SK18922000A3 - Terapeutick kombincie obsahujce selektvny modultor receptorov estrognu a hormn prittnych teliesok - Google Patents
Terapeutick kombincie obsahujce selektvny modultor receptorov estrognu a hormn prittnych teliesok Download PDFInfo
- Publication number
- SK18922000A3 SK18922000A3 SK1892-2000A SK18922000A SK18922000A3 SK 18922000 A3 SK18922000 A3 SK 18922000A3 SK 18922000 A SK18922000 A SK 18922000A SK 18922000 A3 SK18922000 A3 SK 18922000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- bone
- cis
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 47
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 46
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 title description 5
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 title description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 61
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 55
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 13
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 10
- INEHJXCWEVNEDZ-LUDNRVPPSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(5r,6s)-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 INEHJXCWEVNEDZ-LUDNRVPPSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 6
- -1 4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010814 Synostosis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 2
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YLNJLHNNGALZBC-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=C(C(=CC(=C2C1)OCCN3CCCC3)O)C4=CC=CC=C4 Chemical compound C1CCC2=C(C(=CC(=C2C1)OCCN3CCCC3)O)C4=CC=CC=C4 YLNJLHNNGALZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 abstract 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 abstract 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 5
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 3
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010048049 Wrist fracture Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N carbonyl sulfide Chemical compound O=C=S JJWKPURADFRFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010036 cardiovascular benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutickej kombinácie selektívneho modulátoru receptoru estrogénu (ŠERM) a hormónu prištítnych teliesok (PTH) alebo jeho biologicky aktívneho fragmentu, ktorá stimuluje tvorbu kostí, zvyšuje množstvo kosťovej hmoty a podporuje účinky PTH na prestavbu kostí. Vynález rovnako zahŕňa súpravy obsahujúce uvedené kombinácie a použitie týchto kombinácií k liečbe stavov s výskytom muskuloskeletárnej fragility zahŕňajúcich osteoporózu, fraktúru pri osteoporóze, úbytok kosťovej hmoty, krehkosť, a podobné stavy u cicavcov vrátane človeka. Predovšetkým sa vynález týka kombinácie obsahuj úcej (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol a hormón prištítnych teliesok alebo jeho biologicky aktívny fragment, súprav obsahujúcich uvedenú kombináciu a použitia tejto kombinácie na liečbu stavov s výskytom muskuloskeletárnej fragility zahŕňajúcich osteoporózu, fraktúru pri osteoporóze, úbytok kosťovej hmoty, krehkosť, a podobné stavy u cicavcov vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
Osteoporóza je systémové ochorenie kostry charakterizované nízkym podielom kosťovej hmoty a poškodením kosťového tkaniva či z toho vyplývajúceho zvýšenia lomivosti kostí a náchylnosti k fraktúram. V USA týmto stavom trpí viac ako 25 miliónov ludí a vyvoláva viac ako 1,3 miliónu fraktúr zahŕňajúcich 500 000 fraktúr obratlov, 250 000 fraktúr bedrá a 240 000 fraktúr zápästí. Najvážnejšie následky majú fraktúry
- 2 • · ···· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ··
| ···· | ·· · |
| • | • · ·· |
| ··· | • · · |
| • | • · · · |
| • | • · · |
| ··· | • · · · · |
bedrá, kde 5-20 % pacientov umiera do jedného roku a viac ako 50 % prežívajúcich pacientov je invalidných.
Najvyššie riziko osteoporózy je u starších ludí, a preto sa predpokladá významné zvyšovanie problémov súvisiacich s osteoporózou spojené s starnutím populácie. V svete sa predpovedá trojnásobné zvýšenie počtu fraktúr počas budúcich 60 rokov a podlá jednej štúdie sa odhaduje, že v roku 2050 dôjde k 4,5 miliónom fraktúr bedrá.
Hoci náchylnosťou na muskuloskeletárnu krehkosť zahŕňajúcej osteoporózu trpia ako muži tak ženy, u žien je riziko osteoporózy vyššie ako u mužov. U žien dochádza k prudkému zrýchleniu úbytku kosťovej hmoty bezprostredne po menopauze. Ďalšie faktory, ktoré zvyšujú úbytok kosťovej hmoty vedúci k osteoporóze zahŕňajú fajčenie, konzumácia alkoholu, sedavý spôsob života a nízky príjem vápnika.
Estrogén je prostriedok prvej volby pri prevencii osteoporózy alebo pri úbytku kosťovej hmoty u žien po menopauze. Okrem toho Black a spol., v EP 0605193A1 uvádzajú že estrogén, najmä pri orálnom podaní, znižuje hladiny LDL a zvyšuje množstvo prospešných lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL). Dlhodobá estrogénová terapia však míva účasť v rôznych chorobách, zahŕňajúcich zvýšenie rizika rakoviny maternice, rakoviny endometria a pravdepodobne rakoviny prsníka, čo má za následok, že vela žien sa tejto liečbe bráni alebo pristupujú na terapii týmto liečivom iba na krátky čas. Hoci sa predpokladá, že riziko rakoviny endometria sa znižuje súčasným podávaním progesterónu, stále ešte zostáva súvislosť s možným zvýšeným rizikom rakoviny prsníka súvisiaci s podávaním estrogénu. Súčasne navrhované schémy podávania liečiv zamerané na zmenšenie rizika rakoviny, ako je podávanie kombinácií progesterónu a estrogénu, vyvolávajú u pacientiek neprimerané krvácanie. Ďalej ·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ··
| • · | ··· · | ·· |
| • · | • | • · |
| • · | ··· | • · |
| • · · | • | • · · |
| • · | • | • · |
| • · | ··· | • · |
sa zdá, že spojením progesterónu a estrogénu sa znižujú účinky estrogénu na zníženie hladiny cholesterolu v sére. Uvedené významné nežiadúce vedľajšie účinky spojené s estrogénovou terapiou opodstatňujú potrebu vývoja alternatívnych terapií osteoporózy, ktoré by mali požadovaný priaznivý účinok na LDL v sére a nevykazovali by nežiadúce vedľajšie účinky.
V súčasnosti už bolo navrhnutých viac selektívnych modulátorov estrogénového receptoru na liečbu osteoporózy. Je opísané (Osteoporosis Conference Scrip No.1812/13 April 16, 20,
1993, str. 29), že raloxifen, tzn. 6-hydroxy-2-[(4-hydroxyfenyl)-3-4-(2-piperidinoetoxy)benzoyl]benzo[b]tiofén, má podobný priaznivý účinok ako estrogén na kosti a lipidy, ale na rozdiel od estrogénu má minimálny stimulačný účinok na maternicu. (Black L.J. a spol., Raloxifene (LY139481 HCI) Prevents Bone Loss and Reduces Sérum Cholesterol without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J. Clin. Invest.,
1994, 93:63-69 a Delmas P.D. a sp., Effects of Raloxifene on Bone Minerál Density, Sérum Cholesterol Concentration, and Uterine Endometrium in Postmenopausal Women, New England Journal of Medicíne, 1997, 337:1641-1647).
