SK287306B6 - Použitie izovaleryl L-karnitínu na prípravu lieku na prevenciu a liečenie zlomenín - Google Patents
Použitie izovaleryl L-karnitínu na prípravu lieku na prevenciu a liečenie zlomenín Download PDFInfo
- Publication number
- SK287306B6 SK287306B6 SK891-2003A SK8912003A SK287306B6 SK 287306 B6 SK287306 B6 SK 287306B6 SK 8912003 A SK8912003 A SK 8912003A SK 287306 B6 SK287306 B6 SK 287306B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carnitine
- acid
- isovaleryl
- fumarate
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Použitie izovaleryl L-karnitínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na prípravu lieku na zvýšenie hojenia zlomenín a na prípravu lieku na prevenciu alebo liečbu fraktúr počas osteoporózy.
Description
Predložený vynález opisuje použitie izovaleryl L-kamitínu na prípravu lieku na prevenciu alebo liečenie zlomenín.
Starší ľudia alebo ľudia, ktorí sú v post-menopauze, sú náchylní na zlomeniny ako dôsledok krehkosti kostí, ktorá je spôsobená osteoporózou.
Doba hospitalizácie pacientov so zlomeninou kosti, ktorá môže trvať niekoľko dní alebo mesiacov, závisí od typu zlomeniny, veku a od celkového stavu pacientov.
Doba rekonvalescencie závisí od závažnosti nálezu. Ku koncu tohto obdobia prichádzajú pacienti späť do nemocnice na rádiografické kontroly tvorby kostného kalusu.
Žiaľ, nie všetci pacienti dosiahnu rovnaký stupeň uzdravenia. V skutočnosti u niektorých z nich predstavujúcich menšinu sa niekedy pozoruje veľmi nedostatočná tvorba kalusu. Kvôli tejto skutočnosti sú pacienti nútení zostať neaktívni ďalšie obdobie, stratia pracovný deň a narastú ich nemocničné výdavky.
V súčasnosti existuje málo špecifických terapeutických zlúčenín, ktoré pôsobia priamo na bunky kosti, osteoblasty, ktoré by uprednostňovali špecifickú cestu svojho množenia pri tvorbe kostného kalusu a liečbe rany.
Na ortopedickom oddelení nemocnice sa ako podporná terapia zlomenín používa kalcitonín alebo alendronáty, lieky určené na prevenciu post-menopauzovej osteoporózy, prípadne v kombinácii s vitamínmi, konkrétne s vitamínom D a minerálnymi soľami, ktoré spôsobujú obmedzenie osteoblastickej aktivity.
Preto výskum nových liekov, ktoré sú účinné priamo na osteoblastoch a sú schopné aj podporiť tak ich množenie, ale aj skrátiť dobu uzdravenia, by mali mať blahodarný efekt na pacientov.
Vzhľadom na významný počet zasiahnutých pacientov je zrejmý nielen dosiahnuteľný socio-ekonomický prospech, pričom sa redukujú nemocničné výdavky a rastie počet pracovných dní počas roka, ale aj čiastočné zlepšenie kvality života pacientov.
Preto je predmetom vynálezu predstaviť liek, ktorý prekonáva nedostatky a neuspokojivý účinok súčasných terapeutických zlúčenín, ktorý je schopný obmedziť aktivitu osteoblastov urýchľujúcich tvorbu kostnej matrice (stimuláciu aktivity osteoblastov) a ktorý je účinnou zložkou na prevenciu a liečbu zlomenín.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny aktívne pri liečbe zlomenín sú už známe.
WO 98/46233 opisuje farmaceutickú zmes obsahujúcu alkanoyl L-kamitín v kombinácii s dehydroepiandrosterónom (DHEA) alebo dehydroepiandrosterón sulfátu (DHEA-S), ktoré sú schopné stimulovať množenie a rast osteoblastov.
