SK286240B6 - Protinádorové látky, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Protinádorové látky, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286240B6
SK286240B6 SK1251-2000A SK12512000A SK286240B6 SK 286240 B6 SK286240 B6 SK 286240B6 SK 12512000 A SK12512000 A SK 12512000A SK 286240 B6 SK286240 B6 SK 286240B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
hydrogen
alkanoyl
carboxy
Prior art date
Application number
SK1251-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK12512000A3 (sk
Inventor
Trevor C. Mcmorris
Michael J. Kelner
Original Assignee
The Regents Of The University Of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Regents Of The University Of California filed Critical The Regents Of The University Of California
Publication of SK12512000A3 publication Critical patent/SK12512000A3/sk
Publication of SK286240B6 publication Critical patent/SK286240B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/497—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), kde významy R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 a ďalších substituentov sú definované v opise, a ich farmaceuticky prijateľné soli. Opísané sú aj medziprodukty a spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) a spôsoby inhibície nádorového rastu alebo liečby rakoviny podávaním jednej alebo viacerýchzlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II).

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka chemoterapeutických činidiel, ktoré inhibujú rast nádoru, najmä rast tuhých nádorov, a ktoré majú adekvátny terapeutický index na účinnú in vivo liečbu.
Doterajší stav techniky
Zoznam humánnych rakovín, pri ktorých hrá chemoterapia dominantnú úlohu pri predlžovaní prežívania, ktoré prekračuje očakávanú dĺžku života, zahŕňa Burkitov lymfóm, akútnu lymfocytovú leukémiu a Hodgkinovu chorobu, spolu s približne 10 až 15 typmi iných nádorov. Pozri napríklad A. Golden a ďalší, Eur. J. Cancer, 17, 129 (1981) (tabuľka 1). Hoci rýchlosť liečby týchto rakovín ilustruje úroveň úspechu skríningových systémov pri selekčných protinádorových činidlách, ktoré sú účinné u ľudí, tieto responzívne nádory predstavujú len malý podiel rôznych typov rakoviny, a najmä, je len relatívne málo liečiv, ktoré sú vysoko účinné proti tuhým nádorom, ako nádorom vaječníkov, nádorom prsníka, pľúcnym nádorom a podobne. Takéto liečivá zahŕňajú cyklofosfamid, adriamycín, 5-FU, hexametylmelamín a podobne. Takže u pacientov s mnohými typmi malignít pretrváva významné riziko recidívy a mortality.
Po recidíve je možné niektorých pacientov znovu uviesť do remisie prostredníctvom ich počiatočného spôsobu liečby. Ale často sú potrebné vyššie dávky počiatočného chemoterapeutického činidla alebo použitie ďalších činidiel, z čoho vyplýva, že sa vyvinula aspoň čiastočná rezistencia na liečivo. Zo súčasných dôkazov vyplýva, že rezistencia na liečivo sa môže vyvinúť zároveň pre niekoľko činidiel vrátane činidiel, ktorým pacient nebol vystavený. Vývoj nádorov rezistentných proti viacerým liečivám (mdr) môže byť funkciou štruktúry nádoru a predstavuje hlavnú príčinu zlyhania liečby. Aby sa prekonala táto rezistencia na liečivá, je možné použiť vysokodávkovú chemoterapiu s ožarovaním alebo bez ožarovania a alogénnu alebo autológnu transplantáciu kostnej drene. Vysokodávková chemoterapia môže využívať pôvodné liečivo (liečivá) alebo môže byť zmenená tak, že zahŕňa ďalšie činidlá. Na zlepšenie liečebného potenciálu súčasných liečiv a na uľahčenie liečebných intervencií u v minulosti liečených pacientov je potrebný vývoj nových liečiv, proti ktorým nie sú mdr fenotypy krížovo rezistentné.
V publikácii Kelner, M. a ďalší, Cancer Res., 47, 3186 (1987) sa skúmal in vitro protinádorový účinok novej triedy prirodzených produktov, ktoré sa nazývajú iludíny. Iludín M sa purifikoval a poskytol sa na zhodnotenie Národnému nádorovému inštitútu, oddeleniu liečby rakoviny (National Cancer Inštitúte Division of Cancer Treataent (NCI DCT)) na in vivo liečivový skríningový program. Iludín M významne zvyšoval prežívanie potkanov s Dunningovou leukémiou, ale mal nízky terapeutický index v systémoch tuhých nádorov. Extrémna toxicita iludínov zabránila akýmkoľvek aplikáciám na liečbu humánnych nádorov. V súčasnosti sa vyvinuli syntetické analógy iludínov, ktoré vykazujú sľubný protinádorový účinok vrátane analógov, ktoré sú opísané v U.S. patentov č. 5439936 a 5523490.
Ale napriek týmto pokrokom existuje pretrvávajúca potreba chemoterapeutických činidiel, ktoré inhibujú rast nádoru, najme rast tuhých nádorov, a ktoré majú adekvátny terapeutický index na účinnú in vivo liečbu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I)
(I), kde
R1 znamená vodík, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, halogén, karboxyskupinu, nitroskupinu alebo -(CH2)„-(X)-(Y);
n je 0 až 4;
X znamená oxyskupinu (-O-), tioskupinu (-S-), -N(Ra)- alebo chýba;
Y znamená (C3-C6)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo 1- až 15-členný rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý voliteľne obsahuje 1, 2 alebo 3 neperoxidové oxyskupiny, tioskupiny alebo -N(Ra)-; pričom uvedený reťazec môže byť na uhlíku voliteľne substituovaný s 1, 2 alebo 3 oxoskupinami (=0), hydroxyskupinami, karboxyskupinami, halogénmi, merkaptoskupinami, nitroskupinami, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkylmi, arylmi, heteroarylmi, sacharidmi, aminokyselinami alebo peptidmi; pričom uvedený reťazec môže byť voliteľne nasýtený alebo nenasýtený;
R2 znamená karboxyskupinu, (CrC6)alkanoyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, halogén(C,-C6)alkyl, -C(=O)NRdRe, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (CrCÉ)-alkyl substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (C|-C6)alkoxy, (Cj-Côjalkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRdRe;
R3 znamená vodík, (CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (C|-C6)alkyltio, aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
R4 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (CrC6)-alkoxy alebo (CrC6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (C]-C6)alkanoyl, (C1-CĎ)alkoxykarbonyl, halogén(CrC6)alkyl, -C(=O)NRfRg, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (C|-C6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (Ci-C6)alkoxy, (C|-C6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8;
Ra znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; a
Rb, Rc, Rd, Re, Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)-alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rb a Rc, Rd a Re alebo Rf a R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo R3 môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (CrC6)alkanoyl, (C|-C6)alkanoyloxy, (C|-C6)alkoxykarbonyl, hydroxy(C!-C6)alkyl, halogén(Cl-CŔ)alkyl, hydroxyskupinami, halogénmi, karboxyskupinami, merkaptoskupinami, nitroskupinami alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý z Rb a RJ znamená nezávisle vodík, (CrCä)alkyl, (C,-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a RJ spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
Vynález poskytuje aj zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -(CH2)n-(X)-(Y); n je 0 až 4; X znamená oxyskupinu, tioskupinu, -N(Ra)- alebo chýba; Y znamená aminokyselinu chránenú na jednej skupine, aminokyselinu chránenú na dvoch skupinách, peptid alebo 1- až 15-členný rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý voliteľne obsahuje 1, 2 alebo 3 neperoxidové oxyskupiny, tioskupiny alebo -N(Ra)-; pričom uvedený reťazec je substituovaný s 1, 2 alebo 3 peptidmi; pričom uvedený reťazec môže byť voliteľne nasýtený alebo nenasýtený; R2 znamená vodík alebo (Ci-C6)alkyl; R3 znamená vodík, (Ci-Cejalkyl, (Ci-C6)-alkoxy, (CrC6)alkyltio, aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy; R4 znamená vodík alebo (Cr -C6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (CrC6)alkoxy alebo (CrC6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy; R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (CrC6)alkanoyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, halogén(Cr -C6)alkyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (C]-C6)alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (CrC6)alkoxy, (CrC6)alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8; Ra znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; a Rb, Rc, Rd, Re, Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rb a Rc, Rd a Re alebo Rf a R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino; pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo R3 môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (CrCs)alkanoyl, (CrC6)alkanoyloxy, (C|-C6)alkoxykarbonyl, hydroxy-(C]-C6)alkyl, halogén(CrC6)alkyl, hydroxyskupinami, halogénmi, karboxyskupinami, merkaptoskupinami, nitroskupinami alebo -N(Rh)(RJj; pričom každý z R11 a RJ znamená nezávisle vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a Rj spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino; alebo jej farmaceutický prijateľné soli. Výhodne znamená Y (CrC6)alkyl substituovaný peptidom.
Vynález poskytuje aj zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená vodík, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, halogén, karboxyskupinu, nitroskupinu alebo -(CH2)n-(X)-(Y); n je 0 až 4; X znamená oxyskupinu, tioskupinu, -N(Ra)- alebo chýba; Y znamená (C3-C6)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo 1- až 15-členný rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý voliteľne obsahuje 1, 2 alebo 3 neperoxidové oxyskupiny, tioskupiny alebo -N(Ra)-; pričom uvedený reťazec môže byť na uhlíku voliteľne substituovaný s 1, 2 alebo 3 oxoskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, halogénmi, merkaptoskupinami, nitroskupinami, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkylini, arylmi, heteroarylmi, sacharidmi, aminokyselinami alebo peptidmi; pričom uvedený reťazec môže byť voliteľne nasýtený alebo nenasýtený; R2 znamená vodík alebo (C[-C6)alkyl; R3 znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (CrCôjalkyltio, aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy; R4 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl; a R5 znamená hydroxy-skupinu, (CpCgjalkoxy alebo (C,-C6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
R6 znamená karboxyskupinu, (CrC6)alkanoyl, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (CrC6)alkyl substituovaný 1 alebo 2 (Ci-C6)alkoxy, (CrC6)alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8; Ra znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; a Rb, Rc, Rd, Re, Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (Cj-Có)alkyl, (Cr -C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rb a Rc, Rd a Re alebo Rf a RB spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino; pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo R3 môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (C|-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (CrCč)alkanoyl, (Ci-C6)alkanoyl-oxy, (C|-C6)alkoxykarbonyl, hydroxy(Cj-C6)alkyl, halogén(Ci-C6)alkyl, hydroxy-skupinami, halogénmi, karboxyskupinami, merkaptoskupinami, nitroskupinami alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý z Rh a Rj znamená nezávisle vodík, (CrC6)alkyl, (Cr -C6)-alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a R' spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino; alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
Vynález poskytuje aj diméme zlúčeniny, ktoré obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spojené spojovníkom. Spojovníkom môže byť napríklad skupina založené na alkyle alebo estere. Príklady vhodných spojovníkov zahŕňajú -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)r-, a -CH2-S-CH2C(0)-0-(CH2)2-0-C(0)CH2-S-CH2-; kde p a q znamená každý nezávisle celé číslo od 1 do 8 vrátane; a r je celé číslo od 1 do 16 vrátane. Výhodne je r celé číslo od 1 do 8 vrátane. Pre priemerného odborníka v danej oblasti techniky je zrejmé, že je možné použiť spojovníky s približne rovnakou dĺžkou. Dve zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť jednoducho spojené napríklad nezávislým nahradením R1, R3, R4 alebo R5 v každej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) bifunkčným spojovníkom. V prípade, keď sa spojenie uskutočňuje cez R1 je spojovníkom výhodne -CH2-O-CH2alebo -CH2-S-CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2-S-CH2-.
Vynález poskytuje aj zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -(CH2)n-(X)-(Y); n je 0 až 4 (výhodne je n 1); X znamená oxyskupinu, tioskupinu alebo -N(Ra)- (výhodne znamená X tioskupinu); Y znamená 2 až 15 členný rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý voliteľne obsahuje 1, 2 alebo 3 neperoxidové oxyskupiny, tioskupiny alebo -N(Ra)-; pričom uvedený reťazec je na uhlíku voliteľne substituovaný s 1, 2 alebo 3 oxoskupinami, karboxyskupinami, merkaptoskupinami, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkylmi, arylmi, heteroarylmi, sacharidmi, aminokyselinami alebo peptidmi; pričom uvedený reťazec môže byť voliteľne nasýtený alebo nenasýtený (výhodne Y znamená 2 až 6 členný rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec substituovaný na uhlíku s 1, 2 alebo 3 oxoskupinami, heteroarylmi, aminokyselinami alebo peptidmi); R2 znamená vodík alebo (Ci-C6)-alkyl; R3 znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrCýJalkoxy, (CrC6)alkyltio, aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy; R4 znamená vodík alebo (Ci-C6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (CrC6)alkoxy alebo (CrC6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy; R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (CrC6)alkanoyl, (C]-C6)alkoxy-karbonyl, halogén(C]-C6)alkyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (CrC6)alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfRe; Ra znamená vodík, (C,-Cýjalkyl, (Ci-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; a Rb, Rc, Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (Cj-C6)alkyl, (C|-C6)-alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rb a Rc alebo Rf a RB spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino; pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo R3 môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkanoyl, (CrC6)alkanoyloxy, (CrC6)alkoxykarbonyl, hydroxy-(Ci-C6)alkyl, halogén(C|-C6)alkyl, hydroxyskupinami, halogénmi, karboxyskupinami, merkaptoskupinami, nitroskupinami alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý z Rb a RJ znamená nezávisle vodík, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a RJ spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Vynález poskytuje aj zlúčeninu všeobecného vzorca (II)
kde
R2 znamená (CrC6)alkyl;
R3 znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (C|-C6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
R4 znamená vodík alebo (CpCejalkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (CpCejalkoxy alebo (Ci-Côjalkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (C|-C6)alkanoyl, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, halogén/Cj-Cyalkyl, -C(=O)NRfRs, sacharid, aminokyselina, peptid alebo (CrC6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (C|-Co)alkoxy. (Ci-C6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8;
R7 znamená karboxyskupinu, (CrC6)alkanoyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, halogén(CrC6)alkyl, -C(=O)NRdRe, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (C|-C6)-alkyl substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (C1-C6)alkoxy, (C|-Cfi)alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRdRe; Rd, Re, Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rd a Re alebo Rf a R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino; pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta R3 môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (CrC6)alkanoyl, (Cr -C6)alkanoyloxy, (C|-C6)-alkoxy-karbonyl, hydroxy(C,-C6)alkyl, halogénjCj-Cojalkyl, hydroxyskupinami, halogénmi, karboxyskupinami, merkaptoskupinami, nitroskupinami alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý z Rh a RJ znamená nezávisle vodík, (CpCejalkyl, (Ci-Có)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a RJ spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino; alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné ako antineoplastické činidlá, tzn. na inhibíciu rastu nádorových buniek in vitro alebo in vivo u cicavcov, ako napríklad ľudí alebo domestifikovaných zvierat, a sú účinné najmä proti tuhým nádorom a nádorom rezistentným proti viacerým liečivám. Takže vynález poskytuje spôsob, ktorý zahŕňa inhibíciu nádorových buniek uvedením týchto buniek do in vitro alebo in vivo kontaktu s účinným množstvom zlúčeniny podľa vynálezu. Vynález poskytuje aj terapeutický spôsob, ktorý zahŕňa liečbu rakoviny (tzn. inhibíciu nádorového rastu) podávaním zlúčeniny podľa vynálezu cicavcovi (napr. človeku), ktorý potrebuje takúto liečbu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť nasmerované proti konkrétnemu nádoru pripojením zlúčeniny na reakčné činidlo, ktoré je schopné viazať sa na antigén spojený s nádorom. Antigén môže byť lokalizovaný na nádore alebo v oblasti nádorových buniek. Vhodné reakčné činidlá zahŕňajú polyklonálne a monoklonálne protilátky. Komplex alebo konjugát zlúčeniny a reakčného činidla môže ešte obsahovať spojovník (napr. spojovník, ktorý bol opísaný) na spojenie zlúčeniny s reakčným činidlom. Z toho vyplýva, že vynález poskytuje aj zlúčeninu, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (II) a reakčné činidlo (napr. polyklonálnu alebo monoklonálnu protilátku), ktoré je schopné viazať sa na antigén asociovaný s nádorom.
