SK57899A3

SK57899A3 - N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters

Info

Publication number: SK57899A3
Application number: SK578-99A
Authority: SK
Inventors: Gregory S Hamilton; Jia-He Li; Wei Huang
Original assignee: Guilford Pharm Inc
Priority date: 1996-12-31
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2000-05-16
Also published as: US6274607B1; EA199900511A1; JP2002515050A; NO992751L; EP0959882A1; NO992751D0; US5958949A; NZ336386A; PE58099A1; US20020049199A1; EP0959882A4; EA002401B1

Description

N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov a, farmaceutický prostriedok s ich obsahom_éa íeh-použitieOblasť techniky

Tento vynález sa týka neurotrofických N-viazaných močovín a karbamátov heterocyklických tioesterov s malými molekulami s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré majú afinitu voči imunofilínom typu FKBP, a ich použitia ako inhibítorov enzýmovej aktivity spojenej sproteínmi imunofilínov, hlavne enzýmovej aktivity peptidyl-propyl izomerázy alebo rotamázy.

Táto prihláška je pokračovaním patentovej prihlášky U.S. sériového č. 08/775, 585 podanej 31 decembra, 1996.

Doterajší stav techniky

Názov imunofilín prislúcha proteínom, ktoré slúžia ako receptory pre základné imunosupresívne látky, cyklosporín A (CsA), FK506 a rapamycín. Známymi triedami imunofilínov sú cyklofilíny a proteíny viažúce FK506 alebo FKBPs. Cyklosporín A sa viaže na cyklofilín A, kým FK506 a rapamycín sa viaže na FKBP12. Tieto komplexy imunofilín - imunosupresívna látka sú prepojením k rôznym vnútrobunkovým signálnym transdukčným systémom, hlavne imunitného a nervového systému.

Imunofilíny sú známe peptidyl-propyl izomerázovou (PPIáza), alebo rotamázovou enzýmovou aktivitou. Zistilo sa, že rotamázová enzýmová aktivita hrá úlohu pri katalýze vzájomnej premeny cis a trans izomérov peptidových a proteínových substrátov pre proteíny imunofilínov.

Imunofilíny boli pôvodne nájdené a študované v imunitných tkanivách. Najprv sa predpokladalo, na základe skúseností v tomto odbore, že inhibícia rotamázovej aktivity imunofilínov vedie k inhibícii proliferácie T-buniek a tým zapríčiňuje imunosupresívnu aktivitu preukazovanú imunosupresívnymi látkami, napríklad cyklosporínom A, FK506 a rapamycínom. Ďalšie štúdium ukázalo, že inhibícia

-2rotamázovej aktivity sama osebe nespôsobuje imunosupresívnu aktivitu. Schreiber a spol., Science, 1990, vol. 250, pp. 556 až 559. Namiesto toho sa zdá, že ímunosupresivita pochádza z vytvorenia komplexu imunosupresívnej látky a imunofilinu. Ukázalo sa, že komplexy imunofilín - imunosupresívna látka interagujú s cieľmi ternárneho proteínu čo je spôsob ich účinku. Schreiber a spol., Celí, 1991, vol. 66, pp. 807 až 815. V prípade FKBP-FK506 a cyklofilínu-CsA sa komplexy imunofilín-látka viažu na enzým kalcineurín a inhibujú receptor T-buniek, táto signalizácia vedie k proliferácii T-buniek. Podobne, komplex imunofilín-látka, FKBPrapamycín interaguje s RAFT1/FRAP proteínom a inhibuje IL-2 signálny receptor.

Prítomnosť vysokých koncentrácií imunofilínov bola zistená v centrálnom nervovom systéme. Centrálny nervový systém je 10 až 50 krát viac obohatený imunofllínmi ako imunitný systém. Zdá sa, že imunofilíny v nervovom tkanive ovplyvňujú syntézu oxidu dusíka, uvoľňovanie neurotransmiteru a predlžovanie neuronálnych výbežkov.

Zistilo sa, že pikomolárne koncetrácie imunosupresíva, napríklad FK506 a rapamycínu stimulujú vyrastanie neuritov v PC12 bunkách a senzorických neurónoch, hlavne u buniek zadných miešnych koreňov (DRGs). Lyons a spol., Proc. Of Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 91, pp. 3191 až 3195. V pokusoch na celých zvieratách sa ukázalo, že po poškodení faciálnych nervov, FK506 stimuluje regeneráciu nervov.

Prekvapivo sa zistilo že určité zlúčeniny s vysokou afinitou pre FKBPs sú silnými inhibítormi rotamázy a vykazujú vynikajúce neurotrofické účinky. Ďalej, tieto rotamázové inhibítory nemajú imunosupresívnu aktivitu. Tieto nálezy naznačujú použitie inhibítorov rotamázy pri liečbe rôznych periférnych neuropatií a pri zvýšení obnoveného rastu nervov v centrálnom nervovom systéme (CNS). Štúdie ukázali, že neurodegeneratívne poruchy, napríklad Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofná laterálna skleróza (ALS), sa môžu vyskytovať pre stratu alebo pokles dostupnosti neurotrofickej substancie špecifickej pre určitú populáciu neurónov, spôsobenú poruchou.

V centrálnej nervovej sústave bolo identifikovaných niekoľko neurotrofických faktorov ovplyvňujúcich špecifickú populáciu neurónov. Napríklad existovala hypotéza, že Alzheimerova choroba je výsledkom poklesu alebo straty nervového

-3rastového faktora (NGF). Navrhovala sa liečba Senilnej demencie Alzheimerovho typu (SDAT) pacientov exogénnym rastovým faktorom alebo inými neurotrofickými proteínmi, napríklad mozgovým rastovým faktorom, gliálnym rastovým faktorom, ciliálnym neurotrofickým faktorom a neurotropínom-3, na zvýšenie prežívania degenerujúcich nervových populácií.

Klinická aplikácia týchto proteínov v rôznych stavoch nervových ochorení je sťažená problémami v prenose a biologickej dostupnosti veľkých proteínov k cieľom nervového systému. Naopak, imunosupresívne látky s neurotrofickou aktivitou sú relatívne malé a vykazujú vynikajúcu biologickú dostupnosť a špecificitu. Avšak ak sú podávané chronicky, prejavujú imunosupresívne látky množstvo potenciálne vážnych vedľajších účinkov vrátane nefrotoxicity, ako je napríklad poškodenie glomerulárnej filtrácie a ireverzibilnú intersticiálnu fibrózu (Kopp a spol., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162), neurologické deficity, napríklad mimovoľný tras, alebo nešpecifická mozgová angína, napríklad nelokalizované bolesti (De Groen a spol., N. Engl. J. Med., 1987, 317:861), a cievna hypertenzia s komplikáciami z toho vyplývajúcimi (Kahan a spol., N. Eng. J. Med., 1989, 321:1725).

Na zabránenie vedľajších účinkov spojených s použitím imunosupresívnych zlúčenín, poskytuje predložený vynález neimunosupresívne zlúčeniny, obsahujúce malú molekulu FKBP inhibítorov rotamázy na zvýšenie vyrastania neuritov a podporu neuronálneho rastu a regeneráciu v rôznych neuropatologických situáciách kde môže byť uľahčená neuronálna regenerácia, vrátane: periférneho nervového poškodenia zapríčineného fyzickým poškodením alebo chorobným stavom, napríklad ako je diabetes, fyzického poškodenia centrálneho nervového systému (miechy a mozgu), poškodenia mozgu spojeným s porážkou, a neurologických porúch týkajúcich sa neurodegenerácie, ako je napríklad Parkinsonova choroba, SDAT (Alzheimerova choroba) a amyotrofná laterálna skleróza.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú malomolekulové zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré majú afinitu voči imunofilínom typu FKBP. Keď sa neurotrofické

-4zlúčeniny naviažu na tieto proteíny sú silnými inhibítormi enzýmovej aktivity spojenej s proteínmi imunofilínu, zvlášť peptidyl-propyl izomerázovej alebo rotamázovej aktivity. Kľúčovou charakteristikou zlúčenín predloženého vynálezu je, že okrem neutrofickej aktivity nevykazujú žiadnu významnú imunosupresívnu aktivitu. Inou významnou charakteristikou je nové pridanie tioesterovej väzby a neočakávané zvýšenie biologickej dostupností a sily v porovnaní so zlúčeninami ktorým chýba tioesterová väzba.

Podstatou vynálezu sú N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov všeobecného vzorca I

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo ich solváty, kde

A a B sú spojené dusíkovým a uhlíkovým atómom, na ktorý sú pripojené, vytvárajúc 5- až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, obsahujúci akúkoľvek kombináciu CH₂, O, S, SC, SO₂, NH alebo NR²;

X je buď O alebo S;

Y je priamo naviazaný na Z, lineárny alebo rozvetvený CL-Cg alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₈ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitro-skupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom, vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom

-5ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený O, NH, NR², S, SO, alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (CrC^-alkylového reťazca, (lineárneho alebo rozvetveného C3-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C_rC₄)-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh, začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

Zje väzba, alebo znamená lineárny alebo rozvetvený C^Cg alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený v jednej alebo viacerých polohách aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom, vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený O, NH, NR², S, SO, alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C1-C₆)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C₃-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh, začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je

I voliteľne pripojený na Ar skupinu;

C a D sú nezávisle;

vodík, Ar, lineárny alebo rozvetvený C_rC₆ alkylový reťazec, alebo lineárny aiebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách C₃-C₈ cykloalkylom, C₅-C₇cykloalkenylom, hydroxylom, kyslíkom karbonylu, alebo Ar, a v ktorom dané alkylové, alkenylové, cykloalkylové alebo cykloalkenylové skupiny sú voliteľne substituované alkylom, C₂-C₆ alkenylom,

-6hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, imínoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený v jednej alebo viacerých polohách kyslíkom vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NH, NR², S, SO, alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^CgJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C₆)alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

kde Ar je arylová alebo heteroarylová skupina, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná;

Wje kyslík alebo síra;

U je buď O alebo N, v ktorom ak U je O, potom R¹ je voľný elektrónový pár a R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného Ο,-Οβ alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného C_rC_ealkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách sAr, aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným C_rC_e alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C_e alkenylovým reťazcom, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny

-7pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C,-C₆)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C₃-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C^CJ alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh, začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C₃-C₈ cykloalkylu;

a ak U je N, R¹ a R² sú vybrané nezávisle zo skupiny pozostávajúcej z: vodíka, Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného Ο,-Οβ alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného Ο,-Οθ alkylového alebo alkenylového reťazca substituovaného v jednej alebo viacerých polohách sAr, amínoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným C,-C₈alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C₆ alkylovým reťazcom, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alébo rozvetveného (CrCJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C₃-C₈)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C^CJ alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného

I I alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C₃-C₈ cykloalkylu;

alebo R¹ a R² môžu byť spojené vytvárajúc hererocyklický kruh.

Vo výhodných uskutočneniach je Ar cyklický alebo spojený cyklický kruh a zahrňuje mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkatý alebo heterocyklický kruh, kde kruh je buď nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe jedna až päť s halogénom, halogénalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným Π-Οθ alkylovým, lineárnym alebo

-8rozvetveným C₂-C_e alkenylovým reťazcom, C_rC_e alkoxyskupinou, C₂-C₆ alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, kyanoskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou a sulfonylovou skupinou; v ktorom veľkosť jednotlivých kruhov je 5 až 8 členov; kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z O, N, alebo S; kde aromatické alebo terciárne alkylamíny sú voliteľne oxidované na zodpovedajúci N-oxid.

Zvlášť výhodné Ar skupiny zahrňujú fenyl, benzyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.

Výhodné heterocyklické skupiny môžu byť vybrané zo skupiny pozostávajúcej z pyrolylu, pyrolidinylu, pyridinylu, pyrimidinylu, purinylu, chinolinylu, izochinolinylu, furylu, tiofenylu, imidazolylu, oxazolylu, tiazolylu, pyrazolylu, tienylu, piperidinylu, a piperazinylu.

Výhodným uskutočnením podľa tohto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca II

(H) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, alebo ich solvát, kde

E, F, G a H sú nezávisle CH₂, O, S, SO, SO₂, NH alebo NR², v ktorom aspoň dve z E, F, G a H sú CH₂;

X je buď O alebo S;

Y je priamo naviazaný na Z, lineárny alebo rozvetvený C,-C_e alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom

-9ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách s amínoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s O, NH, NR² alebo SO2 v ktorom R² je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (Cj-C^-alkylového reťazca, (C3-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C_rC₄) alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

Z je väzba alebo znamená lineárny alebo rozvetvený Ο,-Οβ alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s amínoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne » » , nahradené s O, NH, NR² alebo SO2 v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C,-C6)-alkylového reťazca, (C₃-C_e) alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C_rC₄) alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹a končiacim s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

C a D sú nezávisle:

-10vodík, Ar, Ο_ΓΟ₆ lineárny alebo rozvetvený alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C„ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s C₃-C₈ cykloalkylovou skupinou, C₅-C₇ cykloalkenylovou skupinou, hydroxyskupinou, kyslíkom karbonylu, alebo Ar, v ktorom dané alkylové, alkenylové, cykloalkylové alebo cykloalkenylové skupiny sú voliteľne substituované C_rC₆ alkylovou skupinou, C₂-C₆ alkenylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NH, NR², S, SO, alebo SO2 v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^CgJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C_rC₄) alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiacim s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

W je kyslík alebo síra;

Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C,-C₆alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného C^Cg alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách Ar, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným C,-C₈alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C₆ alkenylovým reťazcom, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tio-11 esterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s S, SO, SO₂, O alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (CrCe)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-Ce)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C^CJ alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca a, v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu alebo C3-C₈ cykloalkyl;

a v ktorom U je N, R¹ a R² sú vybrané nezávisle zo skupiny pozostávajúcej z:

vodíka, Ar ako je definované, C₃-C_e cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C_rC₆ alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného Ο,-Cg alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách s Ar, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným Ο_ΓΟ₆ alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C₆alkenylovým reťazcom, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou šupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupino.u, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s S, SO, SO₂, O alebo NR², v ktorom R²je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C,C6)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C6)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu alebo C3-C₈ cykloalkyl;

-12alebo R¹ a R² môžu byť spojené vytvárajúc heterocyklický kruh.