WO 99/66913 opisuje prostriedky, ktoré sú vhodné na liečenie syndrómov osteoporózy a menopauzy a obsahujú propionyl L-kamitín v kombinácii so 4-5 ',7-trihydroxyflavónom.
Patent FR 2765804 opisuje prostriedky, ktoré sa používajú na liečbu osteoporózy a obsahujú pidolát vápenatý, uhličitan vápenatý a kamitín.
WO 98/01128 opisuje použitie acetyl L-karnitínu, izovaleryl L-kamitínu a propionyl L-kamitínu na zvýšenie hladiny IGF-1 na liečbu a prevenciu cytologickej poruchy a chorôb súvisiacich s IGF-1.
WO 95/05168 opisuje orálne podávané liečivo na liečenie osteoporózy, pričom sa kontrolovane uvoľňuje kamitín, ktorý nespôsobuje gastrointestinálne dráždenie.
V Joumal of Pharmaceutical Sciences Vol. 84, no. 4, apríl 1995 je opísané použitie acyl kamitínu s dlhým reťazcom v racemickej forme (palmitoyl karnitín, miristoyl karnitín a lauroyl kamitín), ktorý je účinnou zložkou pri prevencii osteoporózy.
V Comptes rendus des seances de la Societe de Biológie. Seance du 27 Juin 1964, Tome CLVIII, n. 6, 1964, p. 1410“ sa uvádza, že použitie D,L-kamitínu pri krysách zvyšuje hladinu vápnika v kostiach.
V The Joumal of Reumatology 1999, 26; 2229-32 sa opisuje použitie kamitínu u dospelého človeka pri liečbe zlomeniny bedrovej kosti.
V Revue Agressologie 1963 - IV., 4 sa opisuje použitie kamitínu počas rastu alebo po zlomeninách.
V Gerontologist (9), 32-33, 1992 sa uvádza, že pri myšiach, ktorým sa podával L-kamitín, sa zvyšuje produkcia osteokalcínu (index lepšej kalcinácie), pričom v tých istých zvieratách sa pri podávaní acetyl L-kamitínu zmenšuje produkcia tohto markera počas tvorby kostnej matrice.
Žiadna z týchto uvedených publikácií neuvádza poznatky ani nepoukazuje na použitie izovaleryl L-karnitínu na prípravu liečiva na liečenie zlomenín.
Okrem toho, citovaná publikácia Gerontologist poskytuje silný technický predsudok proti použitiu alkanoyl L-kamitínov s krátkym reťazcom na podporu produkcie kostnej matrice; v skutočnosti sa tu uvádza, že acetyl L-kamitín znižuje produkciu osteokalcínu.
S prekvapením sa zistilo, že izovaleryl L-karnitín pomáha pri tvorbe a množení osteoblastov a je terapeutickou zložkou účinnou pri prevencii a liečení zlomenín počas post-menopauzálnej osteoporózy alebo sekundárne pre starších ľudí.
Podstata vynálezu
Experimentálne dáta, ktoré sú uvedené, ukazujú, že zlúčenina podľa vynálezu podporuje množenie buniek a produkciu kolagénu v ľudských osteoblastických bunkách in vitro. V skutočnosti izovaleryl L-karnitín sa javí aktívnejší ako L-kamitín alebo rovnako aktívny, ale v dávkach menších 10 alebo 20-krát vzhľadom na L-kamitín.
Predmetom predkladaného vynálezu je použitie izovaleryl L-kamitínu alebo jeho farmakologicky prijateľnej soli na prípravu lieku na zvýšenie hojenia zlomenín.
Ďalej sa vynález týka použitia izovaleryl L-kamitínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu lieku na prevenciu alebo liečbu fraktúr počas osteoporózy.
Ako farmaceutický prijateľná soľ izovaleryl L-kamitínu sa uvažuje niektorá z jeho solí s kyselinou, ktorá nezvyšuje nežiaduce toxické alebo vedľajšie účinky.
