SK46993A3 - New heterocyclic compounds as antagonists of excitatory amino acid receptors, process for their preparation and their use - Google Patents
New heterocyclic compounds as antagonists of excitatory amino acid receptors, process for their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK46993A3 SK46993A3 SK46993A SK46993A SK46993A3 SK 46993 A3 SK46993 A3 SK 46993A3 SK 46993 A SK46993 A SK 46993A SK 46993 A SK46993 A SK 46993A SK 46993 A3 SK46993 A3 SK 46993A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- compounds
- methylene
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 8
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 title 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 acylimino Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- YEEABICQMLEYCN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCCC1C(=O)CP(O)(O)=O YEEABICQMLEYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWXCJSGJDMTKTE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phosphonoacetyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCNC1C(=O)CP(O)(O)=O UWXCJSGJDMTKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNCMHZYFMZHUEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phosphonopropanoyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NCCCC1C(=O)CCP(O)(O)=O MNCMHZYFMZHUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- PTLWNCBCBZZBJI-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1C(O)=O PTLWNCBCBZZBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AMNVTEGWMRJFGM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-(2-dimethoxyphosphorylacetyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1=CC=CN=C1C(=O)OC(C)C AMNVTEGWMRJFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQUGOXXZWQZYSV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-carbonochloridoylpyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=NC=CC=C1C(Cl)=O MQUGOXXZWQZYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- YEEABICQMLEYCN-CAHLUQPWSA-N (2r,3r)-3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1NCCC[C@H]1C(=O)CP(O)(O)=O YEEABICQMLEYCN-CAHLUQPWSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TWIFGYLZBQSWPM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=NC=CC=C1C(O)=O TWIFGYLZBQSWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASNGUWOGMRQMT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phosphonoacetyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1C(=O)CP(O)(O)=O CASNGUWOGMRQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- DRYULURMZSLIJV-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CCNC(C(=O)OC(C)(C)C)C1C(O)=O DRYULURMZSLIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFBJKZYYGXNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(2-phosphonoacetyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1CCNC(C(O)=O)C1C(=O)CP(O)(O)=O OUFBJKZYYGXNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJSFUOBKBXVTMN-UHFFFAOYSA-N C=C.P(O)(O)=O Chemical compound C=C.P(O)(O)=O QJSFUOBKBXVTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCGVXPYFNPRRQ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 3-(2-diethoxyphosphorylacetyl)-4-methylpiperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)C1C(C)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1C(=O)OC(C)(C)C HTCGVXPYFNPRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- JGZKUKYUQJUUNE-UHFFFAOYSA-L magnesium;ethoxyethane;dibromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-].CCOCC JGZKUKYUQJUUNE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical group OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RZKYDQNMAUSEDZ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CC=C RZKYDQNMAUSEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKCUMSPCMDJCM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-formylpyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=NC=CC=C1C=O QHKCUMSPCMDJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- SYUQQUMHOZQROL-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl dihydrogen phosphite Chemical compound C[Si](C)(C)OP(O)O SYUQQUMHOZQROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se tyká nových piperazinových, piperidinových a pyrrolidinových sloučenin, zpúsobú jejich výroby, jejich použití a farmaceutických prostŕedku, které je obsahují. Tyto sloučeniny jsou antagonisty N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorú a jsou vhodné pro ošetŕování chorob, o kterých je známo, že jsou citlivé na blokádu receptoru aminokyseliny excitovaného NMDA, zvlášté pri ošetŕování chorobných stavu, jako je bolest, úzkost a cerebrální ischemie.
Dosavadní stav techniky
Receptory pro excitaci aminokyselín (hlavné L-glutamát a L-aspartát) se široce používaj! pro ošetŕování centrálního nerovového systému obratlovcú. Príliš velké uvolňování téchto kyselých aminokyselín je zpúsobeno radou neuropatologických stavu, a proto se hledaji možné antagonisty receptorú, jako nové terapeutické prostŕedky. Pri modelech lidských chorob na zviŕatech se ukázalo, že NMDA antagonisty máji protikŕečový účinek (srov. napríklad Lehmann a kol., J. Pharmacol. Exp. Therap. 246 , 65-75 /1988/. Tyto vlastnosti máji za následek, že NMDA antagonisty jsou vhodné jako nové antiepileptické prostŕedky. NMDA antagonisty také poskytuj! ochranu proti odumírání neuronálních bunék zpúsobenému nepŕiméŕenou stimulaci (Boast a kol., Brain Res. 442, 345-348 /1982/) a mohou se používať pri ošetŕování ischemických a hypoxických stavú a také neurodegenerativních chorob, napŕ. Alzheimerovy choroby. Intratekální injekce NMDA antagonistú má analgetický účinek (Cahusac a kol., Neuropharmacology 23, 719-724 /1984/). Tyto antagonisty mohou být také vhodné pri ošetŕová ní migrény, úzkosti a chorob spojených s luteinovou hormonál ní sekrecí. Sloučeniny, které jsou NMDA antagonisty a náleží ke kyselinám 2-piperidinkarboxylovým substituovaným fosfonoalkylovou skupinou, jsou popsány napríklad v US patentu č.
746 653. Kyselina cis-4-fosfomethyl-2-piperidinkarboxylová je zmĺnéna jako príklad této skupiny sloučenin a je uvedená rovnéž v J. Med. Chem. 32, 827-833 /1989/.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká nové skupiny NMDA antagonistú definovaných obecným vzorcem I
ve kterém
X znamená iminoskupinu, methylenovou skupinu, benzyliden, 1,1-allyliden, 1,1-alkylidenovou skupinu obsahující 2 až 7 atómu uhlíku nebo skupinu vzorce D-E, kde D, který je částí kruhu, znamená atóm dusíku a E predstavuje prímou nebo rozvetvenou nižší alkylovou nebo acylovou skupinu, které vždy obsahuj i 1 až 7 atómu uhlíku, aroylovou skupinu, poprípade substituovanou allylovou, benzylovou nebo propargylovou skupinu,
Y ’ znamená atóm uhlíku nesoucí hydroxyskupinu nebo amino skupinu nebo znamená karbonylovou skupinu,
Z znamená skupinu obsahující 1 až 4 methylenové skupiny nebo 1,3-allylidenovou nebo 1,3-propargylidenovou skupinu,
W predstavuje skupinu vzorce P(0)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 znamenaj! nezávisle na sobé atóm vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atómy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atómy uhlíku substituovanou fenylem, acyloxymethyl nebo acyloxyethyl, n, pokud X neobsahuje atóm dusíku v kruhu, znamená číslo nebo 2 nebo pokud X obsahuje atóm dusíku, predstavuje číslo 2 a v každé ze sloučenin karboxyskupina muže byt ve funkční forme farmaceutický pŕijatelného esteru nebo amidu.