Vo výhodných uskutočneniach je Ar cyklický alebo pripojený cyklický kruh, ktorý obsahuje mono-, bi-, alebo tricyklický uhlíkatý alebo heterocyklický kruh, ktorý je buď nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej až piatich polohách s halogénom, halogénalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným C^Ce alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C_e alkenylovým reťazcom, C_rC₆ alkoxyskupinou, C₂-C₆ alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzoxyskupinou, kyanoskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou a sulfonylovou skupinou; kde veľkosť jednotlivých kruhov je 5 až 8 členov; v ktorých heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z O, N, alebo S; v ktorom aromatické alebo terciárne alkylamíny sú voliteľne oxidované na zodpovedajúci N-oxid.

Zvlášť výhodné Ar skupiny obsahujú fenyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.

Výhodné heterocyklické skupiny môžu byť vybrané zo skupiny pozostávajúcej z pyrolylu, pyrolidinylu, pyridinilu, pyrimidinylu, purinylu, chinolinylu, izochinolinylu, furylu, tiofenylu imidazolylu, oxazolylu, tiazolylu, pyrazolylu, tienylu, piperidinylu a piperazinylu.

Iným výhodným uskutočnením je zlúčenina všeobecného vzorca III:

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, alebo ich solvát, kde (III)

-13E, F a G sú nezávisle CH₂, O, S, SO, SO₂, NH alebo NR², v ktorých aspoň 2 z E, F a G sú CH₂;

X je buď O alebo S;

Y je priamo naviazané na Z, lineárny alebo rozvetvený Ο,-Ο₆ alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách s aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s O, NR², S, SO, alebo SO2, v ktorom R² je v vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (Cr C₆)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C₃-C_e)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (Ο_ΓΟ₄) alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na skupinu Ar;

Z je väzba alebo znamená lineárny alebo rozvetvený C_rC_e alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C_e alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NR², S, SO, alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^CgJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a

-14spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na skupinu Ar;

C a D sú nezávisle;

vodík, Ar, lineárny alebo rozvetvený C_rC₄ alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednom alebo viacerých polohách sC₃-C₈ cykloalkylovou skupinou, C₅-C₇ cykloalkenylovou skupinou, hydroxyskupinou, kyslíkom karbonylu, alebo Ar, v ktorom dané alkylové, alkenylové, cykloalkylové alebo cykloalkenylové skupiny sú voliteľne substituované s Ο,-Οθ alkylovou skupinou, C₂-C₆ alkenylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom,halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s kyslíkom vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NH, NR², S, SO alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^CJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C_e)-alkenylového alebo alkinylového reťazca spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heteroI cyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k Ar skupine;

kde Ar je aryl alebo heterocyklická skupina, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná;

W je kyslík alebo síra;

U je buď O alebo N, kde keď U je O, potom R¹ je voľný elektrónový pár a R²je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

-15Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C^Cg alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného C^Cg alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách sAr, aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou Ο,-Cg alkylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou C₂-C_e alkenylovou skupinou, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka lineárneho alebo rozvetveného (CrC6)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C6)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C3-C_s cykloalkylu;

a keď U je N, R¹ a R² sú vybrané nezávisle zo skupiny pozostávajúcej z: vodíka, Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného Ο,-Οθ alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného C,-C_e alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách sAr, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou Ο,-Cg alkylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou C₂-C₆alkenylovou skupinou karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom

-16R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^CgJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-Ce)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C1-C4)-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenyiového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C3-C₈ cykloalkylu;

alebo R¹ a R² môžu byť spojené vytvárajúc heterocyklický kruh.

Vo výhodných uskutočneniach je Ar cyklický alebo pripojený cyklický kruh a zahrňuje mono-, bi- alebo tricyklický uhlikatý alebo heterocyklický kruh, v ktorom kruh je buď nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe jedna až päť s halogénom, halogénalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným C^Cg alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C₆ alkenylovým reťazcom, C,-Cg alkoxyskupinou, C₂-C₆ alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzoxyskupinou, aminoskupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, kyanoskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou a sulfonylovou skupinou; v ktorom veľkosť jednotlivých kruhov je 5 až 8 členov; kde heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z O, N, alebo S; v ktorom aromatické alebo terciárne alkylaminy sú voliteľne oxidované na zodpovedajúci Noxid.

Zvlášť výhodné Ar skupiny obsahujú fenyl, benzyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazoiyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.

Výhodné heterocyklické skupiny môžu byť vybrané zo skupín pozostávajúcich z pyrolylu, pyrolidinylu, pyridinylu, pyrimidinylu, purinylu, chinolinylu, izochinolinylu, furylu, tiofenylu, imidazolylu, oxazolylu, tiazolylu, pyrazolylu tienylu piperidinylu a piperazinyiu.

Ďalším zvlášť výhodným uskutočnením tohoto vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca IV

-17(IV)

alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ester, alebo ich solvát, kde n je 1, 2 alebo 3 vytvárajúc 5 až 7-členný heterocyklický kruh;

X je buď O alebo S;

Y je priamo naviazaný na Z, lineárny alebo rozvetvený C^Cg alkylový reťazec alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminolakylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s O, NH, NR², S, SO, alebo SO2l v kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (CrC₆)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C₃-C₆)-alkenylového alebo alkinylového

I reťazca a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

Z je väzba alebo znamená lineárny alebo rozvetvený Ο,-Cg alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou

-18skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NH, NR², S, SO, alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^C^-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C₁-C₄)-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na skupinu Ar;

C a D sú nezávisle:

vodík, Ar, lineárny alebo rozvetvený C_rC₆ alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C_e alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednom alebo viacerých polohách sC₃-C₈ cykloalkylom, C_s-C₇ cykloalkenylom, hydroxylom, kyslíkom karbonylu, alebo Ar, v ktorom dané alkylové, alkenylové, cykloalkylové alebo cykloalkenylové skupiny sú voliteľne substituované s C.,-C₆ alkylovou skupinou, C₂-C₆ alkenylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou aminoalkyloskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, v ktorých ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s kyslíkom vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NH, NR², S, SO alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (Ο,-Οθ)—alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C_e)-alkenylového alebo alkinylového reťazca spojovacieho (C₁-C₄)-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára hetero-19cyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k Ar skupine;

kde Ar je aryl alebo heterocyklické skupina, ktorá je substituovaná alebo nesubstituované;

Wje kyslík alebo síra;

U je buď O alebo N, v ktorom keď U je O, potom R¹ je voľný elektrónový pár a R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C^Cg alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného Ο,-Ο_βalkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách Ar, aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným C,-C₆ alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C_e alkenylovým reťazcom, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylamínovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka lineárneho alebo rozvetveného (C^C^-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-Ce)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (Cr C4)-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C3-C₈ cykloalkylu;

a keď U je N, R¹ a R² sú vybrané nezávisle zo skupiny pozostávajúcej z: vodíka, Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C^-Cg alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného 0,-0,, alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách sAr, aminoskupinou, halogénom, halogén-20alkylovou skupinou hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou Ο,-Cg alkylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou C₂-C₆alkenylovou skupinou karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (CľCgJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C6)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C3-C₈ cykloalkylu;

alebo R¹ a R² sú spojené vytvárajúc heterocyklický kruh.

Vo výhodných uskutočneniach je Ar cyklický alebo spojený cyklický kruh a obsahuje mono-, bi- alebo tricyklický uhlíkatý alebo heterocyklický kruh, ktorý je buď nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe jedna až päť s halogénom, halogénalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným Ο_ΓΟ₈ alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C₆ alkenylovým reťazcom, C_rC₈ alkoxyskupinou, C₂-C₈ alkenyloxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, kyano¹ * I skupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou a sulfonylovou skupinou; v ktorom veľkosť jednotlivých kruhov je 5 až 8 členov; v ktorom heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z O, N, alebo S; v ktorom aromatické alebo terciárne alkylamíny sú voliteľne oxidované na zodpovedajúci Noxid.

-21 Zvlášť výhodné Ar skupiny obsahujú fenyl, benzyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.

Výhodné heterocyklické skupiny môžu byť vybrané zo skupín pozostávajúcich z pyrolylu, pyrolidinylu, pyridinylu, pyrimidinylu, purinylu, chinolinylu, izochinolinylu, furylu, tiofenylu, imidazolylu, oxazolylu, tiazolylu, pyrazolylu tienylu piperidinylu a piperazinylu.

Zvlášť výhodné zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

3-Fenylpropyl-(2S)-1-(1-cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (17); Fenetyl-(2S)-N-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (18); S-^.S.S-TrimetylfenyOpropyl 1-(1-adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (19); 3-(2,3,5-Trimetylfenyl)propyl-1-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (20); 3-(3-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (21); 3-(2-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(1-adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (22); 3-(2-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (23); 3-(4-Metylfenyl)propyl-(2S)-1-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (24); 3-(4-Metylfenyl)propyl-(2S)-1 -(1 - adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (25); 3-(4-Metylfenyl)propyl-(2S)-1-(tertbutylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (26); 3-(2-Chlórfenyl)propyl-(2S)-1-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (27); 3-(3,5-Dimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1-{[(1S)-1-(1-naftyl)etyl]karbamoyl}-2-pyrolidínkarbotioátu (28);

3,3-Difenylpropyl-(2S)-1 -[(1,1,3,3-tetrametylbutyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (29);

3-Cyklohexylpropyl-(2S)-1-[(2, 6-diizopropylfenyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (31);

3-Cyklohexylpropyl-(2S)-1-(hexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (32);

3,3-Difenylpropyl-(2S)-1 -[(2,4-dimetoxyfenyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (33); 3-(3,5-Dimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1 - {[(1 S,2R)-2-fenyl-cyklopropyl}karbamoyl]-2pyrolidínkarbotioátu (34);

3-Fenylpropyl-(2S)-1-[(2,4-dimetoxyfenyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (35);

-223-FenyIpropyl-(2S)-1 -(1 -adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (36); 3-Fenylpropyl-(2S)-1 -(1 -cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (37); 3-Fenylpropyl-(2S)-1-[1-adamantylamino(tioxo)metyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (38); 3-(3,4,5-Trimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(hexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (39); 3-(3,4,5-Trimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(benzylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (40); 3-Fenylpropyl-(2S)-1 -(d imetoxykarbamoyl)-2-pyrolid ínkarbotioátu (41); 3-Fenylpropyl-(2S)-1 -(1 -pyrolidínkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (42); 3-Fenylpropyl-(2S)-1-(morfilínokarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (43); 3-Fenylpropyl-(2S)-1-(diizopropylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (44); 3-Fenylpropyl-(2S)-1 -[metylpropyl(fenyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (45); a 3-Fenylpropyl-(2S)-1-(difenylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotíoátu.

Predložený vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, obsahujúceho neurotroficky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, II, alebo IV a farmaceutický prijateľného nosiča.

Tento vynález sa ďalej týka spôsobu ovplyvnenia neuronálnej aktivity zvierat, zahrňujúc podanie neurotroficky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III, alebo IV zvieraťu.

Predložený vynález sa ďalej týka použitia ktorejkoľvek zo zlúčenín všeobecného vzorca I, II, III, IV alebo v Tabuľke I uvedených, pri príprave liečiva na liečbu takých chorôb ako je periférna neuropatia zapríčinená fyzickým poškodením alebo chorobným stavom, fyzické poškodenie mozgu, fyzické poškodenie miechy, porážka spojená s poškodením mozgu, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, a amyotrofná laterálna skleróza.

I '

Predložený vynález tiež uvádza spôsoby na prípravu nových zlúčenín, hlavne spôsoby načrtnuté v schémach 1 a 2 dolu.

Definície „Alkyl“ znamená rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci určitý počet uhlíkových atómov. Napríklad C,-C_e lineárny alebo rozvetvený uhľovodíkový alkylový reťazec obsahuje 1 až 6 uhlíkových atómov a obsahuje ale nie je limitovaný takými substituentami ako metyl, etyl, propyl,

-23izopropyl, butyl, izobutyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobne ak nie je uvedené inak.

