SK500522018A3 - Spôsob prípravy 3-(R)-amino-piperidínu - Google Patents

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy 3-(R)-amino-piperidínu z 5-brómpent-1-énu s využitím epoxidácie, hydrolytickej kinetickej rezolúcie, hydrobromácie a následnej acetylácie, aminocyklizácie a konečnej transformácie 3-acetoxyskupiny na aminoskupinu s využitím azidového intermediátu.

Description

Oblasť techniky

Vynález je z oblasti farmaceutickej výroby. Týka sa prípravy 3-(R)-anänopiperidínu, ktorý .je intennediátomprípravy viacerých farmaceutický aktívnych látok.

Doterajší stav techniky

Doposiaľ sa využívajú viaceré postupy prípravy opticky čistého 3-(R)-aminopiperidínu 1 a jeho priameho prekurzora 3-(S)-hydroxypiperidínu 2.

1) Príprava opticky čistých 1 a 2 z aminokyselín.

Opísaný je prístup k derivátu 1 s absolútnou konfiguráciou (S), ktorý je ľahko dostupný zprírodných aminokyselín, a to cyklizáciou mety les téru L-omitínu a následnou redukciou pomocou liAiHi, alebo redukciou L-proHnu naprolinol a následnou expanziou knthu pôsobením anhydridu kyseliny trifluóroctovej [Kovackova, S.; Dracinsky, M.: Rejman, D. Tetrahedron 2011, 67 (7), 1485 - 1500].

Postup na prípravu opačného enantioméru (Ä) vychádzajúci z omitínu sa pokúsil patentovať výrobca a inventoralogliptínu (3.), TakedaPhannaceuticals, pričom využíva D-omitín [Waliace, M. B.; Cody, J.; Foniicoia,

R. ; Garcia-Rubio, S.; Kisanga, P. B.; Reeve, M. M.; Wiíson, Ch. 2007 W02007/112368 Al]. Príprava omitin laktámu 7 sadá uskutočniť aj bez využitia esteruó, nakoľko samotný omitin po uvoľnení z hydrochloridu a zahriatí laktamizuje [Phia, T. D.; Maia, H. D. T.; Trana, V. H.; Vua, V. L·.; Tntonga, B. N.; Trana, T. A.; Chaua, V. M.; Pham, V. C. Tetrahedron Letí. 2017, 58, 1830 - 1833], Preto je potrebná aktivácia omitinu na esteró, čo sa tradične uskutočňuje s použitím HC1, in-situ generovaného v metanole z SOCb [Kubota, D.; Ishikawa, M.; Ishikawa, M,; Yahata, N.; Murakami, S.; Kazuyukt, F.; Kitakaze, M.; Ajito, K. Bioorg. Med. Chem. 2006. 14,4158 -4181; Ishikawa, M.; Hiraiwa, Y.; Kubota,D.; Tsushima, M.; Watanabe,T.;Murakami,

S. ; Ouchi, S.; Ajito, K. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14 (7), 2131 - 2150].

Pripravený surový metylester sa bez čistenia vystaví pôsobeniu slabej bázy, čo vedie k jeho rýchlej cyklizácii na laktám 7. Kubota a kol. použili ako bázu anex v OH forme. Následná redukcia pomocou LÍAIH4 v THF poskytne (S)--l (schéma 1).

alebo b ——

Schéma 1: Príprava (S)-l z Lromitínu: a) SOCI2 v MeOH, -45 °C, 1 h b) AcCl v MeOH, RT, Ih c) kolóna s Amberiite IRA-400, 69 % pre kroky a + c d) K2CO3 v ÍPrOH, Ih, 99 % pre kroky b + d e) Ľ1ALH4, THF, 0 °C-RT, 100 % f) NaHCOj, MW iradiácia, 63 %.

Transformácia využívajúca aminokyseliny vedie všakvždy k použitiu neprírodný ch D-aminokyselín, s jednou výnimkou, ktorou je kyselina L-glutámová (8). Tá podlieha s NaNCh v prítomnosti HCÍ [Taniguchí M.; Koga, K; Yamada, S. Tetrahedron 1974, 30 (19), 3547 - 3552: Montagnat,O. D.; Les sene, G.; Hughes, A. B. J. Org. Chem. 2010, 75 (2), 390 -398] alebo H2SO4 [Robins, D. .1.; Sheldrake, G. N. J. ChemSoc. Chem. Comm. 1994, 1331 -1332; Heizmann, G.; Ptleiderer, W. Helv. Chim. Acta 2007, 90, 1856 -1873] stereokontrobvanej diazotácii, charakteristickej retenciou konfigurácie na a-uhlíku. Získaná opticky obohatenáhydroxykyselina 9 sa potom transformuje na laktón 10 (pri použití H2SO4 spontánne počas izolácie [Robins, D. J.; Sheldrake, G. N. J. Chem Soc. Chem.Comm. 1994, 1331 - 1332]), z neho sa pripraví benzylamid 11, ktorý v silne bázickom prostredí dáva neočakávanú expanziu kruhu na glutaritnid 12 [Huang, P. - Q.; Wei, B. - G.; Ruan, Y. - P. Synletť2OO3, 11, 1663 - 1667; Wang,R.; Zhu, X.; Kang,X. 2015, WO2015018333 Al],

S K 50052-2018 Α3

Iirid 12 je možné pomocou hydrogenácie na Pd/C debemylovať a následná redukcia pomocou LiAlHzi poskytne (S)-2 a v ďalších krokoch (Ä)-l (schéma 2).

Schéma 2: Príprava (R)-l z kyseliny L-glutámovej: ajNaNCh s HC1 alebo H?SO<> v rôznych podmienkach, 0 5 °C, 1 - 4h b) SOCÍ2 c) BnNHj d) tBuOK e) H₂,Pd/C v MeOH, potomLiAttL v THf/rT

Podobne je možné expandovať glutarolaktón 10 na neochránený glutarimid 13 pôsobením meíanolického amoniaku anáslednýmretluxsrn s anhydridom kyseliny trifluóroctovej (schéma 3) [Polo tis kí, T. J. Chem. Soc. PerkinTrans. 1 1988, 639 - 648],

Schéma 3 príprava glutarimidu 13: a) nas. NH-? v MeOH. cez noc, potom HC1 v EtjO b) TfjO, reflux Ih, extrakcia a kryštalizácia z CH3CI, 5 % cez oba kroky.

2) Príprava opticky čistých 1 a 2 s využitím stechiometrických chirálnych auxiliárií.

Modernejší spôsob [Yantao, Q; Bo, W. 2014 CN103588699] využíva ochránený piperidín-3-ón 17, z ktorého sa pripraví Schiffova báza s enantionéme čistým amínom benzylického typu. Báza 19a sa potom redukuje, pričom v priebehu redukcie najskôr vzniká s vy s oko u diastereo s efektivitou (93 % de) sekundárny amín 20a, ktorý sa prečistí koktyštalizáciou s kyselinou šťaveľovou na de 99,5 % a ďalšou redukciou poskytuje požadovaný primárny amin 21. Chirálna auxiliária sav priebehu procesu zničí, preto sa používa lacná zlúčenina, napríklad fenyfetylamín 18a (schéma 5). Veľmi podobný prístup využíva aj ďalší čínsky patent, [Shuai X.; Hong W.;Li D. 2017 CN105111134 B] ktorý ako redukčné činidlo používa podstatne drahšíkyanohydridoboritan sodný a ako chirálnu auxiliáriu menej bežný (Sj-t-butylsulfinairid (18b).

