SK283697B6

SK283697B6 - Dermatologické prípravky s tekutými kryštálmi ako vehikulom a spôsob ich prípravy

Info

Publication number: SK283697B6
Application number: SK288-99A
Authority: SK
Inventors: O�Ga S�Kov�; Ru�Ena Sochorov�; Ivan Varga; �Uboslav R�Zus
Original assignee: Slovakofarma, A. S.
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 1999-03-03
Publication date: 2003-12-02
Also published as: CZ295212B6; HUP0200101A3; WO2000051549A1; PL198485B1; CZ20013092A3; BG65442B1; BG105852A; HUP0200101A2; LT4910B; LV12781B; LV12781A; PL350141A1; LT2001079A; SK28899A3

Abstract

Dermatologické topické prípravky na báze tekutých kryštálov ako vehikula obsahujú účinnú látku močovinu, bifonazol, mliečnan sodný, organické a anorganické filtre, dezinfekčnú prísadu a pomocné látky. Spôsob prípravy, pri ktorom sa vytvára systém tekutých kryštálov v emulzii olej/voda s anizotropnou lamelárnou fázou tak, že vrstva vodnej fázy a oleja je oddelená ďalšou vrstvou vody, ktorá je zachytená na medzifázovom rozhraní emulgačného systému, a tak vytvára lamelu. ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález spadá do oblasti výroby dermatologických prípravkov na báze využitia tekutých kryštálov lyotropnej fázy.

Doterajší stav techniky

Potreba udržiavania tekutej formy dvojvrstiev epidermy, aby sa predišlo kryštalizácii spôsobenej vysušením, zvýšila záujem o zlepšenie hydratácie a zvýšenie retencie vody v koži. V poslednom desaťročí sa preto zvyšuje záujem o využitie tekutých kryštálov v topických prípravkoch, najmä však pri prípravkoch, v ktorých je uvoľňovanie účinných látok a zvlhčovanie kože pozvoľné, riadené.

Interceluláma substancia v stratum comeum povrchovej vrstvy kože je lamerálne usporiadaná a býva nazývaná tiež štruktúra tekutých kryštálov.

Doteraz používané makrogolové vehikulá (polyetylénglykoly) sa využívali hlavne v prípadoch, kedy pacienti boli alergickí na iné vehikulá. Pri týchto vehikulách hydroskopickosť a osmotická aktivita spôsobuje odnímanie vody pokožke, čo je nevýhodné, pretože k riadenému uvoľňovaniu účinných látok z vehikúl a ich prestup do kože je potrebné vytvoriť rovnováhu medzi vehikulom a vodou, ktorá je odoberaná z epidermálnych buniek. Technologickou nevýhodou je veľká závislosť ich viskozity od teploty.

Vehikulá zložené z emulgujúceho cetylstearylalkoholu, tekutého parafínu a bielej vazelíny sú rozšírené, ale veľkou nevýhodou je to, že anionaktívny emulgátor je inkompatibilný so zlúčeninami iónového charakteru. Chemickou reakciou sa môžu vytvoriť nerozpustné zlúčeniny účinnej látky alebo soli porušujúce solvatačný obal s následným rozkladom emulzie. Patria sem aj vehikulá obsahujúce neionogénne emulgátory (Milan Chalabala et al.: Technológie lékú, Galén®, 1997). Niektorí výrobcovia využívajú tento typ vehikúl na prípravky s obsahom urey.

Krémy a lotia sú často komplexom systémov, ktoré obsahujú niekoľko rôznych povrchovo aktívnych látok s vyššou hodnotou hydrofilno lipofílnej rovnováhy (ďalej HLB) a mastných amfífilov. Mastné amfifily, napr. alkoholy s dlhým reťazcom, kyseliny, monoglyceridy, niektoré iné estery mastných kyselín a pod. sú často dominantné cmulgátory, ale sú príliš lipofilné na to, aby stabilizovali emulziu typu olej vo vode.

Tekuté kryštály môžu slúžiť na riadené uvoľňovanie účinných látok tým, že sa zabráni rýchlemu uvoľneniu liečiva rozpusteného v olejovej fáze emulzie (Tyle P., Disscrtation University Microfilms Intemational, 1985). V emulzii tekutých kryštálov bolo uvoľňovanie 1000-krát nižšie ako v iných emulziách (Friberg S., J. Soc. Cosmet. Chem., 1979).

Suzuki T., Takei H., and Yamazaki S., J. Colloid Interface Sci., 1989 v podmienkach in vivo dokázal, že pri použití tekutých kryštálov sa trojnásobne zvýši dĺžka zvlhčenia kože v porovnaní s emulziami bez tekutých kryštálov.

