SK4694A3 - 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives - Google Patents
9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK4694A3 SK4694A3 SK46-94A SK4694A SK4694A3 SK 4694 A3 SK4694 A3 SK 4694A3 SK 4694 A SK4694 A SK 4694A SK 4694 A3 SK4694 A3 SK 4694A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- imidazo
- formula
- solvent
- water
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- JGUIKGIYNJGAGH-UHFFFAOYSA-N 2-(benzimidazol-1-yl)acetamide Chemical class C1=CC=C2N(CC(=O)N)C=NC2=C1 JGUIKGIYNJGAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- -1 alcoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 10
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- IXPZYJRRDFZWHJ-UHFFFAOYSA-N 4h-imidazo[1,2-a]benzimidazole Chemical class C1=CC=C2N3C=CN=C3NC2=C1 IXPZYJRRDFZWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAZSQMPWHSZJEZ-UHFFFAOYSA-N OCS(=O)CO.[Na] Chemical compound OCS(=O)CO.[Na] FAZSQMPWHSZJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims 2
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical class NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 abstract description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009101 premedication Methods 0.000 abstract description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000007428 synaptic transmission, GABAergic Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124326 anaesthetic agent Drugs 0.000 abstract 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 2
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 abstract 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 28
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 9
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 9
- ZFCXPRXCTKPYEO-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CCOC(OCC)C(=O)N(C)C ZFCXPRXCTKPYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 4
- YDCIPRUDAYHVLT-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl)acetic acid Chemical compound N1=C2N(C)C3=CC=C(Cl)C=C3N2C(CC(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 YDCIPRUDAYHVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOYLEFYQOSIFBB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3h-imidazo[1,2-a]benzimidazole Chemical compound N1C2=NC3=CC=CC=C3N2C=C1C1=CC=CC=C1 LOYLEFYQOSIFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFHSZBKDUTWXDX-UHFFFAOYSA-N 2-(benzimidazol-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=NC2=C1 AFHSZBKDUTWXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCCYMDQQDBHRAU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-ethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl]acetamide Chemical compound N1=C2N(CC)C3=CC=CC=C3N2C(CC(N)=O)=C1C1=CC=C(C)C=C1 YCCYMDQQDBHRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLGZKQAPZYSXRF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-ethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl]acetic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C3=CC=CC=C3N2C(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(C)C=C1 SLGZKQAPZYSXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTBXHOSUIJJEO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[4-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl]acetamide Chemical compound N1=C2N(C)C3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)NC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 RPTBXHOSUIJJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- BGYPHYAFWDUNDD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2NC=NC2=C1 BGYPHYAFWDUNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFVKIANRKSZMGB-UHFFFAOYSA-M 2,2-diethoxyacetate Chemical compound CCOC(C([O-])=O)OCC WFVKIANRKSZMGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGQQUXXTDZADNX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrachlorofuran Chemical compound ClC=1OC(Cl)=C(Cl)C=1Cl NGQQUXXTDZADNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPPPGUWQQJEOH-UHFFFAOYSA-N 2-(4,7-dimethyl-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl)-2-hydroxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2N(C)C3=CC=C(C)C=C3N2C(C(O)C(=O)N(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 FQPPPGUWQQJEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNDRGZUFATOAN-UHFFFAOYSA-N 2-(4,7-dimethyl-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1N2C3=CC(C)=CC=C3N(C)C2=NC=1C1=CC=CC=C1 XUNDRGZUFATOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLVZMPQXWRULH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-3h-imidazo[1,2-a]benzimidazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CN2C3=CC=CC=C3N=C2N1 BMLVZMPQXWRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZKTXZTVRKWEB-UHFFFAOYSA-N 2-(4h-imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl)acetamide Chemical class C1=CC=C2N3C(CC(=O)N)=CN=C3NC2=C1 VNZKTXZTVRKWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYORVBIOFFKHY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-4-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl)-n-methylacetamide Chemical compound N1=C2N(C)C3=CC(Cl)=CC=C3N2C(CC(=O)NC)=C1C1=CC=CC=C1 WIYORVBIOFFKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKXUYIJNHPHFJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-4-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl)acetic acid Chemical compound N1=C2N(C)C3=CC(Cl)=CC=C3N2C(CC(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 GKXUYIJNHPHFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPGSQPAZRSHPRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl)-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2N(C)C3=CC=C(Cl)C=C3N2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 IPGSQPAZRSHPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZJWGVLSOZMQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl)-n-methylacetamide Chemical compound N1=C2N(C)C3=CC=C(Cl)C=C3N2C(CC(=O)NC)=C1C1=CC=CC=C1 SXZJWGVLSOZMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHCHHREFOXZAU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-4,7-dimethylimidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2N(C)C3=CC=C(C)C=C3N2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZVHCHHREFOXZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSSQJPRUHJGKRU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-4,7-dimethylimidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl]-n-methylacetamide Chemical compound N1=C2N(C)C3=CC=C(C)C=C3N2C(CC(=O)NC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 VSSQJPRUHJGKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEXNROLKQFTAAI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-4,7-dimethylimidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1N2C3=CC(C)=CC=C3N(C)C2=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 QEXNROLKQFTAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKQCQFWNHSUAFW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-ethyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound N1=C2N(CC)C3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 XKQCQFWNHSUAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTSXDFUCIOGGX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(CC(O)=O)N2C3=CC=CC=C3N(C)C2=N1 WCTSXDFUCIOGGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWADZNHYZRNNN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n,n-dimethyl-2-[4-methyl-2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl]acetamide Chemical compound N1=C2N(C)C3=CC=CC=C3N2C(C(O)C(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 QCWADZNHYZRNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEFBQDISJLYLTA-UHFFFAOYSA-N 3,6,7-trimethyl-2-phenyl-3a,4-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole Chemical compound CN1C2NC3=CC(C)=C(C)C=C3N2C=C1C1=CC=CC=C1 PEFBQDISJLYLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100124609 Caenorhabditis elegans zyg-12 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- VDTWXFMFBZRVQF-UHFFFAOYSA-N N1=C2NC3=CC=CC=C3N2C(C(O)C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound N1=C2NC3=CC=CC=C3N2C(C(O)C(=O)OCC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 VDTWXFMFBZRVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- YGZQJTOFTKEILX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-methylphenyl)-4h-imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl]acetate Chemical compound N1=C2NC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 YGZQJTOFTKEILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical class CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- IFICRCHGYDKQJF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-phenyl-4h-imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl)acetamide Chemical compound N1=C2NC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 IFICRCHGYDKQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJOCLILEXSRPB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(4,6,7-trimethyl-2-phenylimidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl)acetamide Chemical compound N1=C2N(C)C3=CC(C)=C(C)C=C3N2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 DMJOCLILEXSRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXOSYPQXRLRMME-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-(4-methylphenyl)-4h-imidazo[1,2-a]benzimidazol-1-yl]acetamide Chemical compound N1=C2NC3=CC=CC=C3N2C(CC(=O)NC)=C1C1=CC=C(C)C=C1 BXOSYPQXRLRMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techn i ky
Vynález sa týka 9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamidových derivátov, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
X značí jeden alebo niekoľko atómov alebo jednu alebo niekoľko skupín zvolených z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, al kýlov ú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, a 1 koxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, mety 1 s u 1 fony 1 ov ú skupinu, kyano-skupinu , etoxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu a karboxy-skupinu,
Y značí jeden alebo niekoľko atómov alebo jednu alebo niekoľko skupín zvolených z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, metoxy-skupinu a tri f 1 uórmetoxy-skupinu
R, značí atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, fenylmetylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, acetylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy,
R 2 a R a každý nezávisle jeden na druhom značí buď atóm vodíka alebo lineárnu či prípadne rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, , z” ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami fluóru, metoxy-skupinou, fenoxy-skupinou, d i mety 1amínovou skupinou, fenylovou skupinou alebo imidazol-4-ylovou skupinou, alebo prop-2-enylovú skupinu alebo prop-2-inylovú skupinu alebo fény 1 ovú skupinu alebo 1 -(fenylmety1)-p i per i d íη-4-y1 ovú skupinu alebo 1-/(cyklohexén-1-yl)metyl/piperidín-4-ylovú skupinu, alebo tiež
R a a R3 tvoria spoločne s atómom dusíka, ktorý ich nesie, p y r r o 1 ídín-1-y 1 ovú skupinu, 3-etoxypyrro1 idín-1-y lovú skupinu, piperidín-1-ylovú skupinu, 4-(fenylmetyl)piperidín-1-y 1 ovú skupinu, sp i r o(d ioxo1an-2,4 '-p i per i dí n)-1 '-y 1ovú skupinu, 3-(fenoxymety1)p i per i d í n-1-y 1 ον ú skupinu, 4-(fenoxymetyl)piperidín-1-ylovú skupinu, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, 4-metylpíperazín-l-ylovú skupinu, 4-(feny1mety 1)p iper a z í n-1-y 1 ov ú skupinu, morfolín-1-ylovú skupinu aleb tiomorfolín-1-ylovú skupinu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť v stave voľných báz alebo v stave adičných solí s kyselinami.
Z uvedených zlúčenín podľa vynálezu sú výhodné tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X je v polohe 4 a značí atóm vodíka alebo atóm fluóru alebo metylovú skupinu, ďalej tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y je v polohe 6 a značí atóm vodíka alebo atóm fluóru alebo metylovú skupinu, ďalej tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R. značí a3 t ó m vodíka alebo m e t y 1 o v ú. skupinu, a tiež tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom FU a Ra každý nezávisle jeden na druhom značí atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
Tieto zlúčeniny môžu byt podľa vynálezu pripravené spôsobom, ktorý je schématicky uvedený v nasledujúcej reakčnej schéme 1.
Reakčná, schéma 1
(II) (III)
(la)
9H-Imidazo/1,2-a/benzim idazo1 všeobecného vzorca II (v ktorom X, Y a Ri majú vyššie uvedené významy) sa v reakcii s N,N-di metylglyoxami dom (ktorý sa pripraví in situ z 2,2-dietoxy-N,N-dimetylacetamidu postupom opísaným v patentovej prihláške EP-251859) v protickom rozpúšťadle, akým je kyselina octová, pri rozpätí teplôt 20 až 80 °C.
a 1 fa-Hydroxyacetamidový derivát všeobecného vzorca III sa x* potom uvedie do reakcie s po 1yha1ogeni dom kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej, napríklad s t i ony 1 ch 1 or i dom alebo oxychloridom fosforečným, alebo s akýmkoľvek iným ekvivalentným činidlom v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórované alebo éterové rozpúšťadlo, ako dichlórmetán alebo tetrachlórfuran, pri teplote od 20 až do 80 °C pri vzniku zodpovedajúceho a 1 faha 1ogénacetamidového derivátu, načo sa tento posledne menovaný produkt uvedie do reakcie buď s redukčným činidlom, akým je jednoduchý alebo komplexný hydrid alkalického kovu, napríklad bórohydrid sodný alebo draselný, v protickom rozpúšťadle, akým je napríklad alifatický alkohol, ako metanol alebo etanol, alebo v inertnom rozpúšťadle miešateľnom s vodou, akým je napríklad dioxan alebo tetrahydrofuran, pri teplote -40 až 40 °C, alebo s redukčným činidlom, akým je sírnatan alebo ditioničitan sodný alebo tiež s hydroxymetylsulfoxidom sodným (Rongalite), v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórované rozpúšťadlo, ako dichlórmetán, prípadne v prítomnosti inertného korozpúšťadla miešate ľného s vodou, akým je napríklad N,N-di mety 1 formám i d alebo N-mety1pyr r o 1 i don , pri teplote 20 až 40 °C.