Predložený vynález poskytuje aj farmaceutický prostriedok (napr. farmaceutickú dávkovú jednotkovú formu), ktorý obsahuje jednu alebo viacero zlúčenín podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Vynález poskytuje aj zlúčeninu podľa vynálezu (napr. zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (II), ich dimér alebo konjugát obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (II) a reakčné činidlo schopné viazať sa na antigén asociovaný s nádorom alebo jeho soľ) na použitie na medicínsku liečbu (výhodne na použitie na liečbu rakoviny, napr. tuhých nádorov), ako aj použitie zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu liečiva na liečbu rakoviny, napr. tuhých nádorov.
Vynález poskytuje aj spôsoby a tu opísané nové medziprodukty, ktoré sú užitočné na prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné na prípravu iných zlúčenín podľa vynálezu.
Ak nie je uvedené inak, sú použité nasledujúce definície: halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód. Alkyl, alkoxy, alkenyl atď. označujú tak nerozvetvené, ako aj rozvetvené skupiny; ale uvedenie len konkrétneho radikálu, ako „propyl“ zahŕňa len radikál s nerozvetveným reťazcom, izomér s rozvetveným reťazcom, ako „izopropyl“ sa uvádza konkrétne. Aryl označuje fenylový radikál alebo ortho-fúzovaný bicyklický karbocyklický radikál, ktorý má približne deväť až desať atómov v kruhoch, pričom najmenej jeden kruh je aromatický. Heteroaryl zahŕňa radikál pripojený cez kruhový uhlík monocyklického aromatického kruhu obsahujúceho päť alebo šesť kruhových atómov, ktoré pozostávajú z uhlíka a jedného až štyroch neperoxidových kyslíkov, sír alebo N(Ry), pričom Ry chýba alebo znamená H, O, (Ci-C4)alkyl, fenyl alebo benzyl, ako aj radikál ortáo-fúzovanej bicyklickej heterocyklickej zlúčeniny s približne ôsmimi až desiatimi atómami, ktoré sú z nich odvodené, najmä benz-derivát alebo derivát odvodený fúzovaním propylénového, trimetylénového alebo tetrametylénového diradikálu.
Výraz „inhibovať“ alebo „inhibovanie“ znamená zníženie rýchlosti rastu nádorových buniek tak, aby bola nižšia ako rýchlosť, ktorá by bola reálna bez liečby a/alebo spôsobenie zníženia hmotnosti nádoru. Inhibovanie zahŕňa aj spôsobenie úplnej regresie nádoru. Takže analógy podľa vynálezu môžu byť buď cytostatické alebo cytotoxické proti nádorovým bunkám.
Spôsob podľa vynálezu môže byť použitý pre akéhokoľvek cicavca, ktorý má ovplyvniteľnú rakovinu, tzn. populáciu malígnych buniek alebo nádor. Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné proti ľudským nádorom in vivo, ako aj proti ľudským nádorovým bunkovým líniám in vitro. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť užitočné najmä na liečbu tuhých nádorov, pre ktoré je dostupných relatívne málo liečebných postupov. Takéto nádory zahŕňajú epidermoidné a myeloidné nádory, akútne (AML) alebo chronické (CML). Takéto nádory zahŕňajú aj nádory iných ako malých buniek, skvamózne, pečeňové nádory, nádor krčku maternice, obličkové, nadobličkové, žalúdkové, hrtanové, orálne a slizničné nádory, ako aj karcinóm pľúc, vaječníkov, prsníka a hrubého čreva a melanómy (vrátane amelanotických subtypov). Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť použité aj proti endometriálnym nádorom, rakovine močového mechúra, rakovine pankreasu, lymfatickej Hodgkinsonovej chorobe, rakovine prostaty, sarkómom a rakovine semenníkov, ako aj proti nádorom centrálneho nervového systému, ako napríklad mozgovým nádorom, neuroblastómom a rakovine hematopoetických buniek, ako leukémiám/lymfómom B-buniek, myelómom, leukémiám/lymfómom T-buniek, leukémiám/lymfómom malých buniek, ako aj nulových buniek, sezary, monocytovej, myelomonocytovej leukémii a leukémii vlasatých buniek. Tieto leukémie/lymfómy môžu byť buď akútne (ALL), alebo chronické (CLL).
Výraz „sacharid“ zahŕňa monosacharidy, disacharidy, trisacharidy a polysacharidy. Výraz zahŕňa glukózu, sacharózu, fruktózu a ribózu, ako aj deoxy sacharidy, ako deoxyribózu a podobne. Sacharidové deriváty sa môžu jednoducho pripraviť, ako je opísané v medzinárodných prihláškach vynálezu zverejnených pod číslami WO 96/34005 a 97/03995. Sacharidy sú bežne pripojené na zvyšok zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cterovou väzbou.
Výraz „aminokyselina“ zahŕňa zvyšky prirodzených aminokyselín (napr. Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gin, Gly, His, Hyl, Hyp, íle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a Val) v D alebo L forme, ako aj neprirodzené aminokyseliny (napr. fosfoserín, fosfotreonín, fosfotyrozín, hydroxyprolín, gama-karboxyglutamát; kyselina hipurová, kyselina oktahydroindol-2-karboxylová, statín, kyselina 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová, penicilamín, omitín, citrulín, alfa-metylalanín, para-benzoylfenylalanin, fenylglycín, propargylglycín, sarkozín a terc-butylglycín). Výraz zahŕňa aj prirodzené a neprirodzené aminokyseliny, ktoré nesú bežnú amino ochrannú skupinu (napr. acetyl alebo benzyloxykarbonyl), ako aj prirodzené a neprirodzené aminokyseliny chránené na karboxy koncoch (napr. ako (C|-C6)alkyl, fenyl alebo benzylester alebo amid; alebo ako alfa-metylbenzylamid). Pre odborníka v oblasti sú známe aj iné vhodné amino a karboxy ochranné skupiny (pozri napríklad T. W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981, a v nich uvedené citácie). Aminokyselina môže byť spojená so zvyškom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cez karboxykoniec, aminokoniec alebo cez iné vhodné miesto pripojenia, ako napríklad cez síru cysteínu.
Výraz „peptid“ opisuje sekvenciu 2 až 25 aminokyselín (napr. ako sú definované) alebo peptidylových zvyškov. Sekvencia môže byť lineárna alebo cyklická. Cyklický peptid je možné pripraviť alebo môže byť výsledkom napríklad vytvorenia disulftdových mostíkov medzi dvoma cysteínovými zvyškami v sekvencii. Peptid môže byť spojený so zvyškom zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cez karboxykoniec, aminokoniec alebo cez iné vhodné miesto pripojenia, ako napríklad cez síru cysteínu. Výhodne obsahuje peptid 3 až 25 alebo 5 až 21 aminokyselín. Peptidové deriváty je možné pripraviť, ako je opísané vUS patentoch č. 4612302; 4853371; a 4684620 alebo, ako je opísané v príkladoch uskutočnenia. Tu uvedené špecifické peptidové sekvencie sú zapisované tak, že aminokoniec je vľavo a karboxykoniec je vpravo.
Ukázalo sa, že určité peptidy sa špecificky viažu na špecifické antigény asociované s nádorom spôsobom, ktorý je analogický s viazaním sa protilátok na takéto antigény. Pozri Arap a ďalší. Science, 1998, 279, 5349, 377-380. Takže farmaceutické činidlá, ktoré obsahujú peptid schopný viazať sa na špecifické receptory na nádorových bunkách, môžu byť preferenčne dodávané do takýchto nádorových buniek. Výsledkom je, že jedno výhodné uskutočnenie vynálezu poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá zahŕňa peptid schopný špecifickej väzby na antigén asociovaný s nádorom. Výhodné peptidy zahŕňajú -Cys-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys (sekv. č.: 1), -Cys-Asp-Gly-Arg-Cys (sekv. č.: 2) a -Cys-Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (sekv. č.: 3).
Pre priemerného odborníka v danej oblasti techniky je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú chirálne centrum, môžu existovať a byť izolované v opticky aktívnej forme a v racemickej forme. Niektoré zlúčeniny môžu vykazovať polymorfizmus. Je zrejmé, že predložený vynález zahŕňa akúkoľvek racemickú, opticky aktívnu, polymorfnú alebo stereoizomému formu alebo ich zmes, zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá má tu opísané užitočné vlastnosti, pričom v oblasti je dobre známe, ako pripraviť opticky aktívne formy (napríklad rozdelením racemickej formy rekryštalizačnými technikami, syntézou opticky aktívnych východiskových zlúčenín, chirálnou syntézou alebo chromatografickým rozdelením použitím chirálnej stacionárnej fázy) a ako stanoviť protinádorový účinok použitím opísaných testov A a B alebo použitím iných testov, ktoré sú dobre známe v oblasti. Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I) je absolútna stereochémia na uhlíku nesúcom R4 a R5 (R).
Uvedené hodnoty pre radikály, substituenty a rozsahy sú len ilustračné; nevylučujú iné konkrétne hodnoty alebo iné hodnoty v rámci definovaných rozsahov pre radikály alebo substituenty.
Konkrétne, (CrC4)alkyl môže byť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl alebo seft-butyl; (Cr -C6)alkyl môže byť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sei-butyl, pentyl, 3-pentyl alebo hexyl; (C|-C8)alkyl môže byť metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, seA-butyl, pentyl, 3-pentyl, hexyl, septyl alebo oktyl; (CrCejcykloalkyl môže byť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl; (Cr -C4)alkoxy môže byť metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy alebo seA-butoxy; (Ci-C6)alkoxy môže byť metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, vek-butoxy, pentoxy, 3-pentoxy alebo hexyloxy; (C2-Cs)alkenyl môže byť vinyl, alyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl alebo 4-metyl-3-pentenyl; (CrC6)alkanoyl môže byť acetyl, propanoyl alebo butanoyl; halogén(C|-C6)alkyl môže byť jódmetyl, brómmetyl, chlórmetyl, fluórmetyl, trichlórmetyl, trifluórmetyl, 2-chlóretyl, 2-fluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl alebo penta-fluóretyl; hydroxy(C|-C6)alkyl môže byť hydroxymetyl, 1-hydroxyetyl, 2-hydroxyetyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 1-hydroxypentyl, 5-hydroxypentyl, 1-hydroxyhexyl alebo 6-hydroxyhexyl; (Ci-C6)-alkoxykarbonyl môže byť metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, pentoxykarbonyl alebo hexyloxykarbonyl; (C|-C6)alkyltio môže byť metyltio, etyltio, propyltio, izopropyltio, butyltio, izobutyltio, pentyltio alebo hexyltio; (CrC6)alkanoyloxy môže byť formyloxy, acetoxy, propanoyloxy, butanoyloxy, izobutanoyloxy, pentanoyloxy alebo hexanoyloxy·, aryl môže byť fenyl, indenyl alebo naftyl; a heteroaryl môže byť furyl, imidazolyl, triazolyl, triazinyl, oxazoyl, izoxazoyl, tiazolyl, izotiazoyl, pyrazolyl, pyrolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, pyridyl, (alebo jeho TV-oxid), tienyl, pyrimidinyl (alebo jeho V-oxid), indolyl, izochinolyl (alebo jeho Λ'-oxid) alebo chinolyl (alebo jeho N-oxid).
Špecifickým významom pre R1 je hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, aryl, heteroaryl, sacharid, aminokyselina alebo peptid.
Iným špecifickým významom pre R1 je -(CH2)n-(X)-(Y); kde n je 0 až 4; X znamená oxyskupinu, tioskupinu, -N(Ra)- alebo chýba; a Y znamená peptid alebo (C|-C6)alkyl substituovaný peptidom.
Iným špecifickým významom pre R1 je vodík alebo (CrC6)alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, halogénmi, methoxyskupinami alebo etoxyskupinami.
Iným špecifickým významom pre R1 je -(CH2)n-(X)-(Y); pričom X znamená oxyskupinu, tioskupinu alebo -N(Ra)-; a Y znamená CH2OC(O)(CrC4)alkyl, CH2C(O)-O-(CH2)2-O-C(O)CH2SH, (CH2)2-O-(CH2)2halogén, (CrC4)alkyl-O-(Ci-C4)alkyl, CH2CO2(Ci-C4)alkyl, CH2CO2H, aryl(C1-C4)alkyl, sacharid, aminokyselinu alebo (CrC8)alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami alebo halogénmi; pričom ktorýkoľvek aryl alebo heteroaryl vo význame Y môže byť voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, halogénmi, (CrC4)alkylmi alebo (C1-C4)alkoxyskupinami.
Iným špecifickým významom pre R1 je -CH2-(X)-(Y), pričom X znamená oxyskupinu, tioskupinu alebo -N(Ra)-; a Y znamená (CrC8)alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, halogénmi, karboxyskupinami, oxo-skupinami, merkaptoskupinami, -N(Rb)(Rc), (C3-Cč)cykloalkylmi, arylmi, heteroarylmi, sacharidmi, aminokyselinami alebo peptidmi; pričom ktorýkoľvek aryl alebo heteroaryl vo význame Y môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 (Ci-C6)-alkylmi, (Ci-C6)alkoxylmi, (C1-C6)alkanoylmi, (CrC6)alkanoyloxyskupinami, (CrC6)-alkoxykarbonylmi, hydroxy(CrC6)alkylmi, halogén(Ci-C6)alkylmi, hydroxyskupinami, halogénmi, karboxyskupinami, merkaptoskupinami, nitroskupinami alebo -N(Rh)(Rj); pričom každý z Rh a R’ znamená nezávisle vodík, (CrC6)alkyl, (Ci-C6)-alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a Rj spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, tvoria pyrolidínový, piperidínový alebo morfolínový radikál.