Prostriedky ako droloxifen, U.S.patent č. 5 254 595, zabraňujú úbytku kosťovej hmoty a redukujú tak riziko fraktúr bez nežiadúcich vedľajších účinkov estrogénu. Avšak predpokladá sa, že estrogén a agonisty estrogénu samotné, umožňujú znížiť riziko fraktúry o asi 50 %, a z toho vyplýva, že asi pri 50 % osteopenických žien stále zostáva riziko fraktúry následkom osteoporózy.
V udelenom U.S. patente č. 5 552 442, ktorý je včlenený do tohto opisu odkazom, sú uvedené ŠERM zlúčeniny všeobecného vzorca ·· ···· • · • ··· ··
kde uvedené všeobecné symboly sú opísané v uvedenom spise.
Orálne aktívny, vysoko účinný ŠERM, zabraňujúci úbytku kosťovej hmoty, znižujúci celkový cholesterol v sére a nevyka zujúci stimulačné účinky na maternicu na OVX potkanoch ako estrogén, je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.
Táng a sp., uvádzajú v Restoring and Maintaining Bone in Osteogenic Female Rat Skeleton: I. Changes in Bone Mass and Structure, J. Bone Minerál Research 7(9), str.1093-1104, 1992, údaje vztiahnuté ku koncepcii úbytku, obnovy a zachovania (LRM) ako praktického prístupu pre reverziu stávajúcej osteoporózy. LRM koncepcia využíva na obnovu a výstavbu (+ fáza) anabolické prostriedky s následnou zmenou na použitie prostriedku s overenou schopnosťou zachovávať kosťovú hmotu, aby sa zachovala novo vytvorená kosť (+/- fáza). V štúdii na potkanoch pri použití PGE2 a risedronátu, bifosfonátu bolo preukázané, že väčšinu novo vytvorenej spongióznej a kortikálnej časti kosti indukovanej PGE2 je možné zachovať najmenej 60 dní po prerušení podávania PGE2 podávaním risedronátu.
O PTH je známe, že stimuluje tvorbu a obnovu kosťovej hmoty v osteopenickej kostre potkanov. Množstvo spongióznej kosťovej hmoty a jej súdržnosť: je možné pri ovariektomizovaných (OVX) potkanov ďalej zvýšiť kombinovanou liečbou PTH
- 5 ·· ····
99
9999
99
99
99999
9
9 99
9 9
9 ·· • ·· ····· a estradiolu v porovnaní s liečbou samotným PTH (Shen a sp., Effects of Reciprocal Treatment with Estrogen and Estrogen plus Paratyroid Hormone on Bone Structure and in Ovariectomized Rats, J.Clinical Investigation 1995, 96:2331-2338). Shen a sp. uvádzajú v svojej práci rovnako výsledky použitia kombinácie a/alebo sekvenčného podávania resorpčných prostriedkov a anabolických prostriedkov na liečbu osteoporózy.
Podstata _ vynálezu
Vynález je zameraný na farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu:
a) prvú zlúčeninu, kde uvedená prvá zlúčenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijatelná sol; a
b) druhú zlúčeninu, kde uvedená druhá zlúčenina je hormón prištítnych teliesok alebo jeho biologicky aktívny fragment.
Vynález je ďalej zameraný na farmaceutickú kompozíciu uvedenú bezprostredne v hore uvedenom odseku navyše obsahujúcu farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo.
Vynález je ďalej zameraný na kompozíciu uvedenú v niektorom z prvých dvoch odsekov tohto oddielu, kde uvedenou prvou zlúčeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a uvedenou druhou zlúčeninou hormón prištítnych teliesok 1-34.
Vynález je ďalej zameraný na kompozíciu uvedenú v niektorom z prvých dvoch odsekov tohto oddielu, kde uvedenou prvou zlúčeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a ·· ·· ·· ···· • · • · ·
uvedenou druhou zlúčeninou je hormón prištítnych teliesok 1-38.
Ešte ďalej je vynález zameraný na spôsob liečby, ďalej označovaný ako spôsob A, cicavca trpiaceho muskuloskeletárnou fragilitou, zahŕňajúci podávanie farmaceutickej kompozície uvedenej v prvých štyroch odsekoch tohto oddielu.
Výhodný spôsob liečby podlá vynálezu v rámci spôsobu A, označený ako spôsob B, je spôsob, kde uvedený cicavec je postihnutý osteoporózou.
Ďalší výhodný spôsob liečby v rámci spôsobu A, označený ako spôsob C, je spôsob kde uvedený cicavec je postihnutý osteotómiou, idiopatickým úbytkom kosŕovej hmoty v detskom veku alebo úbytkom koscovej hmoty spojeným s periodontitídou.
Ešte ďalej vynález zahŕňa spôsob liečby, označený ako
T sposob A, pre liečbu cicavca trpiaceho muskuloskeletárnou fragilitou zahŕňajúci podávanie uvedenému cicavcovi:
a) prvej zlúčeniny, kde uvedená prvá zlúčenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijatelná sol; a
b) druhej zlúčeniny, kde uvedená druhá zlúčenina je hormón prištítnych teliesok alebo jeho biologicky aktívny fragment.
Predovšetkým je vynález zameraný na spôsob označený ako spôsob A1, kde prvá zlúčenina a druhá zlúčenina sa podávajú v podstate súčasne.
·· ···· ·· ···· • · • ···
Predovšetkým je vynález rovnako zameraný na spôsob podlá spôsobu A1, a ďalej označovaný ako spôsob D, kde druhá zlúčenina sa podáva počas asi troch mesiacov až asi troch rokov.
Ešte ďalej je vynález zameraný na spôsob podlá spôsobu D, s následným podávaním prvej zlúčeniny počas od asi troch mesiacov do asi troch rokov bez podávania uvedenej druhej zlúčeniny počas uvedeného obdobia od asi troch mesiacov do asi až troch rokov.
Ešte ďalej je vynález zameraný na spôsob podlá spôsobu D, s následným podávaním prvej zlúčeniny dlhší čas ako asi tri roky bez podávania uvedenej druhej zlúčeniny počas uvedeného obdobia dlhšieho ako asi tri roky.
Vynález je rovnako zameraný na spôsob liečby, ďalej označovaný ako spôsob E, cicavca trpiaceho muskulosketárnou fragilitou, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva kompozície uvedenej v prvých troch odsekoch tohto oddielu.
V rámci spôsobu E je výhodný spôsob ktorý sa použije na podporu hojenia kosti po rekonštrukcii obličaje, rekonštrukcii hornej čelisti alebo rekonštrukcii dolnej čelisti, vyvolanie vertebrálnej synostózy, podporu predĺženia dlhej kosti, podporenie rýchlosti hojenia pri použití kosťového štepu alebo fraktúre dlhej kosti alebo na podporu vrastania protetika.