Takto sa získa Ν,Ν-dimetylacetamidový derivát všeobecného vzorca la, ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu I v prípade, že R2 a Rj každý značí metylovú skupinu.
V prípade, že má byť pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R;: a R3 každý neznačí metylovú skupinu, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca la prevedie na kyselinu všeobecného vzorca IV hydrolýzou pri použití silnej bázy, akou je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, v p r o t i ckom rozpúšťadle, akým je napríklad etanol alebo 2-metoxyetanol, v prítomnosti vody.
Kyselina všeobecného vzorca IV sa potom uvedie do reakcie s N,N-karbony 1 d i i m idazo1om v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórované alebo éterové rozpúšťadlo, ako dichlórmetán alebo tetrahydrofuran, pri rozpätí teplôt 20 až 50 °C pri vzniku zodpovedajúceho imidazolidu, pričom sa konečne naposledy menovaný produkt uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca HNR2R3 (v ktorom R2 a R3 majú vyššie uvedený význam) pri rozpätí teplôt 0 až 25 0C.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III a IV sú novými zlúčeninami a tvoria súčasť vynálezu ako medzi produkty spôsobu uvedeného v predchádzajúcej reakčnej schéme 1.
Deriváty všeobecného vzorca II môžu byť pripravené ľubovoľnou vhodnou metódou opísanou v odbornej literatúre, napríklad metódou opísanou v J. Het. Chem.,2, 287 (1965), Khim. Geterosikl. Soedin. 133 (1967), J. Med. Chem., 15, 923 (1972).
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež pripravené spôsobom, ktorý je schématicky uvedený v nasledujúcej reakčnej schéme 2.
Reakčná schéma 2
(H) (V)
(VI)
(I)
9H-Imidazo/1,2-a/benzim idazo1ový derivát všeobecného vzorca II (v ktorom X, Y a R i majú vyššie uvedený význam) sa uvedie do reakcie s etylglyoxylátom (ktorý sa pripraví in situ z ety1-2,2-dietoxyacetátu postupom opísaným v patentovej prihláške EP 251859) v protickom rozpúšťadle, akým je kyselina octová, pri rozpätí teplôt 20 až 80 °C.
Etyl-alfa-hydroxyacetátový derivát všeobecného vzorca V sa potom uvedie do reakcie s polyhalogenidom kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej, akým je napríklad t i ony 1 ch 1 or i d alebo oxychlorid .'fosforečný, alebo s iným ľubovoľným ekvivalentným činidlom, v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórované alebo éterové rozpúšťadlo, akým je d i ch 1órmetán alebo tetrahydrofuran, pri teplote od 20 až po 80 °C pri vzniku etyl-alfa-halogénacetátového derivátu, pričom sa na záver menovaný produkt uvedie do reakcie buď s redukčným činidlom, akým je jednoduchý alebo komplexný hydrid alkalického kovu, napríklad bórohydrid sodný alebo draselný, v protickom rozpúšťadle, akým je napríklad alifatický alkohol, ako metanol alebo etanol alebo v inertnom rozpúšťadle miešateľným s vodou, akým je napríklad dioxan alebo tetrahydrofuran, pri rozpätí teplôt -40 až 40 ° C, alebo s redukčným činidlom, akým je s í r n a t a n alebo ditioničitan alkalického kovu, napríklad sírnatan alebo ditioničitan sodný, alebo tiež s hydroxymetylsulfoxidom sodným (Rongalite), v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórované rozpúšťadlo, ako dichlórmetán, prípadne v pri tom n osti inertného korozpúšťadla miešateľného s vodou, akým je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid alebo N-metylpyrrolidon, pri rozpätí teplôt 20 až 40 °C.
Týmto spôsobom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VI, ktorá sa potom uvedie do reakcie s prebytkom amínu všeobecného vzorca HNíbfb (v ktorom R:? a R3 majú vyššie uvedený význam) v protickom rozpúšťadle, akým je alkohol, napríklad metanol alebo etanol, pri rozpätí teplôt 0 až 70 °C.
Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú novými zlúčení9 nami a tvoria súčasť vynálezu ako medzi produkty spôsobu uvedeného v predchádzajúcej reakčnej schéme 2.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, ktoré majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín boli potvrdené x· výsledkami elementárnej mikroanalýzy a infračervenej a nukleárnej magnetickorezonančnej spektroskopie. Čísla, uvedné v záhlaví jednotlivých príkladov, slúžia k identifikácii zlúčenín, pripravených postupmi uvedenými v týchto príkldoch, v tabuľke I zaradenej ďalej (kde sú tieto čísla uvedené v prvom stĺpci). V tejto tabuľke sú uvedené chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín všeobecného vzorca I.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (zlúčenina č.2)
N,N-dimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamid
Stupeň 1.1 alfa-Hydroxy-N,N-dimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a./benzimidazol
3-acetamid
13,5 g (0,077 molu) 2,2-dietoxy-N,N-dimetylacetamidu sa zmieša s 1,7 ml (0,019 molu) 35% kyseliny chlorovodíkovej v 125 ml kyseliny octovej, ďalej sa získaná zmes zahrieva po dobu jednej hodiny v 45 °C teplom kúpeli. Potom sa pridá 6,3 g (0,077 molu) octanu sodného a po 15 minútach ešte 6 g (0,026 molu) 2-feny1-9 H-i m idazo/1,2-a/benzi m idazo1 u, vzápätí sa zmes zahrieva na uvedenú teplotu po dobu 10 hodín. Zmes sa odpari pri zníženom tlaku a pri teplote nižšej ako 40 °C, zvyšok sa vyberie vodou a d i ch 1 órmetánom, pH sa nastaví amoniakom na hodnotu 11, nerozpustený podiel sa odstráni filtráciou, orga10 nická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným, zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku, a získaný zvyšok sa rekryšta1 izuje z dietyléteru, kryštály sa odstredia, premyjú dietyléterom a vysušia vo vákuu.
Získa sa 6 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 215 °C (pri rozklade).
Stupeeň 1.2
N,N-Dimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamid g (0,018 molu) alfa-hydroxy-N,N-dimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzim idazo1-3-acetamidu sa uvedie do reakcie s 30 ml t i ony 1 ch 1 or idu v 300 ml d i ch 1órmetánu po dobu 24 hodín pri teplote prostredia. Rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z dietyléteru, pevný podiel sa odstredí a vysuší. Získa sa 7,1 g a 1 fa-ch1ór-N,N-dimety1-2-feny1-9H-i m idazo/1,2-a/benzi m i dazo1-3-acetamid-hydroch 1 or idu, ktorý sa potom redukuje pri použití 8,3 g (0,054 molu) produktu Rongalite v 300 ml dichlórmetánu po dobu 24 hodín pri teplote prostredia. Suspenzia sa vyberie nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením, získaný zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z dietyléteru, pevný podiel sa odstredí, premyje dietyléterom, vysuší a rekryštalizuje z etanolu.
Získa sa 2,35 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 268-271 °C (pri rozklade).
Príklad 2 (zlúčenina č.39)
N,9-Dimetyl-2-(4-metylfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol3-acetam i d
Stupeň 2.1 alfa-Hydroxy-N,N,9-trimetyl-2-(4-mety1fenyl)-9H-imidazo/l,2-a/ benzimidazol-3-acetamíd
38.2 g (0,22 molu) 2,2-dietoxy-N,N-dimetylacetamidu a 4,85 ml (0,055 molu) 35% kyseliny chlorovodíkovej sa rozpustí v 350 ml kyseliny octovej, nato sa zmes mieša a zahrieva po dobu jednej hodiny v kúpeli teplom 45 °C. Potom sa pridá 17,9 g (0,22 molu) octanu sodného a po 15 minútach ešte 19 g ( 0,073 molu) 9-mety 1-2-(4-mety1 feny1)-9H-i m idazo/1,2-a/benz imidazolu a získaná zmes sa udržiava pri uvedenej teplote po dobu dvoch hodín a tridsiatich minút. Zmes sa potom odparí pri s· zníženom tlaku a teplote nižšej ako 40 °C, zvyšok sa vyberie 200 ml d i ch 1órmetánu a 200 ml ľadovej vody, pH sa nastaví amoniakom na hodnotu.11, filtráciou sa oddelí nerozpustený podiel, organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným, zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku a zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z éteru, pevný podie) sa odstredí, premyje éterom a vysuší vo vákuu.
Získa sa 21,8 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 193-193 °C.
Stupeň 2.2
N,N,9-trimetyl-2-(4-metylfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/-benzimidazol 3-acetam i d
19.2 g (0,053 molu a 1 fa-hyd roxy-N,N,9-1 r imety 1 - 2-/4-mety 1 feny1)-9 H-i m i dazo/1,2-a/ben z i m idaz o 1 -3-acetam i d u sa rozpustí v 960 ml dichlórmetánu, nato sa k získanému roztoku pridá 96 ml t i ony 1 ch 1 or idu a zmes sa udržiava pri teplote okolia po dobu 24 hodín. Rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu sa potom odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z dietyléteru, pevný podiel sa odstredí, premyje dietyléterom a rýchlo vysuší na vzduchu. Získa sa 21,9 g alfachlór-N,N,9trimetyl-2-(4-metylfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamidu, ktorý sa potom redukuje pri použití 31,1 g (0,154 molu) produktu Rongalite v 960 ml dichlórmetánu pri teplote okolia po dobu 36 hodín. Zmes sa premyje 4% vodným roztokom hydrogénuh 1 i č i tanú sodného a potom vodou, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie dietyléterom, pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje d iety1 éterom a vysuší vo vákuu.
Získa sa 14,1 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 195-196 °C.
Stupeň 2.3
Kyselina 9-met y 1-2-(4-mety 1 feny1)-9H-i m i dazo/1,2-a/benz i m i dazol-3-octová g (31,7 mmolu) N,N,9-1r i mety 1-2-(4-mety1 feny1)-9 H-i m i dazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamidu sa rozpustí v 330 ml 2-metoxyetanolu, nato sa k získanému roztoku pridá roztok 6,35 g (0,159 molu) kôstočkového hydroxidu sodného v 44 ml vody a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie vodou, ľahký nerozpustný podiel sa odstráni filtráciou, pH filtrátu sa nastaví kyselinou octovou na hodnotu 5. Získa sa zrazenina, ktorá sa oddelí filtráciou, premyje vodou, vysuší vo vákuu, zvyšok sa vyberie etanolom, pevný podiel sa odfiltruje, premyje etanolom a vysuší vo vákuu.