Iným špecifickým významom pre R1 je -(CH2)n-(X)-(Y); n je 1 alebo 2; X znamená oxyskupinu, tioskupinu alebo -N(Ra)-; a Y znamená (CrC6)alkyl alebo (C2-C6)alkenyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 oxoskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, halogénmi, merkaptoskupinami, nitroskupinami, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkylmi, arylmi, heteroarylmi, sacharidmi, aminokyselinami alebo peptidmi; pričom ktorýkoľvek aryl alebo heteroaryl vo význame Y môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 (CrC6)alkylmi, (C|-C6)alkoxyskupinami, (Ci-C6)-alkanoylmi, (Ci-C6)alkanoyloxyskupinami, (Ci-C6)alkoxykarbonylmi, hydroxy(Ci-C6)-alkylmi, halogén(CrC6)alkylmi, hydroxyskupinami, halogénmi, karboxyskupinami, merkaptoskupinami, nitroskupinami a -N(Rh)(R'); kde každý z Rh a RJ znamená nezávisle vodík, (Ci-C6)alkyl, (Cr -C6)alkanoyl, fenyl a benzyl; alebo Rh a Rj spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, tvoria pyrolidínový, piperidinový alebo morfolínový radikál.
Iným špecifickým významom pre R1 je -CH2-[cez síru pripojený cysteín]-Rx, kde Rx znamená aminokyselinu alebo peptid obsahujúci 2 až 24 aminokyselín.
Iným špecifickým významom pre R1 je -CH2-[cez síru pripojený A'-acylcysteínJ-R’1, kde Rx znamená aminokyselinu alebo peptid obsahujúci 2 až 24 aminokyselín.
Iným špecifickým významom pre R1 je -CH2-[cez síru pripojený glutatión].
Iným špecifickým významom pre R1 je 2-[(Ä)-oc-metylbenzyl-aminokarbonyl]-2-(acylamino)etyltiometyl. Výhodne má etylová skupina v polohe 2 cysteín v (S) konfigurácii.
Špecifickejším významom pre R1 je vodík, metyl, hydroxymetyl, metoxymetyl alebo acetoxymetyl.
Špecifickým významom pre R2 je hydroxymetyl, metoxymetyl alebo acetoxymetyl.
Iným špecifickým významom pre R2 je karboxy, (C]-C6)alkanoyl, (CrC6)-alkoxykarbonyl alebo -C(=O)NRdRe.
Iným špecifickým významom pre R2 je (CrC6)alkyl substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (Cr -C6)alkoxyskupinami, (CrC6)alkanoyloxyskupinami, karboxy-skupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRdRe.
Iným špecifickým významom pre R2 je -CH2-[cez síru pripojený cysteín]-Rx, kde Rx znamená aminokyselinu alebo peptid obsahujúci 2 až 24 aminokyselín.
Iným špecifickým významom pre R2 je -CH2-[cez síru pripojený jV-acyl-cystein]-Rx, kde Rx znamená aminokyselinu alebo peptid obsahujúci 2 až 24 aminokyselín.
Iným špecifickým významom pre R2 je -CH2-[cez síru pripojený glutatiónj.
Špecifickým významom pre R3 je vodík.
Špecifickým významom pre R4 je metyl.
Špecifickým významom pre R5 je hydroxyskupina.
Špecifickým významom pre R6 je vodík.
Špecifickým významom pre R6 je karboxyskupina, (CrC6)alkanoyl, (C|-Ctl)-alkoxykarbonyl alebo -C(=O)NRfR8.
Špecifickým významom pre R6 je (C|-Ce)alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (Cr -Cň)alkoxyskupinami, (C|-C6)alkanoyloxyskupinami, karbo-xyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfRg.
Iným špecifickým významom pre R6 je -CH2-[cez síru pripojený cysteín]-Rx, kde Rx znamená aminokyselinu alebo peptid obsahujúci 2 až 24 aminokyselín.
Iným špecifickým významom pre R6 je -CH2-[cez síru pripojený ?/-acyl-cysteín]-Rx, kde Rx znamená aminokyselinu alebo peptid obsahujúci 2 až 24 aminokyselín.
Špecifickejším významom pre R6 je metyl alebo hydroxymetyl.
Špecifickým významom pre R7 je (CpCejalkyl substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (C|-C6)alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRdRe.
Rx môže byť konkrétne peptid, ktorý obsahuje 4 až 20 aminokyselín.
Iným špecifickým významom pre Rx je -Leu-Gly-Phe, -Phe-Leu-Gly, -Leu-Leu-Phe, -Gly-Phe alebo -Leu.
Iným špecifickým významom pre Rx je -Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys (sekv. č.: 4), -Asp-Gly-Arg-Cys (sekv. č.: 5) alebo -Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (sekv. č.: 6).
Konkrétnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená (C|-C6)alkyl substituovaný hydroxyskupinou, (C]-C6)alkoxy-skupinou, (Ci-C6)alkanoyloxyskupinou alebo karboxyskupinou; R3 znamená H, (CrC6)alkyl, (C,-C6)alkoxy, (Cj-CJalkyltio, aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy; R4 znamená vodík alebo (Ci-C6)alkyl; R5 znamená hydroxyskupinu; a R6 znamená (Cr -C6)alkyl voliteľne substituovaný hydroxyskupinou, (C|-C6)-alkoxyskupinou, (Ci-C6)alkanoyloxyskupinou alebo karboxyskupinou alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Inou konkrétnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl voliteľne substituovaný hydroxy-skupinou, halogénom, metoxyskupinou, etoxyskupinou alebo acetoxyskupinou; R2 znamená hydroxymetyl, metoxymetyl alebo acetoxymetyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxyskupinu; a R6 znamená metyl alebo hydroxymetyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Inou konkrétnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -(CH2)n-(X)-(Y); n je 0 až 4; X znamená oxyskupinu, tioskupinu, -N(Ra)- alebo chýba; Y znamená aminokyselinu s jednou alebo dvoma chránenými skupinami; a R2 znamená vodík alebo (C|-C6)alkyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Inou konkrétnou zlúčeninou podľa vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený Λ'-acylcysteín], (Sj-2-[(7?)-o'-metyl-benzylaminokarbonyl]-2-(acylamino)etyltiometyl alebo (Ä)-2-[(R)-a-metylbenzyl-aminokarbonyl]-2-(acylamino)etyltiometyl; a R2 znamená vodík alebo (Cr -C6)alyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Konkrétnou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je zlúčenina, ktorou je
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Konkrétnou zlúčeninou všeobecného vzorca (II) je zlúčenina, ktorou je
Výhodnou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R4 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl; a R5 znamená hydroxy alebo acetoxy; pričom absolútna stereochémia na uhlíku nesúcom R4 a R5 je (R); alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález ďalej poskytuje spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú ilustrované nasledujúcimi postupmi, v ktorých sú významy všeobecných radikálov rovnaké, ako je definované, ak nie je uvedené inak.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť odvodené od iludínu S, hydroxymetylacylfulvénu (HMAF, tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená CH2OH, R2 znamená CH3, R3 znamená vodík, R4 znamená CH3 a R5 znamená CH3) a fulvénu (tzn. zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená H, R2 znamená CH3, R3 znamená H, R4 znamená CH3 a R5 znamená CH3), pričom syntézy týchto zlúčenín sú v oblasti známe (pozri napr. WO 91/04754; WO 94/18151).
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená hydroxymetyl, je možné pripraviť oxidáciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená metyl. Oxidácia sa môže jednoducho uskutočniť použitím oxidu seléničitého a ŕerc-butylhydroperoxidu v podobných podmienkach, ako sú opísané v príklade 1.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená hydroxymetyl, je možné pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená vodík, ošetrením paraformaldehydom alebo kyselinou sírovou. Reakciu je možné jednoducho uskutočniť v podobných podmienkach, ako sú opísané v príklade 2.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená acetoxymetyl, je možné pripraviť acyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená hydroxymetyl. Acylácia sa môže jednoducho uskutočniť použitím anhydridu kyseliny octovej v podobných podmienkach, ako sú opísané v príklade 3.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená metoxymetyl, je možné pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená hydroxymetyl, s metyljodidom alebo oxidom strieborným. Reakciu je možné jednoducho uskutočniť v podobných podmienkach, ako sú opísané v príklade 7.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená metoxymetyl, je možné pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená hydroxymetyl, s metanolom alebo kyselinou sírovou. Reakciu je možné jednoducho uskutočniť v podobných podmienkach, ako sú opísané v príklade 8, časti a.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený cysteín], je možné pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená hydroxymetyl, spájaním s cysteínom. Reakciu je možné jednoducho uskutočniť v podobných podmienkach, ako sú opísané v príklade 10.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený /V-acylcystein], je možné pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená hydroxymetyl, spájaním s ľV-acylcysteínom. Reakciu je možné jednoducho uskutočniť v podobných podmienkach, ako sú opísané v príklade 11.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená 2-[(R)-a-metylbenzyl-aminokarbonyl]-2-(acylamino)etyltiometyl, je možné pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený Macylcysteín], s α-metylbenzylamínom. Reakciu je možné jednoducho uskutočniť v podobných podmienkach, ako sú opísané v príklade 12.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený glutatión], je možné pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená hydroxymetyl, s glutatiónom. Reakciu je možné jednoducho uskutočniť v podobných podmienkach, ako sú opísané v príklade 14.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený cysteín]-Rx alebo -CH2 -[cez síru pripojený 7V-acylcysteín]-Rx, je možné pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený cysteín] alebo -CH2-[cez síru pripojený 7ú-acylcysteín], s požadovanou aminokyselinou alebo peptidom (Rx). Reakciu je možné jednoducho uskutočniť v podobných podmienkach, ako sú opísané v príklade 15.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť aj použitím podobných techník a medziproduktov, ako sú opísané v T. McMorris a ďalší. Tetrahedron, 1997, 53, 44, 14579-14590; T. McMorris a ďalší. J. Org. Chem. 1997, 62, 3015-3018; T. McMorris a ďalší, Chem. Comm. 1997, 315-316; a T. McMorris a ďalší, Experentia 1996, 52, 75-80; a techniky a medziprodukty opísané v U.S. patentoch č. 5439942; 5439936; 5523490; 5536176; WO 91/04754; WO 94/18151 a WO 98/03458. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) môžu byť použité na prípravu iných zlúčenín všeobecného vzorca (II) alebo (II).
V prípadoch, keď sú zlúčeniny dostatočne zásadité alebo kyslé, aby vytvorili stabilné netoxické kyslé alebo zásadité soli, môže byť vhodné podanie zlúčenín alebo soli. Príkladmi farmaceutický prijateľných solí sú organické kyslé adičné soli vytvorené s kyselinami, ktoré tvoria fyziologicky prijateľný anión, napríklad tosylát, metánsulfonát, acetát, citrát, malonát, tartarát, sukcinát, benzoát, askorbát, α-ketoglutarát a a-glycerofosfát. Je možné vytvoriť aj vhodné anorganické soli vrátane hydrochloridu, síranu, dusičnanu, hydrogenuhličitanu a uhličitanu.
Farmaceutický prijateľné soli je možné získať použitím štandardných postupov, ktoré sú v oblasti dobre známe, napríklad reakciou dostatočne zásaditej zlúčeniny, akou je amín, s vhodnou kyselinou, ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný anión. Je možné vyrobiť aj soli karboxylových kyselín s alkalickými kovmi (napríklad sodíkom, draslíkom alebo lítiom) alebo kovmi alkalických zemín (napríklad vápnikom).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné spracovať ako farmaceutické prostriedky a podávať ich cicavcovi, ako napríklad ľudskému pacientovi, v rôznych dávkových formách prispôsobených vybranému spôsobu podávania, tzn. orálnemu alebo parenterálnemu, intravenóznemu, intramuskulámemu, topickému alebo subkutánnemu podávaniu.
Takže zlúčeniny podľa vynálezu je možné systematicky podávať napr. orálne v kombinácii s farmaceutický prijateľným vehikulom ako inertným riedidlom alebo asimilovateľným jedlým nosičom. Môžu byť uzavreté v tvrdých alebo mäkkých puzdrových želatínových kapsuliach, môžu byť stlačené do tabliet alebo môžu byť zavedené priamo do pacientovej stravy. Na orálne terapeutické podanie môže byť účinná zlúčenina kombinovaná s jedným alebo viacerými vehikulami a môže byť použitá vo forme tabliet na prehltanie, bukálnych tabliet, pastiliek, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oplátok a podobne. Takéto prostriedky a prípravky by mali obsahovať najmenej 0,1 % účinnej zlúčeniny. Obsah percent v prostriedkoch a prípravkoch môže byť samozrejme rôzny a bežne môže byť medzi približne 2 až približne 60 % hmotnosti danej dávkovej formy. Množstvo účinnej zlúčeniny v takýchto terapeuticky užitočných prostriedkoch je také, aby sa získala účinná dávková hladina.
Tablety, pastilky, pilulky, kapsuly a podobne môžu obsahovať aj nasledujúce zložky: spojivá ako tragant, agát, obilný škrob alebo želatína; vehikulá ako fosforečnan vápenatý; dezintegračné činidlo ako obilný škrob, zemiakový škrob, kyselina algínová a podobne; lubrikant ako stearan horečnatý; a sladidlo ako sacharóza, fruktóza, laktóza alebo aspartám alebo ochucovacie činidlo ako pepermint, olej z rastliny rodu Pyrolaceae alebo čerešňová aróma. Ak je jednotkovou dávkovou formou kapsula, môže okrem materiálov uvedeného typu obsahovať kvapalný nosič ako rastlinný olej alebo polyetylénglykol. Prítomné môžu byť rôzne iné materiály alebo môže byť iným spôsobom modifikovaná tuhá jednotková dávková forma. Napríklad tablety, pilulky alebo kapsuly môžu byť potiahnuté želatínou, voskom, šelakom alebo sacharidom a podobne. Sirup alebo elixír môže obsahovať účinnú zlúčeninu, sacharózu alebo fruktózu ako sladidlo, metyl a propylparabény ako konzervačné látky a farbiace a ochucovacie činidká ako čerešňové alebo pomarančové ochucovadlo. Samozrejme, že akýkoľvek materiál použitý na prípravu akejkoľvek jednotkovej dávkovacej formy by mal byť farmaceutický prijateľný a v podstate netoxický v použitých množstvách. Navyše, účinná zlúčenina môže byť začlenená do prípravkov a zariadení s predĺženým uvoľňovaním.
Účinná zlúčenina môže byť podávaná aj intravenózne alebo intraperitoneálne infúziou alebo injekciou. Roztoky účinnej zlúčeniny alebo jej solí je možné pripraviť vo vode, voliteľne zmiešanej s netoxickou povrchovo aktívnou látkou. Je možné tiež pripraviť disperzie v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch, triacetíne a ich zmesiach a v olejoch. Pri bežných podmienkach uskladnenia a použitia obsahujú tieto prípravky konzervačné látky na zabránenie rastu mikrorganizmov.