Vo všetkých spôsoboch podlá vynálezu je výhodné, keď uvedený cicavec je človek alebo zvieratá sprevádzajúce človeka. Výraz zviera sprevádzajúce človeka zahŕňa zvieratá chované doma alebo domestikované hospodárske zvieratá ako sú napríklad, ale bez obmedzenia iba na nich, hovädzí dobytok, ovce, fretky, ošípané, kone, hydinu, ryby, králiky, kozy, psi, mačky
| ·· | ···· | ·· | ···· | ·· · | |||
| • · | • | • · | • | • · | ·· | ||
| • | • | • | • | • | ··· | • · | • |
| • | • | • · | • · | • · | • · | • | |
| • · | • · | 9 | • | • | • · | 9 | |
| ·· | ·· | ·· | ··· | ·· | 999 |
a podobne. Medzi osobitne výhodné spôsoby patrí spôsob, kde uvedenými cicavcami sú psi a mačky.
Z všetkých uvedených spôsobov podlá vynálezu je najvýhodnejší spôsob, kde uvedený cicavec je človek.
Vynález rovnako zahŕňa súpravu určenú na liečbu cicavca trpiaceho neuroskeletárnou krehkosťou, ktorá obsahuje:
a) (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo v prvej jednodávkovej liekovej forme;
b) hormón prištítnych teliesok alebo jeho biologicky aktívny fragment a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo v druhej jednodávkovej liekovej forme; a
c) obal.
Vynález je osobitne zameraný na súpravu opísanú v bezprostredne predchádzajúcom odseku, kde uvedená prvá jednodávková lieková forma obsahuje (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-1-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát, a uvedená druhá jednodávková lieková forma obsahuje hormón prištítnych teliesok 1-34.
Vynález je osobitne zameraný na súpravu opísanú v bezprostredne predchádzajúcom odseku, kde uvedená prvá jednodávková lieková forma obsahuje (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát, a uvedená druhá jednodávková lieková forma obsahuje hormón prištítnych teliesok 1-38.
·· ····
- 9 ·· ···· • · • ···
Pre všetky kompozície, spôsoby a zostavy je osobitne výhodné použitie D-tartrátovej soli (-)-cis-6-fenyl-5-(4- (2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu.
Výraz stav prejavujúci sa nízkym množstvom kosťovej hmoty znamená stav, ked’ obsah kosťovej hmoty je nižší ako je obsah zodpovedajúci veku ako je definovaný Svetovou zdravotníckou organizáciou v Assesment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Šerieš 843. V týchto dokumentoch je zahrnutá aj idiopatická osteoporóza v detskom veku a primárna osteoporóza. Liečba osteoporózy zahŕňa rovnako prevenciu alebo zmiernenie dlhotrvajúcich komplikácií ako je pokrivenie chrbta, úbytok telesnej hmotnosti, protetické operácie a prevenciu malfunkcie prostaty. Liečba rovnako zahŕňa zvýšenie rýchlosti hojenia fraktúr kostí a podporu rýchlosti úspešného vraštenia kosťového štepu. Zahrnuté je aj ochorenie periodontu a úbytok alveolárnej kosťovej hmoty.
Výraz stav prejavujúci sa nízkym množstvom kosťovej hmoty sa vzťahuje aj na cicavca, o ktorom je známe, že má významne vyššiu pravdepodobnosť vývoja chorôb uvedených hore, vrátane osteoporózy, ako je pravdepodobnosť priemerná (ako napríklad u žien po menopauze, mužov vo veku nad 60 rokov, a u osôb liečených liečivami o ktorých je známe, že ich vedlajším účinkom je vznik osteoporózy (ako sú glukokortikoidy)).
Pracovníkom v odbore bude iste známe, že výraz kosťová hmota v skutočnosti znamená kosťovú hmotu na jednotku plochy a niekedy (hoci nie celkom správne) sa označuje ako minerálna hustota kosti.
- 10 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ···· · · · • · · · · ··· · · • · ···· · · · · ···· ·· · · · ·· ·· · · ·· · ·· ·
Výraz biologicky aktívny fragment použitý v tomto texte a v pripojených patentových nárokoch znamená podiel materského proteínu, ktorý vykazuje aktivitu pri stanovení spôsobom opísaným ďalej v príklade 1.
Výraz muskuloskeletárna fragilita znamená stav, ktorého subjekt má nízke množstvo kosťovej hmoty a/alebo svalovej hmoty a zahŕňa choroby, poruchy a stavy ako sú, ale bez obmedzenia iba na nich, stavy prejavujúce sa nízkym množstvom kosťovej hmoty, osteoporózou, nízkym množstvom svalovej hmoty, osteotómiou, idiopatickým úbytkom kosťovej hmoty v detskom veku alebo úbytkom kosťovej hmoty spojeným s periodontitídou, ďalej stavy zahŕňajúce hojenie kosti po rekonštrukcii obličaje, po rekonštrukcii hornej čelisti alebo po rekonštrukcii dolnej čelisti a fraktúry kostí. Ďalej tento výraz zahŕňa stavy pri ktorých vzniká rozhranie medzi novo implantovanou protézou a kosťou, kde je potrebné aby došlo k vrastaniu.
Výrazy liečba, liečiť alebo ošetrovať použité v tomto opise zahŕňajú liečebnú, preventívnu (napríklad profylaktickú) a paliatívnu starostlivosť.
Záporné alebo kladné znamienko uvedené v zátvorke a použité v tomto opise v chemickom názvosloví znamená smer otáčania roviny polarizovaného svetla konkrétnym stereoizomérom.
Kompozície podlá vynálezu môžu zahŕňať hydráty zlúčenín použitých v uvedených kompozíciách.
Farmaceutické kompozície a spôsoby podlá vynálezu vedú k vyšším prírastkom kosťovej hmoty, ako sú dosiahnuteľné v rovnakých dávkach samotného (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu ako je opísané hore alebo samotného hormónu prištítnych teliesok alebo jeho biologicky aktívneho fragmentu ako je opísané hore. Kombinácie týchto zlúčenín teda zvyšujú množstvo kosťovej hmoty a znižujú tak počet fraktúr viac ako je dosiahnutelné ktoroukolvek z uvedených zložiek samotných. Vynález tak významne prispieva odboru poskytnutím kompozícií a spôsobov, ktoré vedú k zvýšeniu a zachovaniu kosťovej hmoty a je možné ich použiť na prevenciu, retardáciu a/alebo regresiu osteoporózy a príbuzných chorôb kostí.
Ďalšie vlastnosti a výhody vynálezu sú zrejmé z opisu vynálezu a z pripojených patentových nárokov.
Podrobný opis vynálezu
Prvou zlúčeninou podlá vynálezu je (-)-cis-6-fenyl-5-[4“ (2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, vzorca (I):
(-) -cis-6-f enyl-5- [ 4- (2-pyrolidin-l-yl-etoxy) -fenyl ] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a jeho farmaceutický prijatelné soli sa pripravia spôsobom podlá udeleného U.S. patentu č. 5 552 412, ktorý je už uvedený hore.
