472A1 (en) | 2004-11-02 |
IS6798A (is) | 2003-04-30 |
WO2002041834A2 (en) | 2002-05-30 |
NO20031986D0 (no) | 2003-05-02 |
EP1332130A4 (en) | 2004-01-21 |
MXPA03003900A (es) | 2005-02-17 |
KR100704213B1 (ko) | 2007-04-10 |
HRP20030442A2 (en) | 2005-06-30 |
ZA200303972B (en) | 2004-08-23 |
WO2002041834A8 (en) | 2003-01-03 |
CA2426632C (en) | 2008-08-05 |
CA2426632A1 (en) | 2002-05-30 |
AU4150602A (en) | 2002-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6605636B2 (en) | Atorvastatin hemi-calcium form VII | |
US20060100267A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
EP1535613A2 (en) | Polymorphic form of atorvastatin calcium | |
JP2009235083A (ja) | アトルバスタチンヘミカルシウムの新規結晶形態およびその調製方法ならびにアトルバスタチンヘミカルシウム形態i、viiiおよびixの新規調製方法 | |
US7501450B2 (en) | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
US7732623B2 (en) | Polymorphic form of atorvastatin calcium | |
US8080672B2 (en) | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof | |
US20060063826A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation | |
US20090018182A1 (en) | Crystalline forms of atorvastatin | |
AU2002241506B2 (en) | Atorvastatin hemi-calcium form VII | |
US20060020137A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
AU2002241506A1 (en) | Atorvastatin hemi-calcium form VII | |
KR20070032376A (ko) | 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 신규한 결정형 및 이의 제조방법 | |
ZA200406579B (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms I, VIII and IX. | |
MX2007000715A (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC9A | Refused patent application |