.Alkenyl“ znamená rozvetvený alebo nerozvetvený nenasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci určitý počet uhlíkových atómov. Napríklad C₂-C_e lineárny alebo rozvetvený alkenylový uhľovodíkový reťazec obsahuje 2 až 6 uhlíkových atómov, ktoré majú aspoň jednu dvojnú väzbu a zahrňuje, ale nie je limitovaný takými substituentami ako etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, izobuteny, terc-butenyl, n-peňtenyl, n-hexenyl, a podobne, pokiaľ nie je uvedené inak.

Alkoxy“ znamená skupinu -OR, v ktorej R je alkyl ako je na tomto mieste definované. Je výhodné ak R je rozvetvený alebo nerozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, obsahujúci 1 až 6 uhlíkových atómov.

,Aŕ‘ znamená arylovú alebo heteroarylovú štruktúru, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná, hlavne cyklickým alebo spojeným cyklickým kruhom a obsahuje mono-, bi-, alebo tricyklický uklíkatý alebo heterocyklický kruh, kde kruh je buď nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej z piatich polôh s halogénom, halogénalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou trifluórmetylovou skupinou C_rC₆ lineárnym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom, C₂-C_e lineárnym alebo rozvetveným alkenylovým reťazcom, Ο,-Ce alkoxyskupinou, Ο_ΓΟ_β alkenyloxyskupinou, fenoxyskupinou, benzoxyskupinou, amínoskupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, kyanoskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou a sulfonylovou skupinou; v ktorom veľkosť jednotlivých kruhov je 5 až 8 členov; v ktorom heterocyklický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z O, N, alebo S; v ktorom aromatické alebo terciárne alkylamíny sú voliteľne oxidované na zodpovedajúci N-oxid. Zvlášť výhodné arylové alebo heteroarylové štruktúry obsahujú fenyl, benzyl, naftyl, pyrolyl, pyrolidinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, purinyl, chinolinyl, izochinolinyl, furyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl a tienyl.

„Halogén“ znamená aspoň jednu skupinu fluóru, chlóru, brómu, alebo jódu, pokiaľ nie je uvedené inak.

-24„Fenyľ obsahuje všetky možné izomérne fenylové radikály, voliteľne monosubstituované alebo viacnásobne substituované substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z aminoskupiny, halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, C_rC_e lineárneho alebo rozvetveného alkylového reťazca, C₂-C₆lineárneho alebo rozvetveného alkenylového reťazca, karbonylovej skupiny, tiokarbonylovej skupiny, esterovej skupiny, tioesterovej skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, iminoskupiny, alkylamínovej skupiny, aminoalkylovej skupiny, sulfhydrylovej skupiny, tioalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka (C_rC_&)lineárneho alebo rozvetveného alkylového reťazca, (C₃-C₆)-lineárneho alebo rozvetveného alkenylového alebo alkinylového reťazca, a (C₁-C₄)-spojovacieho alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na skupinu Ar.

Výraz „farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo solvát sa týka solí, esterov alebo solvátov zlúčenín, ktoré majú požadovanú farmakologickú aktivitu a ktoré nie sú biologicky alebo inak nevhodné. Soľ, ester alebo solváty môžu byť vytvorené z organických kyselín, takých ako acetát, adipát alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát bisulfát, butyrát, citrát, kamforát, kamfosulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerolfosfát, hemisulfát heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, ’ ’ I nikotinát, oxalát, sulfát, tiokyanát, tosylát, undekanoát. Soli, estery alebo solváty zásad zahrňujú amóniové soli, soli alkalických kovov, napríklad sodné a draselné soli, soli alkalických zemných kovov, napríklad soli vápnika a horčíka, soli organických zásad takých ako dicyklohexylamínové soli, N-metyl- D-glukamín, a soli aminokyselín ako arginín a lyzín a tak ďalej. Tiež, zásadité skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvarternizované činidlami akými sú nižšie alkylhalogenidy, napríklad metyl, etyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, napríklad dimetyl, dietyl, dibutyl a diamyl sulfáty; vyššie alkylhalogenidy, napríklad

-25decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; a arylhalogenidy, napríklad benzyl a fenyletyl bromidy a iné. Takto sa získajú vo vode a voleji disperzné produkty.

Zlúčeniny tohoto vynálezu môžu mať aspoň jedno asymetrické centrum a tak môžu byť produkované ako zmesi stereoizomérov alebo ako jednotlivé enantioméry alebo diastereoméry. Jednotlivé stereoizoméry sa môžu získať použitím opticky aktívneho východzieho materiálu, rozpustením racemickej alebo neracemickej zmesi medziproduktu vo vhodnom štádiu syntézy, alebo rozpustením zlúčeniny vzorca (I). Pochopiteľne, jednotlivé stereoizoméry ako aj (racemické a neracemické) zmesi stereoizomérov sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu. S-stereoizomér na atóme 1 vo vzorci I je najvýhodnejší pre jeho vyššiu aktivitu.

„Izoméry“ sú odlišné zlúčeniny ktoré majú ten istý molekulový vzorec a zahrňujú cyklické izoméry, napríklad (izo)indol a iné izomérne formy cyklických štruktúr.

„Stereoizoméry“ sú izoméry ktoré sa líšia len v spôsobe orientácie atómov v priestore.

„Enantioméry“ sú páry stereoizomérov ktoré sú vzájomne zrkadlovým obrazom.

„Diastereoizoméry“ sú stereoizoméry, ktoré nie sú vzájomným zrkadlovým obrazom.

„Racemická zmes znamená zmes obsahujúca rovnaké diely jednotlivých enantiomérov.

„Neracemická zmes“ je zmes obsahujúca nerovnaké diely jednotlivých

I t , enantiomérov alebo stereoizomérov.

Výraz “zabránenie neurodegenerácie” ako je tu použitý zahrňuje schopnosť zabrániť neurodegenerácii u pacientov novodiagnostikovaných s neurodegeneratívnou chorobou, alebo s rizikom vývoja degederatívnej choroby a zabrániť ďalšej neurodegenerácii u pacientov, ktorí už majú symptómy neurodegeneratívneho ochorenia.

Výraz „liečenie“ ako sa tu používa pokrýva ktorúkoľvek liečbu choroby a/alebo podmienky u zvieraťa, zvlášť u človeka a zahrňuje:

-26(i) zabránenie ochoreniu, a/alebo podmienkam ochorenia od výskytu u objektu ktorý môže byť predurčený pre chorobu a/alebo podmienky ochorenia ktoré sa ešte nediagnostikovali.

(ii) potlačenie choroby, a/alebo podmienky pre chorobu t.j. zabránenie jej rozvoju; alebo (iii) zmiernenie choroby, alebo podmienky pre chorobu, t.j. zapríčinenie regresie choroby, a/alebo podmienky.

Systém použitý pri vymenovaní zlúčenín tohoto vynálezu je ukázaný dolu, zlúčenina všeobecného vzorca IV je použitá ako príklad.

Zlúčenina tohoto vynálezu, hlavne vzorec IV, v ktorom n je 1, X je O, Y je (CH₂)₂, Z je CH, C je 3-pyridyl, D je H, W je O, U je N, R¹ je H a R² je 2-metylbutyl, je nazvaná 3-(3-pyridyl)-1-propylmerkaptyl-(2S)-1-[(2-metylbutyl)karbamoyl]pyrolidín2-karboxylát.

Inhibítory zlúčenín FKBP podľa tohoto vynálezu, neurotrofické malé molekuly s nízkou molekulovou hmotnosťou, majú afinitu k imunofilínom typu FKBP, napríklad k FKBP12. Zistilo sa, že keď sa neurotrofické zlúčeniny podľa tohto vynálezu naviažu na imunofilíny typu FKBP, inhibujú prolyl-peptidyl cis-trans izomerázovú aktivitu, alebo rotamázovú aktivitu väzobného proteinu a neočakávane stimulujú rast neuritov.

Špecifické príklady týchto zlúčenín sú v tabuľke I.

t			Tabuľka I: Zlúčeniny			1
č.	n	W Y	Z	C	D	R¹	R²
1	1	0 (CH₂)₂	CH	3-Pyridyl	H	H	2-Metylbutyl
2	1	0 (CH₂)₂	CH	3-Pyrídyl	H	H	1,1-Dimetylpropyl
3	1	O (CH₂)₂	CH	4-Metoxy-	H	H	1,1- Dimetylpropyl
				fenyl
4	1	0 ch₂	CH	Fenyl	H	H	1,1-Dimetylpropyl

5	1 S (CH₂)₂	CH
6	1 0 (CH₂)₂	CH
7	1 S (CH₂)₂	CH
8	1 S (CH₂)₂	CH
9	1 S (CH₂)₂	CH
10	1 0 (CH₂)₂	CH
11	2 0 (CH₂)₂	CH
12	2 0 (CH₂)₂	CH
13	2 0 priama väzba	CH
14	2 0 priama väzba	CH
15	2 S priama väzba	CH
16	2 0 (CH₂)₂	CH
17	1 0 (CH₂)₂	CH
18	1 0 ch₂	CH
19	1 0 (CH₂)₂	CH
20	1 0 (CH₂)₂	CH
21	1 0 (CH₂)₂	CH
22	1 0 (CH₂)₂	CH
23	1 O (CH₂)₂	CH

4-Metoxy-	H
fenyl
3-Pyridyl	H
3-Pyridyl	H
3-Pyridyl	H
3-Pyridyl	H
Fenyl	Fenyl
Fenyl	H
Fenyl	H
2-Fenyl-	2-Fenyl-
etyl	etyl
2-Fenyl-	2-Fenyl-
etyl	etyl
2-Fenyl-	2-Fenyl-
etyl	etyl
4-Metoxy-	H
fenyl
Fenyl	H
Fenyl	H
2,3,5 Tri-	H
metylfenyl
2,3,5 Tri-	H
metylfenyl
3-Fluór-	H
fenyl
2-Fluór-	H
fenyl
2-Fluór-	H
fenyl

H Cyklohexyl

Η Cyklohexyl Η Cyklohexyl Η 1-Adamantyl Η 1,1 -Ddimetylpropyl Η 1,1 -Dimetylpropyl Η 1,1-Dimetylpropyl Η Fenyl Η Fenyl

Η Cyklohexyl

Η Cyklohexyl Η Cyklohexyl Η Adamantyl

Η Cyklohexyl

I

Η Cyklohexyl

Η Adamantyl

Η Cyklohexyl

24 1 O	(CH₂)₂	CH	4-Metyl- fenyl	H	H Cyklohexyl
25 1 0	(CH₂)₂	CH	4-Metyl- fenyl	H	H Adamantyl
26 1 0	(CH₂)₂	CH	4-Metyl- fenyl	H	H Tert-butyl
27 1 0	(CH₂)₂	CH	2-Chlór- fenyl	H	H Cyklohexyl
28 1 0	(CH₂)₂	CH	3,5-Dimetyl- oxyfenyl	H	H 1-Naftyletyl
29 1 0	(CH₂)₂	CH	Fenyl	Fenyl	H 1,1,3,3-Tetrametylbutyl
31 1 0	(CH₂)₂	CH	Cyklohexyl	H	H 2,6-Díízopropyl- fenyl
32 1 0	(CH₂)₂	CH	Cyklohexyl	H	H Hexyl
33 1 0	(CH₂)₂	CH	Fenyl	Fenyl	H 2,4-Dimetoxy- fenyl
34 1 0	(ch₂)₂	CH	3,5-Dimetyl- oxyfenyl	H	H 2-Fenylcyklopropyl
35 1 0	(CH₂)₂	CH	Fenyl	H	H 2,4-Dimetoxyfenyl
36 1 0	(ch₂)₂	CH	Fenyl	H	H Adamantyl
37 1 0	(ch₂)₂	CH	Fenyl	H	H Cyklohexyl
38 1 0	(CH₂)₂	CH	Fenyl	H	H Adamantyl
39 1 0	(CH₂)₂	CH	(3,4,5- Trimetoxy)- fenyl	H	H Hexyl
40 1 0	(CH₂)₂	CH	(3,4,5- Trimetoxy) fenyl	H	H Benzyl
41 1 0	(ch₂)₂	CH	Fenyl	H	ch₂ ch₂
42 1 0	(CH₂)₂	CH	Fenyl	H	R¹, R²= -CH₂-CH₂- CH₂-

CH₂ -(cyklický)

43 1 0 (CH₂)₂	CH CH	Fenyl Fenyl	H H	R¹, R²= -CH₂-CH₂-O-CH₂CH₂ -(cyklický) R¹ =R² =Diizopropyl
44 1	0	(CH₂)₂
45	1	0	(CH₂)₂	CH	Fenyl	H	CH₂ Fenyl
46	1	0	(ch₂)₂	CH	Fenyl	H	r¹ =R²= Fenyl

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu existujú vo forme stereoizomérov, buď enantiomérov alebo diastereoizomérov. V rozsahu vynálezu sú zahrnuté enantioméry, racemická forma a diastereoizometrické zmesi. Enantioméry a diastereoizoméry môžu byť separované spôsobmi známymi odborníkom.