·· ···· ·· ···· • · • ··· (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát sa pripraví spôsobom opísaným v odseku bezprostredne uvedenom hore alebo alternatívne spôsobom opísaným v International Patent Application Publication č. WO 97/16434 prijatej v USA, ktorá je včlenená do tohto opisu odkazom.
Druhou zlúčeninou podľa vynálezu je hormón prištítnych teliesok (Sigma Chemical Company, 3050 Spruce Street, St.Louis, Missouri, 63103, pozri katalóg firmy a pripojené odkazy) alebo jeho biologicky aktívny fragment, ktorý je rovnako dostupný od firmy Sigma Chemical Company, 3050 Spruce street, St.Louis, Missouri, 63103, (pozri katalóg firmy a pripojené odkazy). Osobitne výhodný hormón prištítnych teliesok je hormón prištítnych teliesok 1-34, ktorý je možné získať rovnako od firmy Sigma Chemical Company na adrese uvedenej hore. Ďalší osobitne výhodný hormón prištítnych teliesok je hormón prištítnych teliesok 1-38, ktorý je možné získať takisto od firmy Sigma Chemical Company na adrese uvedenej hore.
Okrem toho, keď zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli používané v kompozíciách a v spôsoboch podľa vynálezu tvoria hydráty alebo solváty, tak uvedené hydráty a solváty vynález rovnako zahŕňa.
Farmaceutické kombinácie a spôsoby podľa vynálezu sú prispôsobené na terapeutické použitie do formy prostriedkov, ktoré buď aktivujú premenu kostí alebo zabraňujú resorpcii kostí alebo zvyšujú tvorbu kostí u cicavcov, najmä ľudí. Pretože uvedené funkcie veľmi tesne súvisia s vývojom osteoporózy a príbuzných chorôb kostí, uvedené kombinácie vďaka ich účinkom na kosť je možné používať na prevenciu, zastavenie, regresiu alebo reverziu osteoporózy.
···· ·· ···· ·· ·· · · · · ··· • · · · · ··· · · ···· ·· · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ···
Vhodnosť kompozícií a spôsobov podlá vynálezu ako liečivých prípravkov na liečbu muskuloskeletárnej fragility (napríklad stavov vykazujúcich nízke množstvo kosťovej hmoty alebo nízke množstvo svalovej hmoty, ktoré zahŕňajú osteoporózu) u cicavcov (napríklad človeka) je preukázaná aktivitou zlúčenín podlá vynálezu v konvenčných stanoveniach uvedených v U.S. patente č. 5 552 412. Ďalší dôkaz vhodnosti predloženej kombinácie podlá vynálezu je podaný v príklade 1 uvedenom d’alej. Tieto stanovenia poskytujú možnosti porovnania aktivít zlúčenín podlá vynálezu vzájomne medzi sebou a s aktivitami ďalších známych zlúčenín. Výsledky uvedených porovnaní sú vhodné na stanovenie dávok pre cicavca vrátane človeka, vhodných na liečbu uvedených chorôb.
Podávanie zlúčenín podlá vynálezu je možné realizovať každým vhodným spôsobom, pri ktorom dochádza k prevodu zlúčeniny zahrnutej v kombinácii podlá vynálezu systémovým a/alebo miestnym spôsobom. Uvedené spôsoby zahŕňajú orálne, parenterálne, intraduodenálne a podobné aplikačné cesty. Všeobecne sa zlúčeniny podlá vynálezu podávajú orálne, ale je možné použiť aj parenterálne podanie (napríklad podanie intravenózne, intramuskulárne, transkutánne, subkutánne alebo intramedulárne), napríklad vtedy, keď je orálne podanie nevhodné pre cielenú oblasť alebo keď pacient nie je schopný liečivo orálne prijať. Uvedené dve rozdielne zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať súčasne, alebo sekvenčne v hocijakom poradí, alebo vo forme jedného liečivého prípravku obsahujúceho prvú zlúčeninu ako je opísaná hore a druhú zlúčeninu ako je opísaná hore a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo.
V každom liečenom prípade však bude dávka a časové intervaly podávania zlúčenín samozrejme závisieť od subjektu liečby, od závažnosti stavu, od spôsobu podávania a od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Z dôvodov variability pacientov je možné ako vodidlo použiť dávky nižšie, a lekár môže dávky liečiva upravovať na dosiahnutie aktivity (napríklad na dosiahnutí prírastku kosťovej hmoty), ktorú lekár bude pokladať pre konkrétneho pacienta za dostatočnú. Na posúdenie stupňa poža- • dovanej aktivity musí lekár zvážiť viac rôznych faktorov ako je východisková hodnota množstva kosťovej hmoty, vek pacienta, • výskyt predchádzajúcich chorôb rovnako tak ako súčasný výskyt iných chorôb (napríklad kardiovaskulárnych). Napríklad podávanie (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu môže mať kardiovaskulárne prospešné účinky, najmä u žien po menopauze. V nasledujúcich odsekoch sú uvedené výhodné dávkové rozmedzia rôznych zložiek podlá vynálezu.
Účinná dávka (-)-cis-6-fenyl-5-4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu je v rozmedzí od 0,0001 do 100 mg/kg/deň, výhodne v rozmedzí 0,001 až 10 mg/kg/deň.
Účinná dávka hormónu prištítnych teliesok je v rozmedzí od 0,0001 do 10 mg/kg/deň, výhodne je v rozmedzí 0,001 až 1,0 mg/kg/deň.
Keď sa podlá vynálezu použije D-tartrátová sol alebo iná farmaceutický prijatelná sol každej z hore uvedených zlúčenín, pracovník skúsený v odbore lahko vyráta pomocou molekulovej hmotnosti účinnú dávku na základe pomeru molekulových hmotností. Keď sa podlá vynálezu použije biologicky aktívny fra, gment hormónu prištítnych teliesok, pracovník skúsený v odbore bude schopný určiť účinné dávky porovnaním aktivít hormónu prištítnych teliesok a jeho biologicky aktívnych fragmentov spôsobom stanovení opísaným v príklade 1 tohto opisu.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné všeobecne podávať vo forme farmaceutickej kompozície obsahujúcej najmenej jednu zo
| ·· | ···· | • · | ||
| • | • | • | • · | |
| • · | • | • | • | |
| • · | • · | • · | ||
| • | • | • · | • | • |
| ·· | ·· | • · |
| ···· | ·· · |
| • | • · ·· |
| ··· | • · · |
| • | • · · · |
| 9 | • · · |
| ·· · | ·· ··· |
zlúčenín podlá vynálezu alebo ich farmaceutický prijatelných solí spoločne farmaceutický prijatelným nosičom alebo riedidlom. Zlúčeniny podlá vynálezu a ich farmaceutický prijatelné soli tak môžu byť podávané samostatne alebo spoločne pomocou ktorejkolvek obvyklej orálnej, parenterálnej alebo transdermálnej liekovej formy. Pri oddelenom podávaní sa vykoná podanie druhej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijatelnej soli podlá vynálezu následne.