Farmaceutické dávkové formy vhodné na injekčné alebo infúzne podanie môžu obsahovať sterilné vodné roztoky alebo disperzie alebo sterilné prášky, ktoré obsahujú účinnú zložku, ktorá je prispôsobená na prípravu sterilných injekčných alebo infuznych roztokov alebo disperzií podľa receptu, pričom voliteľne je enkapsulovaná v lipozómoch. Vo všetkých prípadoch musí byť konečná dávková forma sterilná, plynulá a stabilná v podmienkach výroby a uskladnenia. Kvapalným nosičom alebo vehikulom môže byť rozpúšťadlo alebo kvapalné disperzné médium, ktoré obsahuje napríklad vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol, kvapalné polyetylénové glykoly a podobne), rastlinné oleje, netoxické glycerové estery a vhodné zmesi uvedeného. Správna plynulosť sa dá udržať napríklad vytvorením lipozómov, udržiavaním požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií alebo použitím povrchovo aktívnych látok. Prevencia proti účinku mikroorganizmov sa môže uskutočňovať rôznymi antibakteriálnymi a antifungálnymi činidlami, napríklad parabénmi, chlórbutanolom, fenolom, kyselinou sorbitovou, timerozalom a podobne. V mnohých prípadoch je výhodné zahrnúť izotonické činidlo, napríklad sacharidy, tlmivé roztoky alebo chlorid sodný. Predĺžená absorpcia in jekčných prostriedkov sa môže dosiahnuť použitím činidiel odďaľujúcich absorpciu, napríklad monostearanu hlinitého a želatíny, v prostriedkoch.
Sterilné injekčné roztoky sa pripravujú zavedením účinnej zlúčeniny do požadovaného množstva príslušného rozpúšťadla s rôznymi inými zložkami, ktoré boli vymenované, a ak je to potrebné, nasleduje sterilizácia filtráciou. V prípade sterilných práškov na prípravu sterilných injekčných roztokov sú výhodnými spôsobmi prípravy vákuové sušenie a sušenie vymrazovaním, ktorých výsledkom je prášok účinnej zložky plus akákoľvek ďalšia požadovaná zložka prítomná v predtým sterilné prefiltrovaných roztokoch.
Na topické podanie je možné predložené zlúčeniny aplikovať v čistej forme, tzn. keď sú kvapalné. Ale vo všeobecnosti bude želateľné podávať ich na kožu ako zložky prostriedkov, v kombinácii s dermatologicky prijateľným nosičom, ktorý môže byť tuhý alebo kvapalný.
Užitočné tuhé nosiče zahŕňajú jemne rozdelené tuhé látky ako mastenec, íl, celulóza, živica, oxid hlinitý a podobne. Užitočné kvapalné nosiče zahŕňajú vodu, alkoholy alebo glykoly alebo zmesi voda-alkohol/glykol, v ktorých je možné rozpustiť alebo dispergovať účinné hladiny predložených zlúčenín, voliteľne pomocou netoxických povrchovo aktívnych látok. Na optimalizáciu vlastností na daný účel je možné pridať adjuvans, ako vône a ďalšie antimikrobiálne činidlá. Výsledné kvapalné prostriedky je možné aplikovať z absorbčných podložiek, použitím impregnovaných obväzov a iných ovínadiel alebo nasprejovaním na postihnutú oblasť použitím aerosólových sprejov pumpového typu.
S kvapalnými nosičmi je možné na vytvorenie roztierateľných pást, gélov, mastí, mydiel a podobne, na aplikáciu priamo na kožu používateľa, použiť lepidlá ako syntetické polyméry, soli a estery mastných kyselín, mastné alkoholy, modifikované celulózy alebo modifikované minerálne materiály.
V oblasti sú známe príklady užitočných dermatologických prostriedkov, ktoré môžu byť použité na dodanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na kožu. Pozri napríklad Jacquet a ďalší, (U.S. Pat. č. 4608392), Geria (U.S. Pat. č. 4992478), Smith a ďalší. (U.S. Pat. No. 4559157) a Wortzman (U.S. Pat. č. 4820508).
Užitočné dávky zlúčenín podľa obrázku (1) je možné stanoviť koreláciou medzi ich in vitro účinkom a in vivo účinkom v živočíšnych modeloch, ako hlodavčích alebo psích modeloch, ako je uvedené pre iludínové analógy opísané v U.S. Pat. č. 5439936 a 5523490, a účinkom vo vyšších cicavcoch, ako sú deti a dospelí, ako je uvedené napr. v Borch a ďalší (U.S. Pat. č. 4938949).
Terapeuticky účinné množstvo analógu sa nevyhnutne mení v závislosti od subjektu a nádoru, ktorý sa má liečiť. Zistilo sa, že je možné podávať relatívne vysoké dávky reprezentatívnych zlúčenín všeobecného vzorca (I), keďže majú zníženú toxicitu v porovnaní s iludínom S a M. Napríklad, maximálna tolerovaná dávka iludínu S je približne 250 pg/kg, zatiaľ čo zlúčenina 2 môže byť chronicky odávaná v dávke 35 mg/kg bez toho, aby bola toxická. Terapeutické množstvo medzi 30 až 112000 pg na kg telesnej hmotnosti je špeciálne účinné na intravenózne podanie, zatiaľ čo 300 až 112000 pg na kg telesnej hmotnosti je účinné na intraperitoneálne podanie. Pre priemerného odborníka v oblasti je zrejmé, že množstvo môže byť rôzne v závislosti od spôsobu podania. Množstvo zlúčeniny alebo jej účinnej soli alebo derivátu, potrebné na použitie na liečbu, sa bude meniť nie len v závislosti od vybranej konkrétnej soli, ale aj v závislosti od spôsobu podania, povahe stavu, ktorý sa má liečiť a od veku a stavu pacienta, a v konečnom dôsledku bude závisieť od úsudku lekára.
Zlúčeninu je možné prakticky podávať v jednotkovej dávkovej forme; napríklad vo forme, ktorá obsahuje 5 až 1000 mg, vhodne 10 až 750 mg, najvhodnejšie 50 až 500 mg účinnej zložky na dávkovú jednotku.
Ideálne by sa mala účinná zložka podávať tak, aby dosiahla vrchol plazmatických koncentrácii účinnej zlúčeniny od približne 0,5 do približne 75 pM, výhodne približne 1 až 50 pM, výhodnejšie približne 2 až približne 30 pM. To je možné dosiahnuť napríklad intravenóznou injekciou 0,05 až 5 % roztoku účinnej zložky, voliteľne vo fyziologickom roztoku alebo orálnym podaním ako bolus s obsahom približne 1 až 100 mg účinnej zložky. Požadované hladiny v krvi je možné udržiavať kontinuálnou infúziou na poskytnutie približne hladiny 0,01 až 5,0 mg/kg/hod alebo prerušovanými infúziami obsahujúcimi približne 0,4 až 15 mg/kg účinnej zložky(zložiek).
Požadovaná dávka môže byť vhodne prítomná v jednej dávke alebo ako rozdelené dávky podávané vo vhodných intervaloch, napríklad ako dve, tri, štyri alebo viacero subdávok za deň.
Cytotoxické a protinádorové vlastnosti zlúčeniny podľa vynálezu je možné stanoviť použitím farmakologických modelov, ktoré sú v oblasti dobre známe, alebo použitím testu A a testu B, ktoré sú opísané.
Test A
In vitro štúdie
Na zhodnotenie cytotoxických účinkov boli rôzne koncentrácie zlúčenín podľa vynálezu pridávané do kultúr MV522 (humánna pľúcna nádorová bunková línia), HL60 (myeloidné leukemické bunky) a 8392 (leukemické/lymfómové B-unky) buniek na 48 hodín. Potom sa stanovil bunkový rast/prežívanie trypan blue exklúziou. Ako alternatíva proti 48 hodinovým expozičným štúdiám sa bunky vysiali do kvapalnej kultúry v 96 jamkových platničkách, vystavili sa rôznym koncentráciám zlúčenín podľa vynálezu na 2 hodiny, zaviedol sa do nich [3H]-tymidínový impulz na jednu až dve hodiny a zachytili sa na filtračné papiere. Filtračné papiere sa vložili do liekoviek obsahujúcich scintilačnú kvapalinu a stanovila sa zvyšková rádioaktivita v beta (scintilačnom) čítači.
Údaje z testu A pre reprezentatívne zlúčeniny sú uvedené v tabuľke 1. Hodnoty sú uvedené ako priemer + I štandardná odchýlka. Jednotky sú v nano-moloch na liter a NT znamená, že účinok nebol testovaný.
Tabuľka 1
2hIC50 (nm/1)
Zlúčenina MV522 HL60 8392
1 22640 ± 360 NT 37000 ± 2300
2 11300±1500 NT NT
3 19600 ± 9700 1560014600 6200 ± 3600
4 20400 ± 6300 >40000 NT
5 24000 ± 6100 38400 + 9000 NT
6 NT NT NT
7 7700 ± 3500 6000 ± 1200 NT
8 >80000 >80000 NT
9 >50000 49800 ± 20000 NT
13 3050 ±550 NT NT
15 NT NT NT
Test B
In vivo štúdie
Niekoľko reprezentatívnych zlúčenín podľa vynálezu bolo vybraných na in vivo štúdie. Ako farmaceutická kontrola bolo použité protinádorové činidlo mitomycín C. Liečebná terapia začala 10 dní po inokulovaní na dennom základe IP spôsobom 5 po sebe idúcich dní. Zvieratá sa monitorovali 3 týždne po začiatku terapie. MTD sa dosiahlo pre kontrolné činidlo mytomycín C, ale nie pre zlúčeniny 1 alebo 2.
BALB/c nuJnu 4-týždňové samičky myši s hmotnosťou 18 až 22 g sa získali od Simonsen, Inc. (Gilroy, Calif.) a chovali sa v beztýmusovej myšej kolónii na University of Califomia (San Diego, Calif.) v podmienkach bez patogénov použitím HEPA filtračných ochranných krytov. Zvieratám sa podávala sterilizovaná strava a voda podľa chuti, pričom boli umiestnené v skupinách po 5 jedincov v plastických klietkach vetraných cez polyesterové vláknité filtračné kryty. Všetok personál, ktorý prichádzal do styku so zvieratami používal čisté, sterilizované oblečenie, rukavice, tvárové masky a obuv a pokrývky hlavy. Všetky štúdie sa uskutočňovali v súlade so smernicami NIH „Guide for Čare and Use of Animals“ (návod na starostlivosť a používanie zvierat) a boli schválené organizáciami University Institutional Animal Čare a Use Committee (Protocol 3-006-2)
MV522 pľúcna karcinómová línia používaná na xenoštepové štúdie bola odvodená, ako je opísané v Kelner a ďalší (Anticancer Res., 15: 867-872; 873-878 (1995)) a udržiavala sa v bezantibiotikovom RPMI 1640 (Mediatech, Hemdon, Va.), ktoré bolo doplnené 10 % fetálnym hovädzím sérom a 2 mM glutamínom, pri 37 °C vo vlhkom inkubátore s oxidom uhličitým.
Myši sa náhodne rozdelili do ošetrovaných skupín po piatich zvieratách na začiatočné štúdie a do skupín so 16 až 20 zvieratami na potvrdenie analogického účinku. Každé zviera sa označilo na uchu a individuálne sa sledovalo v priebehu experimentov. Myšiam sa podali s.c. injekcie rodičovskej bunkovej línie MV522, pričom sa použilo 10 miliónov buniek na inokuláciu do pleca. Desať dní po s.c. implantácii MV522 buniek, keď mali nádory veľkosť približne 3-krát 3 mm, dostali zvieratá požadované liečivo a dávku. Účinok zlúčeniny na dĺžku života sa vypočítala zo stredného prežívania.
Hoci MV522 bunky usmrtili myši metastázami, monitoroval sa rast primárneho s.c. nádoru na pleci od začiatku prvého dňa liečenia a potom v týždenných intervaloch. Veľkosť nádoru sa merala v dvoch kolmých priemeroch. Hmotnosť nádoru sa stanovila podľa vzorca w=(širka)2xdížka/2. Relatívne hmotnosti (RW) sa vypočítali vo vzťahu k štandardizovanej variabilite vo veľkosti nádoru medzi testovanými skupinami na začiatku liečby použitím vzorca RW=Wt/wi, kde Wi je hmotnosť nádoru pre dané zviera na začiatku liečby a Wt je hmotnosť tumoru v následnom čase. Zvieratá sa podrobili nekropsii a orgány sa skúmali z hľadiska prítomnosti metastázy.
Porovnanie kriviek prežívania medzi skupinami zvierat sa uskutočnilo spôsobom podľa Kaplana a Meiera. Na porovnanie relatívnych nádorových hnotností medzi rôznymi skupinami zvierat sa použila bežná ANOVA a následne Tukey-Kramer viacnásobná porovnávacia analýza po ANOVA (Kelner a ďalší (Anticancer Res., 15: 867-872; 873-878 (1995)). Za štatisticky významné sa považovali hodnoty pravdepodobnosti (p) nižšie ako 0,05.
Údaje z testu B pre reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke 2. Údaje sa zhromaždili použitím ôsmich zvierat v kontrolných štúdiách a použitím štyroch zvierat v každej študijnej skupine. Hodnoty predstavujú relatívnu hmotnosť nádoru alebo Wt/Wi (desiaty deň je zadefinovaný ako 1,0). Liečivo sa podávalo i.p. v dňoch 10,11, 12,13 a 14 (QD x 5 dní).
Tabuľka 2
Zlúčenina Deň 17 Deň 24 Deň 31
kontrola (fyziologický roztok) 4,3 ± 0,7 7,0 ± 1,3 11,8 ± 3,0
1 (14 mg/kg) 1,4 ±0,7 7,0 ±1,3 11,8 ± 3,0
2 (35 mg/kg) 2,1 ±0,2 3,3 ±0,3 4,0 ± 0,9
13(32 mg/kg) 2,3 ±0,5 4,1+0,8 4,7 ±1,5
14(28 mg/kg) 3,2 ±0,6 4,1 ±0,8 6,0 ±1,8
Údaje v tabuľkách 1 a 2 dokazujú, že reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné cytotoxické a protinádorové činidlá.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 sú znázornené reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu a to zlúčeniny 1 až 9 a medziprodukty 10a 11.
Na obr. 2 sú znázornené reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu a to zlúčeniny 13 až 16.
Na obr. 3 sú znázornené reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu a to zlúčeniny 17 a 18.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález bude nižšie ilustrovaný nasledujúcimi neobmedzujúcimi príkladmi. Pokiaľ nie je uvedené inak: teploty topenia nie sú upravované; 'H a 13C NMR spektrá sa merali pri 300 a 75 MHz; hmotnostné spektrá s vysokou presnosťou sa stanovili v servisnom laboratóriu hmotnostnej spektroskopie University of Minnesota; chromatografia sa uskutočňovala na silikagéli (Davisil 230 až 425 mesh, Fisher Scientific), pričom eluentom bola zmes etylacetátu a hexánov; analytická TLC sa uskutočňovala na Whatman 4420 222 silikagélových platniach; a reakcie sa rutinne monitorovali prostredníctvom TLC. Syntéza iludínu S, hydroxymetylacyl-fulvénu (HMAF) a fulvénu sa pripravila, ako bolo opísané predtým (pozri napríklad WO 91/04754; WO 94/18151).