Nevýhodou doteraz známych postupov výroby dermatologických prípravkov na báze tekutých kryštálov je technologická ťažkosť postupu prípravy samotného vehikulá tekutých kryštálov a ich lamelámej fázy.

Podstata vynálezu

Vynález rieši zloženie dermatologických prípravkov s obsahom tekutých kryštálov ako vehikulá a spôsob ich prípravy. Použitie lamelárnej fázy tekutých kryštálov vo funkcii vehikulá zlepšuje uvoľňovanie účinnej látky z vehikulá a využíva sa pritom aj zvlhčovači účinok vehikulá samotného, pričom sa zlepší nielen subjektívny pocit na koži, ale aj objektívne zvláčnenie a vyhladenie kože.

Lameláma fáza tekutých kryštálov pozostáva z dvojvrstiev tvorených povrchovo aktívnou látkou, v ktorej sa uhľovodíkové reťazce nachádzajú v neusporiadanom stave podobne ako parafín v tekutom stave. Dvojvrstvy sú oddelené vodnými vrstvami. Takáto fáza je relatívne tekutá aj pri vysokých koncentráciách povrchovo aktívneho činidla, takže lamely môžu ľahko kĺzať jedna po druhej.

Krémy a lotia sú často komplexom systémov, ktoré obsahujú niekoľko rôznych vyšších povrchovo aktívnych látok HLB a mastných amfífilov. Mastné amfifily, napr. alkoholy s dlhým reťazcom, kyseliny, monoglyceridy, niektoré iné estery mastných kyselín atď. sú často dominantné emulgátory, ale sú príliš lipofilné na to, aby stabilizovali emulziu typu olej vo vode. Keď sú mastné amplifikátory disperzované vo vode v prítomnosti povrchovo aktívneho činidla s vyšším HLB, získa sa lameláma fáza.

Pri teplote okolo bodu topenia hydrokarbónového reťazca, povrchovo aktívne činidlo penetruje do vrstiev amfifilnej látky a umožní napúčanie. Týmto spôsobom sa získajú napúčané lameláme kryštalické fázy a v priestore medzi lamelami je zabudované významné množstvo vody. Pri znížení teploty sa vytvorí gélová sieťovitá fáza. Schopnosť inkorporovať signifikantné množstvo vody do medzilamelámeho priestoru odlišuje gél a tekuté kryštálové fázy od usporiadanejlamelámej fázy (pozri obr. 1, kde v časti a) je zobrazená orientácia molekúl v kryštále, v časti b) formovanie lamelámej mezofázy a v časti c) formovanie gélovej fázy).

Lameláma tekutá kryštalická fáza sa získa podľa postupu tohto vynálezu špecifickým miešaním mastných amfifilov a povrchovo aktívnych činidiel, ktoré tvoria micelárne roztoky s veľmi nízkou koncentráciou.

Výhodou použitia tekutých kryštálov ako vehikulá je zvýšená stabilita emulzie. Niekoľkonásobné vrstvy okolo olejových kvapôčok pôsobia ako reologická bariéra zabraňujúca koalescencii. Tiež Van der Waalsove príťažlivé sily medzi dvomi olejovými kvapkami sa stávajú extrémne nízkymi.

Fázy lamelárnych kvapalných kryštálov obsahujú napučané vodné vrstvy. V týchto štruktúrach môže byť viazaných 50 % celkového obsahu vody v emulzii typu olej vo vode. Táto voda je potom menej rýchlo vystavená evaporácii, menej rýchlo podlieha evaporácii a zabezpečuje dlhotrvajúci efekt.

Dermatologické prípravky podľa vynálezu sú zložené z účinnej látky a organických a anorganických filtrov v množstve 1 až 16 % hmotn., dezinfekčnej prísady v množstve 0,3 % hmotn. a pomocných látok. Špecifickým postupom podľa tohto vynálezu sa spracovaním pomocných látok vytvorí systém tekutých kryštálov v emulzii olej/voda s anizotropnou lamelámou fázou tak, že vrstva vodnej fázy a oleja je oddelená ďalšou vrstvou vody, ktorá je zachytená na medzifázovom rozhraní emulgačného systému a tak vytvára lamelu. Vytvorené tekuté kryštály sa vďaka svojej štruktúre dajú podobne ako pravé kryštály sledovať pomocou Xfray difrakcie polarizovaného svetelného mikroskopu (pozri obr.2).

Dermatologické prípravky podľa tohto vynálezu sú významné tým, že použitím surovín a postupu prípravy podľa vynálezu sa získajú prípravky, pri ktorých je možné koordinovať kontrolované dodávanie vlhkosti a účinných látok do pokožky.

