SK45196A3 - 4-indolylpiperazinyl derivatives - Google Patents

4-indolylpiperazinyl derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK45196A3
SK45196A3 SK451-96A SK45196A SK45196A3 SK 45196 A3 SK45196 A3 SK 45196A3 SK 45196 A SK45196 A SK 45196A SK 45196 A3 SK45196 A3 SK 45196A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
indolyl
alkyl
piperazin
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK451-96A
Other languages
English (en)
Inventor
John P Yardley
III Horace FLETCHER
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of SK45196A3 publication Critical patent/SK45196A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

4-indolylpiperazinylové deriváty
Oblasť techniky
Vynález opisuje 4-indolylpiperazinylové deriváty ktoré vykazujú serotonin 5HTly^ aktivitu, a ktoré sú antag oni stami typu 5-HT^ a ukázali sa ako vhodné pri inhibícii rastu určitých nádorov, napríklad humánneho karcinómu prostaty.
Doterajší stav techniky
V US patente 4,988,814 je objavená skupina zlúčenín, v ktorej sa vyskytuje acylová časť terciárnej alkylkarboxylovej kyseliny. V GB 2230781 sa objavuje skupina 5-HTantagonistov, ktorá obsahuje heteroarylpiperazínovú časť.
Podstata vynálezu
Podľa predkladaného vynálezu sa poskytuje skupina nových zlúčenín, ktorá vykazuje serotonin 5HT-^^ aktivitu, ktorá ich charakterizuje ako zlúčeniny schopné regulovať rôzne fyziologické funkcie a správanie zahrňujúc strach a stavy afektivity. Na doplnenie, antagonisty typu 5-HT^, t.j. tie ktoré sú predmetom tohto vynálezu, sa ukázali ako vhodné pri inhibícii rastu určitých nádorov, napríklad humánneho karcinómu prostaty. Z tohoto dôvodu sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vhodné ako antineoplastiká. Zlúčeniny podľa vynálezu majú nasledovnú štruktúru:
kde
R1 je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
a r3 sú alkyly s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo spolu sú polymetylénmi s 2 až 12 atómami;
R4 je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
r5 je fenyl, benzyl, substituovaný fenyl alebo substituovaný benzyl, v ktorých substituentmi sú hydroxy, atóm halogénu, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluormetyl, nitro, kyano, alkoxykarbonyl s 2 až 7 atómami uhlíka, amino alebo dialkylamino, v ktorých každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;
alebo ich farmaceutický akceptovateľná sol.
Halogénový substituent môže byť chlór, bróm, fluór alebo jód, výhodne fluór. Farmaceutický akceptovateľné soli sú odvodené od známych anorganických alebo organických kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, metánsulfónová, etánsulfónová, hydroxyetánsulfónová, toluénsulfónová, naftalénsulfónová, mravčia, octová, propiónová, šťavelová, jantárová, glykolová, mliečna, jablčna, vínna, citrónová, maleínová, hydroxymaleínová, pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, paraaminobenzoová, parahydroxybenzoová, salicylová, sulfanilové kyseliny a podobne .
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú chirálne jadro, určujúce rôzne stereoizomérne formy zlúčenín, ako sú racemické zmesi, ako aj jednotlivé optické izoméry, ktoré možno pripraviť priamo asymetrickou alebo stereošpecifickou syntézou alebo bežnou separáciou epimérov alebo optických izomérov z racemickej zmesi.
Výhodnými zlúčeninami sú tie z (R) konfigurácie, v ktorých R je alkyl s 1 až 3 atómami, R a R sú alkyly s 1 az 3 atómami, alebo vzaté spolu, sú polymetylény s 3 až 7 atómami, R4 je vodík a je fenyl alebo benzyl, alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu (G) sú pripravené postupom začínajúcim reakciou 4-indolyl-piperazínu (B) s N-chránenou aminokyselinou (A) za prítomnosti kopulačného činidla, akým je napríklad 1,1’-karbonyldiimidazol, izobutylchloroformát, dietylkyanofosfonát alebo karbodiimid, aby sa získal N-chránený amid aminokyseliny (C). Ochranná skupina pre aminokyselinu je uretánového typu, najmä v ktorých je terciárny butyloxykarbonyl sú vhodné tie, (odstrániteľný kyselinou) alebo benzyloxykarbonyl ciou alebo pomocou HBr).