Príklad 1
Zlúčenina 1 (vzorec (I), kde R1 znamená vodík; R2 znamená hydroxymetyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
o
Do rozmiešaného roztoku acylfulvénu (6,9 g, 32 mmol) v 7,0 ml EtOAc sa pridal 99 % oxid seleničitý (1,75 g, 15,8 mmol) a 90 % terc-butylhydroperoxid (6 ml, d 0,901, 60 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 24 hodín a potom sa rozdelila medzi EtOAc a nasýtený síran sodný (3x3 ml), nasledoval nasýtený soľný roztok. Organický extrakt sa potom vysušil na MgSO4. Po zakoncentrovaní sa surový produkt podrobil chromatografii, čoho výsledkom bolo 922,5 mg zlúčeniny uvedenej v názve príkladu (12 %) vo forme žlto-oranžovej gumy a 5,8 g acylfiilvénu (84 %); ’H NMR (CDC13) δ 0,76 (ddd, 1H), 1,14 (ddd, 1H), 1,27 (ddd, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,54 (ddd, 1H), 2,03 (s, 3H), 4,02 (s, 1 H), 4,56 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,29 (s, 1H); l3C NMR (CDClj) δ 197,9, 161,5, 146,0, 140,2, 132,9, 127,0, 119,8, 76,6, 59,9, 37,5, 27,7, 17,0, 14,7, 9,9; MS m/e 232 (M+); UV λ max (EtOH) 327,2 nm (ε 7631).
Príklad 2
Zlúčenina 2 (vzorec (I), kde R1 znamená hydroxymetyl; R2 znamená hydroxymetyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
o
Paraformaldehyd (36,3 g) sa pridal do roztoku zriedenej H2SO4 (1,5M, 275 ml) a Me2CO (300 ml). Zmes sa miešala a zahrievala, aby sa rozpustili všetky tuhé látky. Do ochladeného roztoku (0 °C) sa pridal roztok zlúčeniny 1 (922,50 mg, 3,98 mmol), výsledný roztok sa miešal a nechal sa zahriať na laboratórnu teplotu. Po 24 hodinách sa oranžovo-žltá zmes extrahovala s EtOAc (2 x 300 ml) a spojené extrakty sa premyli s nasýteným NaHCO3 (30 ml) a následne nasýteným soľným roztokom. Organický extrakt sa potom vysušil na MgSO4. Výsledkom odstránenia rozpúšťadla a chromatografie zvyšku na Si géli so zmesou EtOAc -hexány bolo 357,3 mg (34 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu, vo forme tmavej žlto-oranžovej gumy; Ή NMR (CDC13) δ 0,79 (ddd, 1H), 1,16 (ddd, 1H), 1,26 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,41 (ddd, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,25 (s, III), MS m/e 262 (M+); UV λ max (EtOH) 330,0 nm (e 5011).
Príklad 3
Zlúčenina 3 (vzorec (I), kde R1 znamená vodík; R2 znamená acetoxymetyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
Do miešaného roztoku zlúčeniny 1 (76,0 mg, 0,328 mmol) v 2 ml anhydridu kyseliny octovej sa pri laboratórnej teplote pridal bezvodný octan sodný (126,2 mg, 1,54 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 24 hodín a prefiltrovala sa, aby sa odstránil NaOAc. Na roztok sa pôsobilo znížením tlakom 4 hodiny. Surový produkt sa potom rozdelil medzi EtOAc a nasýtený NaHCO,, nasledoval nasýtený soľný roztok a vysušenie na MgSO4. Po zakoncentrovaní sa zvyšok podrobil chromatografii na Si géli so zmesou EtOAc-hexány, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve príkladu (50 mg, 56 %) vo forme žltej gumy;
'H NMR (CDCI3) δ 0,77 (ddd, 1H), 1,16 (ddd, 1H), 1,34 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,58 (ddd, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,27 (s, 1H); l3C NMR (CDC13) δ 197,9, 170,8, 163,6, 140,5, 140,0, 132,8,126,7, 121,9, 76,7, 61,3, 37,9, 27,8, 20,9,17,3, 15,3,10,3.
Príklad 4
Zlúčenina 4 (vzorec (I), kde R1 znamená acetoxymetyl; R2 znamená hydroxymetyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
Do miešaného roztoku zlúčeniny 10 (430 mg, 1,49 mmol) v 3 ml EtOAc sa pridal 99 % oxid seleničitý (186 mg, 1,67 mmol) a následne 90 % fórc-butylhydroperoxid (0,40 ml, d 0,901, 4,0 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 4 dni a potom sa rozdelila medzi EtOAc a nasýtený síran sodný (3x3 ml), nasledoval nasýtený soľný roztok a vysušenie na sírane horečnatom. Po zakoncentrovaní sa surový produkt podrobil chromatografii, čoho výsledkom bola zlúčenina uvedená v názve príkladu (8,5 mg, 2 %), vo forme žltej gumy;
‘H NMR (CDC13) δ 0,79 (ddd, 1H), 1,17 (ddd, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,43 (ddd, 1H), 1,52 (ddd, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,93 (s, 1H), 4,65 (q, 2H), 5,21 (q, 2H), 7,32 (s, 1H); MS m/e 304 (M+); UV λ max (EtOH) 330,6 nm (e 5950).
Medziprodukt 10 sa pripravil nasledovne:
Bezvodný octan sodný sa pridal do miešaného roztoku HMAF (1,4 g, 5,7 mmol) v anhydride kyseliny octovej (6 ml) pri laboratórnej teplote. Po 18 hodinách sa zmes prefiltrovala a na výsledný roztok sa 4 hodiny pôsobilo zníženým tlakom. Výsledný materiál sa rozdelil medzi etylacetát a nasýtený hydrogenuhličitan sodný, nasledoval soľný roztok a výsledný roztok etylacetátu sa vysušil na sírane sodnom. Roztok sa zakoncentroval a purifikoval sa chromatografiou na silikagéli so zmesou etylacetátu a hexánov ako eluentu, čím vznikla zlúčenina 10 (1,4 g, 85 %) ako žlto-oranžová guma; ’H NMR (CDC13) δ 0,74 (ddd, 1H), 1,11 (ddd, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,51 (ddd, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,90 (s,'1 H), 5,10 (s, 2H), 7,11 (s, 1H).
Príklad 5
Zlúčenina 5 (vzorec (I), kde R1 znamená acetoxymetyl; R2 znamená acetoxymetyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
o
Do miešaného roztoku zlúčeniny 4 (2 mg, 0,0066 mmol) v 15 μΐ CH2C12 a 135 μΐ anhydridu kyseliny octovej sa pridal NaOAc (3,1 mg, 0,038 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 4 hodiny a prefiltrovala sa, aby sa odstránil NaOAc. Zmes sa umiestnila do prostredia so zníženým tlakom, aby sa odstránil anhydrid kyseliny octovej. Surový produkt sa rozdelil medzi EtOAc a nasýtený NaHCO3, nasledoval nasýtený soľný roztok a vysušenie na MgSO4. Po zakoncentrovaní sa zvyšok podrobil chromatografii na Si géli so zmesou EtOAc-hexány, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve príkladu (0,9 mg, 40 %) vo fome žltej gumy.
'H NMR (CDC13) δ 0,79 (ddd, 1H), 1,15 (ddd, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,40 (ddd, 1H), 1,58 (ddd, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,093 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,25 (s, 1H); MS m/e 346 (M+); UV λ max (EtOH) 332,1 nm (ε 8378).
Príklad 6
Zlúčenina 6 (vzorec (I), kde R1 znamená hydroxymetyl; R2 znamená acetoxymetyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
Do miešaného roztoku zlúčeniny 2 (76,0 mg, 0,290 mmol) v 1,5 ml anhydride kyseliny octovej sa pridal bezvodný NaOAc (45,3 mg, 0,552 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 7 minút a potom sa prefiltrovala, aby sa odstránil NaOAc. Zmes sa rozdelila medzi EtOAc a nasýtený NaHCO3, nasledoval nasýtený soľný roztok a vysušenie na MgSO4. Extrakt sa zakoncentroval za zníženého tlaku a zvyšok sa podrobil chromatografii na Si géli so zmesou EtOAc-hexány, čím vznikla zlúčenina 4 (6,9 mg) vo forme žltej gumy, zlúčenina 2 (10,0 mg) vo forme žlto-oranžovej gumy a 3 minoritné produkty vrátane zlúčeniny 5, a zlúčenina uvedená v názve príkladu (10,0 mg, 11,3 %) ako žltá guma;
'H NMR (CDC13) δ 0,81 (ddd, 1H), 1,17 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,60 (ddd, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 4,74 (m, 2H), 5,03 (m, 2H), 7,23 (1H); MS m/e 304 (M+); UV λ max (EtOH) 331,3 nm (ε 5921).
Príklad 7
Zlúčenina 7 (vzorec (I), kde R1 znamená vodík; R2 znamená metoxymetyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená vodík; a R6 znamená metyl)
Do miešaného roztoku zlúčeniny 1 (300 mg, 1,29 mmol) v 10 ml CH3CN sa pridal 1 ml of CH3I a Ag2O (110 mg, 0,475 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 3 dni, potom sa prefíltrovala a zakoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii na Si géli so zmesou EtOAc-hexány, čím vznikla zlúčenina 1 (133 mg) a zlúčenina uvedená v názve príkladu (53 mg, 17 %) vo forme tmavej oranžovej gumy;
'NMR (CDC13) δ 0,76 (ddd, 1H), 1,13 (ddd, 1H), 1,34 (ddd, 1H), 1,38 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,96 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,28 (s, 1H); l3C NMR (CDC13) δ 197,8, 161,8, 143,3, 140,2, 133,1, 126,7, 120,9, 76,6, 69,6, 58,3, 37,6, 27,8, 17,1, 14,9, 10,0.
Príklad 8
Zlúčenina 8 (vzorec (I), kde R1 znamená metoxymetyl; R2 znamená hydroxymetyl; RJ znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
Do miešaného roztoku zlúčeniny 11 (830 mg, 3,19 mmol) v 10 ml EtOAc sa pridal 99 % oxid seleničitý (150 mg, 1,35 mmol) a následne 90 % terc-butylhydroperoxid (1 ml, d 0,901, 10,0 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 5 dní, rozdelila sa medzi dietyléter a nasýtený síran sodný, nasledoval nasýtený soľný roztok a vysušenie na MgSO4. Po zakoncentrovaní sa surový materiál podrobil chromatografii, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve príkladu (47,2 mg, 5 %) ako tmavá oranžová guma.
'H NMR (CDC13) δ 0,74 (ddd, 1H), 1,08 (ddd, 1H). 1,32 (s, 3H), 1,33 (ddd, 1H), 1,47 (ddd, 1H), 2,08 (s, 3H), 3,14 (br s, 1H), 3,35 (s, 3H), 4,41 (q, 2H), 4,51 (br s, 2H), 7,28 (s, 1H).
Medziprodukt 11 (vzorec (I), kde R1 znamená metoxymetyl; R2 znamená metyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl) sa pripravil nasledovne:
Do miešaného roztoku HMAF (320 mg, 1,3 mmol) v 3 ml Me2CO sa pridal MeOH (3 ml) a zriedená H2SO4 (IM, 3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej tepltote 24 hodín a extrahovala sa s dietyléterom. Spojené extrakty sa premyli (nasýtený NaHCO3, nasledoval soľný roztok) a vysušili na MgSO4. Po zakoncentrovaní sa zvyšok podrobil chromatografii na Si géli so zmesou EtOAc-hexány, čím vznikla zlúčenina 50 (290 mg, 86 %) vo forme tmavej oranžovej gumy; 'H NMR (CDC13) δ 0,62 (ddd, 1H), 0,98 (ddd, 1H), 1,24 (ddd, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,37 (ddd, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 3,91 (br s, 1H), 4,29 (q, 2H), 7,0 (s, 1H); 13C NMR (CDC13) δ 197,6, 159,7, 142,6, 138,8, 134,3, 129,7, 126,6, 75,9, 65,3, 57,3, 37,3, 27,3, 15,7, 13,9, 12,9, 9,1.
Príklad 9
Zlúčenina 9 (vzorec (I), kde R1 znamená metoxymetyl; R2 znamená metoxymetyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
Do miešaného roztoku zlúčeniny 8 (240 mg, 0,87 mmol) v 15 ml CH3CN sa pridalo 1,5 ml CH3I a Ag2O (150 mg, 0,647 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboraómej teplote 48 hodín, prifiltrovala sa a zakoncentrovala. Zvyšok sa podrobil chromatografii na Si géli so zmesou EtOAc-hexány, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve príkladu (25 mg, 10 %) vo forme žlto-oranžovej gumy;
'H NMR (CDClj) δ 0,76 (ddd, 1H), 1,11 (ddd, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,40 (ddd, 1H), 1,53 (ddd, 1H), 2,13 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,91 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 4,43 (q, 2H), 7,27 (s, 1H), 13C NMR (CDC13) 5198,0,163,4,142,8, 139,1, 132,6,132,0, 127,2, 76,6, 67,2, 65,5, 58,3, 57,8, 38,1,27,5, 16,3, 14,8, 9,8.
Príklad 10
Zlúčenina 12 (vzorec (I), kde R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený cysteínj; R2 znamená metyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
Do roztoku HMAF v acetóne a IM H2SO4 (1 : 1) sa pridal jeden ekvivalent cysteinu. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Pridalo sa veľké množstvo EtOAc a voda sa odstránila pridaním MgSO4. Pridal sa tiež tuhý NaHCO3, aby sa neutralizovala kyselina sírová. Roztok sa prefiltroval, zakoncentroval a podrobil chromatografii, čím vznikla zlúčenina 12 vo forme žltej gumy:
‘H NMR (CDC13) 5 0,78 (m, 1H), 0,89 (m, 1H), 1,06 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,91 až 4,02 (m, 8H), 7,04 (s, 1H).
Príklad 11
Zlúčenina 13 (vzorec (I), kde R1 znamená -CH2-[cez síru naviazaný N-acylcysteín]; R2 znamená metyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
Do roztoku HMAF (36 mg, 0,146 mmol) v zmesi 1 : 1 IM H2SO4/acetón (3 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal /V-acetylcysteín (22,4 mg, 0,137 mmol). Zmes sa miešala 22 hodín a extrahovala sa s etylacetátom. Organické extrakty sa premyli nasýteným NaHCO3 a fyziologickým roztokom. Roztok sa vysušil na MgSO4. Po zakoncentrovaní sa surový produkt podrobil chromatografii (do normálnej rozpúšťadlovej zmesi sa pridala 2 až 5 % kyselina octová, etylacetát a hexány), čím vzniklo 45,5 mg zlúčeniny 103 (85 % výťažok) vo forme žltej gumy;
'H NMR (CDC13) 5 0,72 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,82 (dd, 3,82), 4,80 (m, 2H), 6,56 (d, J=7,2 Hz), 7,10 (s, 1H); MS mle 391 (M+), 373, 229, 185; HRMS pre C20H25NO5S vypočítané 391,1455, zistené 391,1452.