Tieto kyseliny sú známe odborníkom vo farmácii a farmaceutickej technológii.
Neobmedzené príklady vhodných solí zahŕňajú chlorid, bromid, orotát, kyslý aspartát, kyslý citrát, citrát horečnatý, kyslý fosforečnan, fumarát, kyslý fumarát, fumarát horečnatý, laktát, maleát, kyslý maleát, mukát, kyslý oxalát, pamoát, kyslý pamoát, kyslý sulfát, glukózosulfát, tartrát, tartrát horečnatý, 2-amino etanosulfát, 2-amino etánsulfonát horečnatý, cholín tartrát a trichlóracetát.
Uprednostňuje sa izovaleryl L-karnitín fumarát.
Zlúčenina podľa predloženého vynálezu sa môže podávať podľa potreby pacientovi alebo samostatne alebo v kombinácii s vitamínmi, minerálnymi soľami a/alebo inými známymi liečivami vhodnými na liečenie zlomenín počas osteoporózy.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje hodnotenie kolorimetrického testu izovaleryl L-kamitín fumarátu, t. j. závislosť počtu buniek od času pri vlnovej dĺžke 540 nm.
Obrázok 2 ukazuje hodnotenie kolorimetrického testu L-kamitín fumarátu, t. j. závislosť počtu buniek od času pri vlnovej dĺžke 540 nm.
Obrázok 3 ukazuje rádioaktivitu buniek, ktorá sa vyhodnotila beta počítadlom ako index bunkovej kolagénovej syntézy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúci príklad ilustruje vynález.
Príklad
Príprava ľudských osteoblastov
Pripravili sa diferencované ľudské osteoblasty. Najprv sa počas chirurgického zákroku získali kostné fragmenty postupom opísaným v Calcific, Tissue Int. 62: 362-365, 1998; a v Calcif. Tissue Int. 37: 453-460, 1985.
V krátkosti, kostné fragmenty sa podrobili enzymatickému štiepeniu s kolagenázou (1 mg/ml) rozpustenej vo fosforečnanovom tlmivom roztoku, aby sa získali fibroblasty, hematické endoteliálne bunky alebo bunky kostnej drene, ak nejakú sú prítomné.
Fragmenty takto vyčistené sa nechali v kultúre v prostredí obsahujúcom 20 % zárodočné teľacie sérum (FCS), aby sa získala populácia osteoblastov.
Takto získané bunky sa charakterizovali, aby sa skontroloval ich osteoblastický fenotyp a potom sa použili v experimente.
Test bunkovej proliferácie
Proliferačný bunkový test sa uskutočnil rastom buniek v 96 jamkových doštičkách v prostredí bez FCS a s hovädzím sérovým albumínom (BSA).
Bunky boli vystavené rastúcim dávkam L-kamitínu fumarátu a izovaleryl L-kamitín fumarátu. Pozitívnu kontrolnú skupinu predstavoval rast buniek v prítomnosti FCS (15 %).
Každých 24 hodín, počas 5 dní, sa vzorky z doštičiek v kultúre fixovali roztokom 3-% paraformaldehydu, bunky sa zafarbili kryštalickou violeťou (0,5 %), umyli sa, aby sa eliminoval nadbytok škvŕn a pridal sa 0,1 M roztok citrátu sodného v etanole. Počet buniek prítomných v jamke sa vyhodnotil kolorimetrickým testom pri vlnovej dĺžke 540 nm.
Získaný výsledok, ktorý je zobrazený na obrázku 1, ukazuje, že izovaleryl L-kamitín fumarát podporuje bunkovú proliferáciu.
Okrem toho, získané výsledky uvedené na obrázku 1 (izovaleryl L-kamitín fumarát) v porovnaní s výsledkami uvedenými na obrázku 2 (L-kamitín fumarát) ukazujú, že izovaleryl L-kamitín fumarát indukuje bunkovú proliferáciu (obrázok 1) účinnejším spôsobom v porovnaní s bunkovou proliferáciou indukovanou L-kamitín fumarátom (obrázok 2).