Spôsoby používania zlúčenín vynálezu

Zlúčeniny tohoto vynálezu majú afinitu pre FK506 väzobný proteín, zvlášť FKBP12, ktorý je prítomný v nervovom tkanive. Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu viažu na FKBP v nervovom tkanive, vykazujú vynikajúcu neurotrofickú aktivitu. Táto aktivita je užitočná pri stimulácii poškodených neurónov, podpore regenerácie neurónov, ochrane pred neurodegeneráciou a pri liečbe niektorých neurologických porúch o ktorých je známe, že sú spojené s neuronálnou degeneráciou a periférnou neuropatiou.

Pre predchádzajúce príčiny sa tento vynález ďalej vzťahuje na spôsob ovplyvnenia neuronálnej aktivity u zvierat, zahrňujúc podávanie zvieraťu neurotrofický účinné množstvá zlúčenín všeobecných vzorcov I, II, II alebo IV.

Vo výhodnom uskutočnení je neuronálna aktivita vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo stimulácie poškodených neurónov, podpory neuronálnej regenerácie, zabránenia neurodegenerácie a liečby neurologických porúch.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú použiteľné hlavne na zabránenie neurodegenerácie u pacientov trpiacich na neurodegeneratívne choroby alebo u pacientov ktorí majú symptómy neurodegeneratívnej choroby. Zlúčeniny sú tiež použiteľné na zabránenie neurodegenerácie u pacientov čerstvo diagnostikovaných, ktorí majú neurodegeneratívnu chorobu alebo riziko pre rozvoj neurodegeneratívnej choroby. Tieto zlúčeniny sú tiež použiteľné, avšak nie

-30limitovane, na zabránenie neurodegenerácie u pacientov trpiacich Parkinsonovou chorobou, alebo majúcich symptómy Parkinsonovej choroby. Tieto liečebné postupy sú doložené príkladmi v Modeli MPTP a v údajoch v ňom opísaných.

Neurologické poruchy, ktoré môžu byť liečené zahrňujú, ale nie sú limitované na: trigerminálnu neuralgiu; glosofaryngeálnu neuralgiu; Bells Palsov syndróm; myasténiu gravis, svalovú distrofiu; amyotrofnú laterálnu sklerózu; progresívnu svalovú atrofiu; progresívnu bulbárnu dedičnú svalovú atrofiu; syndrómy hernie, ruptúry alebo prolapsu platničky stavcov, cervikálnu spondylózu; poruchy plexu; syndrómy deštrukcie torakálneho traktu; periférne neuropatie zapríčinené olovom, bakteriostatickým sírnym derivátom, tikmi, porfýriou alebo Guillain-Barrého syndrómom; Alzheimerovu chorobu; a Parkinsonovu chorobu.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú použiteľné hlavne na liečbu neurologických porúch vybraných zo skupiny pozostávajúcej z periférnej neuropatie zapríčinenej fyzickým poškodením alebo chorobným stavom, fyzického poškodenia mozgu, fyzického poškodenia miechy; porážky spojenej s poškodením mozgu, a neurologickej poruchy týkajúcej sa neurodegenerácie. Príkladmi neurologických porúch týkajúcich sa neurodegenerácie sú Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amiotrofná laterálna skleróza.

Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu

Tento vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku zahrňujúceho:

(i) neurotrofický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III alebo

IV, a (ii) farmaceutický prijateľný nosič.

Hore uvedená diskusia týkajúca sa využitia a podávania zlúčenín podľa tohoto vynálezu tiež patrí k farmaceutickému prostriedku tohoto vynálezu.

Výraz farmaceutický prijateľný nosič ako je tu použitý sa týka ktoréhokoľvek nosiča, rozpúšťadla, pomocnej látky, suspenzačného činidla, lubrikačného činidla, adjuvansu, prostriedku, prenášacieho systému, emulzifikačného činidla, dezintegrátora, absorbačného činidla, ochranného činidla, povrchovo aktívneho činidla, farbiva, ochucovacích látok alebo sladidla.

-31 Na tieto účely môžu byť zlúčeniny podľa tohoto vynálezu podané orálne, parenterálne, pomocou inhalačného spreja, lokálne, rektálne, nosne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaných zásobníkov v dávkových formách, obsahujúcich konvenčné netoxické farmaceutický akceptovateľné nosiče, prímesi a prostriedky. Názov parenterálny, tak ako je tu použitý, zahrňuje subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intratekálne, intraventrikuláme, intrasternálne a intrakraniálne injekcie alebo infúzne techniky.

Na orálne podanie môžu byť zlúčeniny tohoto vynálezu poskytnuté v akejkoľvek známej dávkovacej forme. Napríklad, prostriedky môžu byť inkorporované do tabletiek práškov, granúl, gulôčok, žuvacích pastiliek, kapsúl, tekutín, vodných suspenzií alebo roztokov, alebo podobných dávkovacích foriem, použijúc bežné zariadenia a techniky známe v odbore. Výhodné sú tabletkové formy dávkovania. Tabletky môžu obsahovať nosiče ako laktózu a obilný škrob, a/alebo mazivové činidlá, napríklad magnézium stearát. Kapsuly môžu obsahovať riedidlá vrátane laktózy a sušeného obilného škrobu. Vodné suspenzie môžu obsahovať emulgačné a suspenzačné činidlá kombinované s aktívnymi prímesami.

Pri príprave dávkovej formy s inkorporovanými zlúčeninami podľa vynálezu, môžu byť zlúčeniny zmiešané s bežnými pomocnými látkami takými ako väzobné látky, zahrňujúc želatínu, želatinizujúci škrob, a podobne; lubrikančné činidlá, napríklad hydrogenovaný rastlinný olej, kyselinu stearovú a podobne; riedidlá, napríklad laktózu, manózu a sacharózu; dezintegračné činidlá, napríklad karboxymetylcelulóza a škrob glykolátu sodného, suspenzačné činidlá, napríklad povidón, polyvinylalkohol a podobne; absorbenty, napríklad silikón dioxid; ochranné činidlá, napríklad metylparabén, propylparabén, benzoát sodný, povrchovo aktívne látky, napríklad nátriumlaurylsulfát, polysorbát 80 a podobne; farbivá, napríklad F.D.& C. farby, laky; príchute; a sladidlá.

Prostriedky a spôsoby vynálezu môžu tiež využívať technológiu kontrolovaného uvoľňovania. Takto napríklad môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu inkorporované do matrixu hydrofóbneho polyméru na kontrolované uvoľnenie počas časovej periódy dní. Také kontrolované uvoľňovanie filmov je dobre známe. Zvlášť výhodné sú transdermálne prenosné systémy. Iné príklady polymérov bežne

-32používaných na tento účel, ktoré môžu byť použité v tomto vynáleze, zahrňujú nedegradovateľný kopolymér etylén - vinylacetát a degradovateľné kopolyméry kyselina mliečna - kyselina glykolová, ktoré môžu slúžiť externe aj interne. Určité hydrogély, napríklad poly(hydroxylénmetakrylát) alebo poly(vinylalkohol) môžu byť tiež použité, ale na kratšie cykly uvoľňovania ako iné systémy uvoľňovania polymérov, ktoré sú hore spomenuté.

Aby boli zlúčeniny tohto vynálezu terapeuticky účinné v cieľovom centrálnom nervovom systéme, mali by ľahko penetrovať cez hematoencefalickú bariéru, ak sú podané periférne. Zlúčeniny ktoré nemôžu penetrovať cez hematoencefalickú bariéru, môžu byť účinne podané intraventrikulárnou cestou alebo iným vhodným prenášacím systémom vhodným na podanie do mozgu.

Zlúčeniny tohoto vynálezu môžu byť podané vo forme sterilných injekčných preparátov, napr. ako sterilná injekčná voda alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie môžu byť vytvorené podľa techník známych v odbore používajúcom vhodné disperzné alebo zvlhčujúce činidlá a suspendujúce činidlá. Sterilnými injekčnými preparátmi môžu byť tiež injekčné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne akceptovateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napr. ako v roztokoch 1,3-butándiolu. Medzi akceptovateľné prostriedky a rozpúšťadlá ktoré môžu byť použité patria voda, Ringerov roztok, a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toto, sterilné husté oleje sú bežne používané ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce média. Na tento účel môže slúžiť mierne hustý olej taký ako je syntetický mono- alebo di-glycerid. Mastné kyseliny, napríklad kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, vrátane olivového oleja a ricínového oleja hlavne v ich polyoxyetylénových formách sú prospešné v injekčných preparátoch. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať riedidlá alebo disperzné činidlá alkoholov s dlhým reťazcom.

Zlúčeniny môžu byť podané tiež rektálne vo forme čípkov. Tieto zložky môžu byť pripravené zmiešaním látky s vhodnou neiritujúcou prímesou, ktorá je pevná pri Izbovej teplote, ale kvapalná pri rektálnej teplote, pri ktorej sa bude topiť a bude uvoľňovať látku. Také materiály zahrňujú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénové glykoly.

-33Zlúčeniny tohto vynálezu môžu byť podané lokálne, hlavne keď podmienky zamýšľané pre liečbu zahrňujú oblasti alebo orgány ľahko prístupné lokálnej aplikácii, vrátane neurologických porúch očí, kože alebo dolnej časti zažívacieho traktu. Vhodné lokálne formy môžu byť ľahko pripravené pre každú z týchto oblastí.

Pre lokálnu aplikáciu do očí alebo oftalamické použitie, môže byť zlúčenina pripravená ako mikrosuspenzia v izotonickom sterilnom soľnom roztoku o upravenom pH, alebo prednostne ako roztok v izotonickom sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH, buď s ochrannými prostriedkami, takými ako je benzylalkónium chlorid, alebo bez nich. Zlúčeniny môžu byť alternatívne pripravené do mastí takých ako vazelína pre oftalamické použitie.

Pre lokálnu aplikáciu na kožu môžu byť zlúčeniny pripravené do vhodných mastí, obsahujúcich zlúčeniny suspendované alebo v nich rozpustené, napríklad zmes s jednou alebo viacerými nasledujúcimi zložkami: minerálny olej, tekutá vazelína, biela vazelína, propylénglykol, polyoxyetylénová zlúčenina, emulgačný vosk a voda. Alternatívne môžu byť zlúčeniny pripravené do vhodných vodičiek alebo krémov, obsahujúcich aktívne zlúčeniny suspendované alebo rozpustené napríklad v zmesi jednej alebo viacerých nasledujúcich látok: minerálny olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, vosk cetylesteru, cetearyl alkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.

Lokálna aplikácia do dolného zažívacieho traktu môže byť účinná vo forme rektálnych čípkov (pozri vyššie) alebo vo forme vhodných klystýrov.

Dávkovacie hladiny poriadku asi 0.1 mg až 10 000 mg aktívnej prímesi zlúčeniny sú využité v liečbe hore uvedených podmienok, s vhodnými hladinami od približne 0.1 mg do 1 000 mg. Množstvo aktívnej prímesi, ktoré môže byť kombinované s materiálmi nosiča na vytvorenie jednej dávkovej formy sa bude meniť v závislosti na liečenom pacientovi a na zvláštnosti spôsobu podania.

Je však pochopiteľné, že špecifická hladina dávky pre akéhokoľvek určitého pacienta bude závisieť na rôznosti faktorov, zahrňujúc aktivitu použitej špecifickej látky; vek, telesnú hmotnosť, všeobecné zdravie, pohlavie, diétu, čas podávania, rýchlosť vstrebávania, kombináciu liekov, vážnosť určitých chorôb ktoré sa liečia a formu podávania.

-34Zlúčeniny môžu byť podávané s inými neurotrofickými činidlami takými ako je neurotrofický rastový faktor (NGF), gliálny rastový faktor, mozgový rastový faktor, ciliárny rastový faktor a neurotropín-3. Dávková hladina iných neurotrofických liekov bude závisieť na predtým stanovených faktoroch a na neurotrofickej účinnosti kombinácie liekov.

Tento vynález sa týka použitia ktorejkoľvek zo zlúčenín ukázaných v Tabuľke I pri príprave liečiva na liečbu takej choroby ako je periférna neuropatia zapríčinená fyzickým poškodením alebo chorobným stavom, fýzickým poškodením mozgu, fyzickým poškodením miechy, porážkou spojenou s poškodením mozgu, Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou a amyotrofnou iaterálnou sklerózou.

Tento vynález tiež uvádza spôsoby na prípravu nových zlúčenín, zvlášť spôsoby vyznačené v schémach 1 a 2.

Spôsoby prípravy zlúčenín vynálezu

Nové zlúčeniny tohoto vynálezu môžu byť ľahko pripravené štandardnými technikami organickej chémie, využijúc všeobecné cesty syntézy zobrazené dolu. Ako je opísané v schéme 1, cyklické aminokyseliny 1 chránené vhodnými blokujúcimi skupinami P na dusíku aminokyseliny môžu reagovať stiolmi RSH vytvorením tioesterov 2. Po odstránení ochrannej skupiny môže voľný amín 3 reagovať s rôznymi izokyanátmi alebo izotiokyanátmi poskytnutím výsledných močovín alebo tiomočovín.

f .

Schéma 1

-35Schéma 1 - pokračovanie

Izokyanáty (R'NCO) alebo izotiokyanáty (R'NCS) 4 môžu byť bežne pripravené zo zodpovedajúcich ľahko dostupných amínov reakciou s fosgénom alebo tiofosgénom, ako je znázornené v Schéme 2.