Príklad 12
Zlúčenina 14 (vzorec (I), kde R1 znamená (S)-2-[(/?)-a-metylbenzyl-aminokarbonyl]-2-(acylamino)etyltiometyl; R2 znamená metyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
Do roztoku zlúčeniny 13 (40 mg, 0,102 mmol) v metylénchloride (1 ml) sa pridal /V-hydroxybenzotriazol (20 mg, 0,132 mmol), /V,'V-diizopropyIkarbodiinúd (20 μΐ, 0,12 mmol) a (d)-(+)-a-metylbenzylamín (12 μΐ, 0,093 mmol). Zmes sa miešala 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Zmes sa rozdelila medzi EtOAc a vodu. Organický extrakt sa vysušil na MgSO4. Po zakoncentrovaní sa surový produkt podrobil chromatografii, čím vzniklo 33,6 mg zlúčeniny 14 (73 %) vo forme žltej gumy;
’H NMR (CDClj) δ 0,70 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,48 (d, >6,9 Hz, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,84 (dd, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,64 (d, >7,8 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,26 (m, 5H); 13C NMR (CDClj) δ 197,5, 170,4, 169,2, 159,7, 142,6, 142,0, 138,3, 134,9, 129,8, 128,7, 127,4, 126,4, 125,9, 77,4, 52,5, 49,3, 37,7, 34,4, 29,8, 27,6, 23,1, 22,1, 16,3, 14,3, 13,1, 9,5; HRMS pre C28H34N2O4S vypočítané 494,2241, zistené 494,2225.
Príklad 13
Zlúčenina 15 (vzorec (I), kde R1 znamená (R)-2-[(R)-a-metylbenzyl-aminokarbonyl]-2-(acylamino)etyltiometyl; R2 znamená metyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
Výsledkom chromatografie v príklade 12 bolo aj 5,3 mg zlúčeniny 15(13 %) vo forme žltej gumy;
'H NMR (CDClj) δ 0,70 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,48 (d, J=6,9 Hz, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 2,76 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,73 (dd, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,46 (d, >7,5 Hz, 1H), 6,77 (d, >7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,31 (m, 5H); HRMS pre C28H34N2O4S vypočítané 494,2241, zistené 494,2238.
Príklad 14
Zlúčenina 16 (vzorec (I), kde R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený glutatión]; R2 znamená metyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl)
O
Zlúčenina 16 sa pripravila použitím rovnakého postupu, ako bol postup uvedený v príklade 10 s tým rozdielom, že cysteín bol nahradený glutatiónom.
Príklad 15
Všeobecný spôsob syntézy zlúčenín, v ktorých R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený cysteínj-peptid, -CH2-[cez síru pripojený cysteínj-(aminokyselina), -CH2-[cez síru pripojený V-acylcysteín]-peptid alebo -CH2-[cez síru pripojený .V-acylcysteín]-(aminokyselina)
Použitím techník peptidovej syntézy na tuhej fáze, ktoré sú v oblasti dobre známe, sa skombinovali aminokyseliny Leu, Phe a Gly, čím vznikli nasledujúce tripeptidy a dipeptidy naviazané na živicu.
Leu-Leu-Leu -Leu-Leu-Phe -Leu-Leu-Gly
Leu-Phe-Leu -Leu-Phe-Phe -Leu-Phe-Gly
Leu-Gly-Leu -Leu-Gly-Phe -Leu-Gly-Gly
Phe-Leu-Leu -Leu-Leu-Phe -Phe-Leu-Gly
Phe-Phe-Leu -Phe-Phe-Phe -Phe-Phe-Gly
Phe-Gly-Leu -Phe-Gly-Phe -Phe-Gly-Gly
Gly-Leu-Leu -Gly-Leu-Phe -Gly-Leu-Gly
Gly-Phe-Leu -Gly-Phe-Phe -Gly-Phe-Gly
Gly-Gly-Leu -Gly-Gly-Phe -Gly-Gly-Gly
Leu-Leu -Leu-Phe -Leu-Gly
Phe-Leu -Phe-Phe -Phe-Gly
Gly-Leu -Gly-Phe -Gly-Gly
Kruhová kyselinová živica s nasledujúcou štruktúrou
kde „P“ znamená polystyrénovú divinylbenzénovú živicu, sa použila v reakciách na tuhej fáze. Najprv sa aminokyselina chránená V-(9-fluorenylmetoxykarbonylom) spojila so živicou prostredníctvom vytvorenia väzby medzi C-koncom hydroxylovej skupiny živice použitím DIPC diizopropylkarbodiimidu/DMAP (4-dimetylamino-pyridín). Po spájaní sa vypočítal výťažok, a pokiaľ bol nižší ako 90 % spájanie sa opakovalo, pokiaľ výťažok neprekročil 90 %. X-(9-Fluorenylmetoxykarbonyl)-ová skupina (Fmoc-skupina) prvej aminokyseliny sa odstránila ošetrením s 20 % piperidínom v l-metyl-2-pyrolidinóne (NMP). Na skontrolovanie výsledku odstránenia ochrannej skupiny sa uskutočnil Kaiserov test. Tri Kaiserove reakčné činidlá (ninhydrín, fenol a kyanid draselný) sa pridali do alikvoty živicovej vzorky, aby sa získal svetložltý roztok. Zmes sa zahrievala na 100 °C 3 minúty a roztok zmenil farbu na tmavopurpurovú (pozitívny výsledok), Fmoc-skupina sa považovala za odstránenú. Nasledujúca aminokyselina sa pripojila prostredníctvom vytvorenia peptidovej väzby použitím DIPC/HOBT(l-hydroxy-benzotriazolu). NMP sa použil ako rozpúšťadlo na odstránenie ochrannej skupiny, spájanie a premývanie a dichlórmetán bol použitý ako sušiace reakčné činidlo. Potom sa uskutočnil ďalší Kaiserov test, pričom ak sa nezmenila farba (negatívny výsledok), vyplývalo z toho, že spájanie bolo úspešné. Spájacia reakcia sa opakovala, aby sa pridali ďalšie aminokyseliny. Zlúčenina 13 sa pripájala na koncovú na živicu naviazanú aminokyselinu alebo peptid použitím dichlórmetánu ako rozpúšťadla. NMP sa ako rozpúšťadlo nepoužíval na spájaciu reakciu so zlúčeninou 13, pretože sa ukázalo, že NMP spôsobuje inverziu chirálneho centra cysteínu, čím vzniká racemická zmes. Navyše na spájaciu reakciu so zlúčeninou 13 nebol použitý HOBT, pretože sa môže podieľať na vytvorení zmesi produktov. Odštiepenie živice od peptidu sa dosiahlo ošetrením s 10 % kyselinou octovou v dichlórmetáne. Produkty sa testovali prostredníctvom UV a hmotnostnej spektroskopie. Výsledkom HMAF boli dve maximálne UV absorbancie pri približne 210 nm a 330 nm, takže prítomnosť produktov bola potvrdená prítomnosťou týchto dvoch absorbancií. Na potvrdenie prítomnosti požadovaných produktov bola použitá aj hmotnostné spektroskopia.
Použitím tohto všeobecného postupu sa zlúčenina 13 spojila s 36 tri- a dipeptidmi uvedenými skôr a s jednotlivými aminokyselinami Leu, Phe a Gly, čím vzniklo celkovo 39 zlúčenín podľa vynálezu. /V-Acctylovú skupinu týchto 39 zlúčenín je možné tiež odstrániť použitím podobných podmienok, ako boli podmienky opísané v príklade 11, čím vznikne ďalších 39 zlúčenín podľa vynálezu. Z toho vyplýva, že vo vzorci (I) môže R* výhodne znamenať Leu, Phe, Gly alebo ktorýkoľvek z uvedených 36 tri- a dipeptidov.
Príklad 16
Zlúčenina 17 (vzorec (I), kde R1 znamená (5)-2-(2-karboxypyrolidín-l-ylkarbonyl)-propyltiometyl; R2 znamená metyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxy; a R6 znamená metyl.
Použitím podobného postupu, ako bol opísaný v príklade 10 s tým rozdielom, že cysteín bol nahradený 1-(3-merkapto-2-metyl-l-oxopropyl)-Z-prolínom (kaptopril), sa pripravila zlúčenina 17.
Príklad 17
Zlúčenina 18 (vzorec (II), kde R2 znamená metyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R' znamená hydroxy; R6 znamená metyl a R7 znamená hydroxymetyl)
Iludín S (178,5 mg) sa rozpustil v anhydride kyseliny octovej (2,0 ml) a pridal sa acetát sodný (96 mg). Po 24 hodinách sa získala zmes mono- a diacetátu. Monoacetát (171 mg) sa rozpustil v dichlórmetáne a pridal sa pyridínium dichromát (695 mg). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 21 hodín. Postupom sa získal monoacetát dehydroiludínu S (118 mg), ktorý sa rozpustil v acetóne (5 ml) a IM kyseline sírovej (3 ml) počas 12 hodín, čím vznikla zlúčenina 18 (66 mg).
‘H NMR (CDCL3) δ 0,63 (1H), 1,13 (1H), 1,23 (4H), 1,38 (4H), 2,05 (3H), 3,62 (1H), 3,76 (1H), 6,82 (1 H).
Príklad 18
Nižšie sú uvedené príklady farmaceutických dávkových foriem obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzoTca (I) alebo (II) („zlúčenina X“) na terapeutické alebo preventívne použitie u ľudí.
(i) Tabletka 1 me/tabletku
„Zlúčenina X“ 100,0
Laktóza 77,5
Povidón 15,0
Kroskarmelóza sodná 12,0
Mikrokryštalická celulóza 92,5
Stearan horečnatý 3,0 300,0
(ii) Tabletka 2 me/tabletku
„Zlúčenina X“ Mikrokryštalická celulóza Škrob Sodný škrobový glykolát Stearan horečnatý 20,0 410,0 50,0 15,0 5,0 500,0
í iii) Kapsula_______________mg/kapsulu „Zlúčenina X“ 10,0
Koloidný oxid kremičitý 1,5
Laktóza 465,5
Vopred želatinizovaný škrob 120,0
Stearan horečnatý 1 3,0 600,0
(iv) Injekcia 1 (1 mg/ml) mg/ml
„Zlúčenina X“ (vo forme voľnej kyseliny) 1,0
Fosforečnan sodný 12,0
Hydrogenfosforečnan sodný 0,7
Chlorid sodný 4,5
1,ON roztok hydroxidu sodného
(pH nastavené na 7,0 až 7,5) q.s.
Voda na injekciu doplnené do 1 ml
(v) Injekcia 2 (10 mg/ml) mg/ml
„Zlúčenina X“ (vo forme voľnej kyseliny) 10,0
Fosforečnan sodný 0,3
Hydrogenfosforečnan sodný 1,1
Polyetylénglykol 400 200,0
0,lN roztok hydroxidu sodného
(pH nastavené na 7,0 až 7,5) q.s.
Voda pre injekcie q.s . ad 1 ml
(vi) Aerosól mg/nádobu
„Zlúčenina X“ 20,0
Kyselina olejová 10,0
Trichlórmonofluórmetán 5000,0
Dichlórdifluórmetán 10000,0
Dichlórtetrafluóretán 5000,0
Uvedené prostriedky je možné získať bežnými postupmi, ktoré sú dobre známe vo farmaceutickej oblasti.
Všetky publikácie, patenty a patentové dokumenty sú tu zahrnuté prostredníctvom ich citácie. Vynález bol opísaný s odvolaním sa na rôzne špecifické a výhodné uskutočnenia a techniky. Ale je potrebné vziať do úvahy, že je možné uskutočniť mnoho variácií a modifikácii bez toho, aby sa prekročil rámec vynálezu.

Claims (49)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 znamená vodík, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, halogén, karboxyskupinu, nitroskupinu alebo -(CH2)n-(X)-(Y);
    n je 0 až 4;
    X znamená oxyskupinu, tioskupinu, -N(Ra)- alebo chýba;
    Y znamená (C3-C6)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo 1- až 15-členný rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý voliteľne obsahuje 1, 2 alebo 3 neperoxidové oxyskupi ny, tioskupiny alebo -N(Ra)-; pričom uvedený reťazec môže byť na uhlíku voliteľne substituovaný s 1, 2 alebo 3 oxoskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, halogénmi, merkapto-skupinami, nitroskupinami, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkylmi, arylmi, heteroarylmi, sacharidmi, aminokyselinami alebo peptidmi; pričom uvedený reťazec môže byť voliteľne nasýtený alebo nenasýtený;
    R2 znamená karboxyskupinu, (CrC6)alkanoyl, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, halogén(CrC6)alkyl, -C(=O)NRdRe, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (CrC6)-alkyl substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (CrC6)alkoxy, (C|-C6)alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRdRe;
    R3 znamená vodík, (C|-C6)alkyl, (C]-C6)alkoxy, (C|-C6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (C|-C6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (C|-C6)alkoxy alebo (CrC6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (Ci-C6)alkanoyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, halogén(CrC6)alkyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (CrC6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (Ci-C(,|alkoxy, (CrC6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfRe;
    Ra znamená vodík, (C|-C(,)alkyl, (C|-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; a
    Rb, Rc, Rd, Rc, Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (CrC6)alkyl, (C|-C6)-alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rb a Rc, Rd a Re alebo Rf a Rg spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo R3 môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými zo skupiny obsahujúcej (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (C]-C6)alkanoyl, (C[-C6)alkanoyloxy, (CrC6)alkoxykarbonyl, hydroxy(CrC6)alkyl, halogén(C|-C6)alkyl, hydroxyskupinu, halogén, karboxyskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý zrak znamená nezávisle vodík, (CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a Rj spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 znamená -(CH2)n-(X)-(Y);
    n je 0 až 4;
    X znamená oxyskupinu, tioskupinu, -N(Ra)- alebo chýba;
    Y znamená aminokyselinu chránenú na jednej skupine, aminokyselinu chránenú na dvoch skupinách, peptid alebo 1- až 15-členný rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý voliteľne obsahuje 1, 2 alebo 3 neperoxidové oxyskupiny, tioskupiny alebo -N(Ra)-; pričom uvedený reťazec je substituovaný s 1, 2 alebo 3 peptidmi; pričom uvedený reťazec môže byť voliteľne nasýtený alebo nenasýtený;
    R2 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl;
    R3 znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (C|-C6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (C|-C6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (Ci-C6)alkoxy alebo (CrC6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (C|-C6)alkanoyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, halogén(CrC6)alkyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (C|-C6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (C[-C6)alkoxy, (C|-C6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfRB;
    Ra znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; a
    Rb, Rc, Rd, Re, Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (CrC6)alkyl, (Cj-Cfj-alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rb a Rc, Rd a Re alebo Rf a R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo R3 môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (CrC6)alkyl, (C|-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkanoyl, (Ci-C6)alkanoyloxy, (CrC6)alkoxykarbonyl, hydroxy(CrC6)alkyl, halogén(CrC6)alkyl, hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý z Rh a Rj znamená nezávisle vodík, (CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a RJ spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 znamená vodík, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, aminoskupinu, halogén, karboxyskupinu, nitroskupinu alebo -(CH2)n-(X)-(Y);
    n je 0 až 4;
    X znamená oxyskupinu, tioskupinu, -N(Ra)- alebo chýba;
    Y znamená (C3-C6)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo 1 až 15 členný rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý voliteľne obsahuje 1, 2 alebo 3 neperoxidové oxyskupiny, tioskupiny alebo -N(Ra)-; pričom uvedený reťazec môže byť na uhlíku voliteľne substituovaný s 1, 2 alebo 3 oxoskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, halogénmi, merkapto-skupinami, nitroskupinami, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkylmi, arylmi, heteroarylmi, sacharidmi, aminokyselinami alebo peptidmi; pričom uvedený reťazec môže byť voliteľne nasýtený alebo nenasýtený;
    R2 znamená vodík alebo (CrC{)alkyl;
    R3 znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (CrC6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (Ci-Ccjalkoxy alebo (Ci-C6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená karboxyskupinu, (Ci-C6)alkanoyl, (Ci-Ce)alkoxykarbonyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (C1-C6)alkyl substituovaný 1 alebo 2 (CrC6)alkoxy, (CrC6)alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8;
    Ra znamená vodík, (C i-Cň)alkyl, (CrCe)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; a
    Rb, Rc, Rd, Re, Rf a RB každý nezávisle znamená vodík, (Ci-Cs)alkyl, (CrC6)-alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rb a Rc, Rd a Re alebo Rf a R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo R3 môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (CrC6)alkanoyl, (CrC6)alkanoyloxy, (CrC6)alkoxykarbonyl, hydroxy(CrC6)alkyl, halogén(Ci-C6)alkyl, hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rb)(Rj); pričom každý z Rh a Rj znamená nezávisle vodík, (Ct-C6)alkyl, (C]-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a R1 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Protinádorové látky podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R1 znamená -(CH2)n-(X)-(Y); n je 0 až 4; X znamená oxyskupinu, tioskupinu, -N(Ra)- alebo chýba; a Y znamená peptid alebo (C|-C6)alkyl substituovaný peptidom.