Na orálne podávanie môže farmaceutická kompozícia byť vo forme roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, toboliek, práškov a podobne. Tablety môžu obsahovať rôzne prísady ako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý spoločne s rôznymi prostriedkami ovlpyvňujúcimi rozpadavosť ako je škrob a výhodne škrob zemiakový alebo škrob tapiokový a určité komplexné kremičitany, spoločne so spojivami ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Často je vhodné na účel tabletovania použitie klzných prostriedkov ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talk. Pevné kompozície podobného typu sa používajú tiež ako náplne do mäkkých a tvrdých želatínových toboliek; výhodné zložky použité v tejto súvislosti zahŕňajú laktózu alebo mliečny cukor, rovnako tak ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Keď je potrebné pripraviť vodné suspenzie a/alebo tinktúry určené na orálne podanie, zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijatelné soli podía vynálezu je možné spojovať s rôznymi sladiacimi prostriedkami, prostriedkami korigujúcimi chuť a vôňu, farbivami, emulgačnými a/alebo suspendačnými prostriedkami, a rovnako riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a rôzne ich podobné kombinácie.
Na parenterálne podanie je možné použiť roztoky v sezamovom alebo v podzemnicovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole a rovnako sterilné vodné roztoky zodpovedajúcich solí
| ·· < · | ···· • | ·· • · | ···· • | ·· • · | • ·· | ||
| • | • | • | ··· | • | • | • | |
| • · | • | • · | • | • | • · | • | • |
| • · ·· | • · ·· | • · ·· | • ··· | • · ·· | • ··· |
rozpustných vo vode. Uvedené vodné roztoky môžu byť vhodne tlmené, ked’ je je to potrebné, a tekuté riedidlo sa najskôr izotonizuje na primeraný solný roztok alebo glukózou. Uvedené vodné roztoky sú osobitne vhodné na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. Sterilné vodné média na uvedené použitie je možné lahko pripraviť štandardnými spôsobmi známymi pracovníkom v odbore.
Na účely transdermálneho (napríklad topického) podanie, je možné použiť zriedené vodné alebo čiastočne vodné roztoky (zvyčajne s koncentráciou asi 0,1 % až 5 %) inak pripravené obdobne ako hore uvedené parenterálne roztoky.
Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických kompozícií obsahujúcich určité množstvá každej aktívnej zložky sú známe a pracovníkom v odbore budú na základe tohto opisu zrejmé. Príklady uskutočnenia sú uvedené napríklad v Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. vydanie (1990).
Farmaceutické kompozície podlá vynálezu môžu obsahovať 0,1 % - 95 % kombinácie zlúčenín alebo ich farmaceutický prijatelných solí podlá vynálezu, výhodne 1 % - 70 %. V každom prípade kompozícia alebo prípravok určený na podávanie, obsahuje zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijatelné soli podlá vynálezu v množstve účinnom na liečbu choroby/stavu subjektu, ktorý má byť liečený.
Pretože vynález zahŕňa liečbu kombináciou dvoch aktívnych zložiek, ktoré je možné podávať oddelene, vynález rovnako zahŕňa kombináciu samostatných farmaceutických kompozícií v jednej súprave. Uvedená súprava potom obsahuje dve samostatné farmaceutické kompozície: (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho
| ·· | ···· • • | • · • · • · | ···· • ··· | ·· | • · | ||
| • • | • • | • • | • • | ||||
| • | • | • · | • · | • | • | • | |
| ·· | ·· | ·· | ··· | ·· | ·· |
farmaceutický prijateľnú soľ, a hormón prištítnych teliesok alebo jeho biologicky aktívny fragment. Uvedenú súpravu tvorí kontejner na uvedené samostatné kompozície uchovávané v obaloch ako sú fľaštičky pre delené formy alebo fóliové obaly pre delené formy, avšak každá jednotlivá kompozícia môže byť aj v jednom obale.
Zvyčajne uvedená súprava obsahuje priloženú informáciu pre podávanie jednotlivých zložiek. Forma súpravy je predovšetkým výhodná v prípadoch, kde je výhodné jednotlivé zložky podávať v rôznych podávacích liekových formách (napríklad orálne a parenterálne), v rôznych intervaloch podávania, alebo ked’ ošetrujúci lekár potrebuje stanoviť dávku jednotlivých zložiek danej kombinácie.
Príkladom takej súpravy je takzvané blistrové balenie. Blistrové balenia sú obaly pracovníkom odbore obalovej techniky dobre známe, a ako obaly jednodávkových liekových foriem (tabliet, toboliek a podobne) majú značné použitie. Všeobecne sú blistrové balenia tvorené podkladovým listom z relatívne tuhého materiálu pokrytého fóliou, výhodne priehľadnou fólií z plastickej hmoty. Počas spracovania pri balení sa v plastickej fólii tvoria výstupky. Tieto výstupky majú tvar a veľkosť tabliet alebo toboliek určených na balenie. Potom sa tablety alebo tobolky umiestnia do výstupkov a podkladový list z pomerne tuhého materiálu sa spojí s tou stranou fólie z plastickej hmoty, ktorá je naproti vytvoreným výstupkom. Výsledkom je, že tablety alebo tobolky sú utesnené vo výstupkoch medzi fóliou z plastickej hmoty a podkladovým listom. Výhodné je, aby pevnosť podkladového listu bola taká, aby tablety alebo tobolky bolo možné vyberať z blistrového balenia ručným tlakom na výstupky pri ktorom sa v podkladovom liste tvoria.otvory v mieste zodpovedajúcom výstupkom. Tablety alebo tobolky je potom možné vyberať uvedenými otvormi.
| ·· ···· • · · • · · | ·· • · • · | ···· • ··· | ·· · | |
| • · • · | • · | |||
| ·· ·· | • · | ··· | ·· | ·· |
Takisto je žiadúce zostavu opatriť vloženým štítkom slúžiacim na podporu pamäti, napríklad vo forme číslic v blízkosti tabliet alebo toboliek, kde tieto čísla zodpovedajú dňom dávkovacej schémy, kedy je príslušne označené tablety alebo tobolky nutné požiť. Ďalším príkladom takej pomôcky na podporu pamäti je kalendár vytlačený na štítok napríklad vo forme prvý týždeň, pondelok, utorok, ..atd’.., druhý týždeň, pondelok, utorok ... a podobne, iiahko zrozumitelné sú aj ďalšie také pomôcky slúžiace na podporu pamäti pri podávaní liečiva. Denná dávka môže zahŕňať podanie jednej tablety alebo tobolky v určitý deň alebo niekolkých piluliek alebo toboliek v určitý deň. Rovnako dennú dávku ŠERM môže tvoriť jedna tableta alebo jedna tobolka, zatial čo dennú dávku hormónu prištítnych teliesok alebo jeho biologicky aktívneho fragmentu môže tvoriť niekolko tabliet alebo toboliek. Uvedená pomôcka na podporu pamäti musí túto skutočnosť odrážať.