V této skupine heterocyklických aminokyselín podie vynálezu jsou zahrnutý farmaceutický pŕijatelné soli a adiční soli s bázemi, jako jsou kovové soli. Do souboru jsou také zahrnutý hydráty. Tato skupina dále zahrnuje isomerni formy včetné stereoisomeru.
Zvlášté výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X predstavuje iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 6 atómy uhlíku, methylen, 1,1-ethyliden nebo 1,1-propyliden,
Y znamená atóm uhlíku nesoucí hydroxyskupinu nebo znamená karbonylovou skupinu,
Z predstavuje skupinu sestávající z 1 až 3 methylenových skupín nebo znamená 1,3-allylidenovou nebo 1,3-propargylidenovou skupinu,
W znamená skupinu vzorce P(0)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 znamenaji nezávisle na sobé atóm vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atómy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atómy uhlíku substituovanou fenylem, acyloxymethyl nebo acyloxyethyl, n, pokud X neobsahuje atóm dusíku v kruhu, predstavuje číslo 1 nebo 2 nebo pokud X obsahuje atóm dusíku, znamená číslo 2 , a v každé ze sloučenin múže byt karboxyskupina ve funkční forme farmaceutický pŕijatelného esteru nebo amídu.
Do této skupiny heterocyklických aminokyselín podie vynálezu jsou zahrnutý farmaceutický pŕijatelné soli a adiční soli s bázemi, jako soli kovové. Do této skupiny také spadají hydráty. Tato skupina dále zahrnuje isomerní formy včetné stereoisomerú.
Výhodnejší skupinou sloučenin jsou sloučeniny popsané obecným vzorcem II
ve kterém
X znamená iminoskupinu, alkyliminoskupinu s i až 4 atómy uhlíku, methylen, 1,1-ethyliden nebo 1,1-propyliden,
Y znamená atóm uhlíku nesoucí hydroxyskupinu nebo pred5 stavuje karbonylovou skupinu,
Z znamená skupinu obsahujici 1 až 3 methylenové skupiny nebo predstavuje 1,3-allylidenovou nebo 1,3-propargylidenovou skupinu,
W predstavuje skupinu vzorce P(O)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 znamenaj! nezávisle na sobé atóm vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atómy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atómy uhlíku substituovanou fenylem, acyloxymethyl nebo acyloxyethyl.
Do této skupiny heterocyklických aminokyselín podie vynálezu spadají farmaceutický pŕijatelné soli a adiční soli s bázemi, jako soli kovové. Hydráty jsou také zahrnutý. Tato skupina sloučenin dále zahrnuje isomerni formy včetné stereo isomeru, z nichž nékteré jsou výhodné.
Výraz aroylová skupina, používaný výše, znamená benzoyl, který je poprípade substituován, jako je napríklad 2,6-dimethylbenzoyl nebo 4-brombenzoyl, furankarbonyl, thiofenkarbonyl nebo pyridinkarbonyl.
Zpusoby výroby
Sloučeniny podie tohoto vynálezu se mohou vyrábét zpusoby, které jsou dobre známé odborníkúm v oboru. Pritom s muže použit jedné nebo nékolika metód, které se uvádéji dále
Metoda A zahrnuje adici α-metalovaného dialkylesteru kyseliny methanfosfonové, β-metalovaného dialkylesteru kyseliny ethanfosfonové nebo β-metalovaného dialkylesteru kyseliny ethenfosfonové, i-metalovaného dialkylesteru kyseliny propanfosfonové, a- nebo τ-metalovaného dialkyleste ru kyseliny allylfosfonové nebo metalovaného dialkylesteru kyseliny 1-propinylfosfonové v inertním rozpouštédle, jako je tetrahydrofurán, pri teplotách v rozmezí od -75 °C do teploty místnosti, na nenasycené heterocyklické dikarboxylové deriváty obecného vzorce III
ve kterém
X a n máji významy uvedené vyše,
R znamená alkoxyskupinu nebo dialkylaminoskupinu obsahující až 10 atómu uhlíku,
L znamená snadno odštépitelnou skupinu, jako je atóm chlóru, atóm fluóru, alkoxyskupina, azidoskupina nebo podobné skupiny používané k aktivaci karboxylových kyselín proti nukleofilnímu poškození, nebo znamená hydridoskupinu, a
A označuje, že kruh je aromatický nebo částečné nenas; cený.
Kruh vyrobené sloučeniny se potom nasýti obvyklými zpusoby, jako katalytickou hydrogenaci, a sloučeniny podie vynálezu se ziskají odstranénim chránicich esterových nebo amidových skupín nebo nejprve odstranénim chránicich skupín a potom hydrogenaci kruhu. Ketonové funkční skupiny meziproduktu se mohou poprípade redukovat na alkohol za použití dobre známych redukčních činidel, napríklad natriumborhydridu. Meziprodukt nebo vyrobená sloučenina obsahujici alkoholovou funkci se muže také oxidovať na ketón za použití standardních technických postupú.
Metoda B: Metalované fosfonové kyseliny uvedené u metódy A se mohou také adovat na heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce XV
ve kterém
R, X, L a n máji významy uvedené vyše, za použití stejných obecných podmínek, jaké již byly popsány Dusík v kruhu se muže popŕípadé chránit napríklad ve formé karbamátu - esteru. Alkoholové a ketonové funkční skupiny se mohou vzájemné premeniť, jak je popsáno u metódy A. Sloučeni ny podie vynálezu se získají odstránením chránícich esterových a amidových skupin.
Metoda C spočívá v reakci halogenovaného ketónu obecného vzorce V nebo VI
ve kterém
X, n, R a A máji významy uvedené vyše,
Q predstavuje odštépitelnou skupinu, jako atóm chlóru brómu nebo jódu, nebo sulfonát, jako tosyloxyskupinu a m predstavuje číslo 1 až 3, s trialkylfosfitem za podmínek obvykle používaných pri Arbuzové reakci nebo s dialkylsilylfosfitem nebo trialkylsilylfosfitem, výhodné trimethylsilylfosfitem nebo s metalovaným dialkylesterem kyseliny fosfonové. Atóm dusíku v kruhu se muže popŕípadé chránit, napríklad ve formé karbamátu - esteru. Ketonová funkční skupina se podie potreby také muže po dobu reakce chránit, napríklad ve formé ketalu. Sloučeniny podie vynálezu se získaj! odstranénim chránících skupín.