V skutočnosti stojí za zmienku, že na obrázku 1 izovaleryl L-kamitín fumarát v dávke (10‘3 M) 10-krát menšej ako L-kamitín fumarát (10‘2 M) má rovnakú bunkovú proliferačnú aktivitu v porovnaní s aktivitou Lkamitínu fumarátu (obrázok 2). Štatistická analýza výsledkov sa uskutočnila použitím Študentovho „t“ testu.
Produkcia kolagénu inkorporáciou 3H-prolínu
Produkcia kolagénu predstavuje metódu na vyhodnotenie aktivity osteoblastov.
Táto produkcia sa vyhodnotila semikonfluentným bunkovým rastom na 24 jamkových doštičkách v prostredí bez séra (FCS) obsahujúcom 1 pCi/jamka 3H-prolínu v jamkách s kontrolou a v jamkách, kde boli prítomné testované zlúčeniny. Po 4 hodinách inkubácie v prítomnosti indikátora sa bunky lyžovali a podrobili sa extrakčnému postupu (Journal of Bone and Minerál Research, 2000; Vol. 15(2); 188-97). Bunky sa umyli s fosfátovým tlmivým roztokom (PBS), rozpustili sa v 0,5 ml/jamka 10 %-ného dodecylsulfátu sodného a podrobili sa precipitácii počas 30 minút pri 4 °C prídavkom 3 %-nej kyseliny sulfáttrichlóroctovej. Rádioaktivita buniek sa vyhodnotila beta počítadlom ako index bunkovej kolagénovej syntézy.
Získané výsledky uvedené na obrázku 3 ukazujú, že izovaleryl L-kamitín fumarát zvyšuje produkciu kolagénu účinnejším spôsobom vzhľadom na kontrolnú vzorku, v ktorej testovaná zlúčenina chýbala.
Okrem toho, získané výsledky uvedené na obrázku 3 ukazujú, že izovaleryl fumarát v porovnaní s L-karnitín fumarátom má významne lepšiu aktivitu na produkciu kolagénu. Štatistická analýza výsledkov sa uskutočnila použuitím Študentovho „t“ testu.
Ako už bolo uvedené, získané výsledky ukazujú, že zlúčenina podľa predloženého vynálezu podporuje štatisticky významným spôsobom proliferáciu a produkciu kolagénu v ľudských bunkách osteoblastov in vitro v porovnaní s kontrolnými vzorkami, v ktorých uvedená zlúčenina chýbala. Okrem toho izovaleryl fumarát je v niektorých aktívnejších alebo rovnako aktívny v dávkach najmenej 10-krát menších v porovnaní s referenčnou zlúčeninou (L-kamitín).
Štatistická analýza výsledkov sa uskutočnila použitím Študentovho „t“ testu.
Množstvo liečiva, ktoré je potrebné podávať pacientovi, určí lekár na základe veku, váhy a celkového stavu pacienta.
Ale jednotková podávaná je približne 0,5 - 3 g/deň, výhodnejšie 1-2 g/deň, v pevnej forme, vo forme prášku, granulátu alebo lipozómov v tabletkách, kapsulách, granulách, prášku, vialkách na orálne, parenterálne, rektálne alebo topické použitie.
Tieto formy, v ktorých sa liečivo podáva, môžu ďalej obsahovať vitamíny, minerálne soli a/alebo iné známe liečivá účinné pri liečbe osteoporózy a zlomenín počas osteoporózy.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Použitie izovaleryl L-kamitínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu lieku na zvýšenie hojenia zlomenín.