Ďalšie špecifické rozpracovanie vynálezu zahŕňa použitie dávkovača určeného na dávkovanie denných dávok po jednej dávke na zaistenie ich určeného použitia. Výhodne je dávkovač opatrený pomôckou na podporu pamäti tak, aby sa ďalej ulahčila kompliancia s dávkovacou schémou. Príkladom uvedenej pomôcky na podporu pamäti je mechanický počítač indikujúci počet denných dávok už odobraných. Ďalším príkladom uvedenej pomôcky na podporu pamäti je mikročip opatrený batériou a spojený s počítacím zariadením na báze tekutých kryštálov alebo poskytujúcim akustický signál, ukazujúi, kedy posledná denná dávka bola odobraná a/alebo upozorňujúci potrebu odobrať ďalšiu dávku.
• · · · • · · · ·· · ·· ···· ·· • · ·
• · · ·· ···
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Samice potkanov S-D staré 6,5 mesiacov boli simulovane operované (n=18) alebo ovariektomizované (OVX) (n=42). Šesť dní po operácii bolo deväť simulovane operovaných potkanov a sedem OVX potkanov usmrtených na porovnávacie hodnotenie pred liečbou, zatial čo zvyšok OVX potkanov bol liečený buď podaním PTH (40 μ9/Ί^/άβή subkutánnou (s.c.) injekciou v 0,1% roztoku hovädzieho séra (BSA)), (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olom (0,1 mg/kg/deň orálnou sondou (o.g.) v 5% etanole/vode) alebo kombinácie obidvoch zložiek (PTH v dávke 40 μg/kg/deή s.c. injekciou a (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu v dávke 0,1 mg/kg/ deň) počas 60 dní. Všetkým potkanom bola 12 a 2 deň pred pitvou podaná subkutánnou injekciou dávka 10 mg/kg kalceínu (Sigma Chemical Co, St.Louis, MO). Pre proximálnu rastovú časť holennej kosti bol štandardnými statickými a dynamickými histomorfometrickými spôsobmi stanovený objem trabekulárnej kosti (TBV, %), percentá klasifikovaného perimetru (L.Pm, %), percentá perimetru osteoklastu (Oc.Pm, %), a pomer rýchlosti tvorby kosti/objemom kosti (BFR/BV, %/yr) (Parfitt A.M. a sp., Bone histomorphometry: Standardization of nomenclature, symbols, and units, J.Bone Miner.Res.2:595-610, 1997). Iniciálna maximálna záťaž a pevnosť rastovej trabekulárnej časti distálnej kosti stehennej boli stanovené vrúbkovacím testom vykonaným známym spôsobom (Meng X.W. a sp., Temporal expression of anabolic action of PTH in cancelellous bone of ovariectomized rats, J.Bone Miner.Res., 11:421-429, 1996).
| ···· | ·· | ···· | ·· | ||||
| • | • | • | • | • | • | • · | • · |
| • | • | • | • | • | ··· | • · | |
| • | • | • · | • | • | • | • · | |
| ·· | ·· | ·· | ··· | ·· | ·· |
Výsledky testu a diskusia
Pri OVX potkanoch dochádza po 60 dňoch k významnému zníženiu TBV (-61 %), iniciálnej maximálnej záťaže (-73 %), a pevnosti (-70 %) a významnému zvýšeniu L.Pm ( + 78 %), Oc.Pm (+ 100 %), Oc.N. (+ 76 %), a BFR/BV (+127 %) v porovnaní so skupinou potkanov so simulovanou operáciou. Liečba pomocou PTH obnovuje TBV a hodnotu iniciálnej maximálnej záťaže a pevnosti na približné hodnoty pri potkanoch so simulovanou operáciou zvýšením tvorby kosti a znížením resorpcie kosti. Liečba pomocou (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu významne zvyšuje ako tvorbu kosti tak resorpciu kosti a menej významne zvyšuje TBV (+9 %) a iniciálnu maximálnu zaťaž (+82 %) v porovnaní s kontrolnou skupinou OVX. Kombinovaná liečba pomocou PTH a (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-olu významne zvyšuje TBV (+24 %) a iniciálnu max. záťaž (+86 %), väčším znížením kosťovej resorpcie oproti tvorbe kosti a to v porovnaní s liečbou samotným PTH. Pri skupine liečenej kombinovanou liečbou dochádza k významnému zvýšeniu ako TBV tak iniciálnej maximálnej záťaže v porovnaní so skupinou so simulovanou operáciou. Pri všetkých potkanoch liečených (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olom dochádza k významnému zníženiu hladiny cholesterolu v sére, zatial čo pri skupine liečenej samotným PTH k tomuto zníženiu v porovnaní s OVX kontrolnou skupinou nedochádza.
Z týchto výsledkov vyplýva, že kombinovaná liečba pomocou
PTH a (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olom vedie pri potkanoch s osteopéniou vyvolanou OVX ako k obnove kosťovej hmoty tak k jej pevnosti, a navyše pridáva podiel spongióznej kosťovej hmoty proximálnej tíbii a distálnemu femuru týchto potkanov.
| ·· ···· • · · • · · | ·· • · • · | ···· • ··· | ·· • · • · | • · |
| ·· ·· | ·· | ··· | ·· | ·· |
(-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol podporuje účinky PTK pre obnovu kosti väčšou inhibíciou resorpcie kosti oproti tvorbe kosti. Tieto výsledky jasne preukazujú synergický účinok kombinovanej liečby anabolických prostriedkov ako je kombinácia PTH a (-)-cis-6fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu na zvieracom modele úbytku kosťovej hmoty po menapauze pomocou vyvolanej osteopénie kostry.
Je nutné si uvedomiť, že vynález nie je obmedzený jednotlivými uskutočneniami vynálezu uvedenými v tomto opise, ale že sú možné ďalšie modifikácie a variácie, bez toho aby došlo k odchýleniu od myšlienky a rozsahu nového prístupu podľa vynálezu.
Claims (33)
1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa • t ý m, že obsahuje * a) prvú zlúčeninu, kde uvedená prvá zlúčenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ; a
b) druhú zlúčeninu, kde uvedená druhá zlúčenina je hormón prištítnych teliesok alebo jeho biologicky aktívny fragment.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y z nadujúca sa tým, že prvou zlúčeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-ol-D-tartrát a druhou zlúčeninou je hormón prištítnych teliesok 1-34.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že prvou zlúčeninou je (-)-cis-6- a -fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a druhou zlúčeninou je hormón . prištítnych teliesok 1-38.