Metoda D spočívá v reakci vyrobené sloučeniny nebo částečné chránéného meziproduktu, vyrobeného podie metódy A nebo B, obsahující ketonové funkční skupiny v bočním ŕetézci obsahujícím fosfor, s amoniakem nebo zdrojem amoniaku, jako octanem amonným, za podmínek známych pro zavedení primárni aminoskupiny. Takové podminky se obvykle označuj! jako podminky reduktivni aminace a mohou se napríklad dosáhnout reakci v prítomnosti vodíku a katalyzátoru, jako je palladium, nebo v prítomnosti zdroje hydridu, jako natriumkyanborhydridu, ve vhodném rozpouštédle, jako je napríklad ethanol.
Výchozí sloučeniny obecných vzorcu III, IV, v a vi jsou známé nebo se mohou vyrobit zpusoby, které jsou známy odbornikúm v oboru. Redukce heteroaromatického nebo částečné nenasyceného kruhu se provádí zpusoby známymi v oboru, napŕí klad pro redukci pyrrolových, pyridinových nebo pirazinových kruhu. Napríklad redukce pyridinového kruhu se výhodné provádí katalytickou hydrogenací, jako napríklad v pŕítomnos ti Adamsova katalyzátoru a v rozpouštédle kyselého charakteru, jako je napríklad kyselina octová.
Chrániči skupiny se používaji kdykoli je nezbytné zabránit bočním reakcím a patrí k typum, které jsou dobre známé v oboru, jako je napríklad terc.-butoxykarbonyl nebo karbobenzyloxyskupina pro aminy, esterové skupiny tvorené alkylovou skupinou s 1 až 6 atómy uhlíku s pŕímým nebo rozvetveným ŕetézcem, allylem nebo benzylem pro karboxylové kyseliny a fosfonátová skupina a chrániči skupiny na bázi silylu nebo chrániči, skupiny ketalového typy pro alkoholy.
Určité výrazy používané pri popisu výše uvedených metód mají tyto významy:
Alkylová skupina označuje pŕímé nebo rozvetvené alkylové ŕetézce, které obsahuj! od 1 do 8 atómu uhlíku a s výhodou jde o ethyl, butyl nebo isopropyl. Metalovaný znamená, že organokovové reakční činidlo se tvorí zpusoby, jako je reakce karboxylové kyseliny nebo dialkylesteru fosfonové kyseliny, to znamená slabé kyselých sloučenin, se silnou bází, jako butyllithiem, natriumhydridem nebo lithiumdiisopropylamidem, nebo reakce halogenidu s takovým kovem, jako je napríklad zinek, slitina zinku a médi, horčík, lithium nebo sodík, v inertním nebo jinak vhodném rozpouštédle. Takto vzniklé reakční činidlo se muže dále upravit pŕidáním jiné kovové sloučeniny, napríklad kyanidu méd'ného.
Príklady provedení vynálezu
Dále uvedené prípady mají ilustrovať tento vynález a nemají být pokládány za jakékoliv jeho omezení. 13C-NMR spektrálni údaje se méŕi v D2O s terc.-butanolem (δ = 30,6 ppm) jako vnitŕním standardem.
Príklad 1
Kyselina cis-3-(1-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylová
Metoda A
Smés 0,415 g cis-isopropyl-/l-(terc.-butoxykarbonyl)-3-(2-dimethylfosfono-l-oxoethyl)-2-piperidinkarboxylátu/ a 0,38 ml trimethylsilylbromidu se míchá ve 3 ml chloroformu po dobu 3 hodín za teploty 60 ’C. Poté se rozpouštédlo odparí za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 5 ml vody a zpracuje s 0,10 g hydroxidu lithného. Reakční smés se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a poté eluuje vodou na pryskyŕici Dovex 50Wx8H. Príslušné frakce se spojí, voda se odparí za sníženého tlaku a dostane se kyselina 3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkaboxylová, jako smés cis a trans-isomeru v poméru 3:2, která se kryštáluje z vodného ethanolu. 13C-NMR analýza: 20,9, 22,5, 25,6, 27,1, 43,6,
45,2, 45,7, 46,6, 50,0, 50,5, 58,9, 59,7, 173,0, 173,8,
211,1, 211,2 ppm.
Dále se dostane kyselina trans-3-(l-oxo-2-ŕosfono11 ethyl)-2-piperidinkarboxylová,, která se kryštálu je z vodného ethanolu. Tato sloučenina má teplotu tání 184 až 186 ’C.
Výchozí sloučenina se vyrobí takto: Smés 12,5 ml
1,54-molárního buthylithia v hexanu a 2,1 ml dimethyl-methylfosfonátu ve 20 ml tetrahydrofuranu se pridá ke 4,0 g isopropyl-(3-chlorkarbonyl-2-pyridinkarboxylátu) ve 20 ml tetrahydrofuranu za teploty -78 ’C. Vše se míchá po dobu 15 minút, poté se k reakční smési pridá nasycený roztok chloridu amonného a smés se nechá ohŕát na teplotu mistnosti. Reakční smés se vysuší síranem sodným a rozpouštédlo se odparí za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagélu za použití smési ethylacetátu a acetónu jako elučního činidla. Dostane se isopropyl-/3-(2-dimethylfosfono-l-oxoethyl)-2-pyridinkarboxylát/ ve formé oleje.
Smés 1,2 g isopropyl-/3-(2-dimethylfosfono-l-oxoethyl )-2-pyridinkarboxylátu/ a 0,2 g 10% platiny na aktivním uhlí v 15 ml kyseliny octové se hydrogenuje za tlaku 300 kPa pri teploté mistnosti po dobu 3 hodín. Smés se filtruje a rozpouštédlo se odparí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a k roztoku se pridá uhličitan draselný. K reakční smési se po 15 minútach pridá 0,82 ml di-terc.-butyldikarbonátu a vzniklá smés se míchá po dobu 24 hodin. Smés se potom filtruje a chromatografuje na silikagélu s ethylacetátem jako elučním činidlem. Ve formé oleje se dostane cis-isopropyl-/l-(terc.-butoxykarbony1)-3-(2-dimethylfosfono-l-oxoethyl)-2-pyridinkarboxylát/.