S K 50052-2018 Α3

Schéma 4 príprava (R)-l redukčnou amináciou s chirálnym benzylanúnom 18: a) EtOH, 80 °C, 3h b) Raney Ni, 48h, RT, 30 kpcm, 63 % pre kroky a + b c) Pd/C, AcOH/fäOH, 48h, RT, 30 kpcm, 82 % d) pyrolidin, 50 °C e) NaBIfeCN, BOH, 0 - 20 °C, f) 10 %HCÍ, 48 %pre kroky d-f, ee produktu 99,5 %

Zaujímavá je metóda využívajúca ako chirálnu auxibáriu fenylgfycinol [Amat, M.; Hor, N.: Hugueí, M.; Moiins, E; Espinosa, E.; Bosch, J. Org. Lett. 2001, 3 (21), 3257 -3260], Z neho sa najskôr pripraví substituovaný dihydropyridón 22, ktoré v podmienkach Priležajevovej epoxidácie zo sterických dôvodov poskytuje izowohdín 23 prednostne s konfiguráciou 2,5-anti. Ten sa potom po oddelení chromatografiou redukuje pôsobenímboránu súčasne na C-2 uhlíku izoxizolídínu aj na karbony le piperidónu za vzniku hydroxypiperidínu 24. Následne sa hydrogenačneodstrániauMÍiária benzylického typu (schéma 6). Takto sa získa enantioméme obohatený (S)-2.

23a 23b 24 25 : 1

Schéma 5 príprava (S)-2 s využitím fenylgfycinolu ako chiiálnej auxiliárie: a) MCPBA, CH2CI2, 4h, RT, 51 % b) BH₃. THF, -78 °C - RT, 66 % c) H₂, Pd(OHh, Boc₂O, AcOEt, 65 %.

3) Príprava opticky čistých 1 a 2 s využitím biotransfonnácie a enzymatickej katalýzy.

Riešenie (Yang, S.; Tao, R.; Li, T.; Yang, H. 2014 CN103865964] postavené na redukčnej aminácii už diskutovaného piperidónu 17 využíva ω-transaminázu aizopropylamín ako zdroj dusíka a poskytuje ochránený piperidín 21 (schéma 7). Citovaný patent tiež opisuje prípravu transaminázy pomocou fermentácie rekombinantnej E. Coli.

1'7

HA

3QG

A

Schéma 6 príprava 21 pomocou redukčnej aminácie katalyzovanej transaminážou: a) TbO/DMSO/iris HC1 buffer, RT, 86 %,ee 99,3 %.

Ďalší spôsob [Pienaar, D. P.; Mitra, R. K.; van Deventer, T. L; Botes, A. L. Tetrahedron Lett. 2008, 49 (48), 6752 - 6755] prípravy (S)-2 využíva bydrofytickú kinetickú rezolúciu (HKR) s vy ňatím epoxtd hydrolázy získanej fermentačne z plesne Yarrovia Lipolytica. Ako východisková látka sa použil racenický epoxypentán 26, ktorý· pôsobením hydrolázy poskytoldiol s konfiguráciou (Ä)- a opticky obohatený nezreagovaný izomér

S K 50052-2018 Α3 epoxidu s konfiguráciou (5)-26. Ten sa otvoril bromidovým aniónom v kyslom prostredí a získaný dibromid 27 sacyklizoval napiperidín 28 pôsobenímbenzy lamám. Transformácia 28 na 1 sa považuje za známu.

2S (Sj-gg (S)-2ľ 28 (N}-1

Schéma 7 príprava benzylovaného prekurzoia Q-l s využitím HKR pomocou epoxid hydrolázy: a) epos'bydroiáza Oxy-1 b) LiBr, AcOH e) BíiNHz, THF.

Ďalší opísaný spôsob využíva biosyntézu s použitím (Äj-osmitrilázy prítomnej v mletých mandliach. Tie sa inkubovali v citrátovom pufri s brómaldehydom 29 a kyánhydrínom 30. Pôsobením enzýmu vznikol kyánhydrín 31 v priemernom výťažku a enantiomémej čistote 90 % ee. Ten sa redukciou boránoma kyslou hydroNzou transformoval na (Ä)-2. (schéma 9).

Schéma 8 príprava (R)-2 pôsobenímosynitrilázy prítomnej v mandliach: a) 2 g mletých mandli na 8,4 mmol 29, iPrzO/pufer, 30 °C, 24 h, 65 %, ee 96 %b) BHj . THF, THF, 0 °C, 6h, potom 6N HC1, 40 %.

4) Príprava opticky čistých 1 a 2 s využitím redukcie 3-amino a 3-hydroxypyridínu a následného štiepenia racemátov.

Prístup ku piperidinom 1 a 2 cez: príslušný amínopyridin 32 resp. hydrosypyridin 33 je klasickým riešením. Oba pyridiny sú komerčne dostupné za nízke ceny a hydrogenácia, ktorá poskytne racemický 1 resp. 2 nie je po technickej stránke v ničom mimoriadna. Známe kombinácie podmienok sumarizuje tabuľka 1:

substrát	podmienky	výťažok.	Lit.
ŕU o...... 32	H2, Pt, aq. HC1	neopísaný	Nienburg Chem. Ber. 1937, 70, 635 - 637.
	H?, aktívne Nishimurov (Rh/Pt), 50 °C, bar	uhlie, 29 až 31 % po kat. štiepení 100 tartrátom	a) Pfrengle, W.; Pachur, T.; Nicola, T.; Duran, A. 2006 WO2006/48427 Al b)Pfrengle, W.; Sieger, P. 2007 US2007/27168 Al.
	II.. AcOH: 10 % Pd/C, 16 h, 84 °C, 12 bar	neopísaný	Zhou Yanfeng; He Xungui; Liu Yong; Wang Yuan 2017 CN 104387315 B.
C1 33	II.. AcOH; 10 % Pd/C, 10 h, 80 °C, 16 - 50 bar, pod Ar	neopísaný	Meek, G. A.; Kunhimon, S. K. Unniaran P.; Shankar, R.; Dahanukar, V. H.; Mohan.T. K.; Wagh,M. B.; Pal, A. K.; Meesala, V. M. B.; Shrivastava, S. 2011 W02011/160037 A2,
H2, Rh/C, H2O, 80 °C; 2 h, 5 bar	96 %	a) Maegawa, T.; Akashi, A.; Sajiki, H. Synlett2006, 9, 1440 - 1442 b) Maegawa, T.; Akashi, A.; Yaguchi, K.; Iwasaki, Y.; Shigetsura,M.; Monguchi, Y.; Sajiki, H. Chem. Eur. J. 2009, 15 (28), 6953 - 6963.
	H·. 10 %Rh-l % Ni/C, 300 % I-Í3PO4, iPrOH, 25 °C, 3 h	96 %	Jiang, L; Yuan, M.; Yuan, M.; 11, H.; Chuan, Y; Yuan, M.; Peng, J. 2016 CN1053 67484 A.
	Hz, 5 % Rh/C, HO. 85 °C, 5 h, 60 bar	97 %	Yu, S.; Pu, D.; Wu,D.; Zhang, H. 2016 CN105439939 A.

S K 50052-2018 Α3

substrát	podmienky	výťažok	Lit.
	H2, 10 % Rh/C, ÍPiOH, 100 °C, Tr 10 min., 50 bar, flow reaktor	79 %	Hattori, T.: Ida, T.; Tsubone,A.; Sawama, Y.; Monguchi, Y.; Sajiki, H. Eur. J. Org. Chem. 2015, 11, 2492 -2A97.
	H2, Ru, H2O		Hati, H. K. Jr. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6412 - 6419.
	H -. HO: Raney Ni, 125 °C; 103 bar	60 %	Biel, J. 1954 US2802007.