(odstrániteľný hydrogená-
Po deprotekcii (C) môže byť amid aminokyseliny redukovaný na (E) za použitia diboranu alebo LiAlH^.
V nh2
E
Acylácia karboxylovou kyselinou (F) lezu zlúčeniny (G).
poskytuje podlá vynáR1 , I r2_c—co2h
F
Príklady acylačných derivátov zahrňujú halidy kyselín (t.j. chloridy kyselín), azidy, anhydridy, imidazolidy (napríklad získané z karbonyldiimidazolu) alebo o-acylmočoviny (napríklad získané z karbodiimidu) .
Zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú afinitu k receptoru serotonín 5-HT-^^ a následne sú vhodné ako antidepresíva a anxiolytiká pri liečbe množstiev porúch nervového systému, ako sú depresia, strach, poruchy spánku, sexuálna dysfunkcia, alkoholizmus a kokainizmus, potreba zlepšenia pamäti a podobne. Na dôvažok, zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú významnú selektivitu voči receptorom 5-HT^^ v protiklade s receptormi.
Vysoká afinita k serotonín 5-HT^a receptoru bola stanovená testovaním schopnosti požadovanej zlúčeniny uvoľniť [3H]8-OHDPAT (dipropylaminotetralin) z receptorov 5-ΗΤ^^ serotonínu v homogenáte hýpokampálnej membrány potkana podľa postupu B. S. Alexandra a M. D. Vooda, J. Pharm. Pharmacol. 1988, 40, 888-891. Zlúčenina z príkladu 1, napríklad ako reprezentant iných zlúčenín vynálezu vykazovala IC^q 4,33 nM, kým (S) izomér v príklade 2 vykazoval IC^q väzobnú schopnosť pri 35,5 nM.
Na základe týchto údajov o väzbe na receptor sú zlúčeniny podľa vynálezu charakterizované ako anxiolytické a/alebo antidepresívne činidlá vhodné pri liečbe depresie a pri zmierňovaní strachu. Ako také možno zlúčeniny podávať pacientovi v prípade potreby v čistej forme alebo vo farmaceutickom nosiči- Farmaceutický nosič môže reprezentovať tuhá látka alebo kvapalina.
Použiteľné tuhé nosiče môžu zahrňovať jednu alebo viac látok, ktoré môžu účinkovať aj ako ochucovadlá, lubrikátory, solubilizátory, suspendačné činidlá, plnivá, klzné látky, pomocné látky pre kompresiu, väzbové látky alebo činidlá dezintegrujúce tabletu alebo ako enkapsulačná látka. V práškoch je nosičom tuhá látka, jemne rozdrobená, spolu s jemne rozdrobenou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna látka zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebné kompresné vlastnosti vo vhodnej proporcionalite a v požadovanom kompaktnom tvare a požadovanej veľkosti. Prášky a tablety výhodne obsahujú do 99 % účinnej látky. Vhodné tuhé nosiče zahrňujú napríklad fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidón, nízko sa topiace vosky a ionomeničové živice.
Kvapalné nosiče možno použiť pri príprave roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov a nálevov. Aktívna zložka podľa vynálezu môže byť rozpustená alebo suspendovaná vo farmaceutický akceptovateľnom kvapalnom nosiči, ako je voda, organické rozpúšťadlo, zmes oboch, alebo farmaceutický akceptovateľné oleje alebo tuk. Tekutý nosič môže obsahovať ďalšie vhodné farmaceutické aditíva, ako sú solubilizátory, emulgátory, pufre, konzervačné látky, sladidlá, ochucovadlá, suspendačné činidlá, zahusťovadlá, farbivá, regulátory viskozity, stabilizátory alebo osmoregulátory. Vhodné príklady tekutých nosičov pre perorálne a parenterálne podávanie zahrňujú vodu (najmä s obsahom aditív, ako bolo uvedené vyššie, t.j. derivátov celulózy, najmä roztoku sodnej soli karboxymetylcelulózy), alkoholy (zahrňujúc alkoholy s jednou OH skupinou a s viacerými OH skupinami, t.j. glykoly) a ich deriváty a oleje (napríklad frakcionovaný kokosový a arachidonový olej). Na parenterálne použitie možno ako nosič použiť aj olejový ester, ako napríklad etyloleát a izopropylmiristát. Sterilné tekuté nosiče sa používajú v sterilných tekutých prípravkoch na parenterálne použitie.