  5. 5. Protinádorové látky podľa nároku 1 alebo 3, kde R1 znamená hydroxy-skupinu, halogén, karboxyskupinu, aryl, heteroaryl, sacharid, aminokyselinu alebo peptid.
  6. 6. Protinádorové látky podľa nároku 1 alebo 3, kde R1 znamená vodík alebo (C|-C6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, halogénmi, metoxyskupinami alebo etoxyskupinami.
  7. 7. Protinádorové látky podľa nároku 1 alebo 3, kde R1 znamená -(CH2)n-(X)-(Y); n je 1; X znamená oxyskupinu, tioskupinu alebo -N(Ra)-; a Y znamená (CrC6)-alkyl alebo (C2-Cfl)alkenyl voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 oxoskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, merkaptoskupinami, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)-cykloalkylmi, arylmi, heteroarylmi, sacharidmi, aminokyselinami alebo peptidmi; pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (Q-C^alkyl, (C]-C6)-alkoxy, (C|-C6)alkanoyl, (C|-C6)alkanoyloxy, (C3-C6)alkoxy-karbonyl, hydroxy(Ci-Cs)-alkyl, halogén(C|-C6)alkyl, hydroxyskupinami, halogénmi, karboxyskupinami, merkaptoskupinami, nitroskupinami alebo -N(Rh)(RÍ); pričom každý z Rh a RJ znamená nezávisle vodík, (C]-C6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a RJ spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino.
  8. 8. Protinádorové látky podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený cysteín]-Rx alebo -CH2-[cez síru pripojený <V-acylcystein]-Rx, kde Rx znamená aminokyselinu alebo peptid obsahujúci 2 až 24 aminokyselín.
  9. 9. Protinádorové látky podľa nároku 8, kde R* znamená -Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys (sekv. č.: 4), -Asp-Gly-Arg-Cys (sekv. č.: 5) alebo -Asp-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys (sekv. č.: 6).
  10. 10. Protinádorové látky podľa nároku 8, kde R* znamená peptid pozostávajúci zo 4 až 20 aminokyselín.
  11. 11. Protinádorové látky podľa nároku 1 alebo 3, kde R1 znamená -CH2-[ cez síru pripojený cysteín] alebo -CH2-[cez síru pripojený -/V-acylcysteín],
  12. 12. Protinádorové látky podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R1 znamená 2-[(Ä)-a-metylbenzylaminokarbonyl]-2-(acylamino)etyltiometyl.
  13. 13. Protinádorové látky podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený glutatión],
  14. 14. Protinádorové látky podľa nároku 1 alebo 3, kde R1 znamená vodík, metyl, hydroxymetyl, metoxymetyl alebo acetoxymetyl.
  15. 15. Protinádorové látky podľa nároku 1, kde R2 znamená hydroxymetyl, metoxymetyl, alebo acetoxymetyk
  16. 16. Protinádorové látky podľa nároku 1, kde R znamená karboxyskupinu, (Ci-C6)-alkanoyl, (CrC6)alkoxykarbonyl alebo -C(=O)NRdRc.
  17. 17. Protinádorové látky podľa nároku 1, kde R2 znamená (CrC6)alkyl substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (C]-C6)alkoxy, (CrC6)alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRdRc.
  18. 18. Protinádorové látky podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R4 znamená metyl.
  19. 19. Protinádorové látky podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R5 znamená hydroxy-skupinu.
  20. 20. Protinádorové látky podľa nároku 1 alebo 2, kde R6 znamená vodík.
  21. 21. Protinádorové látky podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R6 znamená karboxy-skupinu, (Cj-C^alkanoyl, (C,-C6)alkoxykarbonyl alebo -C(=O)NRfRs.
  22. 22. Protinádorové látky podľa nároku 1 alebo 2, kde R6 znamená (C|-C6)alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (CrC6)alkoxy, (C|-C6)alkanoyl-oxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C( -O)NRfR8.
  23. 23. Protinádorové látky podľa nároku 1 alebo 2, kde R6 znamená metyl alebo hydroxymetyl.
  24. 24. Protinádorové látky podľa nároku 1, kde R2 znamená (C,-C6)alkyl substituovaný hydroxyskupinou, (CrC6)alkoxy, (C|-C6)alkanoyloxy alebo karboxy-skupinou; R3 znamená H, (C|-C6)alkyl, (C|-Cfj)alkoxy. (CrCejalkyltio, aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy; R4 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl; R’ znamená hydroxyskupinu; a R6 znamená (C i-C6)alkyl, voliteľne substituovaný hydroxyskupinou, (C|-C6)alkoxy, (CrC6)alkanoyloxy alebo karboxyskupinou; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  25. 25. Protinádorové látky podľa nároku 1, kde R1 znamená vodík alebo (Cj-CŔ)-alkyl voliteľne substituovaný hydroxyskupinou, halogénom, metoxyskupinou, etoxy-skupinou alebo acetoxyskupinou; R2 znamená hydroxymetyl, metoxymetyl alebo acetoxymetyl; R3 znamená vodík; R4 znamená metyl; R5 znamená hydroxyskupinu; a R6 znamená metyl alebo hydroxymetyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  26. 26. Protinádorové látky podľa nároku 2, kde R1 znamená -(CH2)„-(X)-(Y); n je 0 až 4; X znamená oxyskupinu, tioskupinu, -N(Ra)- alebo chýba; a Y znamená aminokyselinu chránenú na jednej alebo dvoch skupinách.
  27. 27. Protinádorové látky podľa nároku 2, kde R1 znamená -CH2-[ cez síru pripojený Λ'-acylcysteín], (5)-2-[(/?)-a-metylbenzylaminokarbonyl]-2-(acylamino)etyl-tiometyl alebo (7?)-2-[(7?)-a-metylbenzylaminokarbonyl]-2-(acylamino)etyl-tiometyl.
  28. 28. Diméma protinádorová látka, ktorá obsahuje dve protinádorové látky podľa nároku 1 spojené spojovníkom.
  29. 29. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I)
    O, kde
    R1 znamená -(CH2)n-(X)-(Y);
    n je 1;
    X znamená tioskupinu;
    Y znamená 2 až 6 členný rozvetvený alebo neraz vetvený uhlíkový reťazec, ktorý je na uhlíku substituovaný s
    1, 2 alebo 3 oxoskupinami, heteroarylmi, aminokyselinami alebo peptidmi;
    R2 znamená vodík alebo (C[-C^jabkyl;
    R3 znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (C1-C6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (C|-C6)alkoxy alebo (CrC6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (C|-C6)alkanoyl, (C^-CQalkoxykarbonyl, halogén(C|-C6)alkvl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (Ci-C6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (C|-Cô)alkoxy, (C|-C(>)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfRB;
    Ra znamená vodík, (CrC6)alkyl, (Ci-CQalkanoyl, fenyl alebo benzyl; a
    Rb, Rc, Rd, Re, Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)-alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rb a Rc, Rd a Re alebo Rf a RB spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo R3 môžu byť voliteľne substituované 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (C]-C6)alkanoyl, (CrC6)alkanoyloxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, hydroxy(C|-C6)alkyl, halogén(CrC6)alkyl, hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý z Rh a R1 znamená nezávisle vodík, (C|-C6)alkyl, (C|-Cŕ))alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo R“ a Rj spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  30. 30. Protinádorová látka, ktorou je alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  31. 31. Protinádorové látky všeobecného vzorca (II) kde
    R2 znamená (C|-C6)alkyl;
    R3 znamená vodík, (C|-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (CrC6)alkoxy alebo (CrC6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (Cj-Cjjalkanoyl, (C|-C6)alkoxykarbonyl, halogén(CrC6)alkyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (Ci-C6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (CrQjalkoxy, (CrC6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR6;
    R7 znamená karboxyskupinu, (C]-C6)alkanoyl, (Ci-Ce)alkoxykarbonyl, halogén(CrC6)alkyl, -C(=O)NRdRe, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (CrC6)-alkyl substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (Q-C^alkoxy, (CrC6)alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRdRe;
    Rd, Re, Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (C]-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rd a Re alebo Rf a Rg spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino; pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta R3 môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (CrC6)alkanoyl, (Cr -C6)alkanoyloxy, (CrC6)alkoxy-karbonyl, hydroxy(C]-C6)alkyl, halogén(Ci-C6)alkyl, hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rh)(Rj); pričom každý z Rh a RJ znamená nezávisle vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a Rj spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  32. 32. Protinádorové látky podľa nároku 31, kde R7 znamená (CrC6)alkyl substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (C]-C6)alkoxy, (CrC6)alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo-C(=O)NRdRe.
  33. 33. Protinádorové látky podľa nároku 32, kde R7 znamená hydroxymetyl.
  34. 34. Protinádorová látka podľa nároku 32, ktorou je alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  35. 35. Protinádorové látky, ktorá zahŕňajú zlúčeninu podľa nároku 1, 2, 3, 29 alebo 32 a reakčné činidlo, ktoré je schopné viazať sa na antigén asociovaný s nádorom.