Metoda B
Smés 0,425 g cis-di-terc.-butyl-/3-(2-diethylfosfono-1-oxoethyl)-l,2-piperidindikarboxylátu/ a 0,95 ml trimethylsilylbromidu se míchá v 5 ml chloroformu po dobu 3 hodin za teploty 60 ’C. Rozpouštédlo se odparí za sníženéhotlaku, odparek se rozpusti ve vodé a eluuje na pryskyŕici Dowex 50Wx8H, čímž se dostane kyselina cis-3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylová, která se kryštáluje z vodného ethanolu. 13C-NMR analýza: 19,3, 24,0, 42,2, 43,8, 45,0,
48,2, 57,8, 172,6, 210,0, 210,1 ppm.
Výchozí látka se vyrobí takto: Smés 19,6 g terc.-butyl-(3-karboxy-2-pyridinkarboxylátu) a 5 g 10% palladia na aktivním uhlí ve 250 ml kyseliny octové se hydrogenuje za tlaku 300 kPa po dobu 6 hodín. Smés se filtruje, rozpouštédlo se odparí za sníženého tlaku a ve formé oleje se dostane cis-terc.-butyl-(3-karboxy-2-piperidinkarboxylát).
Ke smési 7,7 g cis-terc.-butyl-(3-karboxy-2-piperidinkarboxylátu) 5,2 ml triethylaminu, 100 ml methanolu a 50 ml methylenchloridu se pridá 8,3 g di-terc.-butyldikarbonátu. Smés se míchá za teploty místnosti pŕes noc a poté se rozpouštédlo odparí za sníženého tlaku. Tak se získá pripravovaná sloučenina, která je ve formé oleje.
Smés 9,2 g cis-terc.-butyl-/l-(terc.-butoxykarbonyl ) -3-karboxy-2-piperidinkarboxylátu/ a 4,1 g 1,1-karbonyldiimidazolu v 50 ml methylenchloridu se míchá za teploty místnosti pŕes noc. Rozpouštédlo se odparí za sníženého tlaku a odparek se rozpustí ve smési 250 ml toluénu a 10 ml methylenchloridu a poté postupné promyje 75 ml nasycené kyseliny citrónové, 75 ml vody a 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení siranem sodným se rozpouštédlo odparí za sníženého tlaku a dostane se pripravovaná sloučenina, která je ve formé oleje.
K 1,3 g cis-terc.-butyl-/l-(terc.-butoxykarbonyl)-3-imida’zolylkarbonyl-2-piperidinkarboxylátu/ v 10 ml tetrahydrofuránu se za teploty -78 C pridá smés 4,8 ml
1,5-molárního butyllithia v hexanu, 1,1 ml diethyl-methyl13 fosfonátu a 0,91 g magnesiumbromid-etherátu v 10 ml tetrahydrofuránu. Vše se míchá po dobu 15 minút, poté se do reakční smési vnese nasycený roztok chloridu amonného a smés se nechá ohŕát na teplotu místnosti. Po vysušení siranem sodným se rozpouštédlo odparí za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagélu za použití smési ethylacetátu a hexanu v poméru 3:2 jako elučního činidla. Tak se dostane cis-di-terc.-buty1-/3-(2-diethylfosfono-l-oxoethyl)-1,2-piperidindikarboxylát/, který je ve forme oleje.
Príklad 2
Kyselina 3-(l-oxo-3-fosfonopropyl)-2-piperidinkarboxylová
Podobné jako je popsáno vyše se vyrobí kyselina 3-(l-oxo-3-fosfonopropyl)-2-piperidinkarboxylová, která je ve formé smési cis a trans-isomeru v pomeru 4:1. -“C-NMR analýza: 19,0, 20,8, 21,2, 22,7, 24,3, 26,2, 35,3, 37,1,
44,4, 45,0, 46,5, 48,4, 58,2, 58,9, 172,5, 172,9, 214,9,
215,0 ppm.
Výchozí sloučenina se vyrobí tím, že se vnese 2,3 g isopropyl-(3-chlorkarbonyl-2-pyridinkarboxylátu) v 10 ml toluénu do smési 1,5 g zinku a médi, 10 ml toluénu, 2 ml diméthylacetamidu, 5 g β-jodethyl-diethylfosfonátu, 100 mg chloridu palladnatého a 170 mg tri-o-tolylfosfinu za aktivace pôsobením ultrazvuku. Smés se ochladí na ledové lázni béhem 10 minút a poté se pridá 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličinatu sodného. Smés se poté filtruje a extrahuje ethylacetátem. Po vysušení siranem sodným se rozpouštédlo odparí za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagélu za použití smési ethylacetátu a acetónu jako elučního činidla. Dostane se cis-isopropyl-/3-(3-diethylfosfono-1-oxopropyl)-2-pyridinkarboxylát/, který je ve formé oleje.
Príklad 3 cis-Isopropyl-/3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylát/
Smés 0,2 g cis-isopropyl-/l-(terc.-butoxykarbonyl)-3-(2-diethylfosfono-l-oxoethyl)-2-piperidinkarboxylátu/ a 0,3 ml trimethylsilylbromidu se míchá ve 3 ml chloroformu za teploty 60 ’C po dobu 3 hodín. Z reakční smési se potom odparí rozpouštédlo za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve 4 ml vody a míchá po dobu 30 minút. Smés se eluuje vodou na pryskyŕici Dowex 50Wx8H, aby se získal cis-isopropyl-/3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylát/. 13C-NMR analýza: 20,9, 23,1, 23,2, 25,6, 43,3, 44,9, 46,7, 50,2,
58,7, 75,2, 171,1, 211,1, 211,2 ppm.
Príklad 4
Kyselina 3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylová
Smés 0,20 g kyseliny 3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-pyrídinkarboxylové a 0,20 g 10% platiny na aktivním uhlí v 10 ml vody se hydrogenuje za tlaku 300 kPa pri téploté místnosti po dobu 90 minút. Smés se filtruje a rozpouštédlo se odparí za sníženého tlaku. Odparek se eluuje vodou na pryskyŕici Dowex 50Wx8H, čímž se dostane kyselina 3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylová, která je formé smési cis a trans-isomeru v poméru 4:1.
Príklad 5
Kyselina 4-methyl-3-(1-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylová
Smés 0,08 g di-terc.-butyl-/3-(2-diethylfosfono-l-oxo15 ethyl)-4-methyl-l,2-piperidindikarboxylátu/ a 0,2 ml trimethylsilylbromidu v 1 ml chloroformu se zahŕívá na teplotu 64 C v uzavŕené nádobé po dobu 4 hodín. Rozpouštédlo se odparí za sníženého tlaku, k odparku se pridá 0,3 ml vody a sitiés se nechá štát po dobu 1 hodiny. Po odparení se odparek eluuje vodou na kationtoméničové pryskyŕici Dowex 50Wx8H. Získaná látka je smésí stereoisomerú, ve kterém je možno rozlíšiť sloučeninu pojmenovanou v nadpise, jako hlavní složku o téchto charakteristických signálech: 1H-NMR analýza (HDO pri 4,74 ppm jako referenční štandard): 3,82 (d, J = 4 Hz, H-2), 3,72 (t, H-3), 1,14 (d, 3H, 4-CH-j).