Tekuté farmaceutické prípravky, ktoré sú sterilnými roztokmi alebo suspenziami, možno použiť napríklad u intramuskulárnych, intraperitoneálnych alebo subkutánnych injekciách. Sterilné roztoky možno podať aj intravenózne. Výhodne je farmaceutický prípravok v jednodávkovej forme, t.j. ako tablety alebo kapsuly. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotlivých dávok s obsahom primeraného množstva účinnej látky; jednodávkové formy môžu byť balenými prípravkami, napríklad balené prášky, liekovky, ampuly, predplnené ampulky alebo balenia obsahujúce tekutiny. Jednodávkovou formou môže byť napríklad samotná kapsula alebo tableta, alebo to môže byť primeraný počet takýchto prípravkov vo forme balenia.
Dávka, ktorá má byť aplikovaná u pacienta z dôvodov liečby depresie alebo strachu musí byť určená individuálne lekárom. Rozdiely v dávkovaní súvisia so špecifikým stavom strachu alebo depresie, závisia od ich rozshahu, veku a reakcie pacienta.
Nasledovné príklady sú uvedené na ilustráciu prípravy preparátov reprezentujúcich vynález a bez limitovania nárokov vynálezu, ktoré sú uvedené ďalej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-l-fenyletyl)amid kyseliny (R)-1-metylcyklohexánkarboxylovej
Benzyloxykarbonyl-D-fenylglycín (2,36 g, 0,0083 mol) a N-metylmorfolín (0,84 g, 0,0083 mol) boli miešané v 100 ml metylénchloridu pri -15 eC v dusíkovej atmosfére za pridania izobutylchloroformátu (1,13 g, 0,0083 mol). Po 15 minútach sa pridal 4-piperazinylindol (1,33 g, 0,0075 mol) a zmes sa miešala viac ako 20 hodín, kým nedosiahla teplotu miestnosti. Roztok bol premytý vodou (2x), nasýtený NaHCO^ (2x) a vysušený nad bezvodým ^28()4. Odparením rozpúšťadla sa získalo 3,6 g látky ako živice, ktorá bola miešaná v 30% HBr v kyseline octovej (100 ml) pri teplote miestnosti 30 minút. Pridal sa dietyléter (300 ml), sol hydrobromidu bola odfiltrovaná, premytá dietyléterom a bola cez noc vysušená vo vákuu. Soľ sa pretrepávala v 1 M NaOH a amín bol extrahovaný metylénchloridom (3x). Extrakty sa premyli vodou, vysušili nad bezvodým ^28()4 a odparili sa na živicu, s výťažkom
1.6 g (57.6% z cbz-D-fenylglycínu).
(R)-(1-fenylglycyl)-4-(4-indolyl)piperazín (1,6 g, 4,92 mmol) a lítiumalumíniumhydrid (0,81 g, 21,7 mmol) sa refluxovali v THF (500 ml) cez noc pod dusíkom. Ochladená reakcia bola ukončená IM NaOH (4,92 ml), zmes sa miešala 30 minút, potom bola prefiltrovaná a filtrát sa nechal odpariť. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, bol premytý vodou, potom soľankou a bol vysušený (Na2S04). Po odparení rozpúšťadla zostal (R)-2-(4-indolyl)-piperazín-l-yl-l-fenyletylamín (1,39 g). Výťažok bol 88%. IR spektrum nemalo karbonylové vrcholy. Hmotnostné spektrum, EI M+.M/H 320.