V ďalšej tabuľke uvádzame prehľad známych spôsobov štiepenia racemický ch substrátov 1,2 pomocou kíyštalizácie diastereornérnych solís rôznymi opticky čistými organickými kyselinami.

substrát	činidlo	podmienky	výťažok	Konfig./et?	Lit.
H Λ L λ, N’·;. 1	Ts-L-Ala	NaOH, H2O, 80 °C, odsatie, nekry š t. Z H2O, vy zrážanie Ts-L-Ala pomocou 5 % HC1 a kry S tali záciíi	31 %	(R)-1/98 %	Reuter, K.: Wedek T.; Meier, V.; Kantor, M.; Andrushko, V.; Stolz, F. 2014 WO2014/128139 A1
	ky s. 2,3-di-O-b e n zoyl-L-vínna	MeOH, refiux 2h, potom 0 °C, odsatie, hydrolýza aq. HC1, iPrOH	40 %	(R)-l	Meek, G. A.; Kunhimon, S. K. Unniaran P.; Sbankar, R.; Da hanukar, V. H.; Mohan, T. K,; Wagh,M. B.; Pal, A. K.fMeesala, V. M. B.; Shrivastava, S. 2011 WQ2011/160037 A2.
	.V-p-toluyl-L-glutamát	HC1, MeOH, 1 h, odsatie, rekryštaíizácia z MeOH	51 %	(Ä)-l 99,8 %	Fujino, T.: Hiraga, H. 2016 JP5838590 B2.
H ..0, f Ί P ''·' 'N-X 1 z~~\ 34 <; z \ /	kys. D-vinna	Acetón, 1 h refiux, ksy štalizácia a odsatie, premytie 10 % NaHCOs v CHjCE hydrolýza pomocou 12NHC1	25 %	(Ä )-1/97 %	Zhou Yanfeng; He Xungui: Liu Yong; Wang Yuan 2017 CN104387315 B.
	Kys. D-mandľová	Acetón, iPrOH, 1 h, ksy štalizácia a odsa tie, premytie 10 % NaHCX)· v CHzCb, hydrolýza pomocou 12NHC1	19 %	(R)-y9/ %	Zhon Yanfeng; He Xun gui; Liu Yong; Wang Yuan 2017 CN104387315 B.
H p 3S	ky s. D-vínna	MTBE, 30 min. refiux, poíomkryštalizácia, filtrácia a hydrolýzaKOH	15 %	(R) -1/96 %	Zhon Yanfeng; He Xungui; Liu Yong; Wang Yuan 2017 CN104387315 B.
	kys. 2,3-di-O-benzoyl -Z.-vínna	MeOH, Ih refiux, potom kryštalizácia a filtrácia, hydrolýza KOH	25 %	(Ä)-1/93 %	Zhou Yanfeng; He Xungui; Liu Yong; Wang Yuan 2017 CNÍÓ4387315 B.
H ϋ l 1 1 s,.-- h	kys. Z)-gáforsulfonová	Acetón, 30 min, refiux, kryštalizácia, odsatie, hydrolýza 12N HC1	20 %	(Rj-1/91 %	Zhou Yanfeng; He Xungui; Liu Y'ong; Wang Yuan 2017 CN1CH387315 B.

S K 50052-2018 Α3

substrát	činidío	podmienky	výťažok	Konfrg./ee	Lit.
y-Xh 2	Kys, pyro-glutámová	95 % EtOH, reflux, potom ochladenie na - 5 °C, 1,5 h kryštalizácia, odsatie a premytie h2o	5’ 5 %	(5)-2	Yu, S.; Pu, D.; Wu, D.; Zhang, H. 2016 CN105439939 A.
	p-chlórfenylester kys. L-vínnej	MeOH, 40 '	(S)-2	Huh, N.; Thompson, C. M. Tetrahedron 1995, 51 (21), 5935 - 5950.
	kys. D-gáforsulfónová	EtOH/MTBE pre prípravu zntesne, soli, EtOH pre rekiyšializáciu	23 % (5)-2 97 %	Morgan, B. P.; Yrannikouros, G. P.; Cruskie, M. P.; Goss, C. R. 2006 US2006/25470 Al.
	kys. Zz-pyroglu-támová	95 % EtOH reflux, -5 °C pre kryštalizáciu.	55 % (S)-2	Yu, S.; Pu, D.; Wu, D.; Zhang, H. 2016 CN105439939 A.
sn X?< 28	kys. D-gáforsulfónová	Butanón pre vznik soli, MeOH/AcOEt pre kryštalizáciu	(S)-2 99,6 %	Xu, P.; Wang, K.; Tan. J.; Yang, K; Liu, Q 2017 CN104693108 B.

Tabuľka 1

5) Príprava opticky čistých 1 a 2 s využitím Cuniovho prešmyku nipekotyl azidu.

Deriváty racerrdckej kyseliny nipekotovej využíva patent WO2014/128139 Al na prípravu opticky' čistého (/?)-! z etylesteru 37. Postup má niekoľko variácii. Východiskový estersakineticky štiepi s kyselinou Z.-vínnou [Magnus.P. D.; Thuiston,L S. 1993, US005220016] na opticky obohatený tartrát (R)-37. Ten sa pôsobeniu hydrazín hydrátu transformuje na hydrazid 38, ktorý v podmienkach diazotácíe izopentylnitňtom dáva azid 39a. Ten okamžite v reakčnej zmesi piešmykuje za vzniku (Ä)-l. Nakoľko je Curtiov prešmyk plne stereokontrolovaný, nedochádza k pozorovateľnému zníženiu ee a 1 sa získava v dobrom enantiomémotn prebytku, (schéma 10). Takisto je možné pripraviť Cbz-ochránený azid 39b priamo z CBz-ochránenej kyseliny nipekotovej pomocou toxického a drahého DPPA [Kanstrup, A. B.; Sams, C. K.; Lundbeck, .T. M.; Christiansen, L. B.; Kristiansen, M. 2003 US2003/105077 Al],

3ľ

Q OH

J?

' ,_¥

39ä H _R χ 3 S b R~C bz

O

Schéma 9 príprava ()-l z etylnipekotátu: a) kys. L-vínna, 95 % EtOH cez noc, potom rekryštalizácia z 95 % EtOH, 35 % b) NaOH/xylén, potomNžHr . HžO, 80 °C, 2 dni c) HO, izopentylnitrit, --5 °C - 90 °C, 76 %cez 36a až po izoláciu 1.

Voľnú kyselinu nipekotovú (42) možno pripraviť z guvacinu (40) [Song, S.; Zhu, S. - F.;Pu,L - Y.; Zhon, Q. - L. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52 (23), 6072 - 6075], Reakciu katafyzuje chĺrálny itídiový komplex 41 (schéma 11).

S K 50052-2018 Α3

Iný pristúp využíva etylester kyseliny nikotínovej, ktotý sa selektívne zredukuje na tetrahydropyridín 44, ktorý sa ochráni na dusíku. Následná asymetrická redukcia poskytne opticky obohatený nipekotát 46. Drahý prístup [Renoni-Carrasco, M.; Gajewski, P.; Pignataro, L; de Vrieš, J. G.; Piarulli, U.; Gennari, C.; Lefort, L. Chem. Eur. J. 2016, 22 (28), 9528 - 9532] využíva benzylovanú pyridíniovú soľ kyseliny nikotínovej 49 a katalytický systéms použitím chiráineho fosílnu 48.

44 4S 4S

Ba

50

Schéma 11 enantioselektívne redukcie derivátov kyseliny nikotínovej: a) H2, 5 % Pd/C, HeO/EtOH, 36 h, °C, 7 bar, 90 %b)Boc₂O, DMAP, CH2CI2 c) H₂, katafyzátor 47, CH2CI2, 72 h, 80 °C, 103 bar, HPLC ee 99 %, bezvýťažku d) BnBr, CH?Ch, kaánt, e) [Rh(cod)?]OTf, fosfín 48, THF/TFE, 16 h, 50 °C, 50 bar, GC ee 33 %, bez výťažku.

6) Príprava opticky čistých 1 a 2 s využitím opticky čistýchepoxidov.

Opísaná je metóda, [Dey, S.; Karabal, P. U.; Sudalai, A. Syn. Cornn. 2015, 45 (13), 1559 - 1565] využívajúca jodocyklizáciu kyseliny pent-4-dnovej, ktorá vedie k epoxyesteni 53. Ten sa následne podrobí Jacobsenovej HKR, ktorá je zaujímavá tým, že požadovaným produktom nie je enantioméme obohatený epoxid, ako zvyčajne, ale samotný produkt hydrolýzy, ktotý v reakčnom prostredí spontánne laktoniaije. Laktón 54 je následne transformovaný na azd, ktorý po hydrogenáciinaamín podlieha známej expanzii kruhu napiperidón

S K 50052-2018 Α3

57. Ten sa redukciou pomocou boránu transformuje na (S)-2 (schéma 13).

Schéma 12 príprava epoxidu (S)-2 z kyseliny pent-4-énovej: a) b, MeCN, 85 % b) NazCOs, MeOH, 70 % c) Jacobsenov (salen) CoCb, H2O, AcOH, CH2CI2, 48 %, 98 % ee d) MsCl, TEA, CH2CI2, 0 °C, 92 %e)NaNa, DMF, 80 °C, 95 % ij H₂. 20 % Pd(OH)₂/C, MeOH, RT, 12h, 1 bar, 98 % g) BH? . SMe?, THF, reflux. 12h, 87 %.