Výchozí látka se muže vyrobit takto: 5,0 g terc.-butyl-(3-karboxy-4-methyl-2-piridinkarboxylátu), který byl vyroben z odpovídajícího anhydridu kyseliny a terc.-butylalkoholu, se hydrogenuje v kyseliné octové za tlaku 300 kPa v prítomnosti 3 g 10% palladia na aktivním uhlí. Po filtraci a odparení rozpouštédla se odparek, kterým je takŕka čistý terc.-butyl-(3-karboxy-4-methylpiperidin-2-karboxylát), zpracuje s ekvivalentním množstvim triethylaminu ve smési dichlormethanu a methanolu v pomeru 3:1 a poté se pridá 1 ekvivalent di-terc.-butyldikarbonátu. Po reakční dobé činící 15 hodín se rozpouštédlo odparí za sníženého tlaku a dostane se takŕka čistá, triethylamonná sul di-terc.-butyl- ( 3-karboxy-4-methylpiperidin-l,2-dikarboxylátu), která je ve formé peny. 0,7 g této sloučeniny se zpracuje pŕimo zói studená s 0,175 ml oxalylchloridu a 5 kapkami dimethylformamidu v 25 ml toluénu béhem 45 minút. Reakční smés se poté filtruje preš filtr ze slinutého skla a rozpouštédlo se odparí. Podie jiného provedeni se kyselina muže čistiť chromatografií na silikagélu za použití smési dichlormethanu a methanolu v pomeru 98:2 jako elučního činidla a poté pŕevést na fluorid kyseliny zpracováním s trifluorcyanidinem. K roztoku chloridu kyseliny v tetrahydrofuránu, udržovanému za teploty -70 ’C, se pridá roztok 3 ekvivalentu lithiovaného diethyl-methanfosfonátu v tetrahydrofuránu. Reakční smés se míchá 10 minút a poté uvede do styku s nasyceným roztokem chloridu amonného. Smés se nechá ohŕát na teplotu místnosti a extrahuje se ethylacetátem. Vysušením síranem sodným a odparením rozpouštédla se dostane odparek, který se chromatografuje na silikagélu za použití smési ethylacetátu a hexanu v poméru 3:2 jako elučního činidla. Ve formé oleje se získá 90 mg di-terc.-butyl-/3-(2-diethylfosfono-l-oxoethyl)-4-methyl-l,2-piperidindikarboxylátu/.
Príklad 6
Kyselina cis-3-(1-hydroxy-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylová
Smés 0,35 g amónne soli kyseliny cis-l-benzyloxykarbonyl-3-(1-hydroxy-2-fosfonoethyl) - 2-piperidinkarboxylové a 0,30 g palladia na aktivním uhli v 15 ml vody se hydrogenuje za tlaku 300 kPa pri teploté místnosti po dobu 2 hodín. Smés se filtruje a rozpouštédlo se odparí za sníženého tlaku. Odparek se kryštáluje z vodného ethanolu, čímž se dostane amonná sul kyseliny cis-3-(l-hydroxy-2-fosfonoethyl)-2-piperidinkarboxylové. 13C-NMR analýza: 20,6, 22,6, 34,1, 35,8, 38,5, 38,6, 44,9, 63,3, 70,4, 174,8 ppm.
Výchozi sloučenina se vyrobí takto: Smés 22,6 ml
1,37-molárniho buthyllithia v hexanu a 4,7 g diethyl-methylfosfonátu v 50 ml tetrahydrofuránu se pridá ke smési 5,45 g isopropyl-(3-formyl-2-pyridinkarboxylátu) v 50 ml tetrahydrofuranu za teploty -60 °C. Reakční smés se míchá za teploty -65 ’C po dobu 1 hodiny, poté se pridá 7 g trimethylamoniumchloridu a vznikla smés se nechá ohŕát na teplotu místnosti. Rozpouštédlo se odparí za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na silikagélu za použití racetónu jako elučního činidla, čímž se ve formé oleje dostane lakton kyseliny 3-(2-diethylfosfono-l-hydroxyethyl)-2-pyridinkarboxylové.
Smés 1,0 g laktonu kyseliny 3-(2-diethylfosfono-l-hydroxyethyl)-2-pyridinkarboxylové a 0,2 g oxidu platičitého ve 20 ml kyseliny octové se hydrogenuje za tlaku 30 kPa pri teploté mistnosti po dobu 12 hodin. Vzniklá smés se filtruje a rozpouštédlo odparí za sniženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a k získanému roztoku se pridá nasycený roztok hydrogenuhličinatu sodného. Smés se michá za teploty 0 °C a poté se k ní pridá 0,61 ml benzyl-chlorformiátu. V míchání se pokračuje za teploty mistnosti po dobu 3 hodin, organická fáze se oddelí a vysuší siranem sodným. Smés se filtruje a rozpouštédlo se odparí za sniženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagélu za použití ethylacetátu jako elučniho činidla. Tak se dostane lakton kyseliny l-benzyloxykarbonyl-3-(2-diethylfosfono-l-hydroxyethyl)-2-piperidinkarboxylové, který je ve formé oleje.
Smés 0,38 g laktonu kyseliny l-benzyloxykarbonyl-3-(2-diethylfosfono-l-hydroxyethyl)-2-piperidinkarboxylové a 0,65 ml trimethylsilylbromidu se michá ve 4 ml chloroformu po dobu 3 hodin za teploty 60 ’C. Rozpouštédlo se potom odparí za sniženého tlaku a odparek rozpustí ve 3 ml vody a zpracuje s 0,10 g hydroxidu lithného. Reakční smés se michá za teploty mistnosti po dobu 3 hodin a poté eluuje 1-molárnim amoniakem na pryskyŕici Dowex 50Wx8H. Tak se ziská amônná sul kyseliny cis-l-benzyloxykarbonyl-3-(l-hydroxy-2-fosŕonoethyl)-2-piperidinkarboxylové.