-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a uvedená druhá zlúčenina je hormón prištítnych teliesok 1-38.
-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a uvedená druhá zlúčenina je hormón prištítnych teliesok 1-34.
5. Spôsob liečby cicavca trpiaceho muskuloskeletárnou fragilitou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie kompozície podľa nároku 1 uvedenému cicavcovi.
·· ···· ·· • · ·· • · · · • · · ·· • · · ·· ·· ·· ·· ·· ···· ·· • ♦ · · · · • · ··· ·e • · · · ·· • · · ·· ·· ····· ·
6. Spôsob podlá nároku 5,vyznačujúci sa tým, že prvou zlúčeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy )-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a druhou zlúčeninou je hormón prištítnych teliesok 1-34.
7. Spôsob podlá nároku 5,vyznačujúci sa tým, že prvou zlúčeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-y1-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a druhou zlúčeninou je hormón prištítnych teliesok 1-38.
8. Spôsob podlá nároku 5,vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec trpí osteoporózou.
9. Spôsob podlá nároku 5,vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec trpí osteotómiou, idiopatickým úbytkom kosťovej hmoty v mladom veku alebo úbytkom kosťovej hmoty spojeným s periodontitídou.
10. Spôsob podlá nároku 5,vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečbu fraktúry kosti, hojenie kosti po rekonštrukcii obličaje, rekonštrukcii hornej čelisti alebo rekonštrukcii dolnej čelisti, vyvolanie vertebrálnej synostózy alebo na podporu predĺženia dlhej kosti, podporenie rýchlosti hojenia pri aplikácii kosťového štepu alebo na podpore vrastania protetika.
11. Spôsob podlá nároku 10,vyznačujúci sa tým, že sa lieči fraktúra kosti človeka.
12. Spôsob podlá nároku 8,vyznačujúci sa tým, že sa lieči osteoporóza človeka.
·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ··
13. Spôsob liečby cicavca trpiaceho muskuloskeletárnou fragilitou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie uvedenému cicavcovi • a) prvej zlúčeniny, kde uvedená prvá zlúčenina je (-)—cis—6—fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8- • -tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijatelná sol; a
b) druhej zlúčeniny, kde uvedená druhá zlúčenina je hormón prištítnych teliesok alebo jeho biologicky aktívny fragment.
14. Spôsob podlá nároku 13,vyznačujúci sa tým, že prvá a druhá zlúčenina sa podávajú v podstate súčasne .
15. Spôsob podlá nároku 13,vyznačujúci sa tým, že druhá zlúčenina sa podáva počas od asi troch mesiacov do asi troch rokov.
16. Spôsob podlá nároku 15,vyznačujúci sa tým, že nasleduje podávanie prvej zlúčeniny počas od asi troch mesiacov do asi troch rokov bez podávania druhej zlúčeniny v uvedenom období od asi troch mesiacov do asi troch rokov.
» ,
17. Spôsob podlá nároku 15,vyznačujúci sa tým, že nasleduje podávanie prvej zlúčeniny dlhší čas ako asi tri roky bez podávania druhej zlúčeniny v uvedenom období dlhšom ako asi tri roky.
18. Spôsob podlá nároku 13,vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec trpí osteoporózou.
19. Spôsob podlá nároku 18,vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec je človek.
•
20. Spôsob podlá nároku 13 vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec trpí osteotómiou, idiopatickým » úbytkom kosťovej hmoty v mladom veku alebo úbytkom kosťovej hmoty spojeným s periodontitídou.
21. Spôsob podlá nároku 13,vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečbu fraktúry kosti, hojenie kosti po rekonštrukcii obličaje, rekonštrukcii hornej čelisti alebo rekonštrukcii dolnej čelisti, vyvolanie vertebrálnej synostózy alebo na podporu predĺženia dlhej kosti, podporenie rýchlosti hojenia pri aplikácii kosťového štepu alebo na podporu vrastania protetika.
22. Spôsob podlá nároku 21,vyznačujúci sa tým, že sa lieči fraktúra kosti človeka.
a) (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo v prvej jednodávkovej liekovej forme;
b) hormón prištítnych teliesok alebo jeho biologicky aktívny fragment a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo v druhej jednodávkovej liekovej forme; a
c) obal.
24. Súprava podlá nároku 23,vyznačujúca sa tým, že prvá jednodávková lieková forma obsahuje (-)-cis-6-f enyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a druhá jednodávková lieková forma obsahuje hormón prištítnych teliesok 1-34.
25. Súprava podlá nároku 23,vyznačujúca sa tým, že prvá jednodávková lieková forma obsahuje (-)-cis-6-f enyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a druhá jednodávková lieková forma obsahuje hormón prištítnych teliesok 1-38.
26. Použitie farmaceutickej kompozície podlá nároku 1 na prípravu liečiva na liečbu cicavca trpiaceho muskuloskeletárnou fragilitou.
27. Použitie podlá nároku 26, kde uvedená prvá zlúčenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-
28. Použitie podlá nároku 26, kde uvedená prvá zlúčenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-
29. Použití podlá nároku 26, kde uvedený cicavec trpí osteoporózou.
30. Použitie podlá nároku 26, kde uvedený cicavec trpí osteotómiou, idiopatickým úbytkom kosťovej hmoty v mladom veku alebo úbytkom kosťovej hmoty spojeným s periodontitídou.
31. Použitie podľa nároku 26 na liečbu fraktúry kosti, hojenie kosti po rekonštrukcii obličaje, rekonštrukcii hornej čelisti alebo rekonštrukcii dolnej čelisti, na vyvolanie vertebrálnej synostózy alebo na podporu predĺženia dlhej kosti, podporenie rýchlosti hojenia pri aplikácii kosťového štepu alebo na podporu vrastania protetika.