1-metylcyklohexankarbonylchlorid (Beilstein 918, 9II10) pripravený z kyseliny 1-metylcyklohexánkarboxylovej (0,75 g, 0,0052 mol) a tionylchloridu (0,76 ml, 0,010 mol) bol pridaný k roztoku derivátu etylamínu pripraveného v predchádzajú8 com odstavci (1,5 g, 0,0047 mol). Pridal sa tiež diizopropyletylamín (0,87 ml, 0,005 mol) v 50 ml metylénchloridu. Po 2 hodinách sa roztok premyl vodou, nasýtil sa NaHCO^, vysušil sa nad bezvodým Na2S0^ a bol odparený. Látka bola kryštalizovaná z etylacetát/hexánu. Teplota topenia je 132 až 134 °C. 0,63 kremík, EtOAc/hexán 1:1. IR 1652 cm'1.
NMR (DMSO-dg): δ 1,08 (s, 3H), 1,1-1,5 (m, 10 H), 2,58-2,65 (m, 2H), 2,7-2,78 (m, 2H) , 3,0-3,17 (m, 4H), 6,35 (t, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,95-6,98 (s, 1H), 6,99-7,02 (d, 1H), 7,19-7,2 (t, 2H), 7,3-7,45 (m, 4H) , 7,6-7,64 (d, 1H). Báza bola konvertovaná na soľ hydrochloridu v etylacetáte a bola precipitovaná pridaním dietyléteru, aby sa získal dihydrochlorid, kvartérny hydrát. Teplota topenia je 206 až 208°C. [a]D 25-36.6, c=l% EtOH.
Analyticky: C2gH2gN^O.2 HCI.I/4H2O
Prepočítané: C, 64,42; H, 7,43; N, 10,73; Cl, 13,58
Zistené : C, 64,37; H, 7,44; N, 10,43; Cl, 13,55.
Príklad 2 (2- [4-indolyl]piperazin-l-yl] -1-fenyletyl)amid kyseliny (S)-1-metylcyklohexánkarboxylovej
Postupovalo sa rovnako ako v príklade 1 s výnimkou toho, že ako východzia látka reakcie bol použitý benzyloxykarbonyl-L-fenylglycín a hlavná zlúčenina sa získala ako dihydrochlorid, 1/4 hydrát. Teplota topenia je 185 až 190 °C. Prvková analýza: ^28^36^40-2 HCI.I/4H2O
Prepočítané: C, 64,42; H, 7,43; N, 10,73
Zistené : C, 64,59; H, 7,78; N, 10,39
Príklad 3 (2- [4-indolyl]piperazin-l-yl]-l-fenylmetyl)amid kyseliny (R)-1-metylcyklohexánkarboxylovej
Terc.butoxykarbonyl-D-fenylalanín (2,65 g, 0,01 mol) a N-metylmorfolíh (1,11 ml, 0,01 mol) boli miešané v metylénchloride (150 ml) pri -15 °C za pridania izobutylchloroformátu (1,3 ml, 0,01 mol) po kvapkách. Po 15 minútach sa pridal 4-piperazinylindol (2,01 g, 0,01 mol) a zmes sa miešala vyše 20 hodín, kým nedosiahla teplotu miestnosti. Roztok bol premytý vodou, nasýtený NaHCO^ a vysušený (bezvodým Na2SC>4) a potom bol odparený. Výťažok bol 4,47 g, 100%. Hmotnostné spektrum El M+ 448. Látka sa miešala v metylénchloride (50 ml) a v kyseline trifluóroctovej (50 ml) pri teplote miestnosti 1 1/2 hodinu a potom bola odparená. Zvyšok sa pretrepával s 1 N NaOH a metylénchloridom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa premyla vodou a vysušila (bezvodým Na2 SO4). Po odparení rozpúšťadla zostala báza ako olejová látka. Výťažok bol 3,5 g, 100%. Hmotnostné spektrum El M+ 348. Báza (3,4 g , 0,0097 mol) a lítiumalumíniumhydrid (1,52 g, 0,04 mol) refluxovali v tetrahydrofuráne (500 ml) cez noc. Ochladená reakcia bola ukončená IM NaOH (9,1 ml) a bola prefiltrovaná. Filtrát sa nechal odpariť a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte, bol premytý vodou, potom soľankou, bol vysušený (Na2SO4) a odparený. Výťažok bol 3,0 g, 89,7%. Hmotnostné spektrum Cl (M+H)+ 335. Amín (3,0 g, 0,0087 mol), diizopropyletylamín (1,16 g, 0,0087 mol) a 1-metylcyklohexánkarbonylchlorid (1,41 g, 0,0088 mol) sa miešali v tetrahydrofurane (100 ml) 72 hodín pri teplote miestnosti. Roztok bol odparený a zvyšok sa premiešaval vodou a etylacetátom. Etylacetátová vrstva bola premytá nasýteným NaHCO^, potom soľankou a bola vysušená (bezvodým Na2S04). Výťažok bol 3,05 g, 76,2%. Látka sa chromatografovala na suchom stĺpci silikagélu za použitia chloroform/metanolu, 99:1, ako elučného činidla. Výťažok bol 1,5 g. Hmotnostné spektrum El M+ 458. Báza bola konvertovaná do dihydrochloridu v etylacetáte