Schéma 2

R’Cl *- R’-NCW

Tioly R-SH môžu byť bežne pripravené zo odpovedajúcich ľahko dostupných alkoholov alebo halogénov dvojstupňovou náhradou halogénov sírou, ako je opísané v Schéme 3.

E

Schéma 3

PBd r-OH ^aleb-iCBrVPteP

Halogény môžu reagovať s tiomočovinou a zodpovedajúce soli alkyltiomočoviny hydrolyzujú poskytujúc tioly RSH. Ak sa ako východzie materiály

-36použijú alkoholy, môžu byť najprv štandardnou metódou premenené na zodpovedajúce halogény.

Nasledujúce príklady sú pre tento vynález ilustračné a nie sú nimi limitované. Pokiaľ to nie je inak špecifikované, všetky percentá sú založené na 100% hmotnosti konečného produktu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Syntéza 3-(3-pyridyl)-1-propylmerkaptyl-2S-1-[(2-metylbutyl)karbamoyl]-pyrolidín-2karboxylátu (1)

3-(3-Pyridyl)-1 -propylchlorid

K roztoku 3-(3-pyridyl)-1-propanolu (10 g; 72,4 mmol) v chloroforme (100ml) sa po kvapkách pridal roztok tionylchloridu (12,9 g; 108,6 mmol) v chloroforme (50 ml). Výsledná zmes sa refluxovala 1 hodinu, potom sa vyliala do ľadového 50 percentného vodného roztoku hydroxidu draselného (150 ml). Vrstvy sa separovali a organická fáza sa vysušila, zahustila a čistila na silikagélovej kolóne, eluovala 40%-ným etylacetátom v hexáne aby sa získalo 10 g (65%) chloridu vo forme číreho oleja, Ή NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,02-2,11 (m, 2H; 2,77 (m, 2H); 3,51 (m, 2H); 7,20 (m, 1 H); 7,49 (m, 1H); 8,45 (m, 2H).

3-(3-Py ridy l)-1 -propylmerkaptán

Zmes 3-(3-pyridyl)-1-propylchloridu (3 g; 19,4 mmol) a tiomočovina (1,48 g;

19,4 mmol, v etanole (10 ml) sa refluxovala 24 hodín. Pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného, 15 ml 0,75 N a zmes sa refluxovala ďalšie 2 hodiny. Po ochladení na izbovú teplotu sa rozpúšťadlo vákuovo odstránilo. Chromatografické čistenie hrubého tiolu na silikagélovej kolóne eluáciou s 50%-ným etylacetátom v hexáne poskytlo 1,2 g 3-(3-pyridyl)-1-propylmerkaptánu vo forme čírej kvapaliny Ή NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,34 (m, 1H); 1,90 (m, 2H); 2,52 (m, 2H); 2,71 (m, 2H); 7,81 (m, 1H); 7.47 (m, 1H); 8,42 (m, 2H).

-373-(3-Pyridyl)-1-propylmerkaptyl-N-(terc-butylyoxykarbonyl)pyrolidín-2-karboxylát

Zmes N-(terc-butylyoxykarbonyl)-(S)-prolínu (3,0 g; 13,9 mmol); 3-(3pyridyl)-1 -propylmerkaptánu (3,20 g; 20,9 mmol), dicyklohexylkarbodiimidu (4,59 g; 22,24 mmol), kamforsulfónovej kyseliny (1,08 g; 4,63 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,60 g; 4,63 mmol) v suchom metylénchloride (100 ml) sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa premyla metylénchloridom (50 ml) a vodou (100 ml) a oddelili sa vrstvy. Organická fáza sa premyla vodou (3 x 100 ml), vysušila nad síranom horečnatým a zahustila, a hrubý zvyšok sa prečistil na silikagélovej kolóne eluovaním s etylacetátom aby sa získal 4,60 g (95%) tioester vo forme oleja ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,45 (s, 9H); 1,70-2,05 (m, 5H); 2,32 (m, 1H); 2,71 (t, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,51 (m, 1H); 8,48 (m, 2H).

3-(3-Pyridyl)-1-propylmerkaptyl-pyrolidín-2-karboxylát

Roztok 3-(3-pyridyl)-1-merkaptyl-N-(terc-butylyoxykarbonyl)pyrolidín-2-karboxylátu (4,60 g; 13,1 mmol) v metylénchloride (60 ml) a kyselina trifluóroctová (6 ml) sa miešali pri izbovej teplote 3 hodiny. Nasýtený uhličitan draselný sa pridával až do zásaditého pH a reakčná zmes sa extrahovala metylénchloridom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušili a zahustili aby poskytli 2,36 g (75%) voľného amínu vo forme nečíreho oleja, ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,87-2,20 (m, 6H); 2,79 (m, 2H); 3,03-3,15 m, 4H celkove; 3,84 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 8,57 (m, 2H).

¹ I ’

3-(3-Pyridyl)-1-propylmerkaptyl-2S-1-[(2-metylbutyl)karbamoyl]-pyrolidín-2karboxylát (1)

Roztok 2-metylbutylamínu (113 mg; 1,3 mmol) a trietylamínu (132 mg; 1,3 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pridal k roztoku trifosgénu (128 mg; 0,43 mmol) v metylénchloride (5 ml). Výsledná zmes sa refluxovala 1 hodinu a potom sa ochladila na izbovú teplotu. Pridal sa 3-(3-pyridyl)-1-propylmerkaptyl-pyrolidín-2karboxylát (300 mg; 2,3 mmol) v 5 ml metylénchloridu a výsledná zmes sa miešala 1 hodinu a potom sa rozdelila medzi vodu a zmes etylacetátu a hexánu 1:1.

-38Organická fáza sa vysušila, zahustila a prečistila kolónovou chromatografiou (50%ným etylacetát/hexán) a získalo sa 250 mg (55%) zlúčeniny podľa Príkladu 1 (1, Tabuľka I) vo forme oleja ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ Ή NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 0,89-0,93 (m, 6H); 1,10-1,20 (m, 1H); 1,27 (s, 1H); 1,36-1,60 (m, 2H); 1,72 (s, 2H); 1,97-2,28 (m, 6H); 2, 70-2,75 (m, 2H); 2,92-3,54 (m, 6H); 4,45-4,47 (m, 1H); 7,21-7,29 (m, 1H); 7,53-7,56 (dd, 1H); 8,46-8,48 (s, 2H).

Príklad 2

Syntéza 3-(3-pyridyl)-1-propyl-2S-1-[(ľ,ľ-dimetylpropyl)karbamoyl]pyrolidín-2 karboxylátu (2)

Reakcia 3-(3-pyridyl)-1-propylmerkaptyl-pyrolidín-2-karboxylátu s izokyanátom vytvoreným z ŕerc-amylamínu a trifosgénu ako je opísané v Príklade 1, poskytla zlúčeninu podľa príkladu 2 (2, Tabuľka 1) v 62% výťažku, ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 0,83 (t, 3H); 1,27 (s, 6H); 1,64-1,71 (m, 2H); 1,91-2,02 (m, 7H); 2,66-2,71 (t, 2H); 2,85 (m, 2H); 3,29-3,42 (m, 2H); 4,11 (br, 1H); 4,37-41 (m, 1H).

Príklad 3

Syntéza 3-(3-pyridyI)-1 -propylmerkaptyl-2S-1 -[(cyklohexyl)tiokarbamoyl]-pyrolidín-2karboxylátu (7)

Zmes cyklohexyltiokyanátu 120 mg; 0,9 mmol), 3-(3-pyridyl)-1-propyl-merkaptyl-pyrolidín-2-karboxylátu (200 mg; 0,9 mmol) a trietalamínu (90 mg; 0,9 mmol) v 20 ml metylénchloridu ako výsledná zmes sa miešala 1 hodinu a potom sa rozdelila medzi vodu a zmes etylacetátu a hexánu 1:1. Organická fáza sa vysušila, zahustila, a prečistila kolónovou chromatografiou (50% etylacetát/hexán), získalo sa 160 mg (47%) zlúčeniny podľa Príkladu 3 (7, Tabuľka I), ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,16-1,40 (m, 6H); 1,50-1,71 (m, 4H); 1,95-2,08 (m, 7H); 2,70-2,75 (t, 2H); 3,03 (m, 2H); 3,40-3,60 (m, 2H); 4,95-4,98 (d, 1H); 5,26-5,29 (d, 1H); 7,17-7,25 (m, 1H).

-39Príklad 4

Syntéza 3-fenylpropyl-(2S)-1 -(1 -cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (17)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v horeuvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu ako pevnú bielu tyčinku s chemickým vzorcom C₂₁H₃₀N₂O₂S s molekulovou hmotnosťou 375,56, ¹H NMR (CDCI₃ 300 MHz): δ 1,10-1,19 (m, 4H); 1,30-1,38 (m, 3H); 1,61-1,71 (m, 2H); 1,84-2,03 (m, 6H); 2,65 (t, 2H, J=7,75); 2,87 (t, 2H, J=7,57); 3,33-3,39 (m, 1 H); 3,46-3,50 (m, 1 H);3,633,67 (m, 1H); 4,18 (d, 2H, J=7,85); 4,55 (dd, 1H, J=2,14, 6,05); 7,11-7,29 (m, 5H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,43 (50% ETOAc/Hexán).

Príklad 5

Syntéza fenetyl-(2S)-N-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (18)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v horeuvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme číreho oleja s molekulovým vzorcom C₂₀H₂₉N₂O₂S, s molekulovou hmotnosťou 360,63, ¹H NMR (CDCI₃ 300 MHz): δ 1,06-1,38 (m, 7H); 1,61-1,72 (m, 2H); 1,93-2,13 (m, 4H); 2,84 (t, 2H, J=7,57); 3,10 (T, 2H, J=7,0); 3,33-3,35 (m, 1H); 3,44-3,45 (m, 1H); 3,64-3,67 (M, 1H); 4,17 (bd, 1H, J=7,94); 4,55 (bd, 1H, J=8,37); 7,20-7,31 (m, 5H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,18 (50% hexán:ETOAc).

Príklad 6

I

Syntéza 3-(2,3,5,-trimetylfenyl)propyl-1-(1-adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (19)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v horeuvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme bezfarebného oleja s molekulovým vzorcom C₂₉H₄₀N₂O₂S, o molekulovej hmotnosti 468,66, ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 1,50 (s,3H); 1,67 (bs, 5H); 1,82-1,90 (m, 2H); 2,01 (s, 6H); 2,15-2,20 (m, 4H); 2,10 (s, 3H); 2,15 (S, 3H); 2,19 (S, 3H); 2,63 (T, 2H, J=6,66);

-403,30 (m, 1H); 4,15 (s, 1H); 4,52 (M, 1H); 7,01 (d, 2H, J=10,48). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,82 (80% ETOAc/hexán).

Príklad 7

Syntéza 3-(2,3,5-trimetylfenyl)propyl-1-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (20)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v horeuvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme bezfarebného oleja s molekulovým vzorcom C₂₄H₃₆N₂O₂S.0,75 H₂O s molekulovou hmotnosťou 430,13.¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 1,06-1,19 (m,3H); 1,22-1,43 (m, 2H); 1,53-1,55 (M, 1H); 1,71-1,74 (m, 2H); 1,75-1,80 (m, 2H); 1,81-1,85 (m, 3H); 1,96-2,03 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,15 (s, 3H) 2,20 (s, 3H); 2,63 (t, 2H, J=7,98); 2,90 (t, 2H); 3,38 (q, 1H); 3,403,43 (m, 1H); 3,61-3,69 (m, 1H); 4, 19 (D, 1H, J=8,22); 4,56 (D, 1H); 6,95 (d, 2H, J=12,05). Tenkovrstevná chromatografia poskytla výsledok R,=0,47 (80% ETOAc/hexán).

Príklad 8

Syntéza 3-(3-fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(Cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (21)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v horeuvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme bielej pevnej látky s molekulovým vzorcom C₂íH_2>N₁O₁SF s molekulovou hmotnosťou 392,56. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 1,07-1,43 (m, 6H); 1,63-1,73 (m, 2H); 1,87-2,09 (cm, 7H); 2,67 (t, 2H, J=7,46); 2,85 (t, 2H, J=7,46); 3,35-3,37 (m, 1H); 3,46-3,48 (m, 1H); 3,65-3,67 (m, 1 H); 4,19 (d, 1H, J=7,84); 4,55 (d, 1H, J=7,90); 6,84-6,95 (m, 3H); 7,21-7,24 (m, 1H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,19 (20% ETOAc/hexán).

-41 Príklad 9

Syntéza 3-(2-fluórfenyl)propyl-(2S)-1 -(1 -adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidíkarbotioátu (22)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v horeuvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme bezfarebného oleja s molekulovým vzorcom C₂3H3₂N₂O₂SF s molekulovou hmotnosťou 444,64. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 1,66 (bs, 5H); 1,99 (s, 2H); 2,04 (bs, 6H); 2,06-2,19 (bs, 6H); 2,25 (m, 1H); 2,69 (t,2H); 4,67 (m, 1 H); 7,05 (m, 2H); 7,18 (m, 2H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,70 (ETOAc).