Iná stratégia vychádza z opticky obohateného epichlórhydrinu [Peng, L·.; Chen, Z.; Wang, L.; Zhao, K.; Tan,J. 2016 CN105801518 A],

Epichlórhy drínom 58 saalkyluje anión vygenerovaný deprotonáciouacetonitráu. Vzniknutý epoxid 59 sa hydrolyzuje, ochráni ako acetonid a podrobí redukcii LiAIIL za vzniku amínu 62, ktorý sapomocou siedmych konvenčných transformácii transformuje na (S)~2 (schéma 14).

Schéma 13 príprava (S)-2 z (S)-epichlórhydrínu: a) JacobsenovaHKR b) MeCN, BuLi, THF, -78 °C c) 5 % HC1 d)CH₃C(OCH₃)2CH3, acetón,PTSAe)LiAlH₄, THF, 0 °C.

7) Príprava opticky' čistých i a 2 s využitím opticky čistých aziridŕnov.

Prvým prípadom, ktorý je pentenolový aziridin 88, ktorý je možné pripraviť z penlenolu69 s využitím 2- fény lety lamínu, [Ji, M. - K.; Hertsen, D.; Yoon, D. - H.; En m, H.; Goossens,H.; Waroquier, M.; Vanspeybnoeck. V.; DHooghe, MjDekimpe, N.; Ha, H. - J. Chenústry - AnA.sian JoumallVM, 9 (4), 1060 - 1067], ktorý predstavuje lacnú auxiliáriu dostupnú v oboch enantiomémy ch formách. 88 je možné otvoriť s tozylchloridom, pričom vzniká piperidíuový derivát 90. Ten je priamo použiteľný na prípravu (R)-l (schéma 21). Reakcia prebieha cez [3.0. l]-bicyklický katión 89.

C!

Schéma 14

S K 50052-2018 Α3

Pokiaľ sareakcia uskutočníš anhydridomkyseliny p-toluénsulfónovej,vznikne analogický' tozylát 91. Pokiaľ sa spolu s TS2O použije lepší nukleofil, vznikne ihneď nuldeofilorn substituovaný derivát. Od sily rtukleofilu závisí cltemos efektivita reakcie: slabénukleofily ako halogénový alebo tozylátový anión dávajú iba piperidinový produkt, azidový a acetátový anión poskytujú zmes produktov a kyanidový anión dáva výlučne pyrolidínový produkt 94. Slabé nuldeofily, ktoré sú súčasne dobré odstupujúce skupiny (Q, Br, OTs.OMs, ΟΤΓ, OTFA), navyše umožňujú vratný priebeh reakcie späťttabicyklický aziridŕtt a produktom je termodynamicky najstabilnejší izomér, ktorým je takmer vždy píperidin [Rioton, S.; Orliac, A.; Antoun,Z.; Bidault, R.; Pardo, D. G.; Cos~sy, J. Org. Letí. 2015, 17 (12). 2916 - 2919], Derivát 92 autori chromatograficky oddelili od 93 a následne transformovali na známy di-Boc derivát 95 amrttopiperidíttu 1, ktorého optickou otáčavosťou sa v práci potvrdilo priradenie absolútnych konfigurácii jednotlivých produktov (schéma 22). Metodika však má pre prípravu (Sj-1 viaceré nedostatky, predovšetkýmopäť poskytuje derivát s elektrónovo bohatýmsubstituentorn na dusíku a platí, čo sme komentovali v schéme 20,

Schéma 15

Podstata 'vynálezu

V literatúre sú opisované viaceré spôsoby prípravy 3-(R)-amino-piperidinu, nakoľko táto látka je veľmi zaujímavá ohľadne jej použitia ako intermediátu na prípravu viacerých farmaceutický aktívnych látok.

Máme skúsenosti v oblasti prípravy halogén derivátov aíkénov a rovnako aj skúsenosti s prípravou racenických ako aj opticky aktívnych epoxidov na báze halogenovaných alkénov. Keď sme dali dohromady všetky skúsenosti v uvedených oblastiach, ukázala sa aj možnosť prípravy opticky aktívnej veľmi zaujímavej látky 3-(Ä)-airílno-piperidinu.

Túto možnosť sme nakoniec aj dotiahli do úspešného konca atak sme získali novú cestu prípravy tohto produktu využívajúc naše vlastne odpadové produkty.

Nasledujúca schéma podrobne ukazuje jednotlivé kroky príp ravy, najprv epoxidáciou získame opticky aktívny epoxid (možno ho získať priamo selektívnou epoxidáciou alebo delením racenickej zmesi), ktorý pôsobením bromovodíka v kyseline octovej dáva dibróm derivát. Následne pôsobenímtozy 1 aminu získame chránený hydroxy píperidin, zmenou ochrannej skupiny na lepšie odstupujúcu mesylovú skupinu, a následne ju vymeníme za azidovú skupinu.

Záverečnou redukciou zredukujeriE azidovú skupinu na ainino skupinu a zároveň odstránime aj ochrannú skupinu, a tým získame žiadaný produkt 3-(Ä)-aminopiperidín v čistote vhodnej na použitie vo farmaceutické m priemysle, čistotaHPLC plošne+98 %, a optická čistota+99 %.

S K 50052-2018 Α3

S S t

(R)-3-Ämiriopíperíditj

Detailný opis

Tento vynález je definovaný v patentových nárokoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

2-( 3 -b ró rnp ropy lo xirán)

Príklad 1

Do roztoku 5-brómpent-l-énu (5 g, 33,55 rnnsol) v chloroforme (50 1) sa za laboratórnej teploty naraz pridala 3-chlórpetbenzoová kyselina (7,519 g, 33,55 mmol, w = 77 %), Reakčná zmes samiešala ďalšie 2 hodiny do úplnej konverzie kontrolovanej TLC. K reakčnej zmesi sa pridal 1 N vodný roztok NaOH do neutrálnej reakcie. Vodná vrstvasaextrahovalachloroformom Spojenéchloroformové vrstvy sapremyli nasýtenýmvodným roztokom NaaSjOa a vodou.Po vysušenínadMgSOr a odparení rozpúšťadla sa získal žitý olej, ktorý sa následne čistil destiláciou za zníženého tlaku, (t. v. = 70 °C/11 Torr). Získali sa 4 g (72,2 %) bezfarebného číreho oleja. 1H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 3,46 - 3,41 (m, 2 H), 2,92 - 2,89 (m, 1 H), 2,75 - 2,72 (m, 1 H), 2,49 - 2,46 (m, 1 H), 2,03 - 1,97 (m, 2 H), 1,81 - 1,75 (m, 1 H), 1,59 - 1,53 (m, 1 H).

Príklad 2

Do roztoku 5-brómpent-l-énu (5 g, 33,55 mmol) v dichlórmetáne (50 mb sa za laboratórnej teploty naraz pridala 3-chlórperbenzoová kyselina (7,519 g, 33,55 mmol, w = 77 %). Reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny do úplnej konverzie kontrolovanej TLC, K reakčnej zmesi sapridal 1 N vodný roztok NaOH do neutrálnej reakcie. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené DCM vrstvy sa pre myli nasýteným vodným roztokom Na2S20s a vodou. Po vysušení nad MgSOr a odparení rozpúšťadla sa získal žltý olej, ktorý sa následne čistil destiláciou za zníženého tlaku, (t. v. = 70 °C/11 Torr), pričom sa získalo 3,98 g (71,8 %) bezfarebného číreho oleja. IH NMR (300 MHz, CDCL3) δ 3,46 - 3,41 (m, 2 H), 2,92 - 2,89 (tn, 1 H), 2,75 - 2,72 (m, 1 H), 2,49 - 2,46 (m, 1 H), 2,03 - 1,97 (m, 2 H), 1,81 - 1,75 (m, 1 H), 1,59 - 1,53 (m, 1 H).