3,6 N HC1 v etylacetáte a po zriedení dietyléterom nasledovala rekryštalizácia z horúceho etylacetátu, aby sa získal dihydrochlorid, seskvihydrát. IR 1650 cm1. ^H NMR (DMSO-dg): δ 0,9-0,94 (s, 3H), 1,0-1,37 (m, 10 H), 1,8-2,4 (t; 2H), 2,81-2,92 (m, 1H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,14-3,2 (t, 1H), 3,22-3,45 (m, 8H), 3,45-3,55 (d, 1H), 3,57-3,71 (m,
2H), 4,55-4,61 (m, 1H), 4,63 (s, 1H) , 6,52-6,55 (d, 1H)
6,95-7,0 (t, 1H), 7,1-7,13 (d, 1H) , 7,17-7,2 (dd, 1H)
7,25-7,5 (s, 5H), 7,6-7,65 (d, 1H) , 10,8-10,92 (s, 1H)
11,15 (s, 1H).
Analyticky: C29H3gN40.2 HC1. 1.5 H20
Prepočítané: C, 62,35; H, 7,76; N, 10,03 Zistené : C, 62,31; H, 7,72; N, 9,67

Claims (7)

1. 4-indolylpiperazinylové deriváty vzorca:
kde
R^ je alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; o o
R a R sú alkyly s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo spolu tvoria polymetylény s 2 až 12 atómami;
R4 je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
r5 je fenyl, benzyl, substituovaný fenyl alebo substituovaný benzyl, v ktorých substituentmi sú hydroxy, atóm halogénu, alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluormetyl, nitro, kyano, alkoxykarbonyl s 2 až 7 atómami uhlíka, amino alebo dialkylamino, v ktorých každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;
alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.
2. 4-indolylpiperazinylové deriváty podľa nároku 1, konfigurácie (R) v ktorých R ''j e alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, R a R sú alkyly s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo spolu sú polymetylény s 3 až 7 atómami uhlíka, R4 je vodík a R$ je fenyl alebo benzyl, alebo ich farmaceutický akceptovateľná soľ.
3. 4-indolylpiperazinylový derivát podľa nároku 1, ktorým je (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-1-fenyletyl)amid kyseliny 1-metylcyklohexánkarboxylovej alebo jeho farmaceutický akceptovateľná soľ.
4. 4-indolylpiperazinylový derivát podľa nároku 1, ktorým je (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-l-fenyletyl)amid kyseliny (R)-1-metylcyklohexánkarboxylovej alebo jeho farmaceutický akceptovateľná soľ.
5. 4-indolylpiperazinylový derivát podľa nároku 1, ktorým je (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-1-fenyletyl)amid kyseliny (S)-1-metylcyklohexánkarboxylovej alebo jeho farmaceutický akceptovateľná soľ.
6. 4-indolylpiperazinylový derivát podľa nároku 1, ktorým je (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-l-fenylmetyl)etylamid kyseliny 1-metylcyklohexánkarboxylovej alebo jeho farmaceutický akceptovateľná soľ.
7. 4-indolylpiperazinylový derivát podľa nároku 1, ktorým je (2-[4-indolyl]piperazin-l-yl]-l-fenylmetyl)etylamid kyseliny (R)-1-metylcyklohexánkarboxylovej alebo jeho farmaceutický akceptovateľná soľ.