Teplota topenia: 250-^2 54 °C (pri rozklade).
Stupeň2.4 ' l
N,9-Dimetyl-2-(4-metýlfenyl)-9H-imídazo/1,2-a/benzimidazol3-acetami d
Pripraví sa suspenzia 1,9 g (0,006 molu) kyseliny 9-metyl-2-(4-metylfenyl)-j9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-octovej v 50 ml bezvodného tetríahydrofuranu, ďalej sa k tejto suspenzii pridá po malých častiach 1,45 g (0,009 molu) N , M '-karbony 1 d i imidazolu a to pod inertnou atmosférou a získaná zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu dvoch hodín. Zmes sa potom ochladí v kúpeli s ľadovou vodou, nato sa k nej pridá prebytok bezvodného metylamínu a zmes sa udržiava za miešania pri teplote prostredia po dobu 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie vodou, pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje vodou, vysuší vo vákuu a prečistí rekryštalizáciou z metanolu.
Získa sa 1 g požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 251-252 ° C.
P r í k 1 a d 3 (zlúčenina č. 57)
9-Etyl-2-(4-metylfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamid t*
Stupeň 3,1
9-Etyl-alfa-hydroxy-N,N-dimetyl-2-(4-metylfenyl)-9H-imidazo/1,2a/benzi m idazo1-3-ácetami d g (0,145 molu) 2 , 2-dietoxy-N,N-dimety1acetamidu a 4 ml (0,038 molu) 35% kyseliny chlorovodíkovej sa rozpustí v 150 ml kyseliny octovej a zmes sa zahrieva za miešania v 40 °C teplom kúpeli po dobu jednej hodiny. Potom sa pridá 12,7 g (0,145 molu) octanu sodného a potom po 15 minútach ešte 14 g (0,05 molu) 9-ety1-2-(4-mety 1 fény 1)-9H-im idazo/1,2-a/benzi m idazo1 u v roztoku v 100 ml kyseliny octovej, ďalej sa získaná zmes mieša pri uvedenej teplote po dobu troch hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 40°C, zvyšok sa vyberie vodou a d i ch 1 órmetánom, pH sa nastaví amoniakom na hodnotu 11, nerozpustený pevný podiel sa oddelí filtráciou, organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným, zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku a zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z dietyléteru, pevný podiel sa potom odstredí, premyje a vysuší vo vákuu.
Získa sa 14,2 g požadovanej zlúčeniny, ktorá sa ako taká použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 3.2
9-Etyl-N,N-dimetyl-2-(4-metylfenyl)-9H-im i dazo/1,2-a/benzimidazo1-3-acetam i d
Zmes 14 g (0,037 molu) 9-ety l-a 1 fa-hydroxy-N,N-di met y 1-2(4-met y 1 feny1)-9H-i m idazo/1,2-a/benz i m idazo1-3-acetamidu a 50 ml t i ony 1 ch 1 or idu v 500 ml d i ch 1órmetánu sa udržiava pri tep14 lote prostredia po dobu 24 hodín. Rozpúšťadlo a prebytok t i onylchloridu sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa nechá vy-, kryštalizovať z dietyléteru, pevný podiel sa rýchlo vysuší a rozpustí v 500 ml d i ch 1órmetánu. Pridá sa 24 g (0,156 molu) produktu Rongalite a zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 24 hodín. Nerozpustený podiel sa odstráni filtráciou, filtrát sa premyje vodným roztokom hydrogénuh1iči tanú sodného a potom vodou, vysuší nad síranom sodným, zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa chromatografuje na s i 1 i k agé 1 e pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 97,5:2,5.
Získa sa 4,5 g zlúčeniny vo forme bázy.
Teplota topenia: 90 °C.
Hydrochlorid sa z tejto bázy pripraví pri použití 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 2-propanole.
Teplota topenia: 247-251 °C (pri rozklade).
Stupeň 3.3
Kyselina 9-etyl-2-(4-metylfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazo1-3-octová
3,45 g (0,0096 molu) 9-ety1-N,N-dimety 1-2-(4-mety 1 feny1 9H-i m idazo/1,2-a/benzi m idazo1-3-acetamidu sa rozpustí v 100 ml 2-metoxyetano1 u a k získanému roztoku sa pridá roztok 2,2 g (0,055 molu) hydroxidu sodného v 15 ml vody a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 13 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie vodou, nerozpustený podiel sa odstráni filtráciou, pH sa nastaví na hodnotu 5 pridaním kyseliny octovej, zrazenina sa oddelí filtráciou, odstredí, premyje a vysuší.
Získa sa 2,38 g požadovanej zlúčeniny, ktorá sa ako taká použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Teplota topenia: 216-218 °C (pri rozklade).
Stupeň 3.4
9-Etyl-2-(4-metylfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetam i d
Pripraví sa suspenzia 1,1 g kyseliny 9-ety1-2-(4-mety1 fenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-octovej v 30 ml tetrahydrofuranu (bezvodného) a k tejto suspenzii sa po malých dávkach pridá 0,9 g (0,0056 molu) N,N '-k a rbon y 1 d i i m idaz o 1 u a zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu dvoch hodín. K získanému roztoku sa pridá prebytok amoniaku a zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 8 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí rekryšta1 izáciou zo zmesi metanolu a 2-propano1 u.
Získa sa 0,77 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 2'5 1 -254 °C (pri rozklade).
Príklad 4 (zlúčenina č 11)
N,N,6,9-Tetr amety1-2-feny1-9H-im i dazo/1,2-a/benz im i dazo1-3-acetam i d
Stupeň 4. 1 alfa-Hydroxy-N,N,6,9-tetrametyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamid
28,03 g (0,16 molu) 2,2-d ietoxy-N,N-dimet y 1 acet am i d u a 3,6 ml (0,0432 molu) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 130 ml kyseliny octovej sa zahrieva po dobu jednej hodiny na teplotu 40 °C. Potom sa pridá 13,1 g (0,16 molu) octanu sodného a získaná zmes sa mieša po dobu 15 minút, potom sa k nej pridá roztok 13,81 g (0,0528 molu) 6,9-dimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzim idazo1 u v 70 ml kyseliny octovej a zmes sa zahrieva na teplotu 40 až 45 °C po dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 40 °C, zvyšok sa vyberie 200 ml dichlórmetánu a 200 ml ľadovej vody a pH sa nastaví na hodnotu 10 až 11 hydroxidom sodným. Nerozpustený podiel sa odstráni filtráciou, organická fáza sa oddelí dekantáciou, premyje vodou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vysuší pri zníženom tlaku v prítomnosti oxidu fosforečného. Získa sa
12,73 g pevného produktu, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 4.2
N,N,6,9-Tetramety1-2-feny1-9H-imi dazo/1,2-a/benz imi dazo1-3-acetam i d
12,73 g (0,035 molu) alfa-hydroxy-N,N,6,9-tetrametyl-2feny1-9 H-i m idaz o/1,2-a/benz i m idazo 1 - 3-acetam i d u a 75 ml tionylchloridu v 250 ml dichlórmetánu sa udržiava pri teplote prostredia po dobu 24 -hodín. Rozpúšťadlo a prebytok t i ony 1 ch 1 or idu sa potom pri zníženom tlaku odparí, zvyšok sa vyberie toluénom a opäť odparí. Získaný zvyšok sa vyberie 600 ml dichlórmetánu, pridá sa 22 g produktu Rongalite a zmes sa mieša po dobu 48 hodín. Nerozpustený podiel sa odstráni filtráciou, filtrát sa premyje vodou, potom vodným roztokom hydrogénuh1 i č i tanú sodného a opäť vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku, pričom sa izoluje 10,36 g pevného produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci si 1ikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a metanolu v objemovom pomere 90:100. Izoluje sa 7,86 g produktu, z ktorého sa 1,3 g rozpustí v d i ch 1órmetáne. Získaný roztok sa sfiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracuje aktívnym uhlím v m e t a n o 1 e, suspenzia sa sfiltruje, metanol sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vysušívovákuu.
Získa sa 0,9 g bieleho pevného produktu.
Teplota topenia: 2 22-223 ° C.
Príklad 5 (z 1účen i na č. 10)
N,6,9-Trimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamid
Stupeň 5.1
Kyselina 6,9-dimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3octová
5,2 g (0,015 molu) N,N,6,9-tetramety1-2-feny1-9H-i m idazo /
1,2-a/benzi m idazo1-3-acetamidu sa rozpustí v 130 ml 2-metoxymetano 1 u a k získanému roztoku sa pridá roztok 3,5 g (0,0875 molu) hydroxidu sodného v 20 ml vody a získaná zmes sa zahrieva na teplotu varu po dobu 3 hodín a 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, vyberie sa 150 ml vody a pH sa nastaví na hodnotu 5 pridaním 10 ml kyseliny octovej. Nerozpustený podiel sa izoluje filtráciou, potom sa suspenduje v 100 ml 2-metoxymetano1 u v prítomnosti 4 g hydroxidu draselného v 20 ml vody a získaná suspenzia sa opäť odparí p r. i zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie vodou, pridá sa kyselina octová až k dosiahnutiu hodnoty pH = 5. Pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje vodou a vysuší. Získa sa 4,51 g pevného produktu, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 5.2
N,6,9-Trimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamíd
Pripraví sa suspenzia 1,5 g (0,0047 molu)) kyseliny 6,9— d i mety 1-2-fény 1-9 H-i m idazo/1,2-a/benzi m idazo1-3-octovej v 50 ml bezvodného tetrahydrofuránu, potom sa k tejto suspenzii pridá 1,22 g (0,0075 molu) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša po dobu 2 hodín. K získanému roztoku sa zavedie prebytok vysušeného plynného metylamínu a reakčná zmes sa mieša po dobu niekoľkých hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie vodou a pevný podiel sa izoluje filtráciou. Po vysušení sa produkt prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5, nato sa k nemu pridá roztok kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou, pridá sa k nej prebytok amoniaku až k dosiahnutiu hodnoty pH 9 až 10. Pevný podiel sa izoluje, premyje vodou a vysuší.
Získa sa 0,79 g produktu.
Teplota topenia: 251-253 °C.
Príklad 6 (zlúčenina č.9)
6,9-Dimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamid
Pripraví sa suspenzia 1,5 g (0,0047 molu) kyseliny 6,9di mety 1-2-feny1-9H-i m idazo/1,2-a/benz i m idazo1-3-octovej v 50 ml bezvodného tetrahydrofuránu. K tejto suspenzii- sa pridá 1,22 g ( 0,0075 molu) N , N'-karbony1 d iimídazo1 u a zmes sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote 40 až 45 °C. Do získaného roztoku sa zavedie prebytok bezvodného amoniaku a roztok sa mieša po dobu dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa premyje vodou a potom vysuší. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a acetónu v objemovom pomere 9 5:5.
Izoluje sa 0,71 g produktu.
Teplota topenia: 247-249 °C (pri rozklade).