32. Použitie podľa nároku 31, kde sa lieči fraktúra kosti človeka.
33. Použitie podľa nároku 29 kde sa lieči osteoporóza človeka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8947998P | 1998-06-16 | 1998-06-16 | |
| PCT/IB1999/000949 WO1999065482A1 (en) | 1998-06-16 | 1999-05-26 | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18922000A3 true SK18922000A3 (sk) | 2001-09-11 |
Family
ID=22217879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1892-2000A SK18922000A3 (sk) | 1998-06-16 | 1999-05-26 | Terapeutick kombincie obsahujce selektvny modultor receptorov estrognu a hormn prittnych teliesok |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6132774A (sk) |
| EP (1) | EP1094808A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002518323A (sk) |
| KR (1) | KR20010052818A (sk) |
| CN (1) | CN1305373A (sk) |
| AP (1) | AP9901580A0 (sk) |
| AR (1) | AR018867A1 (sk) |
| AU (1) | AU3725999A (sk) |
| BG (1) | BG105125A (sk) |
| BR (1) | BR9911228A (sk) |
| CA (1) | CA2335078A1 (sk) |
| CO (1) | CO5070584A1 (sk) |
| EA (1) | EA200001199A1 (sk) |
| GT (1) | GT199900066A (sk) |
| HN (1) | HN1999000063A (sk) |
| HR (1) | HRP20000858A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0102759A3 (sk) |
| ID (1) | ID26873A (sk) |
| IL (1) | IL139588A0 (sk) |
| IS (1) | IS5719A (sk) |
| MA (1) | MA26649A1 (sk) |
| NO (1) | NO20006313L (sk) |
| NZ (1) | NZ508039A (sk) |
| OA (1) | OA11566A (sk) |
| PA (1) | PA8471201A1 (sk) |
| PE (1) | PE20000644A1 (sk) |
| PL (1) | PL344982A1 (sk) |
| SK (1) | SK18922000A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN99119A1 (sk) |
| TR (1) | TR200003567T2 (sk) |
| UA (1) | UA60367C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999065482A1 (sk) |
| YU (1) | YU75800A (sk) |
| ZA (1) | ZA993972B (sk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| US20020107230A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-08-08 | Waldon R. Forrest | Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction |
| US20030191096A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Leonard Thomas W. | Method of hormonal therapy |
| RU2422450C2 (ru) | 2003-11-19 | 2011-06-27 | Метабазис Терапеутикс, Инк. | Новые фосфорсодержащие тиромиметики |
| AU2005308575A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| US7790745B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinoline LXR Modulators |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| EP2094643B1 (en) | 2006-12-01 | 2012-02-29 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| US20120046364A1 (en) | 2009-02-10 | 2012-02-23 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use |
| TW201043595A (en) * | 2009-03-13 | 2010-12-16 | Organon Nv | Tetrahydronaphthalen-2-ol derivatives |
| DE102010027016A1 (de) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Universitätsklinikum Jena | Steroid-Styrylfarbstoff-Konjugate zur Simulation und direkten lichtoptischen Detektion des Verhaltens von Steroiden im lebenden biologischen Gewebe und in Gegenwart von steroidbindenden Proteinen |
| CN111067907A (zh) * | 2018-10-18 | 2020-04-28 | 常州大学 | 孕激素在抑制血管内皮生长因子表达中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254595A (en) * | 1988-12-23 | 1993-10-19 | Elf Sanofi | Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| TW432073B (en) * | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
-
1999
- 1999-04-29 PA PA19998471201A patent/PA8471201A1/es unknown
- 1999-05-03 HN HN1999000063A patent/HN1999000063A/es unknown
- 1999-05-10 GT GT199900066A patent/GT199900066A/es unknown
- 1999-05-26 BR BR9911228-0A patent/BR9911228A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-26 KR KR1020007014141A patent/KR20010052818A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-05-26 EP EP99919491A patent/EP1094808A1/en not_active Withdrawn
- 1999-05-26 WO PCT/IB1999/000949 patent/WO1999065482A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-05-26 AU AU37259/99A patent/AU3725999A/en not_active Abandoned
- 1999-05-26 SK SK1892-2000A patent/SK18922000A3/sk unknown
- 1999-05-26 IL IL13958899A patent/IL139588A0/xx unknown
- 1999-05-26 PL PL99344982A patent/PL344982A1/xx unknown
- 1999-05-26 UA UA2000127244A patent/UA60367C2/uk unknown
- 1999-05-26 YU YU75800A patent/YU75800A/sh unknown
- 1999-05-26 OA OA1200000340A patent/OA11566A/en unknown
- 1999-05-26 NZ NZ508039A patent/NZ508039A/xx unknown
- 1999-05-26 HU HU0102759A patent/HUP0102759A3/hu unknown
- 1999-05-26 US US09/424,010 patent/US6132774A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-26 JP JP2000554362A patent/JP2002518323A/ja active Pending
- 1999-05-26 CA CA002335078A patent/CA2335078A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-26 CN CN99807345A patent/CN1305373A/zh active Pending
- 1999-05-26 ID IDW20002626A patent/ID26873A/id unknown
- 1999-05-26 EA EA200001199A patent/EA200001199A1/ru unknown
- 1999-05-26 TR TR2000/03567T patent/TR200003567T2/xx unknown
- 1999-06-10 AP APAP/P/1999/001580A patent/AP9901580A0/en unknown
- 1999-06-14 PE PE1999000526A patent/PE20000644A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 TN TNTNSN99119A patent/TNSN99119A1/fr unknown
- 1999-06-15 MA MA25623A patent/MA26649A1/fr unknown
- 1999-06-15 AR ARP990102846A patent/AR018867A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 ZA ZA9903972A patent/ZA993972B/xx unknown
- 1999-06-16 CO CO99037623A patent/CO5070584A1/es unknown
-
2000
- 2000-11-21 IS IS5719A patent/IS5719A/is unknown
- 2000-12-12 NO NO20006313A patent/NO20006313L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 HR HR20000858A patent/HRP20000858A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-08 BG BG105125A patent/BG105125A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Muñoz-Torres et al. | Calcitonin therapy in osteoporosis | |
| RU2636498C2 (ru) | Способы лечения и/или подавления прироста массы | |
| US7030157B2 (en) | Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins | |
| CA2923422C (en) | Use of a ppar-delta agonist for treating muscle atrophy | |
| US20010056099A1 (en) | Method of reducing morbidity and the risk of mortality | |
| SK18922000A3 (sk) | Terapeutick kombincie obsahujce selektvny modultor receptorov estrognu a hormn prittnych teliesok | |
| AU753477B2 (en) | A combined pharmaceutical preparation comprising parathyroid hormone and a bone resorption inhibitor | |
| SK18912000A3 (sk) | Terapeutické kombinácie obsahujúce selektívny modulátor receptorov estrogénu (serm) a sekretagogum rastového hormónu (ghs) nanie muskuloskeletárnej slabosti | |
| US6284773B1 (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin E2 | |
| WO1999065488A1 (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
| CZ20004678A3 (cs) | Terapeutické kombinace obsahující selektivní modulátor receptorů estrogenů a hormon příštítných tělísek | |
| MXPA00012728A (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone | |
| Keam et al. | Prevention and treatment of osteoporosis in postmenopausal women: defining the role of alendronate | |
| CZ20004679A3 (cs) | Terapeutické kombinace (selektivních) modulátorů estrogenního receptoru (ŠERM) a prostředků podporujících sekreci růstového hormonu (GHS) pro léčbu muskuloskeletární fragility | |
| MXPA99005564A (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin e2 | |
| AU2002300896B2 (en) | Method of enhancing bone mineral density | |
| Chesnut III et al. | Clinical Utilization of Salmon Calcitonin in the Treatment of Osteoporosis: Rationale, Supportive Data, and Considerations for the Future | |
| Sirsikar et al. | Prevention and Management of Postmenopausal Osteoporosis | |
| McCoy | Pharmacologic management of osteoporosis | |
| Chesnut III et al. | Rationale, Supportive Data, and Considerations for the Future |