  36. 36. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 znamená -(CH2)n-(X)-(Y);
    n je 0 až 4;
    X znamená oxyskupinu, tioskupinu alebo -N(Ra)-;
    Y znamená peptid alebo (Ci-C6)alkyl substituovaný peptidom;
    R2 znamená vodík alebo (C]-C6)alkyl;
    R3 znamená vodík, (C,-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (C,-C6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (C]-C6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (C|-C6)alkoxy alebo (Ci-C6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (Ci-C6)alkanoyl, (C]-C6)alkoxykarbonyl, halogén(C|-Cf,)alkyl, -C(=O)NRfRg, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (Q-Qj-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (CrC6)alkoxy, (CrC6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8;
    Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rf a R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo R3 môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (C|-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (C]-C6)alkanoyl, (C|-C6)alkanoyloxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, hydroxy(Ci-C6)alkyl, halogén(C!-C6)alkyl, hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý z Rh a RJ znamená nezávisle vodík, (C[-C6)alkyl, (Cj-Qjalkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo R” a Rj spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  37. 37. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) kde
    R1 znamená -(CH2)n-(X)-(Y);
    n je 0 až 4;
    X znamená oxyskupinu, tioskupinu alebo -N(Ra)-;
    Y znamená (C2-C6)alkenyl, voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 oxoskupinami, hydroxyskupinami, karboxyskupinami, halogénmi, merkaptoskupinami, nitro-skupinami, -N(Rb)(Rc), (C3-C6)cykloalkylmi, arylmi, heteroarylmi, sacharidmi, amino-kyselinami alebo peptidmi;
    R2 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl;
    R3 znamená vodík, (C|-C6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (C|-C6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (Ci-C6)alkoxy alebo (CrCť)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (CrC6)alkanoyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, halogén(Ci-C6)alkyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (CrC6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (CrC6)alkoxy, (CrC6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8;
    Rb, Rc, Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (CrC6)alkyl, (Cj-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rb a Rc alebo Rf a R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino; pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo R3 môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (C|-C6)alkanoyl, (C|-C6)alkanoyloxy, (CrC6)alkoxykarbonyl, hydroxy(Ci-C6)alkyl, halogén(CrC6)alkyl, hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý z R1' a RJ znamená nezávisle vodík, (CrC6)alkyl, (C]-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo R a Rj spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  38. 38. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený cysteín]-Rx, kde Rx znamená amino-kyselinu alebo peptid obsahujúci 2 až 24 aminokyselín;
    R2 znamená vodík alebo (C|-C6)alkyl;
    R3 znamená vodík, (C]-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (CrC6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (C,-C6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (CrC6)alkoxy alebo (CrC6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (CrC6)alkanoyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, halogén(CrC6)alkyl, -C(=O)NRfRg, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (CrCs)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (C|-C6)alkoxy, (Ci-C6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=0)NRfRg;
    Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rf a R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta R3 môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (Ci-C6)alkyl, (CrCs)alkoxy, (C|-C6)alkanoyl, (Ci-C6)alkanoyloxy, (C|-C6)alkoxy-karbonvl, hydroxy(C]-C6)alkyl, halogén(CrC6)alkyl, hydroxyskupmami, halogénmi, karboxyskupinami, merkaptoskupinami, nitroskupinami alebo -N(Rh)(R’j; pričom každý z Rh a R1 znamená nezávisle vodík, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a Rj spolu s dusíkom, na ktorý’ sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  39. 39. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený A'-acylcystein]-Rx, kde Rx znamená aminokyselinu alebo peptid obsahujúci 2 až 24 aminokyselín;
    R2 znamená vodík alebo (C |-C6)alkyl;
    R3 znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (CrC6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (C(-C6)alkoxy alebo (CrC6)alkanoyloxy; alebo R4 a R’ spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (C-C6)alkanoyl, (C|-Ce)alkoxykarbonyl, halogén(CrC6)alkyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (CrC6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8;
    Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (C]-C6)alkyl, (C|-C’t)alkanoyl. fenyl alebo benzyl; alebo Rfa R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta R3 môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (C[-C6)alkanoyl, (Cr -C6)alkanoyloxy, (CrC6)alkoxy-karbonyl, hydroxy(C,-C6)alkyl, halogén(C,-C6)alkyl, hydroxyskupina, halo gén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý z Rh a RJ znamená nezávisle vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a Rj spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  40. 40. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) (0, kde
    R1 znamená -CH2-[cez síru pripojený glutatión];
    R2 znamená vodík alebo (Ci-C6)alkyl;
    R3 znamená vodík, (C]-C6)alkyl, (C|-C6)alkoxy, (C|-C6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (C]-C6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (CrC6)alkoxy alebo (Ci-C6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (Ci-C6)alkanoyl, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, halogén(C1-C6)alkyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (Ci-C6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (CrC6)alkoxy, (CrC6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8;
    Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (Cj-C6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rf a Rg spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta R3 môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (Ci-C6)alkyl, (C|-C6)alkoxy, (CrC6)alkanoyl, (Cr -C6)alkanoyloxy, (Ci-C6)alkoxy-karbonyl, hydroxy(Ci-C6)alkyl, halogén(CrC6)alkyl, hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý z Rh a RJ znamená nezávisle vodík, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, ťenyl alebo benzyl; alebo Rh a RJ spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  41. 41. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 znamená 2-[(R)-a-metylbenzyl-aminokarbonyl]-2-(acylamino)etyltiometyl;
    R2 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl;
    R3 znamená vodík, (Q-CQalkyl, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (Ct-C6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (Cj-Cejalkoxy alebo (CrC6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (Ci-C6)alkanoyl, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, halogén(CrC6)alkyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (CrC6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (Ci-C6)alkoxy, (CrC6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8;
    Rf a Rg každý nezávisle znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rf a R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta R3 môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (CrC6)alkanoyl, (Cr -C6)alkanoyloxy, (C|-C6)alkoxy-karbonyl, hydroxy(C|-C6)alkyl, halogén(C]-C6)alkyl, hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rh)(Rj); pričom každý z Rh a RJ znamená nezávisle vodík, (Ci-C6)alkyl, (C|-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a RJ spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  42. 42. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 znamená -(CH2)n-(X)-(Y);
    n je 0 až 4;
    X znamená oxyskupinu, tioskupinu alebo -N(Ra)-;
    Y znamená 2- až 15-členný rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý je na uhlíku substituovaný s 1 alebo 2 karboxyskupinami, (C3-C6)cykloalkylmi, heteroarylmi, sacharidmi, aminokyselinami alebo peptidmi; pričom uvedený reťazec môže byť voliteľne nasýtený alebo nenasýtený;
    R2 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl;
    R3 znamená vodík, (C]-C6)alkyl, (C|-C6)alkoxy, (C|-C6)alkyltio, aryl, hctero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (C,-C6)alkoxy alebo (CrC6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (CrC6)alkanoyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, halogén(CrC6)alkyl, -C(=O)NRfRg, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (C|-C6)- alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8;
    Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (C|-C6)alkyl, (C|-C6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rf a R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo RJ môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (CrC6)alkyl, (Ct-Cs)alkoxy, (Cr -C6)alkanoyl, (CrQjalkanoyloxy, (C]-C6)alkoxykarbonyl, hydroxy(CrC6)alkyl, halogén(CrC6)alkyl, hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rh)(Rj); pričom každý z Rh a R' znamená nezávisle vodík, (Ci-C6)alkyl, (C|-Cí,)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a RJ spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  43. 43. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) kde
    R1 znamená -(CH2)n-(K)-(Y);
    (I), n je 1;
    X znamená tioskupinu;
    Y znamená 2 až 6 členný rozvetvený alebo nerozvetvený uhlíkový reťazec, ktorý je na uhlíku substituovaný s 1, 2 alebo 3 oxoskupinami, heteroarylmi, alebo peptidmi;
    R2 znamená vodík alebo (C]-C6)alkyl;
    R3 znamená vodík, (CrCÉ)alkyl, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (Q-Cíjalkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (C|-C6)alkoxy alebo (Ci-C6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (Ci-C6)alkanoyl, (Cj-C6)alkoxykarbonyl, halogén(Ci-C6)alkyl, -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (CrC6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (C|-Cä)alkoxy, (Ci-C6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8;
    Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rf a Rg spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta Y alebo R3 môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (CrC6)alkyl, (CrC6)alkoxy, (Ci-C6)alkanoyl, (CrC6)alkanoyloxy, (CrC6)alkoxykarbonyl, hydroxy(Ci-C6)alkyl, halogén(Ci-C6)alkyl, hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rh)(RJ); pričom každý z Rh a R; znamená nezávisle vodík, (C|-C6)alkyl, (Ci-Cŕ,)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a RJ spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  44. 44. Protinádorové látky všeobecného vzorca (I) (I), kde
    R1 znamená hydroxyskupinu, karboxyskupinu, aryl, heteroaryl, sacharid, aminokyselinu alebo peptid;
    R2 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl;
    R3 znamená vodík, (CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (CrC6)alkyltio, aryl, hetero-aryl, aryloxy alebo heteroaryloxy;
    R4 znamená vodík alebo (C]-C6)alkyl; a R5 znamená hydroxyskupinu, (C|-Cô)alkoxy alebo (C|-C6)alkanoyloxy; alebo R4 a R5 spolu tvoria etyléndioxy;
    R6 znamená vodík, karboxyskupinu, (C|-Ce)alkanoyl, (CrC6)alkoxykarbonyl, halogén(C|-C6)alkyl. -C(=O)NRfR8, sacharid, aminokyselinu, peptid alebo (C|-C6)-alkyl voliteľne substituovaný 1 alebo 2 hydroxyskupinami, (Ci-C6)alkoxy, (C[-C6)-alkanoyloxy, karboxyskupinami, aminokyselinami, peptidmi, sacharidmi alebo -C(=O)NRfR8;
    Rf a R8 každý nezávisle znamená vodík, (Ci-C6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rf a R8 spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    pričom ktorýkoľvek aryl, heteroaryl, aryloxy alebo heteroaryloxy vo význame substituenta R3 môže byť voliteľne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z (CrC6)alkyl, (Ci-C6)alkoxy, (Ci-C6)alkanoyl, (Cr -C6)alkanoyloxy, (Ci-C6)alkoxy-karbonyl, hydroxy(Ci-C6)alkyl, halogén(Ci-C6)alkyl, hydroxyskupina, halogén, karboxyskupina, merkaptoskupina, nitroskupina alebo -N(Rh)(R·'); pričom každý z Rh a RJ znamená nezávisle vodík, (CrC6)alkyl, (CrC6)alkanoyl, fenyl alebo benzyl; alebo Rh a R^ spolu s dusíkom, na ktorý sú pripojené, znamenajú pyrolidino, piperidino alebo morfolino;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
  45. 45. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jednu alebo viacero protinádorových látok podľa nároku 1, 2, 3, 29, 30, 31, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 alebo 44 spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  46. 46. Protinádorové látky podľa nároku 1, 2, 3, 29, 30, 31, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 alebo 44 na použitie na liečenie.
  47. 47. Protinádorová látka podľa nároku 46, kde liečením je liečenie rakoviny.
  48. 48. Použitie protinádorovej látky podľa nároku 1, 2, 3, 29, 30, 31, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 alebo
    44, na výrobu liečiva na liečenie rakoviny.
  49. 49. Použitie podľa nároku 48, pričom rakovinou je tuhý nádor.
SK1251-2000A 1998-02-20 1999-02-19 Protinádorové látky, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286240B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/026,633 US6025328A (en) 1998-02-20 1998-02-20 Antitumor agents
PCT/US1999/003660 WO1999042429A1 (en) 1998-02-20 1999-02-19 Antitumor agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12512000A3 SK12512000A3 (sk) 2001-02-12
SK286240B6 true SK286240B6 (sk) 2008-06-06

Family

ID=21832953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1251-2000A SK286240B6 (sk) 1998-02-20 1999-02-19 Protinádorové látky, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (25)

Country Link
US (5) US6025328A (sk)
EP (1) EP1056704B1 (sk)
JP (1) JP2002503714A (sk)
KR (1) KR100712589B1 (sk)
AT (1) ATE238981T1 (sk)
AU (1) AU764375B2 (sk)
BR (1) BR9908125A (sk)
CA (1) CA2321149C (sk)
DE (1) DE69907419T2 (sk)
DK (1) DK1056704T3 (sk)
EA (1) EA200000847A1 (sk)
EE (1) EE04777B1 (sk)
ES (1) ES2199551T3 (sk)
GE (1) GEP20032953B (sk)
HK (1) HK1033574A1 (sk)
HU (1) HUP0100927A3 (sk)
IL (2) IL137964A0 (sk)
IS (1) IS2387B (sk)
NO (1) NO20004162L (sk)
NZ (1) NZ506592A (sk)
PL (1) PL193958B1 (sk)
PT (1) PT1056704E (sk)
SK (1) SK286240B6 (sk)
TR (1) TR200002418T2 (sk)
WO (1) WO1999042429A1 (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932553A (en) * 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
US6025328A (en) 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7141603B2 (en) 1999-02-19 2006-11-28 The Regents Of The University California Antitumor agents
US6436916B1 (en) 2000-10-12 2002-08-20 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin and hydroxymethylacylfulvene analogs
US7015247B2 (en) * 2000-10-12 2006-03-21 Alvin Guttag Ibuprofen-aspirin, hydroxymethylacylfulvene analogs and L-sugar illudin analogs
EP1374907A3 (en) * 2002-06-24 2004-01-07 Ghanem Elias c/o Institut Jules Bordet Ghanem Drug transport and delivery system
EP1599484A2 (en) * 2003-02-21 2005-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives
US8697679B2 (en) * 2003-03-07 2014-04-15 N.V. Nutricia Method and composition for treating or preventing catabolism or stimulating anabolism in a mammal undergoing metabolic stress
US7126303B2 (en) * 2003-07-08 2006-10-24 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Robot for surgical applications
US7718385B2 (en) * 2003-10-17 2010-05-18 The Johns Hopkins University Bioactivation of alkylating agents for cancer treatment
EP1909783B1 (en) * 2005-08-03 2011-10-12 The Regents of the University of California Illudin analogs useful as anticancer agents
TW200744603A (en) * 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
CA2626330A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive or therapeutic agents for pancreatic cancer, ovarian cancer, or liver cancer comprising a novel water-solube prodrug
US10285955B2 (en) 2014-04-10 2019-05-14 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugate
WO2015157578A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugates
US11135182B2 (en) 2014-04-10 2021-10-05 Af Chemicals, Llc Affinity medicant conjugates
EP3667323A1 (en) 2018-12-11 2020-06-17 Kelner, Michael Methods, compositions and devices for treating cancer with illudofulvenes
US11591295B2 (en) 2019-11-25 2023-02-28 Af Chemicals Llc Affinity illudofulvene conjugates

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4612302A (en) 1983-11-14 1986-09-16 Brigham And Women's Hospital Clinical use of somatostatin analogues
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
JPS62234040A (ja) * 1986-04-02 1987-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｄｃ１０４３物質
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5439936A (en) * 1989-10-03 1995-08-08 The Regents Of The University Of California Method of treating certain tumors using illudin analogs
EP0565519B1 (en) * 1989-10-03 1996-08-28 The Regents Of The University Of California Illudin analogs as anti-tumor agents
GB9017024D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
EP0699069B9 (en) 1993-04-27 2003-10-22 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US6303120B1 (en) 1994-03-15 2001-10-16 Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof
US5708163A (en) 1994-03-15 1998-01-13 Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof
US5932553A (en) * 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US5723632A (en) * 1996-08-08 1998-03-03 Mgi Pharma, Inc. Total synthesis of antitumor acylfulvenes
US6025328A (en) * 1998-02-20 2000-02-15 The Regents Of The University Of California Antitumor agents

Also Published As

Publication number Publication date
US6025328A (en) 2000-02-15
DE69907419D1 (en) 2003-06-05
NO20004162L (no) 2000-10-18
HK1033574A1 (en) 2001-09-07
HUP0100927A2 (hu) 2002-02-28
ATE238981T1 (de) 2003-05-15
IS5588A (is) 2000-08-18
US6908918B2 (en) 2005-06-21
US20020086815A1 (en) 2002-07-04
PL342614A1 (en) 2001-06-18
US6548679B1 (en) 2003-04-15
CA2321149A1 (en) 1999-08-26
AU764375B2 (en) 2003-08-14
TR200002418T2 (tr) 2001-01-22
IL137964A (en) 2007-05-15
KR100712589B1 (ko) 2007-04-30
IL137964A0 (en) 2001-10-31
US6323181B1 (en) 2001-11-27
WO1999042429A1 (en) 1999-08-26
DK1056704T3 (da) 2003-08-18
CA2321149C (en) 2010-04-27
EE04777B1 (et) 2007-02-15
NZ506592A (en) 2003-07-25
ES2199551T3 (es) 2004-02-16
EA200000847A1 (ru) 2001-08-27
JP2002503714A (ja) 2002-02-05
NO20004162D0 (no) 2000-08-18
HUP0100927A3 (en) 2002-03-28
US6855696B2 (en) 2005-02-15
AU2688699A (en) 1999-09-06
SK12512000A3 (sk) 2001-02-12
GEP20032953B (en) 2003-04-25
EP1056704B1 (en) 2003-05-02
BR9908125A (pt) 2000-10-24
IS2387B (is) 2008-08-15
KR20010041105A (ko) 2001-05-15
PT1056704E (pt) 2003-08-29
US20040034202A1 (en) 2004-02-19
DE69907419T2 (de) 2004-03-18
PL193958B1 (pl) 2007-04-30
EE200000472A (et) 2001-12-17
EP1056704A1 (en) 2000-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7629380B2 (en) Antitumor agents
SK286240B6 (sk) Protinádorové látky, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6870028B1 (en) Biologically active peptides and compositions, their use
FI116038B (fi) Menetelmä lysosomaalientsyymillä pilkottavissa olevien kasvaintenvastaisien lääkeainekonjugaattien valmistamiseksi
EP1888097B1 (en) Fk 228 derivates as hdac inhibitors
JP5357022B2 (ja) 多機能生物活性化合物
Dahiya et al. Synthetic studies on novel benzimidazolopeptides with antimicrobial, cytotoxic and anthelmintic potential
EP1454893B1 (en) Illudin analogs useful as antitumor agents
TW201004647A (en) Novel dual targeting antitumoural conjugates
US20100035799A1 (en) Method for the synthesis of anthracycline-peptide conjugates
PT1043332E (pt) Dipeptídeos contendo ciclopentano-beta-aminoácidos
CZ20003037A3 (cs) Protinádorové látky
FR3071726A1 (fr) Agents inhibant la proteine tctp pour le traitement de maladies proliferatives et de maladies infectieuses
MXPA00008090A (en) Antitumor agents
SE544998C2 (en) Peptide conjugates of melphalan for the treatment of cancer
Leone-Stumpf Synthesis and chromatography of [RuCp]+-labelled diaryl ether peptoids as precursors of the bastadins from the marine sponge Ianthella basta
CZ401799A3 (cs) Glykokonjugáty 20(S)-camptothecinu, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110219