Príklad 7 (zlúčenina č. 17)
6-Chlór-N,N,9-trimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol3-acetam i d
Stupeň 7.1
6-Chlór-alfa-hydroxy-N,N,9-trimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzímidazol-3-acetamid
26,3 g (0,148 molu) 2,2-dietoxy-N,N-dimety1acetamidu a 3,5 ml (0,042 molu) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa rozpustí v 130 ml kyseliny octovej a získaná zmes sa zahrieva po dobu 1 hodiny na teplotu 40 °C. Potom sa pridá 12,3 g (0,15 molu) octanu sodného a zmes sa mieša po dobu 15 minút, keď sa k nej pridá roztok 14,19 g (0,05 molu) 6-ch1ór-9-mety1-2-feny1 -9H-i midazo/1,2-a/benzim idazo1 u v 70 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša po dobu 3 hodín pri teplote 40 °C, nato sa odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku pri teplote nižšej ako 40 °C.
Zvyšok sa vyberie 200 ml ľadovej vody a 200 ml d i ch 1órmetánu, zmes sa mieša po dobu 5 minút, pridá sa k nej amoniak až po dosiahnutie alkalickej hodnoty pH. Pevný podiel sa odstráni filtráciou, organická fáza sa dekantuje, premyje vodou a vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, pričom sa získa 16,5 g pevného produktu, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 7 . 2
6-Chlór-N,N,9-trime.tyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazoli
3-acetamid
16,5 g (0,043 molu) 6-chlór-alfa-N,N,9-trimetyl-2-fenyl9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamidu a 9 0., ml tionylchloridu v 250 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote prostredia po dobu 6 hodín, nato sa táto zmes ponechá cez noc v k ľude. Rozpúšťadlo sa potom odparí spoločne s prebytočným t i ony 1 ch 1 or i dom pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie toluénom a opäť odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v 800 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pridá 26,5 g produktu R o n g a 1 i t e. Zmes sa mieša po dobu 48 hodín, nato sa nerozpustený zvyšok oddelí filtráciou a organická fáza sa premyje vodným roztokom h y d r o génuh1 i č i tanú sodného a potom vodou. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie pentánom. Získa sa 14,96 g pevného produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Izoluje sa 8,59 g produktu, z ktorého sa odoberie vzorka o hmotnosti 1,4 g, ktorá sa rozpustí v dichlórmetáne. Získaný roztok sa s filtruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracuje aktívnym uhlím v metanole, nato sa produkt rekryšta1 izuje zo zmesi N,N-di mety 1 formamidu a vody v objemovom pomere 2:1, pričom sa získa 0,98 g pevného produktu.
Teplota topenia: 233-236 °C.
Príklad 8 (zlúčenina č. 16)
6-Chlór-N,9-dimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol3-acetam i d
Stupeň 8.1
Kyseli na 6-chlór-9-metyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol3-octová g (0,019 molu) 6-chlór-N,N,9-trimety1-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzim idazo1-3-acetamidu sa rozpustí v 150 ml 2-metoxyetanolu a k získanému roztoku sa pridá 4,5 g (0,112 molu) hydroxidu sodného,v roztoku v 25 ml vody, nato sa táto zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie vodou a získaný roztok sa okyselí kyselinou octovou. Pevný podiel sa izoluje filtráciou a rozpustí sa v zmesi 100 ml 2-metoxyetanolu, 20 ml vody a 5 g (0,089 molu) hydroxidu draselného a získaný roztok sa za miešania zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 8 hodín a 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie vodou a roztok sa okyselí kyselinou octovou na hodnotu pH = 5.-Nerozpustený podiel sa izoluje filtráciou a vysuší.
Získa sa 5,76 g pevného produktu.
Teplota topenia: 245-250 °C (pri rozklade).
Stupeň 8.2
6-Chlór-N,9-dimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3acetamid
Pripraví sa suspenzia 1,5 g kyseliny 6-chlór-9-metyl-2fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-octovej v 50 ml bezvodného tetrahydrofuránu a k tejto suspenzii sa pridá 1,15 g (0,071 molu) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša po dobu 18 hodín. Do roztoku sa potom zavedie prebytok bezvodného plynného metylamínu a zmes sa ešte mieša po dobu 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie vodou, roztokom hydrogénuh1 i č i tanú sodného a opäť vodou. Nerozpustený podiel sa oddelí filtráciou a vysuší. Tento podiel sa potom chromatograficky prečistí na stĺpci s i 1 i k a g é 1 u pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu v objemovom pomeree 97:3. K získanému produktu sa pridá roztok kyseliny chlorovodíkovej, zrazenina sa izoluje filtráciou a uvedie do reakcie s prebytkom amoniaku. Získaný produkt sa potom rekryštalizuje zo zmesi N,N-dimety1 formamidu a vody v objemovom pomere 75:25, nato sa vysuší vo vákuu pri teplote 100 °C.
Získa sa 0,8 g pevného produktu.
Teplota topenia: 272-273,5 °C (pri rozklade).
Príklad 9 (zlúčenina č. 15)
6-Chlór-9-mety1-2-feny1-9H-im i dazo/1,2-a/benz im i da zo 1-3-acetam i d
Postupuje sa rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 6, pričom sa však vychádza z 1,5 g (0,044 molu) kyseliny 6chlór-9-metyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-octovej a po prečistení sa získa 0,9 g požadovaného a m i d u.
Teplota topenia: 253-254 °C (pri rozklade).
Príklad 10 (zlúčenina č.20)
7-Chlór-N,N,9-trimetyl-2-fenyl-9H-imídazo/1,2-a/benzimidazol3-acetamid
Stupeň 1 0 . 1
7-Chlór-alfa-hydroxy-N,N,9-trimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamid
42,05 g (0,24 molu)) 2,2-di etoxy-N,N-dimety 1acet am i d u a
5,6 ml (0,067 molu) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa rozpustí v 150 ml kyseliny octovej a získaná zmes sa mieša pri teplote 40 °C po dobu jednej hodiny. Potom sa pridá 19,65 g (0,24 molu) octanu sodného a zmes sa mieša po dobu 15 až 20 minút, nato sa k nej pridá suspenzia 22,45 g (0,08 molu) 7ch1ór-6-mety1-2-feny1-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazo1 u v 150 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša po dobu 4 hodín pri teplote 40 až 50 °C , nato sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo pri teplote nižšej ako 45 ° C a zvyšok sa vyberie 300 ml ľadovej vody a 250 ml d i ch 1órmetánu. Roztok sa zalkalizuje hydroxidom sodným, pevný podiel sa oddelí filtráciou a premyje d i chlór metánom. Filtrát sa dekantuje a organická fáza sa vysuší nad siranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Získa sa 25 g produktu, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 10.2
7-Chlór-N,N,9-trimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol3-acetamid
Zmes 21,05 g ( 0,0548 molu) 7-chlór-a1 fa-hydroxy-N,N , 9-tri mety 1-2-feny1-9H-i m idazo/1,2-a/benzi m idazo 1-3-acetamidu a 115 ml tionylchloridu sa mieša po dobu 9 hodín. Prebytok t i ony 1chloridu sa odparí pri zníženoom tlaku, zvyšok sa vyberie toluénom a toluén sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 800 ml dichlór metánu, k roztoku sa pridá 34 g produktu R o n g a 1 í t e a zmes sa mieša po dobu 48 hodín. Nerozpustený podiel sa odstráni filtráciou, filtrát sa premyje vodným roztokom hydrogénuh 1 i č i tanú sodného a potom vodou, nato sa organická fáza vysuší nad síranom sodným a zahustí. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití e lúčnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a acetónu v objemovom pomere 95:5. Získa sa 7,25 g zlúčeniny. Odoberie sa vzorka o hmotnosti 1,5 g a táto sa rekryštalizuje zo zmesi Ν,Ν-dimetylformamidu a vody v objemovom pomere 60:40. Po vysušení sa získa 1,36 g požadovaného produktu.
Teplota topenia: 192,5-195 °C.
Príklad 11 (zlúčenina č.19)
7-Chlór-N,9-dimetyl-2-feny1-9H-imidazo/1,2-a/benz imidazol-323 acetam i d
Stupeň 11.1
Kyselina 7-chlór-9-metyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol 3-octová
5,61 g (0,0145 molu) 7-chlór-N,N,9-trimetyl-2-fenyl-9Him idazo/1,2-a/benzim idazo1-3-acetamidu sa rozpustí v 130 ml
2- metoxymetanolu a k získanému roztoku sa pridá 4,7 g hydroxix* d u sodného a 30 ml vody a získaná zmes sa pri stálom miešaní zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie vodou a kyselinou octovou až po dosiahnutie pH - 5. Vytvorená zrazenina sa suspenduje v 100 ml 2-metoxymetanolu so 4 g hydroxidu sodného a 30 ml vody. Táto zmes sa opäť zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 8 hodín, nato sa odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie vodou a roztok sa kyselinou octovou až po dosiahnutie hodnoty pH = 5. Zrazenina sa izoluje a vysuší vo vákuu. Získa sa 4,52 g produktu.
Teplota topenia: 230-232 °C.
Stupeň 11.2
7-Chlór-N,9-dimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol3- acetam i d
Pripraví sa suspenzia 1,7 g (0,005 molu) kyseliny 7-chlór 9-mety1-2-feny1-9H-im idazo/1,2-a/benzi m idazo1-3-octovej v 50 m bezvodného tetrahydrofuránu , nato sa k nej pridá 1,3 g (0,008 molu) N,N '-karbon y 1 d i i m idazo1 u a zmes sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote 40 °C. Do roztoku sa zavedie prebytok bezvodného plynného metylamínu a zmes sa mieša po dobu 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, k zvyšku sa pridá 50 ml vody, nerozpustený podiel sa oddelí filtráciou, premyje vodou a vysuší. Získa sa 1,66 g pevného produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5, nato sa rekryšta1 izuje zo zmesi N,N-di mety 1 formam i 24 du a vody v objemovom pomere 75:25 a vysuší. Získa sa 1,27 g pevného produktu.
Teplota topenia: 274-275 °C.