Príklad 3

Do roztoku 5-brómpent-l-énu (5 g, 33,55 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa za laboratórnej teploty naraz pridala 3-chlórperbenzoová kyselina (11,279 g, 50,32 mrnoi, w =77 %). Reakčná zmes sa miešala ďalšie 3 hodiny do úplnej konverzie kontrolovanej TLC. K reakčnej zmesi sapridal 1 N vodný roztok NaOH doneuitálnej reakcie. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené DCM vrstvy sa premyli nasýteným vodným

S K 50052-2018 Α3 roztokom NÍÍ2S2O3 a vodou. Po vysušení nad MgSCti a odparení rozpúšťadla sa získal žitý olej, ktorý sa následne čistil destiláciou za zníženého tlaku, (t. v. = 70 °C/11 Torr), pričom sa získalo 4,2 g (75,8 %) bezfarebného číreho oleja. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,46 - 3,4 i (m, 2 H), 2,92 - 2,89 (m, 1 H), 2,75 -2,72 (m, 1 H), 2,49 - 2,46 (m, 1 H), 2,03 - 1,97 (m, 2 H), 1,81 - 1,75 (m, 1 H), 1,59 - 1,53 (m, 1 H).

Príklad 4

Do roztoku 5-brómpent-l-énu (25 g, 167,75 mmol) v dichlórmetáne (300 ml) sa pri teplo te 0 °C pridala 3-chlórperbenzoová kyselina (56,39 g, 251,63 mmol, w = 77 %). Reakčná zmes sa miešala 24 hodín do úplnej konverzie kontrolovanej TLC. K reakčnej zmesi sa pridal 1 N vodný roztok NaOH do neutrálnej reakcie. Vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala díchformetánom. Spojené DCM vrs tvy sa premy⁷li nasýteným vodnýmroztokom Na2.S2.O3 a vodou.Po vy sušení nad Mg SO4 a odparení rozpúšťadla sazlskal žltý olej, ktorý' sa následne čistil destiláciou za zníženého tlaku, (t, v. = 70 °C/11 Torr), pričom sa tiskalo 23,5 g (84,9 %) bezfarebného číreho oleja. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,46 - 3,41 (m, 2 H), 2,92 - 2,89 (m, 1 H), 2,75 2,72 (m, 1 H), 2,49 - 2,46 (m, 1 H), 2,03 - 1,97 (m, 2 H), 1,81 - 1,75 (m, 1 H), 1,59 - 1,53 (m, 1 H).

[(IS)ti-bróm-l -(brómmetyl)butyl] acetát

Príklad 1

Ku (S,5?)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-·-butylsaiicyhdén)-l,2-cyklohexííndiaminokobaliu (300 mg, 0,5 mtnoi) v DCM (3 mi) sa pridala kyselina octová (0,316 ml, 5,5 mmol) a zmes sa nechala miešať za prístupu vzduch 1 hodinu. Po zahustení sa k odparku pridal DCM (3 ml) a následne 2-(3-brómpropyloxirán) (5 g, 33,5 mmol). Reakčná zmes sa schladila na 0 °C a pridala sa voda (0,333 ml, 18,42 mmol), Po samovoľnom vystúpenítepfoty na laboratórnu sa nechala zmes miešať 18 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestílovalo za atmosférického tlaku, a tnedziprodukt sa izoloval destiláciou za zníženého tlaku. K destilátu (2 g) sa pri laboratórnej teplote pomaly pridal AciO (0,8 mi). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Prchavé látky saoddestilovali a surový produkt sa čistil chromatogarfiou na silíkagéli. Získalo sa 3,17 g oranžového oleja (32,85 %). GC-MS: IM] = 285,9.

Príklad 2

Ku (S,S)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-í-butylsalicyHdén)-l,2-cyklohesindiaminokobaiíu (300 mg, 0,5 mtnoi) v DCM (3 ml) sapridala kyselina octová (0,316 ml, 5,5 mmol) a zmes sa nechala miešať za prístupu vzduch 1 hodinu. Po zahustení sa k odparku pridal DCM (3 ml) a následne 2-(3-brónrpropyloxirán) (5 g, 33,5 mmol). Reakčná zmes sa schladila na 0 °C a pridala sa voda (0,333 ml, 18,42 mmol), Po samovoľnom vystúpenítepfoty na laboratórnu sa nechala zmes miešať 18 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestílovalo za atmosférického tlaku, a tnedziprodukt sa izoloval des tiláciou za zníženého tlaku. K destilátu (2 g) sa pri teplote - 60 °C pomaly pridala zmes HBr/AcOH (w =30 %, 2,4 ml) a následne AczO (1,4 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Po odparení prchavých látok sa získalo 3,10 g oranžového oleja (32,13 %). GC-MS: [M] =285,9.

Príklad 3

Ku (S^,,S)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-t-butylsalicylidén)-l,2-cyklohexándiaminokobaltu (300 nrg, 0,5 mmol) v THF (3 ml) sapridala kyselina octová (0,316 ml, 5,5 mmol) a zmes sa nechala miešať za prístupu vzduch 1 hodinu. Po zahustení sa k odparku pridal THF (3 ml) a následne 2-(3-brómpropyloxirán) (5 g, 33,5 mmol), Reakčná zmes sa schladila na 0 °C a pridala sa voda (0,333 ml, 18,42 mmol). Po samovoľnom vystúpenítepfoty na laboratórnu sa zmes nechala miešať 18 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestílovalo za atmosférického tlaku, a medziprodukt sa izoloval destiláciou za zníženého tlaku. K destilátu (2 g) sa pri teplote - 60 °C pomaly pridala zmes HBr/AcOH (w =30 %, 2,4 ml) a následne AC2O (1,4 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny.Po oddestilovaníprchavých látok sa získalo 3,15 g oranžového oleja (32,65 %). GC-MS: [M] =285,9.

Príklad 4

Ku (S,S)-(-)-NJ4’-bis(3,5-di-t-butylsalfcylidén)-l^-cykfohexándiammokobaltu (300 mg, 0,5 mmol) v THF (3 ml) sapridala kyselina octová (0,316 ml, 5,5 mmol) a zmes sa nechala miešať za prístupu vzduch 1 hodina Po zahustení sa k odparku pridal THF (3 ml) a následne 2-(3-brómpropyfoxiián) (5 g, 33,5 mmol). Reakčná zmes sa schladila na 0 °C a pridala sa voda (0,333 rul, 18,42 mmol). Po samovoľnom vystúpenítepfoty na laboratórnu sazmes nechala miešať 18 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestílovalo za atmosférického tlaku, a medziprodukt sa izoloval destiláciou za zníženého tlaku. K destilátu (2 g) sa pri laboratórnej teplote pomaly pridal

S K 50052-2018 Α3

Ac2O(1,4 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Po oddestilovaní prchavých látok sa získalo 3,10 g oranžového oleja (32,13 %). GC-MS: [M] = 285,9.

Príklad 5

Ku (S,5)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-t-butylsalicyhdén)-l,2-cyklohexándiaminokobaltu (300 mg, 0,5 mmol) v THF (3 ml) sapridala kyselina octová (0,316 ml, 5,5 mmol) a zmes sa nechala miešať za prístupu vzduch 1 hodinu. Po zahustení sa k odparku pridal 2-(3-brómpropyloxirán) (5 g, 33,5 mmol). Reakčná zmes sa schladila na 0 °C a pridala sa voda (0,333 mL 18,42 mmol). Po samovoľnom vy stúpení teploty na laboratórnu sa zmes nechala miešať 18 hodín. Medziprodukt sa izoloval destiláciou za zníženého tlaku. K destilátu (2 g) sa pri. laboratórnej teplote pomaly pridal AczO (1,4 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 2 hodiny.Po oddestilovaní prchavých látok sa získalo 3,2 g oranžového oleja (33,17 %). GC-MS: [M] =285,9.