Príklad 7
Kyselina 3-(l-oxo-2-fosfonoethyl) - 2-piperazinkarboxylová
Smés 0,5 g cis-methyl-/l,4-di-(terc.-butoxykarbonyl)18
-3-(2-diethylfosfono-l-oxoethyl)-2-piperazinkarboxylátu/ a 1,25 ml trimethylsilylbromidu se míchá v 5 ml chloroformu za teploty 60 ’C po dobu 3 hodin. Rozpouštédlo se potom odparí za sníženého tlaku a na odparek se púsobi 0,20 g hydroxidu lithného. Reakční smés se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a pote eluuje nejprve vodou a potom 1-molárním amoniakem na pryskyŕici Ďowex 50Wx8H. Tak se ziská amonná sul kyseliny 3-(l-oxo-2-fosfonoethyl)-2-piperazinkarboxylové, která je tvorená smési cis a trans-isomerú v pomeru 3:2. 13C-NMR analýza: 41,0, 41,5, 41,7, 42,2, 44,7, 46,1, 46,9, 48,3, 58,4, 59,4, 62,4, 63,2, 172,9, 173,0, 205,3,
206,7 ppm.
Výchozí látka se vyrobí takto: Smés 4,7 ml 1,44-molárního buthyllithia v hexanu a 1,0 g diethy1-methyifosfoná tu v 10 ml tetrahydrofuránu se pridá k 2,0 g cis-dimethyl-/l,4 -di-(terc.-butoxykarbonyl)-2,3-piperazindikarboxylátu/ ve 20 ml tetrahydrofuránu za teploty -78 ’C. Vše se míchá po dobu 30 minút a poté se pridá nasycený roztok chloridu amonného. Reakční smés se nechá ohŕát na teplotu místnosti a potom extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštédlo se odparí za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na silikagélu za použití smési ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Ve formé oleje se dostane cis-methyl-/l,4-di-(terc.-butoxykarbonyl)-3-(2-diethylf osf ono-l-oxoethyl ) -2-piperazinkarboxylát/.
Farmaceutické prostŕedky
Farmaceutické prostŕedky obsahujici sloučeninu obecného vzorce I se vyrábéjí známymi zpusoby. Pokud se sloučeniny používaj! jako látky snižující vnímavosť na bolest, sloučenina podie vynálezu se rozpustí v kapalném ŕedidle vhodném pro injekce. Sloučeniny je zvlášté výhodné rozpouštét v isotonic19 kém roztoku chloridu sodného. Jestliže se sloučeniny používaji pri ošetŕování chorob projevujícími se kŕečemi, stavy úzkosti a cerebrální ischemií, je také možné, aby byly podávaný ve formé orálních nebo rektálnich prostŕedkú, jako jsou tablety, kapsle nebo čipky. Výroba farmaceutickým prostŕedkú obsahujících sloučeninu obecného vzorce I ve forme dávkových jednotek k perorálnimu podání muže spočívat ve smíseni zvolené sloučeniny s pevnou pomocnou látkou, napríklad laktózou nebo deriváty celulózy, pojivem jako želatínou a kluznou látkou jako stearátem horečnatým a potom jejich slisováním do tablet.
Dávkovými jednotkami pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspense nebo se mohou pŕipravovat ve formé čipku.
Kapalné prostŕedky pro orálni aplikaci mohou být ve formé sirupú nebo suspensí, napríklad roztokú, které obsahuji od približné 0,2 do zhruba 20 % hmotnostních účinné látky, která je zde popsána.
í
Roztoky pro parenterální podání injekcemi se mohou pŕipravovat ve vodném roztoku z farmaceutický pŕijatelné soli účinné látky rozpustné ve vodé. Tyto roztoky mohou popŕípadé obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou být obvykle v rúzných ampulích obsahujich dávkové jednotky.
Vhodné dávkové jednotky sloučenin podie vynálezu k terapeutickému ošetŕování dospélých lidí jsou od 10 do 200 mg pri perorálním podání a od 0,1 do 100 ug pri intratekálním podání.
Biologické ohodnoceni
Sloučeniny podie tohoto vynálezu projevují hodnotné farmakologické vlastnosti, napríklad blokují receptor aminokyselín 'excitovaný NMDA u savcu. Sloučeniny jsou tak užitečné k ošetŕování chorob citlivých na takovou blokádu, zvlášté chorob projevujících se kŕečemi, stavy úzkosti, cerebrální ischemií a bolestmi. Tyto účinky se dají dokázať pri testech in vitro nebo in vivo, napríklad na myších, krysách, psech nebo opicich. Sloučeniny podie tohoto vynálezu se mohou podávat témto savcúro orálne nebo parenterálné.
Inhibiční účinek receptoru aminokyselín excitovaných sloučeninami typu NMDA se dokládá in vitro, méŕenim inhibice
O
H-acetylcholinu vyvolané NMDA, který se uvolňuje z tkáné corpus striatum z mozku krysy, zvlášté jak popisuje Lehmann a Scatton v Brain Research 252, 77-89 /1982/. Inhibice 3H-acetylcholinu vyvolaná NMDA uvolňovaným z tenkého rezu tkáné corpus striatum se vyjadruje jako procento z uvolnéného 3H-acetylcholinu v odezvé na stimulaci 50 pmol NMDA, v porovnání s kontrolním stanovením.
Inhibiční účinek receptoru aminokyselín excitovaných sloučeninami typu NMDA se také stanoví zkouškou in vitro, pri. které se méŕí inhibice vazáni 3H-CGS 19755 na preparáty mozkové tkáné, zvlášté podie údaju, které publikoval Lehmann a kol. v J. Pharmacol. Exptl. Therap. 246, 65-75 /1988/.
Protikŕečový účinek sloučenin podie vynálezu se stanovuje in vivo na základe inhibice kŕečí vyvolaných elektrickým šokem nebo NMDA u myší, zvlášté jak je popsáno v naposledy citované publikaci.
Analgetický účinek sloučenin podie vynálezu se stanovuje na krysách a myších intratekální injekcí, zejména podie údaju, které uvedl Cahusac a kol. v Neuropharmacoloyy 23., 719-724 /1984/.
Nejlepší provedení vynálezu, které je známé v současnosti, spočívá v použití sloučenin vyrobených podie príkladu 1 nebo 6.