Príklad 12 (zlúčenina č. 28)
N,N,,6,7,9-Pentametyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol3-acetam i d
Stupeň 1 2 . 1 alfa-Hydroxy-N,N,6,7,9-pentamety1-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamid
22,6 g (0,128 molu) 2,2-dietoxy-N,N,-dimetylacetamidu a 3,4 ml (0,041 molu) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa rozpustí v 120 ml kyseliny octovej a získaný roztok sa mieša po dobu jednej hodiny pri pridá 10,7 g octanu sodného a teplote 40 °C, nato sa k nemu zmes sa opäť mieša po dobu 15 minút pri teplote molu) až 45 °C. Potom sa pridá 11,86 g (0,043
N,6,7-trimetyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazolu rozpusteného v 60 ml kyseliny octovej, nato sa zmes mieša po dobu dvoch hodín pri teplote 40 až 45 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a pri teplote nižšej ako 45 °C, zvyšok sa vyberie ľadovou vodou a dichlórmetánom, zmes sa mieša po dobu 5 minút, nato sa zalkalizuje amoniakom. Zrazenina sa izoluje filtráciou, filtrát sa premyje vodou, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Izoluje sa 7,09 g produktu. Vyššie spomínaná zrazenina sa vyberie metanolom, získaná suspenzia sa s f i 11 r u j e a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa druhý podiel produktu. Obidva podiely sa zlúčia a produkt sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 12.2
N , N,6,7,9-Pentametyl-2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benz imidazol-3-.r.
acetam i d
13,7 g (0,0363 molu) alfa-hydroxy-N,N,6,7,9-pentametyl2-fenyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazo1-2-acetamidu sa rozpustí v 500 ml dichlórmetánu. Vytvorí sa ľahký nerozpustný podiel, ktorý sa odstráni filtráciou. K f i 1 ltrátu sa pridá 75 ml tionylchloridu a zmes sa mieša po dobu 3 hodín, cez noc sa ponechá v k ľude a opäť sa mieša po dobu 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, rovnako ako sa odstráni prebytok tionylchloridu pri použití toluénu. Zvyšok sa rozpustí v 500 ml dichlórmetánu a.k získanému roztoku sa pridá 23,5 g produktu Rongalite, nato sa zmes mieša po dobu 48 hodín a nerozpustný podiel sa odstráni filtráciou. Organická fáza sa premyje vodou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom ešte vodou, vysuší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. Získa sa 12,23 g produktu, ktorý sa premyje éterom a prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití e lúčnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a acetónu v objemovom pomere 95:5. Získa sa 6,16 g produktu, z ktorého sa odoberie vzorka o hmotnosti 1,32 g, ktorá sa dvakrát po sebe spracuje aktívnym uhlím v metanole. Na záver sa izoluje 1,04 g produktu.
Teplota topenia: 202-206 °C,
Príklad 13 (z 1účen i na č. 83 )
2- (4-Chlórfenyl)-N,6,9-trimetyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol3- acetam i d
Stupeň 13.1
2-(4-Chlórfenyl)-alfa-hydroxy-N,N,6,9-tetrametyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamíd
25,6 g (0,146 molu) 2,2-d i etoxy-N,N-di mety 1acetam i d u a 4 ml (0,048 molu) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa rozpustí v 100 ml kyseliny octovej a získaná zmes sa zahrieva na teplotu 40 °C po dobu 1 hodiny. Pridá sa 12 g (0,146 molu) octanu sodného a zmes sa mieša po dobu 15 minút, nato sa k nej pridá roztok 14,4 g ( 0,049 molu) 2-(4-ch1órfeny1)-6,9-di mety 19H-im idazo/-1,2-a/benzim idazo1 u v 100 ml kyseliny octovej a zí skaná zmes sa mieša po dobu 5 hodín pri teplote 40 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a teplote nižšej ako 45 °C, zvyšok sa vyberie 300 ml ľadovej vody a 300 ml chloroformu, pridá sa hydroxid sodný, zmes sa mieša po dobu 5 minút, nerozpustený podiel sa odstráni filtráciou, organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením a zvyšok sa vyberie pentánom. Nerozpustený podiel sa oddelí filtráciou, odstredí premyje a vysuší, pričom sa získa 10,4 g požadovanej zlúčeniny.
ľeplota topenia: 150 °C.
Stupeň 13.2
2-(4-Chlórfenyl)-N,N,6,9-tétrametyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazo1-3-acetam i d
Zmes 10,2 g (0,026 molu) 2-(4-chlórfenyl)-alfa-hydroxyN , N , 6 , 9-tetramety1-9H-i m i dazo/1,2-a/benz i m i dazo1-3-acetam i du a 50 ml tionylchloridu v 200 ml dichlórmetánu sa mieša po dobu 3 hodín a ponechá sa cez noc v k ľude. Rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie petroléterom, odfiltruje, premyje a vysuší, nato sa k nemu pridá 16 g (0,103 molu) produktu Rongalite v 450 ml dichlórmet á n u a získaná zmes sa mieša po dobu 24 hodín. Nerozpustený podiel sa oddelí filtráciou, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuh1 i č i tanú sodného a potom vodou, nato sa vysuší nad síranom sodným a sfiltruje. Filtrát sa odparí k suchu pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie pentánom a po oddelení prečistí chromatogr.af i cky na stĺpci si 1 ikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a acetónu v objemovom pomere 93:7. Izoluje sa 3,3 g pevného produktu, z ktorého sa odoberie vzorka o hmotnosti 0,7 g, ktorá sa spracuje vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej pri miešaní, nato sa pevný podiel odstredí, premyje vodou a vyberie vodným roztokom uhličitanu sodného a chloroformom. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou, vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie dietyléterom, pevný podiel sa odstredí a vysuší vo vákuu. Získa sa 0,46 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia; 239,5-241,5 °C.
Stupeň 13.3
Kyseli na 2-(4-chlórfenyl)-6,9-dimetyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-octová
2,63 g (0,069.molu) 2-(4-chlórfenyl)-N,N,6,9-tetrametyl9H-im idazo/1,2-a/benzi m idazo1-3-acetamidu sa rozpustí v 80 ml 2-metoxyetano1 u a k získanému roztoku sa pridá 4,8 g (0,087 molu) hyd roxidu draselného v roztoku Ί 5 ml vody, nato sa zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 9 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie, pH sa nastaví na hodnotu 5 kyselinou octovou, netozpustený podiel sa oddelí filtráciou a vysuší. Získa sa 2,7 g pevného produktu.
Teplota topenia: 265-270 °C (pri rozklade).
Stupeň 13.4
2-(4-Chlórfenyl)-N,6,9-trimetyl-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazola c e t a m i d
Pod prúdom dusíka sa pripraví suspenzia 1,0 g (0,0028 molu) kyseliny 2-(4-chlórfenyl)-6,9-dimetyl-9H-imidazo/2,2-a/benzimidazol-3-octovej v 50 ml bezvodného tetrahydrofuranu a k tejto suspenzii sa pridá 1,0 g (0,0063 molu) N,N'-karbonyldiimidazolu v roztoku 50 ml bezvodného tetrahydrofuranu, nato sa získaná zmes mieša po dobu 6 hodín. Do roztoku sa potom zavedie prebytok bezvodného plynného metylamínu a zmes sa mieša po dobu 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie vodou, odstredí, premyje vodou a vysuší. Získa sa 0,65 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a acetónu v objemovom pomere 93:7. Na záver sa izoluje 0,26 g požadovanej zlúčeniny.
8
Teplota topenia: 258-260 °C.
Príklad 14 (zlúčenina č. 30)
N-Metyl-2-(4-metylfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetamid
Stupeň 14.1
Etyl-alfa-hydroxy-2-(4~metylfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benz i m i dazol-3-acetát x**
9,55 ml ( 0,053 molu) ety 1-2,2-d i etoxyacetát u a 1,2 ml (0,013 molu) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa rozpustí v 130 ml kyseliny octovej a získaná zmes sa zahrieva po dobu 30 minút na teplotu 60 °C. Pridá sa 4,4 g (0,053 molu) octanu sodného a zmes sa mieša po dobu 15 minút, nato sa po malých dávkach pridá 6,6 g (0,027 molu) 2-(4-metylfenyl)-9Himidazo/1,2-a/benzimidazolu a v miešaní sa pokračuje po dobu 5 hodín pri teplote 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyberie dichlórmetánom a zriedeným amoniakom, nerozpuustený podiel sa oddelí filtráciou, organická fáza sa oddelí, premyje vodou do neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3. Po rekryšta1 izáci i z pentánu sa získa 6,5 g červeného produktu, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 14.2
Etyl-2-(4-mety1fenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetát
Zmes 6,3 g (0,018 molu) etyl-alfa-hydroxy-2-(4-metylfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetátu a 18 ml tionylchloridu v 180 ml dichlórmetán u sa mieša po dobu 16 hodín. Rozpúšťadlo a prebytok tionylchloridu sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa vyberie dietyléterom, premyje, odstredí a vysuší. Potom sa k nemu pridá 7,3 g (0,051 molu) produktu Rongalite v 170 ml dichlórmetánu a získaná zmes sa mieša pri teplo29 te prostredia po dobu 16 hodín. Pevný podiel sa oddelí filtráciou, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hyd rogénuhličitanu sodného a potom vodou až do neutrálnej reakcie, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatograficky kryštalizáciou z dietyléteru. Získa sa 4,9 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 234-237 °C (pri rozklade).
y
Stupeň 14.3
N-Metyl-2-(4-metylfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-aceta m i d
Zmes 2 g etyl-2-(4-metylfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-acetátu v 60 ml metanolu a 60 ml kvapalného m e t y 1 a m í n u sa mieša pri teplote prostredia po dobu 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa premyje vodou a dva razy rekryštalizuje z Ν,Ν-dimetylformamidu. Na záver sa izoluje 0,8 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 303-308 °C (pri rozklade).
Príklad 15 (zlúčenina č. 42)
N-(2-Metoxyetyl)-2-(4-metvlfenyl)-9H-imidazo/1,2-a/benz i m i d a zo 1-3-acetami d
Pripraví sa suspenzia 3,5 g (0,11 molu) kyseliny 9-metyl2-(4-met y 1 fény 1)-9H-i m idazo/1,2-a/benzi m idazo1-3-oct ovej v 70 ml bezvodného tetrahydrofuranu a k tejto suspenzii sa pridá 2,67 g (0,165 molu) Ν,Ν'-karbonyldiímídazolu v priebehu 10 minút v malých dávkach, nato sa reakčná zmes mieša pri teplote prostredia po dobu jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí v kúpeli s ľadovou vodou a k tejto ochladenej zmesi sa pridá 1,65 g (0,165 molu) 2-metoxyety1amínu v roztoku v 4 ml bezvodného tetrahydrofuránu, nato sa zmes v chlade mieša po dobu jednej hodiny a pri teplote prostredia ešte po dobu 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z vody. Pevný podiel sa oddelí filtráciou, premyje, vysuší a rekryšta1 i žuje z etanolu. Získa sa 2,9 g zlúčeniny.
Teplota topenia: 189-190 °C.
V nasledujúcej tabuľke 1 sú uvedené všetky chemické Štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín všeobecného vzorca I. V stĺpci Soľ - značí zlúčeninu v stave bázy a HC1 značí zlúčeninu v stave hydrochloridu. V stĺpci T.t.(° C) (d) značí teplotu topenia sprevádzanú rozkladom zlúčeniny.