Príklad 6

Ku (S,S)-(-)-.NX-bis(3,5-di-t-butylsalicytidén)-l,2-cykfohexándiaminokobaltu (300 mg, 0,5 mmol) v DCM (3 ml) sapridala kyselina octová (0,316 ml, 5,5 mmol) a zmes sa nechala miešať za prístupu vzduch 1 hodinu. Po zahustení sapridal k odparku 2-(3-brómpropyloxiran) (5 g, 33,5 mmol). Reakčná zmes saschladianaO °C a pridala sa voda (0,333 mL 18,42 mmol). Po samovoľnom vy stúpení teploty na laboratórnu sa zmes nechala miešať 18 hodín. Medziprodukt sa izoloval destiláciou za zníženého tlaku. K destilátu (2g)sapri laboratórnej teplote pomaly pridala znes HBr/AcOH (w ==30 %, 2,4 ml) a následne AcaO (1,4 ml). Reakčná zmes saniešala pri. laboratómej teplote 2 hodiny. Po oddestílovaníprchavých látok sa získalo 3,17 g oranžového oleja (32,85 %). GC-MS: [M] = 285,9.

Príklad 7

Ku (.S,S)-(-)-N,N'-bis(3,5-di-t-butylsalicyHdén)-l,2-cyklohexándiaminokobaltu (300 mg, 0,5 mmol) v DCM (3 ml) sapridala kyselina octová (0,316 mL 5,5 mmol) a zmes sanechala miešať za prístupu vzduch 1 hodinu. Po zahustení sa k odparku pridal DCM (3 mi) a následne 2-(3-brónipropyloxiran) (5 g, 33,5 tnmol). Reakčná zmes sa schladila na 0 °C a pridala sa voda (0,333 ml, 18,42 mmol). Po samovoľnomvystúpeníteploty na laboratórnu sa zmes nechala niešať 18 hodín. Rozpúšťadlo saoddestilovaloza atmosférického tlaku, amedziprodukt sa izoloval destiláciou za zníženého tlaku. K destilátu (2 g) sapri laboratórnej teplote pomaly pridala zmes HBr/AcOH (w = 30 %, 2,4 ml) a následne AczO (1,4 ml). Reakčná zires saniešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Po oddestílovaníprchavých látok sa získalo 3,19 g oranžového oleja (33,06 %). GC-MS: [M] = 285,9.

[(3S)-1 -(p-tolylsulfonyl)3-piperidy 1] acetát

Príklad 1

Do roztoku aktivovaného hydridu sodného (950 mg, 39,58 mmol, w 60 %) v DMF (8 ml) sa pomaly pokvapkal roztok tozylamínu (2 g, 11,68 mmol) v DMF (7 mi). Po dvojhodinovom miešaní sa pomaly prikvapkal roztok í(lS)-4-bróm-l-(brómmetyl)butyl] acetátu (3,42 g, 11,87 mmol) v DMF (20 ml). Reakčná zmes sa nechala niešať pri laboratórnej teplote 18 hodín. Pridal sa polovičný objem nasýteného vodného roztoku NEUČÍ a znieš sa extrahovala octanometylovým Po vysušenínad MgSCri sarozpúšťadlá oddestílovali a produkt sa vysušil za zníženého tlaku. Získalo sa 3,46 g žltého oleja (98 %), ktorý sa použil bez čistenia do následnej reakcie. LC-MS: [M+H]* = 298,1.

Príklad 2

Do roztoku aktivovaného hydridu sodného (950 mg, 39,58 mmol, w 60 %) v DMF (5 ml) sa pomaly pokvapkal roztok tozylamínu (2 g, 11,68 mmol) v DMF (5 mi). Po dvojhodinovom miešaní sa pomaly prikvapkal roztok [(lS)-4-bróm-l-(brómmetyl)butyl] acetátu (3,42 g, 11,87 mmol) vDMF (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 18 hodín. Pridal sa polovičný objem nasýteného vodného roztoku NIUO a extrahovalo saoctanometylovým Po vysušenínad MgSCU sarozpúšťadlá oddestílovali.a produkt sa vysušil za zníženého tlaku. Získalo sa 3,42 g žltého oleja (97 %), ktorý sa použil bez čistenia do následnej reakcie. LC-MS: [M+H]⁺ = 298,1.

S K 50052-2018 Α3

Príklad 3

Do roztoku aktivovaného hydridu sodného (950 mg, 39,58 mmol, w = 60 %) v DMF (5 ml) sa pomaly pokvapkal roztok tozylaminu (2 g, 11,68 mmol) v DMF (5 ml). Po dvojhodinovom miešaní sa pomaly pokvapkal roztok [(lS)-4-bróm-l-(brómmetyT)butyl] acetátu (3,42 g, 11,87 mmol) v DMF (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 18 hodín. Pridal sa polovičný objem nasýteného vodného roztoku NEUČ a extrahovalo sa dichlórmetánom. Po vysušení nad MgSOr sa rozpúšťadlá oddestilovali a produkt sa vysušil za zníženého tlaku. Získa sa 3,41 g žltého oleja (96,6 %), ktorý sa použil bez čistenia do následnej reakcie. LC-MS: [M+Hty = 298,1.

Príklad 4

Do roztoku aktivovaného hydridu sodného (950 mg, 39,58 mmol, w = 60 %) v TUF (5 ml) sa pomaly pokvapkal roztok tozyiamínu (2 g, 11,68 mmol) v THF (5 ml). Po dvojhodinovommiešani sapomaly prikvapkal roztok í(lS)-4-bróm-1 -(brónunetyljbutyl] acetátu (3,42 g, 11,87 mmol) v THF (5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 18 hodín. Pridal sa polovičný objem nasýteného vodného roztoku NH4CI a extrahovalo saoctanometylovým. Po vysušenínadMgSOr sarozpúšťadlá oddestilovali a produkt sa vysušilza zníženého tlaku. Získalo sa 3,40 g žltého oleja (96,32 %), ktorý sa použil bez čistenia do následnej reakcie. LC-MS: [M+Hty = 298,1.

Príklad 5

Do roztoku aktivovaného hydridu sodného (950 mg, 39,58 mmol, w = 60 %) v NMP (5 mb sapomaly pokvapkal roztok tozyiarnínu (2 g, 11,68 mmol) v NMP (5 ml). Po dvojhodinovom miešaní sapomaly prikvapkaí roztok [(lS)-4-bróm4-(brómmetyl)butyIJ acetátu (3,42 g, 11,87 mmol) v NMP (5 mi). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 18 hodín. Pridal sa polovičný objem nasýteného vodného roztoku NH4CI a extrahovalo saoctanometylovým. Po vysušenínadMgSOr sarozpúšťadlá oddestilovali a produkt sa vysušilza zníženého tlaku. Získalo sa 3,3 g žltého oleja (93,49 %), kto ty' sa použil bez čistenia do následnej reakcie. LC-MS: [M+H]⁺= 298,1.

Príklad 6

Do roztoku aktivovaného hydridu sodného (950 mg, 39,58 mmol, w ~ 60 %) v DMA (5 mb sa pomaly pokvapkal roztok tozylaniinu (2 g, 11,68 mmol) v DMA (5 ml). Po dvojhodinovommiešanl sa pomaly prikvapkal roztok [(lS)-4-bromo-l-(brómmetyl)butyl] acetátu (3,42 g, 11,87 mmol) v DMA (5 ml). Reakčná znoes sanechala miešať pri laboratórnej teplote 18 hodín. Pridal sa polovičný objem nasýteného vodného roztoku NH4CI a extrahovalo sa octanom etylovým. Po vysušenínadMgSCty sa rozpúšťadlá oddestilovalia produkt savysušilza zníženého tlaku. Získalo sa 3,31 g žltého oleja (93,77 %), ktorý sapoužil bez čistenia do následnej reakcie. LC-MS: [M+H]⁺ = 2.98,1.