Príklad 10

Syntéza 3-(2-fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (23)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v horeuvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme tuhej bielej látky s molekulovým vzorcom C₂₁H_2gN₂O₂SF s molekulovou hmotnosťou 392,56. ¹H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 1,23-1,32 (m, 3H); 1,41-1,49 (m, 3H); 1,74-1,82 (m, 2H); 1,932,09 (cm, 6H); 2,15-2,23 (m, 1H); 2,73 (t, 2H); 2,94 (t, 2H); 3,42-3,51 (m, 1H); 3,543,61 (M, 1H); 3,61-3,74 (m, 1H); 4, 24 (d, 1 H); 4,56 (d, 1 H); 6,91-7,03 (m, 2H); 7,157,24 (m, 2H).

Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,65.

t '

Príklad 11

Syntéza 3-(4-metylfenyl)propyl-(2S)-1-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (24)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v horeuvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme tuhej bielej látky s molekulovým vzorcom C^^^OjS.O^e ETOAc, s molekulovou hmotnosťou

-42410,60. Ή NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 1,01-1,21 (m, 3H); 1,30-1,44 (m, 2H); 1,611,69 (m, 2H); 1,75-2,13 (cm, 8H); 2,30 ( s, 3H); 2,63 (t, 2H); 2,84 (t, 2H); 3,61 (q, 1H); 3,65-3,69 (m, 1H); 3,72-3,76 (m, 1H); 4,21 (d, 1 H); 4,59 (d,1 H); 7,05-7,25 (m, 4H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R_f=0,84 (80% EtOAc/hexán).

Príklad 12

Syntéza 3-(4-metylfenyl)propyl-(2S)-1 -(1 -adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (25)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme bezfarebného oleja s molekulovým vzorcom C₂₆ H₃₇N₂O₂S.0,10 EtOAc, s molekulovou hmotnosťou 450,46, Ή NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 1,54 (s, 5H); 1,66 (bs, 6H); 1,85 (q, 1H); 2,03 (s, 8H); 2,09 (s, 4H); 2,63 (t, 2H); 2,86 (t, 2H); 3,33 (q, 1H); 3,35 (m, 1 H); 4,08 (s, 1H); 4,52 (d, 1H); 7,03-7,14 (m, 4H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,68 (80% EtOAc/hexán).

Príklad 13

Syntéza 3-(4-metylfenyl)propyl-(2S)-1-(terc-butylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioát (26)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme bezfarebného oleja s

I molekulovým vzorcom C₂₀H₃₀N₂O₂S.0,3 H₂O, s molekulovou hmotnosťou 367,94,¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 1,45 (s, 9H); 1,82-1,91 (m, 2H); 1,95-2,18 (m, 4H); 2,31 (s, 3H); 2,76 (T, 2H); 2,89 (t, 2H); 3,41-3,43 (m, 1H); 3,46-3,49 (m, 1 H); 4,24 (bs, 1H); 4,61 (d, 1H); 7, 09-7,12 (m, 4H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,50 (50% EtOAc/hexán).

-43Príklad 14

Syntéza 3-(2-chlórfenyl)propyl-(2S)-1-cyklohehylkarbamoyl-2-pyrolidínkarbotioátu (27)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme ľahkej peny s molekulovým vzorcom C₂₁H₂₉N₂O₂SCI, s molekulovou hmotnosťou, 408,99, ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 1,05-1,42 (m, 7H); 1,61-1,78 (m, 3H); 1,83-2,17 (m, 5H); 2,87 (t, 2H); 3,05 (q, 2H); 3,42 (q, 1H); 3,57 (m, 1H); 3, 61-3,67 (M, 1 H); 4,21 (d, 1H); 4,64 (d, 1 H); 7,20-7,31 (m, 3H); 7,56-7,59 (m, 1H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,78 (EtOAc).

Príklad 15

Syntéza 3-(3,5-dimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1-( [ (1 S)-1-(1- naftyl)etyl]-karbamoyl-2pyrolidínkarbotioátu (28)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme bezfarebného oleja s molekulovým vzorcom C₂₇H₃₄N₂O₃S.0,75H₂O.0,60EtOAc, s molekulovou hmotnosťou 573,04, Ή NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 1,65 (d, 3H, J=6,76); 1,83-1,96 (m, 2H); 1,99-2,07 (m, 3H); 2,60 (t, 2H, J=7,51); 2,85 (t, 2H, J=7,27); 3,29-3,68 (m, 2H); 3,73 (s, 6H); 4,56 (d, 1H, J=6,10); 4,76 (d, 1 H, J=7,51); 5,78-5,79 (m, 1 H); 6,29-6,32 (m, 3H); 7,40-7,76 (m, 4H); 7,81 (D, 1H, J=6,90); 7,83 (d, 1H, J=7,35); 8,17 (D, 1H, t

J=7,72). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,09 (50%

EtOAc/hexán).

Príklad 16

Syntéza 3,3-difenylpropyl-(2S)-1-[(1,1,3,3-tetrametylbutyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (29)

-44Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme bezfarebného oleja s molekulovým vzorcom C₂eH4₀N₂O₂S.0,25 EtOAc, s molekulovou hmotnosťou 502,74 ¹H NMR (CDCI₃,400 MHz): δ 0,88 (t, 2H, J=6,57); 1,02 (s, 9H); 1,41 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 1,81 (d, 1H, J=14,90); 1,65 (d, 1H, J=14,90); 2,04-2,07 (m, 1H); 2,29 (q, 2H, J=7,83); 2,77 (t, 2H, J=6,97); 3,29-3,30 (m, 1H); 3,40-3,42 (m, 1H); 4,00 (t, 1H, J=7,83); 4,32 (s, 1H); 4,53 (dd, 1H, J=1,96, 7,92 ); 7,10-7,27 (m, 10H).

Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,43 (50% EtOAc/hexán).

Príklad 17

Syntéza 3-cyklohexylpropyl-(2S)-1-[(2,6-diizopropylfenyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (31)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme tuhej bielej látky s molekulovým vzorcom C₂₁H₄₁N₂O₂S, s molekulovou hmotnosťou 458,58. ¹H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,76-0,91 (m, 2H); 1,15-1,43 (m, 18H); 1,59-1,61 (m, 2H); 1,63-1,82 (m, 5H); 2,09-2,36 (m, 4H); 2,83 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 3,51-3,79 (m, 2H); 4,67-4,71 (m, 1H) 7,15-7,20 (m, 2H); 7,26-7,31 (m, 1H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,72 (50% EtOAc/hexán).

Príklad 18

Syntéza 3-cyklohexylpropyl-(2S)-1 -(hexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (32)

I

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme bezfarebného oleja s molekulovým vzorcom C₂₁H₃₈N₂O₂S.0,05 H₂O, s molekulovou hmotnosťou 483,51. Ή NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0,76-0,91 (m, 2H); 1,15-1,43 (m, 18H); 1,59-1,61 (m, 2H); 1,63-1,82 (m, 5H); 2,09-2,36 (m, 4H); 2,83 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 3, 51-3,79 (m,

-452H); 4,67-4,71 (m, 1H); 7,15-7,20 (m, 2H); 7,26-7,31 (m, 1H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,35 (50% EtOAc/hexán).

Príklad 19

Syntéza 3,3-difenylpropyl-(2S)-1-[(2,4-dimetoxyfenyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioát (33)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme tuhej bielej látky s molekulovým vzorcom C₂₉H₃₂N₂O₄S s molekulovou hmotnosťou 504,33. ¹H NMR CDCI₂, 400 MHz): δ 2,05-2,19 (m, 4H); 2,30 (q, 2H, J=8,06); 2,78 (td, 2H, J=2,89, 7,10); 3,58 (q, 1H, J=7,57); 3,66-3,76 (m, 1H); 3,77 (2, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,99 (t, 1H, J=7,76); 4,65 (dd, 1H, J=2,08, 8,12; 6,43-6,45 (m, 2H); 7,14-7,28 (m, 1OH); 8,05 (d, 1H, J=9,50). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R^0,63 (EtOAc).

Príklad 20

Syntéza 3-(3,5-dimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1 -{[(1 S,2R)-2-fenyl-cyklopropyl]-karbamoyl}-2-pyrolidínkarbotioátu (34)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky aktívnu zlúčeninu vo forme oleja s molekulovým vzorcom C₂₆H₃₂N₂O₄S.0,4 H₂O s molekulovou hmotnosťou 475,82. Ή NMR (CDCI₂, 300 MHz): δ 0,86-0,88 (m, 1H); 1,12-1,21 (m, 2H); 1,82-1,92 (m, 2H); 1,94-2,02 (m, 2H); 2,05-2,12 (m, 2H); 2,60 (t, 2H, J=7,86); 2,84 (dt, 2H, J=7,04); 3,33-3,35 (m, 1H); 3,46-3,48 (m, 1H); 3,75 (s, 6H); 4,58 (d, 1H, J=6,35); 4,97 (bs, 1H); 6,28-6,32 (m, 2H); 7,12-7,25 (m, 6H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,65 (90% EtOAc/hexán).

-46Príklad 21

Syntéza 3-fenyl-propyl-(2S)-1-[(2,4-dimetoxyfenyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (35)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky aktívnu zlúčeninu vo forme oleja s molekulovým vzorcom C₂₃H₂₉N₂O₄S, s molekulovou hmotnosťou 428,57. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 1,85-1,90 (m, 2H); 2,05-2,19 (m, 4H); 2,67 (t, 2H, J=7,52); 2,87 (t, 2H, J=6,61); 3,53-3,68 (m, 1 H); 3,72-3,75 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,68 (dd, 1H, J=2,16, 8,11); 6,43-6,46 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 7,14-7,19 (m, 3H); 7,24-7,28 (m, 1H); 8,06 (d, 1H, J=7,81). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,45 (50% EtOAc/hexán).

Príklad 22

Syntéza 3-fenylpropyl-(2S)-1-(1-adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (36)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky aktívnu zlúčeninu vo forme bezfarebného oleja s molekulovým vzorcom C^HmN^S, s molekulovou hmotnosťou 426,64. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz): δ 1,59-1,66 (m, 6H); 1,83-2,14 (m, 14H); 2,68 (t, 2H, J=7,57); 2,86 (t, 2H, J=7,23); 3,33-3,45 (m, 1H); 4,12 (d, 2H, J=7,12); 4,53 (dd, 1H, J=2,16, 8,16); 7,12-7,29 (m, 5H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,66 (50% EtOAc/hexán).

I

Príklad 23

Syntéza 3-fenylpropyl-(2S)-1 -(1 -cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (37)

Zlúčenina bola pripravená v súhlase s postupmi použitými v hore uvedených príkladoch a poskytla opticky čistú zlúčeninu vo forme tuhej bielej tyčinky s molekulovým vzorcom C₂₁H₃oN₂0₂S, s molekulovou hmotnosťou 375,56. Ή NMR

-47(CDCI_3> 300 MHz): δ 1,10-1,19 (m, 4H); 1,30-1,38 (m, 3H); 1,61-1,71 (m, 2H); 1,842,03 (m, 6H); 2,65 (t, 2H, J=7,75); 2,87 (t, 2H, J=7,57); 3,33-3,39 (m, 1H); 3,46-3,50 (M, 1 H); 3,63-3,67 (m, 1H); 4,18 (d, 2H, J=7,85); 4,55 (dd, 1H, J=2,14, 6,05); 7,117,29 (m, 5H). Tenkovrstvová chromatografia poskytla výsledok R,=0,43 (50% EtOAc/hexán).

Postup testu Kj

Inhibícia peptyl-propyl izomerázovej (rotamázovej) aktivity zlúčenín podľa vynálezu môže byť hodnotená známymi metódami opísanými v literatúre (Harding a spol., Náture, 1989, 341 : 758-760; Holt a spol. J. Am. Chem. Soc., 115:9923 až 9938). Tieto hodnoty sa získali ako zdanlivé Ki a sú uvedené pre reprezentačné zlúčeniny v Tabuľke II. Cis-trans izomerizácia väzby alanín-prolín v modelovom substráte, N-sukcinyl-Ala-Ala-Pro-Fe-p-nitroanilidu, je monitorovaná spektrofotometricky metódou spojenou s chymotripsínom, ktorý uvoľňuje para-nitroanilid z trans formy substrátu. Určuje sa inhibícia tejto reakcie zapríčinená pridaním rôznych koncentrácií inhibítora a údaje sa analyzujú zmenou rýchlostnej konštanty prvého poriadku ako funkcie koncentrácie inhibítora, poskytujúc zdanlivé Kj hodnoty.

Do umelohmotnej kyvety sa pridá 950 ml ľadom ochladenej vzorky tlmivého roztoku (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCl), 10 ml FKBP (2,5 mM v 10 mM Tris-CI pH 7,5, 100 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol), 25 ml chymotripsínu (50 mg/ml v

I mM HCI) a 10 ml testovanej zlúčeniny o rôznych koncentráciách v dimetylI sulfoxide. Reakcia sa odštartuje pridaním 5 ml substrátu (sukcinyl-Ala-Fe-Pro-Fepara-nitolanilidu 5 mg/ml v 2,35 mM LiCI v trifluóretanole).

Absorbancia na spektrofotometri pri 390 nm voči času sa meria 90 sekúnd a rýchlostné konštanty sa určia zo zaregistrovaných údajov absorbancie voči času.