2. Použitie izovaleryl L-karnitínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu lieku na prevenciu alebo liečbu fraktúr počas osteoporózy.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom je farmaceutický prijateľná soľ vybratá zo skupiny pozostávajúcej z chloridu, bromidu, orotátu, kyslého aspartátu, kyslého citrátu, citrátu horečnatého, kyslého fosforečnanu, fumarátu, kyslého fumarátu, fumarátu horečnatého, laktátu, maleátu, kyslého maleátu, mukátu, kyslého oxalátu, pamoátu, kyslého pamoátu, kyslého sulfátu, glukózosulfátu, tartrátu, tartrátu horečnatého, 2-amino etanosulfátu, 2-amino etánsulfonátu horečnatého, cholín tartrátu a trichlóracetátu.
4. Použitie podľa nárokov 1 až 3, v ktorom soľou je fumarát.
5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorom liek ďalej obsahuje vitamíny, minerálne soli a/alebo iné známe liečivá na liečbu osteoporózy a fraktúr počas osteoporózy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2000RM000688A IT1317079B1 (it) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Uso della isovaleril l-carnitina per la preparazione di un medicamentoper la prevenzione e cura dell'osteoporosi. |
PCT/IT2001/000614 WO2002049639A1 (en) | 2000-12-21 | 2001-12-04 | Use of isovaleryl l-carnitine for the preparation of a medicament for the prevention and cure of osteoporosis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK8912003A3 SK8912003A3 (en) | 2003-11-04 |
SK287306B6 true SK287306B6 (sk) | 2010-06-07 |
Family
ID=11455074
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK891-2003A SK287306B6 (sk) | 2000-12-21 | 2001-12-04 | Použitie izovaleryl L-karnitínu na prípravu lieku na prevenciu a liečenie zlomenín |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6906102B2 (sk) |
EP (1) | EP1351676B1 (sk) |
AT (1) | ATE301998T1 (sk) |
AU (1) | AU2002217431A1 (sk) |
CA (1) | CA2434962C (sk) |
CZ (1) | CZ304356B6 (sk) |
DE (1) | DE60112802T2 (sk) |
DK (1) | DK1351676T3 (sk) |
ES (1) | ES2247005T3 (sk) |
HU (1) | HU227342B1 (sk) |
IT (1) | IT1317079B1 (sk) |
MX (1) | MXPA03006332A (sk) |
PL (1) | PL207879B1 (sk) |
SK (1) | SK287306B6 (sk) |
WO (1) | WO2002049639A1 (sk) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1290801B1 (it) | 1996-07-05 | 1998-12-11 | Mendes Srl | Uso della acetil l-carnitina, della isovaleril l-carnitina, della propionil l-carnitina o dei loro sali farmacologicamente accettabili |
IT1291141B1 (it) * | 1997-04-16 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente una alcanoil l-carnitina, atta a stimolare la moltiplicazione e la crescita degli osteoblasti |
IT1299191B1 (it) * | 1998-06-23 | 2000-02-29 | Sigma Tau Healthscience Spa | Composizione atta a prevenire e trattare l'osteoporosi e le alterazioni legate alla menopausa |
-
2000
- 2000-12-21 IT IT2000RM000688A patent/IT1317079B1/it active
-
2001
- 2001-12-04 HU HU0400735A patent/HU227342B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-12-04 CZ CZ2003-1890A patent/CZ304356B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-12-04 MX MXPA03006332A patent/MXPA03006332A/es active IP Right Grant
- 2001-12-04 SK SK891-2003A patent/SK287306B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-12-04 CA CA2434962A patent/CA2434962C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-04 US US10/470,158 patent/US6906102B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-04 DK DK01271219T patent/DK1351676T3/da active