U +J rH
O ω
Ό Ό
Τ3 τ}
| rH | r—) | cn | lO | O | Ή | Ή | en | m | n | |
| CM | n | in | r* | CM | d | C | Tf | in | CM | |
| n | CM | CM | CM | cH | CM | u-i | UJ | CM | CM | CM |
| l | í | l | I | 1 | 1 | M | 1-1 | I | 1 | 1 |
| 10 | CÚ | CO | n | d | CO | 0 | 0 | rH | CM | |
| rM | \o | m | in | r* | r— | e | e | ΙΠ | CM | |
| m | CM | CM | CM | rM | CM | «3 | (0 | CM | CM | CM |
x o
x υ
x υ
x υ
x υ
x u
CJ o
o
Tabuľka
Cm
X x υ
x x u u o u ~ u ~ ~ u
u •M ťM
X x u u
Γ4
O u
x x x
u x x u u
| C- | τ- | x | X | |
| 1 | 1 | α | u | o |
| CO | CO | 1 | 1 | 1 |
| u? | Ό | vo |
x X X X X x x
CN n
in
Ό co d
o r-M
Ο
Ο «
4J
Ε-ι
ΙΠ
| CO | Φ | ’Τ | ιη | r* | Φ | Φ | |
| rd | ο | Φ | rM | σΗ | η | η | η |
| (Ν | η | Φ I | CM I | CM | | cH 1 | CM 1 | ΓΜ I |
| t Ch | 1 φ | 1 ο | 1 η | 1 η | I ιη | ιη | 1 |
| Ο | ο | Φ | γΗ | γΉ | φ | φ | η |
| CM | η | CM | CM | CM | rd | <Ν | <Ν |
| σι | ο | cm | Ο | σ\ | Ο | cH | CM |
| π· | CO | ιη | τΓ | η | σι | ΓΜ | Π* |
| r-1 I | CM I | CM 1 | CM 1 | ΓΜ I | τ—ί 1 | ΓΜ t | γΗ I |
| 1 φ | 1 Φ | 1 r*4 | 1 Φ | 1 Ο* | 1 ο | 1 Ο | 1 Ο |
| Γ* | m | ΙΩ | Φ | φ | φ | ΓΜ | Π* |
| γΗ | CM | CM | CM | CM | <Η | ΓΜ | rH |
Ο | I I I I I I I I I I I I I I I
CO
| s | m χ υ 1 •q· | τ* ο 1 | *-* Τ ο 1 CM | «η X Q I CM | <** ** υ 1 <Μ | X υ I η | ►W“· Ό 1 η | »«? Η υ 1 η | (•Ί ČJ 1 | »*1 Q 1 | Η»* ΰ I ’Τ | ΰ I •^r | ô I q· | Ô 1 T | c 1 T |
| σ\ | ο | γΗ | CN | Φ | -<r | ιη | νο | Γ' | φ | σι | ο | γΗ | ΓΜ | φ | 'T |
| CM | φ | Φ | Φ | φ | φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | *τ | <r | -r |
| T? | x—» Ό | Ό | TJ | TJ | X | T? | T3 | ||||||||||
| ο | CO | rd | Ό· | in | O | Ή | Ή | in | d | VO | rd | in | in | tn | d | ||
| in | n | in | CO | CM | Ch | n | C | C | CM | o | C | CM | »O | rd | d | o | |
| cm | CM | CM | CM | CM | rd | CM | U-l | UM | CM | n | CM | CM | CM | CM | rd | d | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | μ | μ | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | ||
| • | rd | in | Ch | CM | Ch | in | o | 0 | tT | in | CM | o | d | <· | d | CO | |
| +J | in | n | Γ- | CM | CO | n | £ | CM | σι | r- | CM | VO | rd | d | Cl | ||
| • Em | CM | CM | CM | CM | CM | rd | CM | (0 | m | CM | CM | CM | CM | CM | CM | rd | CM |
| ** | |||||||||||||||||
| rd | rd | rd | |||||||||||||||
| ο | 1 | u | u | 1 | 1 | 1 | 1 | J | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | c | ||
| w | x | x | / | to* | |||||||||||||
| to | to | to | to | to | to | to | to | ||||||||||
| to K | K | CH | CH | X | CH | c | c | CH | K* | U | o | u | O | Ô | |||
| to | to | to | |||||||||||||||
| CM X | x | X | CH | to* | X | o | CH | X | CH | »** | O | 5 | |||||
| to x | to X | m Kto | to X | to *T* | to •Ύ* | to | |||||||||||
| — | u | u | o | ó5 | ď | cľ | Ó | 'χ1 | χ1 | '•r*' | to-' | x | to* | ·— | x | X | to* |
| Ä | x | x | x | r* x | CM X | to | CO | u | u | o | O | o | O | u | u | u | |
| ϋ | u | u | u | o | O | ||||||||||||
| rd | rd | rd | |||||||||||||||
| >1 | to*H | x | toto | x | x | x | x | o 1 | U 1 | u 1 | x | x | x | x | x | x | x |
| vo | vo | vo | |||||||||||||||
| to | to | to | |||||||||||||||
| to X | to x | to | Π *T* | to X | to | to | r* | n | to | n k* | to &d | to fc, | O | u | C | rd | |
| X | o | o | CJ | U | o | o | O | O | u | o | O | O | C | x | X* | X* | O |
| 1 | 1 | 1 | i | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | O | u | u | ||
| rr | •M* | ΤΓ | •’T | T | T | M* | 1 | 1 | 1 rf | ||||||||
| E** | CO | o | o | rd | CM | n | Tí· | in | VO | r- | eo | σι | o | rd | CM | d | |
| >o | in | in | in | lO | VO | VO | vO | vo | VO | Ό | VO | Ό | vo | Ρ» | r- | Γ» | r* |
ιη ιο η
ΓΜ
I m
η
OJ ιη (Ν (Μ
I
U· (Ν
CJ
Τ3 ο
(Ν
I co
ΙΟ <Ν
Ό ιη
ΓΜ
I ιη ιη ηι ο
ιη (Ν
I σι m
Τ3 m
| ΓΊ | tt | o | in | m | VO | 04 | |||||
| f— | O | VO | •’T | in | vo | VO | O | ||||
| σι | Γ» | 04 | 04 | 04 | i-4 | 04 | 04 | c-4 | Ή | O | CO |
| M | OJ | | | I | 1 | j | | | | | i | C | 0* | m |
| 1 | 1 | 04 | 04 | CO | Tf | O | in | U-l | 04 | OJ | |
| o | σι | VO | ττ | TJ· | in | VO | vo | P | 1 | 1 | |
| Ol | ΙΟ | 04 | 04 | 04 | H | 04 | 04 | o | 0 | CO | 04 |
| OJ | OJ | o | c | vo | m | ||||||
| rH | rä | 04 | 04 |
7—1
Ο I
W
I I I I I I I I I I 1 (X
CJ
CJ
CM
CJ
cj cj m i*\
XXX u o a
2^ — *“· ·** — **— cjčjcjčjčjčjčjcjcj
| x | x | x (J | m x o 1 | m x u I | r-4 CJ l | r-4 CJ l | r-4 u l | »· | M | X | x | = | x | M | X· | |
| i vo | 1 10 | 1 vO | Ό | IO | IO |
| x | & tj· | ti TJ* | X 1 ««r | t? | X 1 'T | ΤΓ | TJ* | ft* T | '“Ί *Τ* U o 1 τΓ | —1 *τ^ ΰ ο ι θ' | **1 Q Ο 1 τ | m *»·* ϋ ω ι | —» ô en I ’Γ | **» u_t cj w I tr | u O cn 1 | čj 1 -ΓΓ | C 1 |
| f-4 | 04 | n | TJ· | m | vo | CO | σι | ο | 1-4 | (Ν | η | TJ· | in | vO | Γ | ||
| • | <n | σι | σι | σι | σι | σι | σι | σι | σι | ο | ο | Ο | ο | o | o | o | o |
| »cj | γΗ | τ—1 | ι-4 | «Η | T—t | i—4 | iH | 1-4 |
•Ο
W m
co
| r- | r— | ||
| σι | 1 | σ | σ |
| r— | m | η | Γ |
| I | * | (Ν | η |
| vo | Γ·· | I | I |
| σ | C0 | 03 | Γ~ |
| Γ“· | η | Γ- | |
| OJ | <Ν |
ο
ÍN
I σι ω
X χ· υ υ
ΡΩ
X υ
| > | X | X | X | ||
| »*> | r« | ||||
| Λ | ΓΜ | »Λ*« | 23 | ||
| 23 | X | υ | 2 | ΓΜ | |
| X | ο | υ | ο | Ο | ο |
| 1 ττ | 1 <· | υ I | Ο 1 ·*Γ | υ 1 •V | |
| 03 | σ | ο | γΗ | CS | |
| t | ο | ο | γ-4 | rH | r» |
| >υ | γΗ | •Η | r-t | γΗ |
V nasledujúcej tabuľke 2 sú uvedené chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín všeobecného vzorca IV, ktoré sú medziproduktami spôsobu podľa reakčnej schémy 1. V stĺpci T.t.(°C) (d) značí teplotu topenia sprevádzanú rozkladom zlúčeniny a (1/d) značí postupnú teplotu topenia sprevádzanú rozkladom zlúčeniny.
Tabuľka 2
(IV)
| Č. | X | Y | R, | T.t. (’C) | |
| ľ | H | H | ch3 | 241-244 | (d) |
| 2 ' | H | 6- CH3 | ch3 | 210-215(*) | (1/d) |
| 3 ' | H | 6-Br | ch3 | 245-250 | (1/d) |
| 4 ' | H | 6-C1 | ch3 | 245-250 | d/d) i |
| 5 ' | H | 7-C1 | ch3 | 230-232 | (1/d) |
| 6 ' | H | 6-F | ch3 | 252-254 | d/d) |
| 7 ' | H | 6-OCF3 | ch3 | • | |
| 8 ' | H | 6,7-(CH3)2 | ch3 | 220 | d/d) |
| 9 ’ | 2-CH3 | H | ch3 | 262-264 | (d) ! í |
| 10 · | 3-CH3 | H | ch3 | 212-218 | (d) |
| 11' | 4-CH3 | H | ch3 | 250-254 | (d) |
| 12 ' | 4-CH3 | H | ch2ch3 | 216-218 | (d) |
| 13 ’ | 4-CH3 | H | CH2C6Hj | 233-239 | (1/d) |
| 14 ' | 4-CH3 | 6-C1 | ch3 | ||
| 15' | 4-CF3 | H | ch3 | 250-253 | (d) |
| 16' | 4-CH2CH3 j | H | ch3 | 250-252 | (d) |
| Č. | X | Y | T.t. (OC) | ||
| 17 1 | 3-Cl | H | ch3 | 210-215 | (d) |
| 18 ' | 4-C1 | H | ch3 | 252-255 | (d) |
| 19 ' | 4-Cl | 6-CHj | ch3 | 265-270 | (d) |
| 20 ' | 4-Cl | 6-C1 | ch3 | 260-265 | (d) |
| 21' | 4-F | H s* | CHj | 261-266 | d/d) |
| 22 ' | 4-F | 6-CH3 | ch3 | 223-225 | (d) |
| 23 1 | 4-F | 6-Cl | ch3 | 258-260 | (d) |
| 24 ' | 4 -OCH3 | H | ch3 | 220-222 | (d) |
| 25 ' | 4-SCHj | H | ch3 | 249-252 | (d) |
(*) zlúčenina č. 2' má prvú teplotu topenia pri 150-155 ° C a za touto teplotou kryštalizuje.