Údaje pre reprezentačné zlúčeniny týchto experimentov sú zhrnuté v Tabuľke

II v stĺpci pod „K_Ín.

Neurotrofické účinky zlúčenín tohto vynálezu môžu byť demonštrované v biologických pokusoch in vitro, ako je nižšie opísané.

-48Zadné miešne korene kurčiat

Kultúry a vyrastanie neuritov

Neurotrofické účinky zlúčenín inhibítora FKBP boli demonštrované hodnotením schopnosti zlúčenín podporiť vyrastanie neuritov zo zadných miešnych koreňov v kultivovaných kuracích senzorických neurónoch. Zadné miešne korene sa oddelili z kuracích embrií v desiaty deň gestácie. Celé explantáty gangliónu sa kultivovali na platničkách pokrytých tenkou vrstvou Matrigélu s 12 priehlbinami s Liebovitz L15 a s médiom s vysokým obsahom glukózy obohateným s 2 mM glutamínom a 10% embrionálnym teľacím sérom, obsahujúcim tiež 10 uM cytozín β -D arabinofuranozid (Ara C) pri 37° C v prostredí obsahujúcom 5% CO₂. Po dvadsiatich piatich hodinách sa na DRGs pôsobilo rôznymi, ligandami imunofilínu. Po štyridsiatich ôsmich hodinách pôsobenia liečiva boli gangliá zviditeľnené fázovým kontrastom alebo kontrastom Hoffmanovej modulácie pomocou Zeiss Axiovert invertného mikroskopu. Urobili sa mikrofotografie explantátov a kvantifikovalo sa vyrastanie neuritov. Neurity dlhšie ako priemer DRG sa počítali pozitívne, s celkovým počtom neuritov počítaných na každú experimentálnu podmienku. Na jednu priehlbinu sa kultivovali tri až štyri DRGs, a každá liečba sa vykonala duplicitne.

Údaje týchto pokusov reprezentačných zlúčenín sú v Tabuľke II pod stĺpcom .,ED₅₀“

Tabuľka II (a) r

Výsledky in vitro testu

Pokus č.Ki, nM +++ ++ ++ ++

-49++ +

++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ ++

-50Tabuľka II (b)

Výsledky testu in vitro

Pokus č. 1 2

11 12

ED_S0, nM ++++ +++ +++ ++ +++ ++ +++ ++++ ++++ +++ +++ +++ ++++ +++ ++++ ++

Tabuľka II (c)

Číselné výsledky in vitro testu

Pokus č.	Ki, nM
18	5281
19	10 000
20	665
21	795

22	347
23	545
24	605
25	209
26	739
27	1494
28	8094
29	5147
31	10 000
32	3343
33	10 000
34	2757
35	10 000
36	285
37	601
38	659
39	31
40	82
41	722
42	525
43	3735
44	10 000

+ Relatívne účinnosti zlúčenín sú zostavené podľa nasledujúceho rozsahu: ++++ predstavuje Ki alebo ED50 < 1 nM; +++ predstavuje Ki alebo ED50 1-50 nM; ++ predstavuje Ki alebo ED50 51-200 nM; + predstavuje Ki alebo ED50 201-500 nM; * predstavuje Ki alebo ED50 > 500 nN.

-52MPTP Model Parkinsonovej Choroby

Zjavné neurotrofické a neuroregeneratívne účinky zlúčenín tohto vynálezu môžu byť ďalej demonštrované na modeli neurodegeneratívnej choroby zvierat. Vyvolávanie lézií dopaminergických neurónov pomocou MPTP u myší sa použilo ako model Parkinsonovej choroby na zvieratách. Štvortýždňové biele myši CD1, samci dostávali i.p. 30 mg/kg MPTP počas 5 dní. Testované zlúčeniny alebo prostriedok boli podané s.c. spolu s MPTP počas 5 dní, ako aj počas ďalších 5 dní po ukončení podávania MPTP. V osemnásty deň po podaní MPTP sa zvieratá zabili, striata sa vybrali a fixovali perfúziou. Imunofarbenie sa vykonalo na sagitálnej a koronálnej časti mozgu použitím 1 g antityrozín hydroxylázy aby sa kvantitatívne vyhodnotilo prežívanie a zotavenie dopaminergických neurónov. U zvierat na ktoré sa pôsobilo s MPTP a prostriedkom sa pozorovala podstatná strata funkčných dopaminergických ukončení v porovnaní ku zvieratám u ktorých lézie neboli vyvolané. Zvieratá s léziami, ktoré dostali testované zlúčeniny ukázali signifikantné zotavenie dopaminergických neurónov farbených TH.

Údaje z tohoto modelu prezentujú kvantifikáciu zotavenia TH pozitívnych dopaminergických neurónov vstriate zvierat, ktoré dostali zlúčeninu tohoto vynálezu. Údaje z reprezentačných kontrolných zvierat a zvierat s léziami, ktoré nedostali testované látky tiež prezentujú kvantifikáciu účinkov v neprítomnosti zlúčenín tohoto vynálezu.

Fráza „zabránenie neurodegenerácie“ sa týka výraznej schopnosti zlúčenín tohoto vynálezu signifikantne zabraňovať poškodeniu nervov keď sú zlúčeniny

I podané súčasne s činidlom vyvolávajúcim lézie, takým ako MPTP. To tiež poskytuje primeranú koreláciu medzi rozsahom nárokov a schopnosťou zabraňovať neurodegenerácii u novodiagnostikovaných pacientov majúcich neurodegeneratívnu chorobu, alebo u tých u ktorých je riziko vývoja neurodegeneratívnej choroby. Zlúčeniny tiež poskytujú spôsoby na zabránenie ďalšej neurodegenerácie u pacientov, ktorí už trpia symptómami neurodegenertívnej choroby.

-53Takto opísaný vynález môže byť rôznymi spôsobmi obmieňaný. Takéto obmeny sa nepovažujú za vybočenie z myšlienky a rozsahu vynálezu a všetky modifikácie sa považujú byť obsiahnuté v rozsahu nasledujúcich nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo ich solváty, kde

A a B sú spojené dusíkovým a uhlíkovým atómom, na ktorý sú pripojené, vytvárajúc 5- až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, obsahujúci akúkoľvek kombináciu CH₂, O, S, SC, SO₂, NH alebo NR²;

X je buď O alebo S;

Y je priamo naviazaný na Z, lineárny alebo rozvetvený Ο,-Cg alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách amínoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom, vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený O, NH, NR², S, SO, alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C,-C6)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C₃-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C_rC₄)-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh, začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného

-55alkylového alebo alkenylového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

Z je väzba, alebo znamená lineárny alebo rozvetvený Ο_ΓΟ₆ alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený v jednej alebo viacerých polohách aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom, vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený O, NH, NR², S, SO, alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^CJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh, začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

C a D sú nezávisle;

vodík, Ar, lineárny alebo rozvetvený Ο,-ϋθ alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C_e alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách C₃-C₈ cykloalkylom, C₅-C₇cykloalkenylom, hydroxylom, kyslíkom

I karbonylu, alebo Ar, a v ktorom dané alkylové, alkenylové, cykloalkylové alebo cykloalkenylové skupiny sú voliteľne substituované Ο,-Cg alkylom, C₂-C₈ alkenylom, hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený v jednej alebo viacerých polohách

-56kyslíkom vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NH, NR², S, SO, alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^CJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C₆)alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

kde Ar je arylová alebo heteroarylová skupina, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná;

W je kyslík alebo síra;

U je buď O alebo N, v ktorom ak U je O, potom R¹ je voľný elektrónový pár a R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C^Cg alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného C,-C₈alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách sAr, aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným C_rC₆ alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C₆ alkenylovým reťazcom, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, ' ' I v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka lineárneho alebo rozvetveného (C,-C6)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C8)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C,-C4) alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh, začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C3-C_e cykloalkylu;

-57a ak U je N, R¹ a R² sú vybrané nezávisle zo skupiny pozostávajúcej z: vodíka, Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C,-C₆ alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného C^Cg alkylového alebo alkenylového reťazca substituovaného v jednej alebo viacerých polohách sAr, aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným C^Cg alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C_e alkenylovým reťazcom, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C1-Ce)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C6)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C^CJ alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C3-C_e cykloalkylu;

alebo R¹ a R² môžu byť spojené vytvárajúc hererocyklický kruh.
2. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 1, v ktorých mono- alebo bicyklický uhlíkatý alebo heterocyklický kruh je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z nafty lu, indolylu, furylu, tiazolylu, tienylu, pyridylu a fenylu.
3. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 1, ktoré majú afinitu pre imunofilíny typu FKBP.
4. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 1, kde imunofilíny typu FKBP sú FKBP12.

-585. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 1, ktoré inhibujú rotamázovú enzýmovú aktivitu.
6. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z: 3-Fenylpropyl-(2S)-1-(1-cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (17); Fenetyl-(2S)-N-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (18); 3-(2_l3_l5-Trimetylfenyl)propyl-1-(1-adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (19); 3-(2_I3_l5-Trimetylfenyl)propyl-1-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (20); 3-(3-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (21); 3-(2-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(1-adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (22); 3-(2-Fluórfenyl)propyl-(2S)-1-(cyklohexykarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (23); 3-(4-Metylfenyl)propyl-(2S)-1-(cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (24); 3-(4-Metylfenyl)propyl-(2S)-1-(1-adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (25); 3-(4-Metylfenyl)propyl-(2S)-1-(terc-butylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (26); 3-(2-Chlórfenyl)propyl-(2S)-1-cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (27); 3-(3,5-dimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1-{[(1S)-1-(1-naftyl)etyl ]-karbamoyl}-2-pyrolidinkarbotioátu (28);

3.3- Difenylpropyl-(2S)-1-[(1,1,3,3,-tetrametylbutyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (29);

3-Cyklohexylpropyl-(2S)-1-[(2,6-diizopropylfenyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (31);

3-Cyklohexylpropyl-(2S)-1-(hexykarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (32);

3.3- Difenylpropyl-(2S)-1-[(2,4-dimetoxyfenyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (33); 3-(3,5-Dimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1-([(1S,2R)-2-fenyl-cyklopropyl]karbamoyl-2pyrolidínkarbotioátu (34);

3-Fenylpropyl-(2S)-1-[(2,4-dimetoxyfenyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (35); 3-Fenylpropyl-(2S)-1-(1-adamantylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (36); 3-Fenylpropyl-(2S)-1-(1-cyklohexylkarbamoyl)-2-pyrolidinkarbotioátu (37); 3-Fenylpropyl-(2S)-1-[1-adamantylamino)(tioxo)metyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (38); 3-(3,4,5-Trimetoxyfenyl)propyl-(2S)-1-(hexylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (39);

-59S-ÍSAS-TrimetoxyfenylJpropyl-^SJ-l-íbenzylkarbamoyl^-pyrolidínkarbotioátu (40); 3-Fenylpropyl-(2S)-1 -(dimetylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (41); 3-Fenylpropyl-(2S)-1-(pyrolidinylkarbonyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (42); 3-Fenylpropyl-(2S)-1-(morfilínokarbonyl)-2-pyrolidinkarbotioátu (43); 3-Fenylpropyl-(2S)-1-(diizopropylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (44); 3-Fenylpropyl-(2S)-1 -[metyl(fenyl)karbamoyl]-2-pyrolidínkarbotioátu (45); a 3-Fenylpropyl-(2S)-1-(difenylkarbamoyl)-2-pyrolidínkarbotioátu (46).
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje neurotroficky účinné množstvo N-viazanej močoviny a karbamátov heterocyklických tioesterov podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
8. Spôsob ovplyvnenia neuronálnej aktivity u zvierat, ktorý zahrňuje podávanie neurotroficky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 zvieraťu.
9. Spôsob podľa nároku 8, v ktorom je neuronálna aktivita vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo stimuláciie poškodených neurónov, podpory neuronálnej regenerácie, ochrany voči neurodegenerácii a liečbe neurologických porúch.
10. Spôsob podľa nároku 9, v ktorom neurologická porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z periférnej neuropatie zapríčinenej fyzickým poškodením alebo chorobným stavom, fýzickým poškodením mozgu, fýzickým poškodením miechy, porážkou spojenou e mozgovým poškodením a neurologickou poruchou súvisiacou s neurodegeneráciou.
11. Spôsob podľa nároku 10, v ktorom neurologická porucha súvisiaca s neurodegeneráciou je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a amyotrofnej laterálnej sklerózy.
12. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov všeobecného vzorca II

-60(II) alebo ich farmaceutický prijateľná soli, estery, alebo ich solváty, kde

E, F, G a H sú nezávisle CH_2l O, S, SO, SO_2l NH alebo NR², v ktorom aspoň dve z E, F, G a H sú CH₂;

X je buď O alebo S;

Y je priamo naviazaný na Z, lineárny alebo rozvetvený Ο_ΓΟ₆ alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách s aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s O, NH, NR² alebo SO2 v ktorom R² je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C,-Ce)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C₃-C_B)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a (Cx-CJ spojovacieho alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

Z je väzba alebo znamená lineárny alebo rozvetvený C^Cgalkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C_e alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej

-61 alebo viacerých polohách s aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom' ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s O, NH, NR² alebo SO2 v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^-CgJ-alkylového reťazca, rozvetveného alebo lineárneho (C3-C₆) alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C,-C₄) alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusfkom z NR¹ a končiacim s jedným z uhlíkových atómov daného alkyového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

C a D sú nezávisle:

vodík, Ar, lineárny alebo rozvetvený C,-C_e alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s C₃-C₈ cykloalkylovou skupinou, C₅-C₇ cykloalkenylovou skupinou, hydroxyskupinou, kyslíkom karbonylu, alebo Ar, v ktorom dané alkylové, alkenylové, cykloalkylové alebo cykloalkenylové skupiny sú voliteľne substituované 0,-Cg alkylovou skupinou, C₂-C₈ alkenylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NH, NR², S, SO, alebo SO2 v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^CJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C₈)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C,-C₄) alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiacim s jedným z uhlíkových atómov daného

-62alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

kde Ar je arylová alebo heteroarylová skupina, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná;

Wje kyslík alebo síra;

U je buď O alebo N, v ktorom ak U je O, potom R¹ je voľný elektrónový pár a R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

Ar ako je definované, C₃-C_B cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C_rC₆alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného Ο_ΓΟ₆alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách Ar, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným C_rC₈alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C₆ alkenylovým reťazcom, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s S, SO, SO₂, O alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^CJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C₃-C_e)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C_rC₄) alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh.začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného

I alkylového alebo alkenylového reťazca a, v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu alebo C₃-C₈ cykloalkyl;

a v ktorom U je N, R¹ a R² sú vybrané nezávisle zo skupiny pozostávajúcej z:

vodíka, Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C,-C₈ alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného Ο,-Οβ alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách s Ar, aminoskupinou, halogénom, halogén-63alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným Ο_ΓΟ₆ alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C₆alkenylovým reťazcom, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou šupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s S, SO, SO₂, O alebo NR², v ktorom R²je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^-CJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C6)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu alebo C3-C₈ cykloalkyl;

alebo R¹ a R² môžu byť spojené vytvárajúc heterocyklický kruh.
13. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 12, v ktorých Ar je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z naftylu, indolylu, furylu, tiazolylu, tienylu, pyridylu a fenylu.
14. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 12, ktoré majú afinitu pre imunofilíny typu FKBP.

· .
15. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 14, v ktorých imunofilíny typu FKBP sú FKBP12.
16. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 12, ktoré inhibujú rotamázovú aktivitu.

-6417. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje neurotroficky účinné množstvo N-viazanej močoviny a karbamátov heterocyklických tioesterov podľa nároku 12 a farmaceutický prijateľný nosič.
18. Spôsob ovplyvnenia neuronálnej aktivity zvieraťa, zahrňujúci podávanie neurotroficky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 12 zvieraťu.
19. Spôsob podľa nároku 18, v ktorom neuronálna aktivita je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo stimulácie poškodených neurónov, podpory neuronálnej regenerácie, zabránenia neurodegenerácie a liečby neurologickej poruchy.
20. Spôsob podľa nároku 19, v ktorom je neurologická porucha vybraná zo skupiny pozostávajúcej z periférnej neuropatie, zapríčinenej fyzickým poškodením alebo chorobným stavom, fýzickým poškodením mozgu, fýzickým poškodením miechy, porážkou spojenou s poškodením mozgu a neurologickou poruchou týkajúcou sa neurodegenerácie.
21. Spôsob podľa nároku 20, v ktorom neurologická porucha týkajúca sa neurodegenerácie je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a amyotrofnej laterálnej sklerózy.
22. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov všeobecného vzorca III

S-Y—Z /

’\ ,c (Hl)

R‘ alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery, alebo ich solváty,

-65kde

E, F a G sú nezávisle CH₂, O, S, SO, SO₂, NH alebo NR², v ktorých aspoň 2 z E, F a G sú CH₂;

X je buď O alebo S;

Y je priamo naviazané na Z, lineárny alebo rozvetvený C_rC₆ alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C_e alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednej alebo viacerých polohách s amínoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s O, NR², S, SO, alebo SO2, v ktorom R² je v vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (CrC_e)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C₃-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C^CJ alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na skupinu Ar;

Z je väzba alebo znamená lineárny alebo rozvetvený Ο,-Ce alkylový reťazec, alebo na lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v ‘ í jednej alebo viacerých polohách s amínoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupineu, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NR², S, SO, alebo SO₂, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^Cgj-alkylového reťazca,

-66lineárneho alebo rozvetveného (C₃-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C₁-C₄)-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na skupinu Ar;

C a D sú nezávisle;

vodík, Ar, lineárny alebo rozvetvený C_rC₄ alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C_e alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednom alebo viacerých polohách s C₃-C₈ cykloalkylovou skupinou, C₅-C₇ cykloalkenylovou skupinou, hydroxyskupinou, kyslíkom karbonylu, alebo Ar, v ktorom dané alkylové, alkenylové, cykloalkylové alebo cykloalkenylové skupiny sú voliteľne substituované s C^-Cg alkylovou skupinou, C₂-C₈ alkenylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou aminoalkyl.skupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kde ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s kyslíkom vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NH, NR², S, SO alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^CgJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca spojovacieho (CÁ-CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k Ar skupine;

kde Ar je aryl alebo heterocyklická skupina, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná;

Wje kyslík alebo sira;

-67U je buď O alebo N, kde keď U je O, potom R¹ je voľný elektrónový pár a R²je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C_rC_ealkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného C_rC₆alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách sAr, aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou Ο,-Οθ alkylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou C₂-C₆ alkenylovou skupinou, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylamino-skupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka lineárneho alebo rozvetveného (C,-C6)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C6)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C3-C₈ cykloalkylu;

a keď U je N, R¹ a R² sú vybrané nezávisle zo skupiny pozostávajúcej z; vodíka, Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C^Cg alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného C_rC₆ alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách sAr, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou C^-Ce alkylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou C₂-C₆alkenylovou skupinou karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou,

-68substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C1-Ce)-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C6)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C,-C4)-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C3-C₈ cykloalkylu;

alebo R¹ a R² môžu byť spojené vytvárajúc heterocyklický kruh.
23. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 22, v ktorých Ar je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z naftylu, indolylu, furylu, tiazolylu, tienylu, pyridylu a fenylu.
24. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 22, ktoré majú afinitu pre imunofilíny typu FKBP.
25. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 24, kde imunofilíny typu FKBP sú FKBP12.
26. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 22, ktoré inhibujú rotamázovú enzýmovú aktivitu.

» *
27. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje neurotroficky účinné množstvo N-viazanej močoviny a karbamátov heterocyklických tioesterov podľa nároku 22 a farmaceutický prijateľný nosič.
28. Spôsob ovplyvnenia neuronálnej aktivity zvieraťa zahrňujúci podávanie neurotroficky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 22.

-6929. Spôsob podľa nároku 28, v ktorom neuronálna aktivita je vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo stimulácie poškodených neurónov, podpory neuronálnej regenerácie, zabránenia neurodegenerácie a liečby neurologickej poruchy.
30. Spôsob podľa nároku 29, v ktorom neurologická porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z periférnej neuropatie zapríčinenej fýzickým poškodením alebo chorobným stavom, fýzickým poškodením miechy, porážkou spojenou s poškodením mozgu a neurologickou poruchou týkajúcou sa neurodegenerácie.
31. Spôsob podľa nároku 30, v ktorom neurologická porucha týkajúca sa neurodegenerácie je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a amyotrofnej laterálnej sklerózy.
32. N-viazané močoviny všeobecného vzorca IV a karbamáty heterocyklických tioesterov (IV) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, estery alebo ich solváty , ' J kde n je 1, 2 alebo 3 vytvárajúc 5 až 7-členný heterocyklický kruh;

X je buď O alebo S;

Y je priamo naviazaný na Z, lineárny alebo rozvetvený C,-C₆ alkylový reťazec alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C_e alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách amínoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou,

-70alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminolakylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s O, NH, NR², S, SO, alebo SO2, v kde R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^Cgj-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C₁-C₄)-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenyiového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na Ar skupinu;

Z je väzba alebo znamená lineárny alebo rozvetvený C,-C₆ alkylový reťazec, alebo na lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, kyslíkom vytvárajúc karbonyl alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NH, NR², S, SO, alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (CrCgJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenyiového reťazca a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený na skupinu Ar;

C a D sú nezávisle:

vodík, Ar, lineárny alebo rozvetvený C^Ce alkylový reťazec, alebo lineárny alebo rozvetvený C₂-C₆ alkenylový reťazec, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu sú voliteľne substituované v jednom alebo

-71 viacerých polohách s C₃-C_B cykloalkylom, C₅-C₇ cykloalkenylom, hydroxylom, kyslíkom karbonylu, alebo Ar, v ktorom dané alkylové, alkenylové, cykloalkylové alebo cykloalkenylové skupiny sú voliteľne substituované s Ο,-Οθ alkylovou skupinou, C₂-C₆ alkenylovou skupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou aminoalkyloskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, v ktorých ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách s kyslíkom vytvárajúc karbonyl, alebo v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov daného alkylu alebo alkenylu je voliteľne nahradený s O, NH, NR², S, SO alebo SO2, v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^-CJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C₆)-alkenylového alebo alkinylového reťazca spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k Ar skupine;

kde Ar je aryl alebo heterocyklická skupina, ktorá je substituovaná alebo nesubstituovaná;

W je kyslík alebo síra;

U je buď O alebo N, v ktorom keď U je O, potom R¹ je voľný elektrónový pár a R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z:

Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C^-Cg alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného C^Cg alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách Ar, aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnym alebo rozvetveným C^-Cg alkylovým reťazcom, lineárnym alebo rozvetveným C₂-C₆ alkenylovým reťazcom, karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxy-72skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylamínovou skupinou, aminoalkylovou skupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka lineárneho alebo rozvetveného (C^CeJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-C6)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (Cr CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C3-C₈ cykloalkylu;

a keď U je N, R¹ a R² sú vybrané nezávisle zo skupiny pozostávajúcej z: vodíka, Ar ako je definované, C₃-C₈ cykloalkylu, lineárneho alebo rozvetveného C_rC₆ alkylového alebo alkenylového reťazca, alebo lineárneho alebo rozvetveného C^Cg alkylového alebo alkenylového reťazca, substituovaného v jednej alebo viacerých polohách sAr, aminoskupinou, halogénom, halogénalkylovou skupinou hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou C^Cg alkylovou skupinou, lineárnou alebo rozvetvenou C₂-C₆alkenylovou skupinou karbonylovou skupinou, tiokarbonylovou skupinou, esterovou skupinou, tioesterovou skupinou, alkoxyskupinou, alkenoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, iminoskupinou, alkylaminoskupinou, aminoalkylskupinou, sulfhydrylovou skupinou, tioalkylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, substituovaným alkylom alebo alkenylom, v ktorom ktorýkoľvek z uhlíkových atómov alkylu alebo alkenylu sú voliteľne nahradené s S, SO, SO₂, O, alebo NR², v ktorom R² je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (C^CgJ-alkylového reťazca, lineárneho alebo rozvetveného (C3-Ce)-alkenylového alebo alkinylového reťazca, a spojovacieho (C^CJ-alkylu, v ktorom daný spojovací alkyl vytvára heterocyklický kruh začínajúci s dusíkom z NR¹ a končiaci s jedným z uhlíkových atómov daného alkylového alebo alkenylového reťazca, a v ktorom daný heterocyklický kruh je voliteľne pripojený k skupine Ar alebo C3-C₈ cykloalkylu;

alebo R¹ a R² sú spojené vytvárajúc heterocyklický kruh.

-7333. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 32, v ktorých Ar je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z naftylu, indolylu, furylu, tiazolylu tienylu pyridylu a fenylu.
34. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 32, ktoré majú afinitu pre imunofilíny typu FKBP.
35. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 34, v ktorých imunofilíny typu FKBP sú FKBP12.
36. N-viazané močoviny a karbamáty heterocyklických tioesterov podľa nároku 32, ktoré inhibujú rotamázovú enzýmovú aktivitu.
37. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje neurotrofický účinné množstvo N-viazanej močoviny a karbamátov heterocyklických tioesterov podľa nároku 32 a farmaceutický prijateľný nosič.
38. Spôsob ovplyvnenia neuronálnej aktivity zvieraťa zahrňujúci podávanie neurotrofický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 32 zvieraťu.
39. Spôsob podľa nároku 38, v ktorom je neuronálna aktivita vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo stimulácie poškodených neurónov, podpory neuronálnej regenerácie, zabránenia neurodegenerácie a liečby neurologickej poruchy.
40. Spôsob podľa nároku 39, v ktorom je neurologická porucha vybraná zo skupiny pozostávajúcej z periférnej neuropatie zapríčinenej fyzickým poškodením alebo chorobným stavom, fyzickým poškodením mozgu, fýzickým poškodením miechy, porážkou spojenou s poškodením mozgu a neurologickou poruchou týkajúcou sa neurodegenerácie.

-7441. Spôsob podľa nároku 40, v ktorom neurologická porucha týkajúca sa neurodegenerácie je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a amyotrofnej laterálnej sklerózy.