- 2001-12-04 WO PCT/IT2001/000614 patent/WO2002049639A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-04 AU AU2002217431A patent/AU2002217431A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-04 AT AT01271219T patent/ATE301998T1/de active
- 2001-12-04 PL PL367293A patent/PL207879B1/pl unknown
- 2001-12-04 ES ES01271219T patent/ES2247005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-04 EP EP01271219A patent/EP1351676B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-04 DE DE60112802T patent/DE60112802T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-01-11 US US11/032,019 patent/US7084174B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60112802T2 (de) | 2006-03-16 |
DE60112802D1 (de) | 2005-09-22 |
ITRM20000688A1 (it) | 2002-06-21 |
SK8912003A3 (en) | 2003-11-04 |
DK1351676T3 (da) | 2005-12-19 |
AU2002217431A1 (en) | 2002-07-01 |
EP1351676A1 (en) | 2003-10-15 |
US20040077718A1 (en) | 2004-04-22 |
HUP0400735A3 (en) | 2009-01-28 |
EP1351676B1 (en) | 2005-08-17 |
CA2434962A1 (en) | 2002-06-27 |
WO2002049639A1 (en) | 2002-06-27 |
CZ304356B6 (cs) | 2014-03-26 |
US7084174B2 (en) | 2006-08-01 |
ES2247005T3 (es) | 2006-03-01 |
CA2434962C (en) | 2010-02-09 |
IT1317079B1 (it) | 2003-05-26 |
PL367293A1 (en) | 2005-02-21 |
ATE301998T1 (de) | 2005-09-15 |
CZ20031890A3 (cs) | 2004-04-14 |
HUP0400735A2 (hu) | 2004-07-28 |
US20050143458A1 (en) | 2005-06-30 |
ITRM20000688A0 (it) | 2000-12-21 |
HU227342B1 (en) | 2011-04-28 |
US6906102B2 (en) | 2005-06-14 |
PL207879B1 (pl) | 2011-02-28 |
MXPA03006332A (es) | 2004-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2292497C (en) | Dietary compositions for enhancing metabolism and alleviating oxidative stress | |
RU2636498C2 (ru) | Способы лечения и/или подавления прироста массы | |
US20060258744A1 (en) | Medicament for preventing and/or treating peripheral neuropathies | |
US5604259A (en) | Treatment of bone loss with ibuprofen or flurbiprofen | |
CZ20031406A3 (cs) | Léčivo obsahující rosuvastatin pro léčení heterozygótní familiární hypercholesterolémie | |
CN103732062A (zh) | 治疗多发性硬化以及保持和/或增加髓磷脂含量的方法 | |
SK18922000A3 (sk) | Terapeutick kombincie obsahujce selektvny modultor receptorov estrognu a hormn prittnych teliesok | |
JPH05501409A (ja) | 医学的使用 | |
CA2010982C (en) | Osteogenesis promotion with use of vitamin d derivatives | |
SK287306B6 (sk) | Použitie izovaleryl L-karnitínu na prípravu lieku na prevenciu a liečenie zlomenín | |
WO2023156956A1 (en) | Composition for improving bone health | |
JPH0925234A (ja) | 脳疾患改善剤 | |
EP0364696B1 (en) | Alpha-glucosidase inhibitor as a calcium absorption promotor | |
CA2286719C (en) | Osteoblast-promoting pharmaceutical composition comprising a carnitine compound and dhea or dhea-s | |
US4501754A (en) | Methods of treating bone resorption | |
King et al. | Fetal outcome from prolonged versus acute drug administration in the pregnant rat | |
Gorodetskaya et al. | The Significance of Iodine-Containing Thyroid Hormones in Postfractural Changes in the Function and Structure of the Rat Mandible under Stress | |
WO2017175625A1 (ja) | 骨代謝調節用組成物 | |
Zahid et al. | Efficacy of Bisphosphonates and Recombinant Parathyroid Hormone in Treatment of Osteoporosis in Pakistan | |
Sziklai et al. | Flavonoids alter bone-remodelling in auditory ossicle organ cultures | |
Preston | A CEPHALOMETRIC STUDY OF VERVET MONKEYS WITH INDUCED HYPOTHYROIDISM |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20141204 |