(35)- i -(p-toly lsuIfonyl)piperidin-3-o 1

Príklad 1

Do roztoku [(3S)-l-(p-tolylsuifonyl)3-piperidyl] acetátu (3,4 g, 11,4 mmol) v THF (6 mi) sa pri teplote 0 °C pridal NaOH (0,457 g, 11,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Pridal sa rovnaký objem vody a extrahovalo sa octanometylovým. Po vysušenínadMgSCU sa zmes sa zahustila od rozpúšťadlaa produkt sa sušil za zníženého tlaku. Získalo sa 2,86 g žltej kryštalickej látky (98,6 %, t. t. = 104 105 °C), kto tá sa bez čistenia použila do nasledujúceho kroku. LC-MS: [M+Hj’ = 256,09.

Príklad 2

Do roztoku [(3S)-l-(p-toiylsuifonyi)3-piperidyl] acetátu (3,42 g, 11,5 mmol) v EtOH (6 ml) sapri teplote 0 °C pridal K2CO3 (1,57 g, 11,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Pridal sa rovnaký objem vody a extrahovalo sadichlótmetánom. Po vy sušení nad MgSOr sa zmes zahustila od rozpúšťadla a produkt sa sušil za zníženého tlaku. Získalo sa 2,93 g žltej kryštalickej látky (100 %, 1.1. = 104 - 105 °C), ktorá sa bez čistenia použila do nasledujúceho kroku. |M+H]⁺ = 256,09.

S K 50052-2018 Α3

Príklad 3

Do roztoku [(3S)-l-(p-toiylsulfonyi)3-piperidyl] acetátu (3,42 g, 11,5 mmol) v BOH (9 ml) sapri teplote laboratórnej pridal K2CO3 (1,57 g, 11,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Pridal sa rovnaký- objem vody a extrahovalo sa dichlórmetánom Po vysušení nad MgSOr sa zmes zahustila od rozpúšťadla a produkt sa sušil za zníženého tlaku. Získalo sa 2,86 g žltej kryštalickej látky (97,4 %, 1.1. = = 104 - 105 °Cj, ktorá sabez čistenia použila do nasledujúceho kroku. [M+H]⁺ = 256,09.

Príklad 4

Do roztoku [(38)-1 -(p-lolylsulíbnyl)3 -piperidyl] acetátu (3,42 g, 11,5 mmol) v MeOH (6 ml) sapri laboratórnej teplote pridal K2CO3 (1,57 g, 11,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 30 minút. Pridal sa rovnaký objem vody a extrahovalo sa dichlórmetánom Po vy sušení nad MgSOr sa zmes zahustila od rozpúšťadlaa produkt sasušilza zníženého tlaku. Získalo sa 2,88 g žltej kryštalickej látky (98,09 %, t, t. = = 104 - 105 °C), ktorá sabez čistenia použila do nasledujúceho kroku. [M+H]⁺ = 256,09.

Príklad 6

Do roztoku [(3S)-l-(p-tolylsulfonyl)3-piperidyl] acetátu (3,42 g, 11,5 mmol) v MeOH (7 ml) sapri laboratórnej teplote pridal NazCCh (1,22 g, 11,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 50 °C 1 hodinu. Pridal sa rovnaký objem vody a extrahovalo sa dichlórmetánotn. Po vysušení nad MgSCú sa zmes zahustila od rozpúšťadla a produkt sa sušil za zníženého tlaku. Získalo sa 2,93 g žltej kryštalickej látky (100 %, 1.1. = 104 105 °C), ktorá sabez čistenia použila do nasledujúceho kroku. [M+H]⁺ = 256,09.

Príklad 7

Do roztoku [(38)-1 -(p-tolylsulíbny 1)3-piperidyl] acetátu (3,42 g, 11,5 mmol) v izopropanole (7 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal NazCOs (1,22 g, 11,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 50 °C 1 hodinu. Pridal sarovnaký objem vody a extrahovalo sa dichlórmetánom Po vysušenínadMgSCH s a zmes zahustila od rozpúšťadlaa produkt sa sušilza zníženého tlaku. Získalo sa2,87 g žltej ktyštalickej látky (97,7 %, 1.1. = 104 - 105 °C), ktorá sabez čistenia použila do nasledujúceho kroku. [M+H]⁺ = 256,09.

[(3S)-1 -(p-tolylsulfony 1)3-piperidyl] metánsulfonát

Príklad 1

Do roztoku [(3S)-l-(p-tolylsulfbnyl)piperidin-3-olu (2,81 g, 11,005 mmol) vDCM (40 ml) sapod argónom pri teplote 0 °C prikvapkal B3N (2,05 ml, 15,407 mmol). Veľmi pomaly saprikvapkal mezyl chlorid (1,02 ml,

13,206 mmol), tak aby teplota reakčnej zmesi neprekročila 10 °C. Po 2 hodinách sa reakčná zmes zahustila a odparok sa extrahoval medzi vodu a octan etylový. Vodná vrstva sa extrahovala octanom etylovým. Po vysušení nad MgSOr sa zmes zahustila a produkt sa sušilza zníženého tlaku. Získalo sa 3,21 g bielej kryštalickej látky (87,5 %).

Príklad 2

Do roztoku [(38)-1 -(p-tolylsulfonyl)piperidín-3-olu (2 g, 7,83 mmol) vDCM (30 ml) sa pod argónom pri teplote 0 °C prikvapkal B3N (2,64 ml, 20,36 mmol). Veľmi pomaly saprikvapkal mezyl chlorid (1,56 ml, 19,58 mmol), tak aby teplota reakčnej zmesi neprekročila 10 °C. Po 18 hodinách sa reakčná zmes zahustila a odparok sa ext rahoval medzi vodu a octan etylový .Vodná vrstva saextrahovala octanom etylovým Spojené organické vrstvy sa premyli 5 % vodným roztokom kyseliny citrónovej. Po vysušení nad MgSOi sa znieš zahustila a produkt sasušil za zníženého tlaku. Získalo sa 2,27 g bielej kryštalickej látky (87 %).

Príklad 3

Do roztoku [(3S)-l-(p-tolylsulfonyl)piperidín-3-olu (2,81 g, 11,005 mmol) vDCM (40 mi) sapodargónont pri teplote 0 °C prikvapkal B3N (3,71 ml, 28,6 mmol). Veľmi pomaly· saprikvapkal mezyl chlorid (2,13 ml, 27,5 mmol), tak aby teplota reakčnej zmesi neprekročila 10 °C. Po 2 hodinách sa reakčná zmes zahustila a odparok sa extrahoval medzi vodu a DCM. Vodná vrstva sa extrahovala DCM. Po vy sušení nad MgSO^ sa zmes

S K 50052-2018 Α3 zahustila a produkt sa sušil za zníženého tlaku. Získalo sa 3,19 g bielej kryštalickej látky (87 %).

Príklad 4

Do roztoku [(3S)-l-(p-tolylsulfonyl)piperidin-3-olu (2,81 g, 11,005 mmol) v DCM (40 ml) sa pod argónom pri teplote 0 “Cprikvapkal EtsN (2,05 ml, 15,407 mmol). Veľmi pomaly saprikvapkal mezyl chlorid (1,02 mi,

13,206 mmol). Po 1 hodine sa reakčná zmes zahustila a odparok sa ext rahoval medzi vodu a DCM. Vodná vrstva sa extrahovala DCM. Po vysušeninadMgSOv sa zmes zahustila a produkt sa sušil za zníženého tlaku. Získalo sa 3,22 g bielej kryštalickej látky (88 %).

Príklad 5

Do roztoku |(3S)-l-(p-tolylsulfonyl)piperidin-3-olu (2,81 g, 11,005 mmol) v DCM (40 ml) sa pod argónom pri teplote 10 °C prikvapkal EtsN (2,05 ml, 15,407 mmol). Veľmi pomaly saprikvapkal mezyl chlorid (1,02 ml,

13,206 mmol). Po 18 hodinách sa reakčná zmes zahus tila a odparok saextrahoval medzi vodu a DCM. Vodná vrstva sa extrahovala DCM. Po vy sušení nad MgSO.·. sa zmes zahustila a produkt sa sušil za zníženého tlaku. Získalo sa 3,21 g bielej kryštalickej látky (88 %).