V nasledujúcej tabuľke 3 sú uvedené chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín všeobecného vzorca VI, ktoré sú medziproduktami spôsobu podľa reakčnej schémy 2. V stĺpci T.t.(°C) (d) značí teplotu topenia sprevádzanú rozkladom.
Tabuľka 3
L i
í' ľ
í f
t i
(VI)
| Č- | X | Y | R. | T.t. (°C) | |
| ľ' | H | H | H | 220-222 | |
| 2 | H | 6-F | H | ||
| 3 | 4-CHj | H | H | 234-237 | (d) |
| 4 | 4-Cl | H | H | 260-261 | |
| 5” | 4-F | H | H | 245-247 | (d) |
Zlúčeniny podľa vynálezu boli podrobené farmakologickým testom, ktoré preukázali ich použiteľnosť vo funkcii látok s terapeutickou účinnosťou.
Štúdium membránovej väzby k receptorom omegai (benzodi azepí nové receptory typu 1) a receptorom omega= (benzodiazepi nové receptory typu 2 ) z*
Afinita zlúčenín k receptorom omegai mozočku a k receptorom omega; miechy bola stanovená pri použití varianty metódy opísanej S. Z. Langerom a S. Arbillom vo Fund.C 1 i n.Pharmaco 1 . , 2, 159-170 (1938), pričom sa ako radiačné značený ligand použije 3H-flumazenil miesto 3H-diazepamu. Tkanivo mozočku alebo miechy sa homogenizuje po dobu .60 sekúnd v 120 resp. 30 objemoch ľadovo chladného pufru (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KC1), nato sa po zriedení 1:3 získaná suspenzia inkubuje s 3H-f1umazeni lom (špecifická aktivita 78 Ci/mmol, New England Nuclear) v koncentrácii 1 nM a s rôznymi koncentráciami zlúčenín podľa vynálezu vo finálnom objeme 525 zu1. Po 30 minútovej inkubácii pri teplote 0 °C sa vzorky vo vákuu sfiltrujú cez filtre Whatman GF/B a bezprostredne premyjú ľadovo chladným pufrom. Špecifická väzba 3H-f1umazeni 1 u sa stanoví v prítomnosti diazepamu, ktorý nie je radiačné značený a ktorý má koncentráciu 1 /uM. Získané údaje sa analyzujú obvyklými metódami a vypočíta sa koncentrácia CIso, čo je koncentrácia, ktorá inhibuje 50% väzby 3H-f1umazeni 1 u. Hodnoty CIso zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybujú medzi 1 a 300 nm.
Štúdium hypnotickej účinnosti
Sedatívna alebo hypnotická účinnosť zlúčenín bola stanovená pozorovaním ich účinku na e 1ektrokort ikogram krýs metódou opísanou H.Depoortere-om v Rev. E.E.G. Neurophys i o 1 . , 10, 3, 207-214 (1980) a H.Depoortere-om a M.Decobert-om v J. Pharmacol. (Paríž), 14, 2, 195-265 (1983). Testované produkty boli podávané intraperitoneá1 ne v rastúcich dávkach. Tieto produkty indukovali náznaky spánku pri dávkach 0,1 až 30 mg/kg .
Štúdium Anxi o 1 yt ickej účinnosti
Anxiolytická účinnosť sa vyhodnocuje u krýs pri použití testu známeho ako konflikt pri príjmaní nápoja a uskutočneného metódou opísanou J.R.Vogel-om, B.Beer-om a D.E-Clody-m v Psychopharmacologia (Ber 1 . ) , 21, 1-7 (1971). Po 48 hodinovej vodnej diéte sa krysa umiestni do komôrky izolovanej od hluku a vybavenej pipetou naplnenou vodou, ktorá je spojená anx i ometrom, spôsobujúcim kryse po každých 20 stlačeniach jazykom ľahký elektrický š'o k . Počet spôsobených elektrických šokov sa automaticky zaznamenáva po dobu 3 minút a tento počet umožňuje stanoviť anxiolytickú účinnosť testovaných zlúčenín. Získané výsledky sú vyjadrené ako minimálna účinná dávka DEM (dose efficace m i n i m a 1 e) , čo je dávka, ktorá produkuje významné zvýšenie počtu spôsobených šokov vzhľadom k počtu šokov zaznamenaných u kontrolnej skupiny zvierat. Hodnoty DEM zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybujú medzi 1 a 50 mg/kg pre intraperitoneá1 ne alebo perorálne podanie.
Štúdium antikonvulznej účinnosti
Účinnosť voči maximálnym . konvulziám indukovaným u myší elektrickým šokom alebo injekciou pentetrazolu
Protokol tohto testu je opísaný E.A.Swinyard-om a J.H. Woodhead-om v Antiepi 1 epti c Drugs, Raven Press, New York, 1 1 1 - 1 26 ( 1 982 ) .
minút po intraperitoneá1nom podaní testovanej zlúčeniny sa zaznačí počet myší majúcich konvulzie (naťahovanie zadných labiek) a to jednak bezprostredne po aplikácii elektrického prúdu (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) pomocou transkorneálnej elektródy a jednak v priebehu 30 minút, ktoré nasledujú po subkutánnej injekcii pentetrazolu (125 mg/kg). Získané výsledky sa vyjadria ako hodnota DAso, čo je dávka, ktorá chráni 50% po44 kusných zvierat a ktorá je vypočítaná metódou J.T.L ichtfi e 1 da a F.Wicoxona (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) z 3 alebo 4 dávok podaných každej skupine po 8 až 10 pokusných zvieratách. Hodnoty D A s o zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybujú medzi 1 a 100 mg/kg (intraperitoneá 1 ne podanie).
Účinnosť voči konvulziám indukovaným u myší isoniazidom
Vlastná účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa stanoví na t
základe doby latencie uplynulej pred zistením konvulzií indukovaných subkutánnym podaním isoniazidu (800 mg/kg) uskutočneným súčasne s intraperitoneá1nym podaním testovanej zlúčeniny postupom podľa protokolu opísaného G.Per r au 1t-om, E.Morel-om, D.Sanger-om a B.Z ivkov ic-om v Eur. J. Pharmacol., 1 56, 1 89- 1 96 (1988). Získané výsledky sú vyjadrené ako hodnota DAso, čo je dávka, ktorá produkuje 50% maximálneho účinku vzhľadom ku kontrolnej skupine pokusných zvierat, stanovená z 3 alebo 4 dávok podaných každej skupine po 8 až 10 myšiach. Hodnoty DAso zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybujú medzi 1 a 50 mg/kg pre intraperitoneá 1 ne podani e, pričom u niektorých zlúčenín môže maximálny účinok dosahovať až hodnoty 350%.
Výsledky testov uskutočnených so zlúčeninami podľa vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny vytesňujú in vitro 3 H-f 1 u maze n i 1 z jeho špecifických väzobných miest v úrovni m o z o č k u a miechy. Tieto zlúčeniny teda majú afinitu k miestam omega· a omega 2 (receptorov benzodiazepí nového typu 1 a typu 2) situovaných v úrovni makromolekulárneho komplexu miest GABAa v rámci chloridových kanálikov omega.
In vivo sa tieto zlúčeniny chovajú ako kompletní alebo čiastoční agonisti alebo ako antagonisti voči uvedeným receptorom.
Tieto zlúčeniny majú hypnotickú, anxiolytickú a antikonvulznú účinnosť a sú teda použiteľné pre liečenie ochorení združených s poruchami GABA-ergného prenosu, akým sú stavy úzkosti, poruchy spánku, epilepsia, spasticita, kontraktúra svalov, poruchy poznania, poruchy spojené s odvykaním konzumácie alkoholu a podobne. Tieto zlúčeniny môžu byť tiež použité i pri premedikácii i ako všeobecné anestetiká pre indukciu alebo/a udržiavanie anestézie alebo ako lokálne anestetiká, prípadne v kombinácii s ostatnými anestetikami alebo/a myorelaxantami alebo/ analgetikami.
K tomuto účelu môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované spoločne s príslušnými pomocnými farmaceutickými látkami do galenických foriem vhodných pre enterálne alebo parenterálne podanie, napríklad vo forme tabliet, dražé, želatínových toboliek, pitných alebo injektovateľných roztokov alebo suspenzií, atď. , v ktorých sa zlúčeniny podľa vynálezu budú nachádzať v množstve umožňujúcom denné podanie 1 až 1000 mg úč i nnej látky.
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY ť t/ v ktoromX značí jeden alebo niekoľko atómov alebo jednu alebo niekoľko skupín zvolených z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, a 1ky11 io-skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, metylsulfonylovú skupinu, kyano-skupinu, e toxykar bon y 1 ovú skupinu, am inokarbony 1ovú skupinu a karboxy-skupinu,Y značí jeden alebo niekoľko atómov alebo jednu alebo niekoľko skupín zvolených z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, metoxy-skupinu a trifluórmetoxy-skupinuR, značí atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, fenylmetylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, acetylovú skupinu a a 1 koxykarbony1ovú skúp i nu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy,IIR:? a R3 každý nezávisle jeden na druhom značí buď atóm vodíka alebo lineárnu či prípadne rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 5 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami fluóru, metoxy-skupinou, fenoxy-skupinou, dimetylamínovou skupinou, fenylovou skupinou alebo i m idazo1-4-y 1 ovou skupinou, alebo prop-2-eny1ovú skut pinu alebo prog-2-inylovú skupinu alebo fény 1ovú skupinu alebo 1-(feny1 mety 1)-p iper i d íη-4-y1 ov ú skupinu «’ alebo 1-/( cy k 1 ohexén-1-y 1 )mety 1/p i per i d í η-4-y 1 ovú sku/ pinu, z alebo tiežR:; a R 3 tvoria spoločne s atómom dusíka, ktorý ich nesie, p y rro1 i d í n-1-y 1 ovú skupinu, 3-etoxypyrro1 i d í n-1-y 1ovú skupinu, piperidín-1-ylovú skupinu, 4-(fenylmetyl)piperidín-1-ylovú skupinu, spiro(díoxolan-2,4'-piperidí n)- 1'-y 1ovú skupinu, 3-(fenoxymety1)p i per i d í n-1-y 1 ον ú skupinu, 4-(fenoxymetyl)piperidín-1-ylovú skupinu, hexahydroazepín-1-ylovú skupinu, 4-metylpíperazín-1-ylovú skupinu, 4-(fenylmetyl)piperazín-1-ylovú skupinu, mor fo 1 í n-1-y 1ovú skupinu a 1 eb0t iomorfo 1 í n-1 - y 1 ov ú skupinu, kv stave voľnej bázy alebo v stave adičnej soli s kyselinou.