Claims (12)
1. Sloučeniny obecného vzorce I (D ve kterém
X znamená iminoskupinu, methylenovou skupinu, benzyliden, 1,1-allyliden, 1,1-alkylidenovou skupinu obsahujicí 2 až 7 atómu uhlíku nebo skupinu vzorce D-E, kde D, který je části kruhu, znamená atóm dusíku a E predstavuje prímou nebo rozvetvenou nižší alkylovou nebo acylovou skupinu, které vždy obsahuji 1 až 7 atomú uhlíku, aroylovou skupinu, popŕipadé substituovanou allylovou, benzylovou nebo propargylovou skupinu,
Y znamená atóm uhlíku nesoucí hydroxyskupinu nebo aminoskupinu nebo znamená karbonylovou skupinu,
Z znamená skupinu obsahujicí 1 až 4 methylenové skupiny nebo 1,3-allylidenovou nebo 1,3-propargylidenovou skupinu,
W predstavuje skupinu vzorce P(0)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 znamenaj! nezávisle na sobé atóm vodíku, alkylovou • skupinu s 1 až 16 atómy uhlíku, alkylovou skupinu s l nebo 2 atómy uhlíku substituovanou fenylem, acyloxymethyl nebo acyloxyethyl, n, pokud X neobsahuje atóm dusíku v kruhu, znamená číslo
1 nebo 2 nebo pokud X obsahuje atóm dusíku, predstavuje číslo 2 a v každé ze sloučenin karboxyskupina muže být ve funkční formé farmaceutický prijatelného esteru nebo amidu, stejné jako hydráty, farmaceutický prijateľné soli a adiční soli s bázemi, jako jsou kovové soli, a isomerní formy včetné stereoisomeru téchto sloučenin.
2. Sloučeniny podie nároku 1, kde
X predstavuje iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až
6 atómy uhlíku, acyliminoskupinu, methylen, 1,1-ethyliden nebo 1,l-propyliden,
Y znamená atóm uhlíku nesoucí hydroxyskupinu nebo znamená karbonylovou skupinu,
Z predstavuje skupinu sestávající z 1 až 3 methylenových skupín nebo znamená 1,3-allylidenovou nebo 1,3-propargylidenovou skupinu,
W znamená skupinu vzorce P(O)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 znamenaji nezávisle na sobé atóm vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atómy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atómy uhlíku substituovanou fenylem, acyloxymethyl nebo acyloxyethyl, n, pokud X neobsahuje atóm dusíku v kruhu, predstavuje číslo 1 nebo 2 nebo pokud X obsahuje atóm dusíku, znamená číslo 2 , a v každé ze sloučenin muže být karboxyskupina ve funkční formé farmaceutický prijatelného esteru nebo amidu, stejné jako hydráty, farmaceutický pŕijatelné soli a adiční soli s bázemi, jako jsou kovové soli, a isomerní formy včetné stereoisomerú téchto sloučenin.
3. Sloučeniny podie nároku 1, obecného vzorce II ve kterém
X znamená iminoskupinu, alkyliminoskupinu s 1 až 4 atómy uhlíku, acyliminoskupinu, methylen, 1,1-ethyliden nebo 1,1-propyliden,
Y znamená atóm uhlíku nesoucí hydroxyskupinu nebo predstavuje karbonylovou skupinu,
Z znamená skupinu obsahujíci 1 až 3 methylenové skupiny nebo predstavuje 1,3-allylidenovou nebo 1,3-propargylidenovou skupinu,
W predstavuje skupinu vzorce P(O)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 znamenají nezávisle na sobé atóm vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 16 atómy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atómy uhlíku substituovanou fénylem, acyloxymethyl nebo acyloxyethyl, stejné jako hydráty, farmaceutický pŕijatelné soli a adiční soli s bázemi, jako jsou kovové soli, a isomerní formy včetné stereoisomerú téchto sloučenin.
4. Sloučenina podie nároku 1, kde
X predstavuje methylenovou skupinu,
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z znamená methylenovou skupinu,
W predstavuje skupinu vzorce P(0)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 znamenají vždy atóm vodíku a n znamená číslo 2.
5. Sloučenina podie nároku 1, kde
X predstavuje methylenovou skupinu,
Y znamená hydroxymethylenovou skupinu,
Z znamená methylenovou skupinu,
W predstavuje skupinu vzorce P(0)(OR1)(OR2), kde R1 a R2 znamenají vždy atóm vodíku a n znamená číslo 2.
6. Farmaceutický prostŕedek s antikonvulsním účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podie nároku 1.
7. Farmaceutický prostŕedek s analgetickým účinkem, vyznačujíci se tím, že obsahuje sloučeninu podie nároku 1.
8. Farmaceutický prostŕedek s cerebrálné antiischemickým účinkem, vyznačujíci se tím, že obsahuje sloučeninu podie nároku 1.
9. Použití sloučeniny podie nároku 1 k výrobé farmaceutického prostŕedku s analgetickým účinkem.
10. Použití sloučeniny podie nároku 1 k výrobé farmaceutického prostŕedku s antiischemickým účinkem.
11. Použití sloučeniny podie nároku 1 k výrobé farma26
-¼ ceutického prostŕedku s cerebrálné antikonvulsnim účinkem.
ve kterém
X, Y, Z, W a n máji významy uvedené v nároku 1, stejné jako jejich hydrátú, farmaceutický prijatelných soli, adiční soli s bázemi a isomerních nebo stereoisomerních forem, vyznačujíci se tím, žese
A) sloučeniny obecného vzorce III ve kterém t
X a n mají významy uvedené výše,
L znamená vhodnou odštépitelnou skupinu,
R znamená alkoxyskupinu nebo dialkylaminoskupinu obsahu jicx až 10 atomú uhlíku a f
ň označuje, že kruh je aromatický nebo částečné nenasycený, nechaji reagovat s metalovaným dialkylesterem alkylfosfonové kyseliny, vzniklé sloučeniny obvyklým zpúsobem nasýti a chrániči skupiny odstráni,
B) sloučeniriy obecného vzorce IV (IV) ve kterém
X, L, R a n máji významy uvedené výše, nechaji reagovat s metalovanou kyselinou alkylfosfonovou a potom chrániči skupiny odstráni,
C) halogenované ketóny obecného vzorce V nebo VI ve kterém
X, R, A a n máji významy uvedené vyše,
Q predstavuje odštépitelnou skupinu a m predstavuje číslo 1 až 3, s* nechaji reagovat s trialkylfosfitem nebo metalovaným dialkylesterem kyseliny fosfonové a potom chrániči skupiny odstráni, nebo
D) částečné chránené meziprodukty, vyrobeného podie jedné z metód A a B, obsahujicí ketonové funkční skupiny v bočnim retézci obsahujícím fosfor, nechaji reagovat s amoniakem nebo zdrojem amoniaku.