SK451-96A 1995-04-10 1996-04-04 4-indolylpiperazinyl derivatives SK45196A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/419,333 US5519025A (en) 1995-04-10 1995-04-10 4-indolylpiperazinyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK45196A3 true SK45196A3 (en) 1997-04-09

Family

ID=23661806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK451-96A SK45196A3 (en) 1995-04-10 1996-04-04 4-indolylpiperazinyl derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5519025A (sk)
EP (1) EP0737677A1 (sk)
JP (1) JPH08283262A (sk)
KR (1) KR960037677A (sk)
AU (1) AU5052296A (sk)
BR (1) BR9601295A (sk)
CA (1) CA2173693A1 (sk)
CZ (1) CZ102896A3 (sk)
IL (1) IL117858A0 (sk)
MX (1) MX9601326A (sk)
NO (1) NO961404L (sk)
NZ (1) NZ286340A (sk)
SK (1) SK45196A3 (sk)
ZA (1) ZA962821B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2756283A1 (fr) * 1996-11-27 1998-05-29 Pf Medicament Amines aromatiques d'arylpiperazines, leur preparation et leurs applications comme medicaments
DE69819266T2 (de) 1997-09-02 2004-07-29 Duphar International Research B.V. Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
US6831084B1 (en) 1999-11-12 2004-12-14 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity
EP1276731A2 (en) 1999-11-12 2003-01-22 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-ht 1a activity
US6696450B2 (en) 2001-04-04 2004-02-24 Wyeth Serotonergic agents with long-acting in vivo effects
US7067518B2 (en) * 2002-09-05 2006-06-27 Wyeth Pyridinyl-methyl-ethyl cyclohexanecarboxamides as serotonergic agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3641029A (en) * 1970-02-02 1972-02-08 American Cyanamid Co Substituted benzoxazolecarboxamides and benzothiazolecarboxamides
US3646048A (en) * 1970-02-02 1972-02-29 American Cyanamid Co N-(tert-aminoalkyl)-2-indenecarboxamides
CA1340113C (en) * 1988-05-24 1998-11-03 Magid A. Abou-Gharbia Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
DK611489A (da) * 1988-12-08 1990-06-09 Duphar Int Res Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser
GB8909209D0 (en) * 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
IE950248L (en) * 1989-04-22 1990-10-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5340812A (en) * 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US5519025A (en) 1996-05-21
CZ102896A3 (en) 1996-10-16
IL117858A0 (en) 1996-08-04
BR9601295A (pt) 1998-01-13
ZA962821B (en) 1997-10-09
NZ286340A (en) 1997-06-24
AU5052296A (en) 1996-10-24
JPH08283262A (ja) 1996-10-29
KR960037677A (ko) 1996-11-19
NO961404L (no) 1996-10-11
MX9601326A (es) 1997-04-30
CA2173693A1 (en) 1996-10-11
EP0737677A1 (en) 1996-10-16
NO961404D0 (no) 1996-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100283345B1 (ko) 5-ht 수용체 길항제로서의 피페라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
HUT54666A (en) Process for producing peperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI93832C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperatsiniijohdannaisten valmistamiseksi
SK45196A3 (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
KR20000005505A (ko) 피페리딘 및 피롤리딘
EP0737678B1 (en) 4-Indolylpiperazinyl derivatives
JP3007203B2 (ja) ピペラジン誘導体
US5629323A (en) Amide derivatives as 5-HT1A ligands
JPH08501287A (ja) アミド誘導体
NZ275086A (en) Phenyl-indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0481742B1 (en) Piperazine derivatives
JP2001521935A (ja) ３−アミノアルキルアミノ−２ｈ−１，４−ベンゾキシアジン及び３−アミノアルキルアミノ−２ｈ−１，４−ベンゾチアジン：ドーパミン受容体サブタイプ特定の配位子
JP2002538152A (ja) セロトニン作動薬としての新規なジアゾール誘導体
JP2002538154A (ja) セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体
US5272157A (en) Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
CZ283499B6 (cs) Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
CZ282936B6 (cs) Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
MXPA01008842A (es) Derivados n-substituidos de imida con actividad serotonergica