- 2 . Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom X je v polohe 4 a značí atóm vodíka alebo atóm fluóru, alebo metylovú skupinu.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Y je v polohe 6 a značí atóm vodíka alebo atóm fluóru alebo metylovú skupinu.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R značí atóm vodíka alebo metylovú skupinu.III
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R a R 3 každý nezávisle jeden na druhom znač i atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
- 6. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1, v y z n a č e n ý tým, že sa buď9H-Imidazo/1,2-a/benzimidazolový derivát všeobecného vzorca II (II) v ktorom X, Y a R< majú uvedené významy v nároku 1, uvedie do reakcie s N,N-dimety1 g 1yoxami dom v protickom rozpúšťadle pri rozpätí teplôt 20 až 80 °C, nato sa takto získaný alfa-hydroxyacetamidový derivát všeobecného vzorca III ( III) uvedie do reakcie s po 1 yha 1ogeni dom kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej v inertnom rozpúšťadle pri teplote od 20 až do 80 °C pri vzniku zodpovedajúceho a 1 f a-ha 1 ogénacetam i do vého derivátu, načo sa tento derivát uvedie do reakcie buď s redukčným činidlom, akým je jednoduchý alebo komplexný hydrid alkalického kovu, v protickom rozpúšťadle alebo v inertnom rozpúšťadle miešateľnom s vodou, pri teplote -40 až 40 °C, aleboIV s redukčným činidlom, akým je sírnatan alebo ditioničitan alkalického kovu, alebo tiež s hydroxymety1su1 foxi dom sodným v inertnom rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti inertného k orozpúšťadla miešateľného s vodou, pri teplote 20 až 40 °C pri vzniku Ν,Ν-dimetylacetamidového derivátu všeobecného vzorca la ktorý zodpovedá všeobecnému vzorcu I, keď R2 a R□ každý značí m e t y 1 o v ú skupinu, kde sa v prípade, že má byť pripravená zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a R□ každý neznačí metylovú skupinu, prevedie zlúčenina všeobecného vzorca la na kyselinu všeobecného vzorca IV hydrolýzou pri použití silnej bázy v protickom rozpúšťadle v prítomnosti vody, kyselina všeobecného vzorca IV sa potom uvedie do reakcie s Ν,Ν-karbonyldiimidazolom v inertnom rozpúšťadle pri rozpätí teplôt 20 až 50 °C pri vzniku zodpovedajúceho imidazolidu, ktorý sa na záver uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca HNR-R3, v ktorom R- a R3 majú významy uvedené v nároku 1, pri rozpätí teplôt 0 až 25 °C, alebo sa v9H-imidazo/1,2-a/benzimidazolový derivát všeobecného vzorca II (II) v ktorom X, Y a Ri majú významy uvedené v nároku 1, uvedie do reakcie s etylglyoxylátom, ktorý sa pripraví in situ z ety1-2,2-dietoxyacetátu, v inertnom rozpúšťadle pri teplote 20 až 80 °C, nato sa takto získaný etyl-alfa-hydroxyacetátový derivát všeobecného vzorca V uvedie do reakcie s polyhalogenidom kyseliny sírovej alebo kyseliny fosforečnej v inertnom rozpúšťadle pri rozpätí teplôt 20 až 80 °C pri vzniku zodpovedajúceho etyl-alfa-halogénacetátového derivátu, nato sa tento derivát uvedie do reakcie buď s redukčným činidlom, akým je jednoduchý alebo komplexný hydrid alkalického kovu, v protickom rozpúšťadle alebo v inertnom rozpúšťadle miešateľnom s vodou pri rozpätí teplôt -40 až 40 °C, alebo s redukčným činidlom, akým je sírnatan alebo ditioničitan alkalického kovu, alebo tiež s hydroxymetylsulfoxidom sodným (Rongalite) v inertnom rozpúšťadle, prípadne v pritomVI nosti inertného rozpúšťadla miešateľného s vodou, pri rozpätí teplôt 20 až 40 °C pri vznikd<'u zlúčeniny všeobecného vzorca VI ktorá sa potom uvedie do reakcie s prebytkom amínu všeobecného vzorca HNR2R3, v ktorom Ra a Ra majú významy uvedené v nárokuI, v protickom rozpúšťadle pri rozpätí teplôt 0 až 70 °C.
- 7. Liečivo, v y z n a č e n é t ý m, že je tvorené zlúčeninou podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
- 8. Farmaceutická kompozícia, vyznačená t ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 v kombi nácii s pomocnou látkou.
- 9. Zlúčenina všeobecného vzorca III definovaná v nároku δ ako nevyhnutný medziprodukt spôsobu podľa nároku 6.
- 10. Zlúčenina všeobecného vzorca IV definovaná v nároku 6 ako nevyhnutný medziprodukt spôsobu podľa nároku 6.II. Zlúčenina všeobecného zorca VI definovaná v nároku 6 ako nevyhnutný medziprodukt spôsobu podľa nároku 6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9300337A FR2700544B1 (fr) | 1993-01-15 | 1993-01-15 | Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR9309013A FR2707987B1 (fr) | 1993-07-22 | 1993-07-22 | Dérivés de 9H-imidazo[1,2-a]benzimidazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique . |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4694A3 true SK4694A3 (en) | 1995-02-08 |
Family
ID=26230029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK46-94A SK4694A3 (en) | 1993-01-15 | 1994-01-14 | 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5466706A (sk) |
| EP (1) | EP0607076A1 (sk) |
| JP (1) | JPH06271575A (sk) |
| CN (1) | CN1097743A (sk) |
| AU (1) | AU665137B2 (sk) |
| CA (1) | CA2113490A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ9394A3 (sk) |
| FI (1) | FI940186A (sk) |
| HU (1) | HUT70407A (sk) |
| IL (1) | IL108343A0 (sk) |
| NO (1) | NO940130L (sk) |
| NZ (1) | NZ250679A (sk) |
| PL (1) | PL301901A1 (sk) |
| RU (1) | RU94000725A (sk) |
| SK (1) | SK4694A3 (sk) |
| TW (1) | TW253886B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2719843B1 (fr) * | 1994-05-10 | 1996-06-07 | Synthelabo | Dérivés de 5,6-dihydro-4h-imidazo [2',1':2,3] imidazo-[4,5,1-ij] quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo [1,2-a] pyrrolo-[1,2,3-cd] benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2741073B1 (fr) * | 1995-11-09 | 1997-12-12 | Synthelabo | Derives de 4,5-dihydroimidazo(1,2-a)pyrrolo(1,2,3-cd) benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB9702524D0 (en) * | 1997-02-07 | 1997-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| FR2759698B1 (fr) * | 1997-02-20 | 1999-03-19 | Synthelabo | Derives de 1,4-diphenylimidazole-5-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2002022572A2 (en) * | 2000-09-11 | 2002-03-21 | Sepracor, Inc. | Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission) |
| PL368555A1 (en) * | 2001-01-26 | 2005-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors |
| WO2004058758A1 (en) * | 2002-12-18 | 2004-07-15 | Mallinckrodt Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides |
| FR2870239B1 (fr) | 2004-05-11 | 2006-06-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US7498439B2 (en) * | 2004-06-22 | 2009-03-03 | Mallinckrodt Inc. | Synthesis of heteroaryl acetamides from reaction mixtures having reduced water content |
| NZ571566A (en) * | 2006-03-17 | 2011-07-29 | Ambit Biosciences Corp | Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease |
| CA2696776C (en) | 2007-09-19 | 2015-12-15 | Ambit Biosciences Corporation | Solid forms comprising n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n'-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea, compositions thereof, and uses therewith |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3732243A (en) * | 1970-06-23 | 1973-05-08 | Sankyo Co | 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole |
| GB1484615A (en) * | 1974-11-23 | 1977-09-01 | Lepetit Spa | Tricyclic n-containing derivatives |
| FR2568879B1 (fr) * | 1984-08-07 | 1986-12-12 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)quinolines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4675323A (en) * | 1985-08-06 | 1987-06-23 | Synthelabo | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives useful as anxiolytic agents |
| US5240944A (en) * | 1988-12-28 | 1993-08-31 | Kotobuki Seiyaku Co. Ltd. | Cyclic guanidine derivatives, anti-ulceratives and method of manufacturing the same |
-
1994
- 1994-01-11 EP EP94400057A patent/EP0607076A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-01-14 HU HU9400109A patent/HUT70407A/hu unknown
- 1994-01-14 US US08/180,998 patent/US5466706A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-14 RU RU94000725/04A patent/RU94000725A/ru unknown
- 1994-01-14 SK SK46-94A patent/SK4694A3/sk unknown
- 1994-01-14 NZ NZ250679A patent/NZ250679A/en unknown
- 1994-01-14 PL PL94301901A patent/PL301901A1/xx unknown
- 1994-01-14 JP JP6002463A patent/JPH06271575A/ja active Pending
- 1994-01-14 CN CN94100607A patent/CN1097743A/zh active Pending
- 1994-01-14 IL IL10834394A patent/IL108343A0/xx unknown
- 1994-01-14 NO NO940130A patent/NO940130L/no unknown
- 1994-01-14 CZ CZ9493A patent/CZ9394A3/cs unknown
- 1994-01-14 AU AU53177/94A patent/AU665137B2/en not_active Ceased
- 1994-01-14 CA CA002113490A patent/CA2113490A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-14 FI FI940186A patent/FI940186A/fi unknown
- 1994-01-17 TW TW083100320A patent/TW253886B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ250679A (en) | 1995-07-26 |
| FI940186A0 (fi) | 1994-01-14 |
| AU665137B2 (en) | 1995-12-14 |
| HUT70407A (en) | 1995-10-30 |
| CN1097743A (zh) | 1995-01-25 |
| RU94000725A (ru) | 1997-05-27 |
| JPH06271575A (ja) | 1994-09-27 |
| TW253886B (sk) | 1995-08-11 |
| AU5317794A (en) | 1995-05-25 |
| HU9400109D0 (en) | 1994-05-30 |
| FI940186A (fi) | 1994-07-16 |
| CZ9394A3 (en) | 1994-08-17 |
| EP0607076A1 (fr) | 1994-07-20 |
| NO940130L (no) | 1994-07-18 |
| PL301901A1 (en) | 1994-07-25 |
| CA2113490A1 (en) | 1994-07-16 |
| IL108343A0 (en) | 1994-04-12 |
| NO940130D0 (no) | 1994-01-14 |
| US5466706A (en) | 1995-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU744014B2 (en) | 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof | |
| CA2778680C (en) | N-containing heteroaryl derivatives as jak3 kinase inhibitors | |
| SK278605B6 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkylquinolone carboxylic acids, method of producing and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ538156A (en) | Use of and some novel imidazopyridines | |
| US20060173179A1 (en) | Azabenzoxazoles for the treatment of CNS disorders | |
| US6075021A (en) | 1H-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide derivatives, preparation and application thereof in therapeutics | |
| JP2006516653A (ja) | キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法 | |
| SK4694A3 (en) | 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives | |
| ES2269822T3 (es) | Derivados de pirazol de anillos fusionados. | |
| US6262045B1 (en) | 4-Oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]-indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| IE922342A1 (en) | Imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acetamide derivatives, their¹preparation and their use in therapeutics | |
| ES2430989T3 (es) | Compuesto anticancerígeno y composición farmacéutica que lo contiene | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| US20030191122A1 (en) | Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives | |
| CZ282959B6 (cs) | Derivát kyseliny 2-thienylimidazo/2,1-b/benzothiazol-3-octové, způsob jeho přípravy a farmaceutický přípravek tento derivát obsahující |