13. Zpúsob vyvoláni analgesie, ošetŕováni konvulsí nebo cerebrálni ischemie, vyznačujíci se tím, že se podáva savcúm včetné človéka, potrebujicim nékteré z téchto ošetrení, účinné množstvi sloučeniny podie
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9003652A SE9003652D0 (sv) | 1990-11-15 | 1990-11-15 | New heterocyclic compounds |
| PCT/SE1991/000753 WO1992008724A1 (en) | 1990-11-15 | 1991-11-07 | New heterocyclic compounds as antagonists of excitatory amino acid receptors, processes for their preparation and their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK46993A3 true SK46993A3 (en) | 1993-10-06 |
Family
ID=20380925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK46993A SK46993A3 (en) | 1990-11-15 | 1991-11-07 | New heterocyclic compounds as antagonists of excitatory amino acid receptors, process for their preparation and their use |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0557375A1 (sk) |
| JP (1) | JPH06502421A (sk) |
| CN (1) | CN1061595A (sk) |
| AU (1) | AU652399B2 (sk) |
| CA (1) | CA2095224A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ80993A3 (sk) |
| FI (1) | FI932206A0 (sk) |
| HU (1) | HU9301417D0 (sk) |
| IE (1) | IE913922A1 (sk) |
| IS (1) | IS3782A7 (sk) |
| LT (1) | LTIP1718A (sk) |
| MX (1) | MX9101979A (sk) |
| NO (1) | NO931679D0 (sk) |
| PT (1) | PT99515A (sk) |
| SE (1) | SE9003652D0 (sk) |
| SK (1) | SK46993A3 (sk) |
| WO (1) | WO1992008724A1 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5194430A (en) * | 1990-05-17 | 1993-03-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic-nmda antagonists |
| TW281670B (sk) * | 1993-09-02 | 1996-07-21 | Hoffmann La Roche | |
| US5491241A (en) * | 1993-10-18 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Bicyclic intermediates for excitatory amino acid receptor antagonists |
| LT3411358T (lt) | 2016-02-04 | 2022-04-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pakeistas piperidino junginys ir jo naudojimas |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1248531A (en) * | 1984-04-17 | 1989-01-10 | Jeffrey C. Watkins | 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids |
| JPS612519A (ja) * | 1984-04-24 | 1986-01-08 | Aron Kasei Co Ltd | 射出成形法 |
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| US4740346A (en) * | 1986-02-26 | 1988-04-26 | The Budd Company | Perimeter resin feeding of composite structures |
| JPS63112129A (ja) * | 1986-10-30 | 1988-05-17 | Toyoda Gosei Co Ltd | 多色樹脂成形用金型 |
| IL84492A0 (en) * | 1986-11-21 | 1988-04-29 | Ciba Geigy Ag | Unsaturated phosphonic acids and derivatives |
-
1990
- 1990-11-15 SE SE9003652A patent/SE9003652D0/xx unknown
-
1991
- 1991-11-05 CN CN91110925A patent/CN1061595A/zh active Pending
- 1991-11-07 CA CA002095224A patent/CA2095224A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-07 AU AU89391/91A patent/AU652399B2/en not_active Ceased
- 1991-11-07 WO PCT/SE1991/000753 patent/WO1992008724A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-11-07 JP JP4500566A patent/JPH06502421A/ja active Pending
- 1991-11-07 HU HU931417A patent/HU9301417D0/hu unknown
- 1991-11-07 CZ CS93809A patent/CZ80993A3/cs unknown
- 1991-11-07 EP EP91920264A patent/EP0557375A1/en not_active Withdrawn
- 1991-11-07 SK SK46993A patent/SK46993A3/sk unknown
- 1991-11-08 MX MX9101979A patent/MX9101979A/es unknown
- 1991-11-12 IE IE392291A patent/IE913922A1/en unknown
- 1991-11-14 PT PT99515A patent/PT99515A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-11-14 IS IS3782A patent/IS3782A7/is unknown
-
1993
- 1993-05-07 NO NO931679A patent/NO931679D0/no unknown
- 1993-05-14 FI FI932206A patent/FI932206A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-12-30 LT LTIP1718A patent/LTIP1718A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ80993A3 (en) | 1994-02-16 |
| NO931679L (no) | 1993-05-07 |
| LTIP1718A (en) | 1995-07-25 |
| HU9301417D0 (en) | 1993-09-28 |
| AU652399B2 (en) | 1994-08-25 |
| CA2095224A1 (en) | 1992-05-16 |
| JPH06502421A (ja) | 1994-03-17 |
| FI932206A (fi) | 1993-05-14 |
| EP0557375A1 (en) | 1993-09-01 |
| MX9101979A (es) | 1992-07-08 |
| AU8939191A (en) | 1992-06-11 |
| SE9003652D0 (sv) | 1990-11-15 |
| IE913922A1 (en) | 1992-05-20 |
| IS3782A7 (is) | 1992-05-16 |
| FI932206A0 (fi) | 1993-05-14 |
| NO931679D0 (no) | 1993-05-07 |
| PT99515A (pt) | 1992-09-30 |
| CN1061595A (zh) | 1992-06-03 |
| WO1992008724A1 (en) | 1992-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT393384B (de) | Substituierte alpha-aminosaeuren, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| SI9111099A (sl) | Postopek za pripravo aralifatsko N-substituiranih aminoalkanfosfinskih kislin | |
| EP0272208B1 (de) | Aromatisch substituierte Azacyclo-alkylalkandiphosphonsäuren | |
| HUT53879A (en) | Improved process for producing decahydro-isoquinoline derivatives | |
| EP0539057B1 (en) | Benzimidazole phosphono-amino acids | |
| EP0569333B1 (de) | Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren | |
| DE3510858A1 (de) | Substituierte (alpha)-aminosaeuren, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| Hays et al. | New and versatile approaches to the synthesis of CPP-related competitive NMDA antagonists. Preliminary structure activity relationships and pharmacological evaluation | |
| SK46993A3 (en) | New heterocyclic compounds as antagonists of excitatory amino acid receptors, process for their preparation and their use | |
| EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
| US5710139A (en) | Heterocyclic compounds | |
| EP0420806B1 (de) | Phosphonsäure, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittelwirkstoff | |
| US5489717A (en) | Glutamate (NMDA) receptor antagonists | |
| JP2934295B2 (ja) | Ｎｍｄａ拮抗体 | |
| US5500419A (en) | NMDA antagonists | |
| NO300502B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av heterosykliske NMDA-antagonister | |
| HU207336B (en) | Process for producing unsaturated amino-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0213080A2 (de) | Hydropyridin-Derivate | |
| JPH02196723A (ja) | リン含有酵素阻害剤 |