(3R)-3-azido-l -(p-toly Isulfonyljpiperidin

O...,

Príklad 1

Do roztoku [(3S)-1 -(p-tolylsulfonyl)3-piperidyl] metánsulfonát (3,14 g, 9,42 mmol) vDMF (5 mi) sa pridal azid sodný (612 mg, 9,42 mmol) a zmes sa miešala 18 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes savyliala do ľadovej vody a extrahovala octanom etylovým Po odparení rozpúšťadla a vysušení sa surový produkt použil do ďalšieho kroku. (1,97 g, 74,6 %) [M+H]⁺ = 281,09.

Príklad 2

Do roztoku [(3S)-1 -(p-tolylsulfonyl)3-piperidyl] metánsulfonát (3,14 g, 9,42 mmol) vDMF (5 ml) sa pridal azid sodný (612 mg, 9,42 mmol) a zmes samiešala 18 hodín pri teplote 70 °C. Reakčná zmes savyliala do ľadovej vody a extrahovala octanom etylovým Po odparení rozpúšťadla a vysušení sa surový produkt použil do ďalšieho kroku. (1,8 g, 68,18 %) [M+HJ+ = 281,09.

Príklad 3

Do roztoku [(3S)-l-(p-tolylsulfonyl)3-piperidyl] metánsulfonát (3,14 g, 9,42 mmol) vDMF (5 ml) sapridal azid sodný (1,22 g, 18,8 mmol) a zmes samiešala 18 hodín pri teplote 70 °C. Reakčná zmes savyliala do ľadovej vody a extrahovala cyklohexánom Po odparení rozpúšťadla a vysušení sa surový produkt použil do ďalšieho kroku. (1,93 g, 73,1 %) [M+HJ+ = 281,09.

Príklad 4

Do roztoku [(3S)-l-(p-tolylsulfonyl)3 -piperidyl] metánsulfonát (3,14 g, 9,42 mmol) v DMSO (5 ml) sa pridal azid sodný (1,837 mg, 28,26 mmol) a zmes sa miešala 18 hodín pri teplote 70 °C. Reakčná zmes sa vyliala do ľadovej vody a extrahovala octanom etylovým Po odparení rozpúšťadla a vy sušení sa surový produkt použil do ďalšieho kroku. (1,88 g, 71,21 %) [Μ+Η]⁺ =281,09.

Príklad 5

Do roztoku [(3S)-l-(p4olylsulfonyl)3-piperidyl] metánsulfonát(3,14 g, 9,42 mmol) vDMF (5 ml) sapridal azid sodný (1,837 mg, 28,26 mmol) a zmes sa miešala 18 hodin pri teplote 90 °C. Reakčná zmes sa vyliala do ľadovej vody a extrahovala DCM. Po odparení rozpúšťadla a vy sušení sa surový produkt použil do ďalšieho kroku. (1,96 g, 74,6 %) [M-ŕHp = 281,09.

S K 50052-2018 Α3

Príklad 6

Do roztoku [(3S)-l-(p-tolylsulfonyl)3-piperidyIJ metánsulfbnátu (3,14 g, 9,42 mmol) v DMSO (5 mi) sa pridal azid sodný (1,837 mg, 28,26 mmol) a zmes sa miešala 18 hodín pri teplote 90 °C. Reakčná zmes sa vyliala do ľadovej vody a extrahovala octanom etylovým Po odparení rozpúšťadla a vy sušení sa surový produkt použil do ďalšieho kroku. (1,97 g, 74,24 %) [M-tíl]⁺ = 281,09.

Príklad 7

Do roztoku f(3S)-l-(p-tolylsulfonyl)3-piperidyl] metánsuífonát(3,14 g, 9,42 mmol) vDMF(5mí) sapridal azid sodný (1,837 mg, 28,26 mmol) a zmes sa miešala 36 hodín pri teplote 90 °C, Reakčná zmes sa vyliala do ľadovej vody a extrahovala octanometylovým Po odpáraní rozpúšťadla a vysušenisasurový produkt použil do ďalšieho kroku. (1,90 g, 71,96 %) [M-H-I]’ ~ 281,09.

(3R)-piperidín-3-anún

Príklad 1

Do roztoku (3R)-3-azido-l-(p-tolylsulfonyl)piperidinu (2 g, 7,13 mmol) v THF (10 ml) sa pod inertným plynom pridal LAH (1,35 g, 35,6 mmol) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 3 hodiny.K reakčnej zmesi sapridal dekahydrát síranu sodného a zmes sanechala cez noc miešať pod inertným plynom. Zrazeniny sa odsali apo zahustení í'ilträtu sazískalo 523 mg bielej kryštalickej látky (73,3 %). [M+Hp = 101,1.

Príklad 2

Do roztoku (3R)-3-azido-l-(p-tolylsulfonyl)piperidmu (2 g, 7,13 mmol) v THF (10 mi) sa pod inertným plynom pridal LAH (1,35 g, 35,6 mmol) a zmes sanechala miešať pri laboratórnej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa zkvenčovala pomalým pridávaním MeOH. Následne sa zmes okysilia a extrahovala doDCM. Po zahustenivodnej fázy sazískalo 500 mg bielej kryštalickej látky (70 %). [Μ+Η]⁺ = 101,1.

Príklad 3

Do roztoku (3R)-3-azido-l-(p-tolylsulfonyl)piperidinu (2 g, 7,13 mmol) v DMF (8 mi) sa pod inertným plynom pridal LAH (1,35 g, 35,6 mmol) a zmes sanechala miešať pri laboratórnej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa zkvenčovala pomalým pridávaním demi vody. Zmes sa extrahovala cyklohexáno m. Vodná vrstva sa zahustila a získalo sa 513 mg bielej kryštalickej látky (71,9 %). [Μ+Η]⁴· = 101,1.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy (32?)-3-airanopiperidínu, vyznačujúci sa tým, že sa vychádza z 5-brómpent-l-énu.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa z 5-brómpent-l-énu epoxidáciou a následnou hydrolytickou kinetickou rezolúciou pripraví (25)-l,2-epoxy-5-brómpentán v zmesi s (25)-1,2.-epoxy-5-brómpentán-2-olom.
3. 3. Spôsob podľa nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že (25)-l,2-epoxy-5-brómpentán v zmesi s (25)-l,2-epoxy-5-brómpentán-2-oio m pôsobenímbromovodíka v kyseline octovej poskytne [(25)-l,5-dibróm-pentán-2-yl]ester kyseliny octovej.
4. 4. Spôsob podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že [(25)-1,5-dibróm-pentán-2-yljester kyseliny octovej cyklizuje na (3.s)-3-acetoxy-piperidin- 1-y l atyisulfótiamid pôsobenímsulfonamidu RSO2NH2, kde R je ľubovoľný ary 1.
5. 5. Spôsob podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že (35)-3-aceioxy-piperidin-1-y 1 arylsuifónamid sa prevedie na (3R)-3-azido-piperidín-1-yl arylsuifónamid pomocou bázickej hydrolýzy, mezylácie a azidácie.
6. 6. Spôsob podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa redukciou (3R)-3-azid opiperidín-l-yl arylsuifónamidu pripraví produkt (3/í)-3-amino-piperidin.
7. 7. Spôsob podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že z 5-brómpent-l-énu postupnosťou reakcii epoxidácia, hydrobtomácia v kyselúre octovej, cykloaminácia s atylsulfónamidom, hydrolýza acetyiu, mezylácia, azidácia a redukcia získame (37?)-3-atnitio-piperidín.
8. 8. Spôsob podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že čistota pripraveného (3Ä)-3-

   -aminopiperidínu je +99 % plošných HPLC.
9. 9. Spôsob podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že optická čistota pripraveného (3R)-3-antinopiperidínu je +99 %.