Vynález rieši postup prípravy vehikulá - tekutých kryštálov a následne postup prípravy samotných dermatologických prípravkov.

SK 283697 Β6

Technologický postup prípravy pri prípravkoch, ktoré obsahujú účinné látky: močovinu, mliečnan sodný.

Pri tomto postupe sa pomocné suroviny nadávkujú do sterilizačného kotla a za sústavného miešania sa obsah sterilizačného kotla zahrieva na teplotu 80 ±5 °C. K vzniknutej emulgačnej tekutine sa pridá pripravená dezinfekčná prísada. Do homogenizačného zariadenia (ďalej HZ) sa nadávkuje predpísané množstvo vody. Za sústavného miešania sa pridá propylénglykol a obsah HZ sa zahreje na teplotu 70 ±5 °C. Pri tejto teplote sa vodná fáza s účinnou látkou emulguje emulgačnou tekutinou vyhriatou na 80 ±5 °C veľmi pomaly počas 20 až 30 min. za neustáleho miešania pri rýchlosti otáčok 14,5 až 22 ot./min. v závislosti od použitého homogenizačného zariadenia. Po emulgácii sa obsah homogenizačného zariadenia homogenizuje presne 1 minútu.

Technologický postup prípravy pri prípravkoch, ktoré obsahujú účinné látky: bifonazol, organické a anorganické filtre.

Pri tomto postupe sa pomocné suroviny nadávkujú do sterilizačného kotla a za sústavného miešania sa obsah sterilizačného kotla zahrieva na teplotu 75 až 95 °C. K vzniknutej emulgačnej tekutine sa pridajú účinné látky a dezinfekčná prísada. Do homogenizačného zariadenia (ďalej HZ) sa nadávkuje predpísané množstvo vody. Za sústavného miešania sa pridá propylénglykol a glukonan sodný. Obsah HZ sa zahreje na teplotu 70 ±5 °C. Pri tejto teplote sa vodná fáza emulguje emulgačnou tekutinou vyhriatou na 80 ±5 °C veľmi pomaly počas 20 až 30 min. za neustáleho miešania pri rýchlosti otáčok 14,5 až 22 ot./min. v závislosti od použitého homogenizačného zariadenia.

Po emulgácii sa obsah homogenizačného zariadenia homogenizuje presne 1 minútu. Do chodu sa uvedú miešadlá kotvové a špirálové, alebo kotvové a disolver, homogenizátor a súčasne sa vypne vyhrievanie HZ. Po homogenizácii sa za chodu miešadiel zapne chladenie a zmes sa vychladí na teplotu 27 až 28 °C. Týmto postupom sa vytvorí dermatologický prípravok na báze tekutých kryštálov v emulzii olej voda s anizotropnou lamelárnou fázou, ktorý'je charakterizovaný zvýšenou účinnosťou pri dodaní vlhkosti, progresívnou difúziou aktívnych látok na základe požiadaviek pokožky, s predĺženou aktivitou a ktorý zlepšuje biologickú dostupnosť.

Podľa typu účinnej látky možno indikovať použitie dermatologických prípravkov podľa vynálezu ako emulienciá a protektiva, antimykotikum alebo ochranný krém s ÚV filtrami.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 v časti a) zobrazuje orientáciu molekúl v kryštáloch, v časti b) formovanie lamelámej medzifázy a v časti

c) formovanie gélovej fázy.

Obr. 2 predstavuje rontgenogram difrakcie polarizovaného svetelného mikroskopu.

V ďalšom je predmet vynálezu objasnený na príkladoch uskutočnenia bez toho, aby sa na ne obmedzoval.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Účinná látka:

Urea (močovina) 5 % hmotn.

Dezinfekčná prísada: Triclosanum	0,3 % hmotn.
Pomocné suroviny:
Steareth-21	2,0 % hmotn.
Steareth-2	3,0 % hmotn.
PPG-15 Stearyl Ether	5,0 % hmotn.
Isohexadecane	4,0 % hmotn.
Alcohol cetystearylicus	1,0 % hmotn.
Acidum stearicum	1,5 % hmotn.
Dimeticonum	1,0 % hmotn.
Cera alba	0,5 % hmotn.
Propylenglykolum	4,0 % hmotn.
Aqua purificata ad	100,0 % hmotn.
Príklad 1 - spôsob prípravy

Do sterilizačného kotla sa nadávkujú vstupné suroviny Steareth-21, Steareth-2, PPG-15 Stearyl Ether a Isohexadecane. Následne sa pridá Alcohol cetylstearylicus, Acidum stearicum a Cera alba. Za sústavného miešania sa obsah sterilizačného kotla zahrieva na teplotu 80 ±5 °C. V nádobe z materiálu tr. 17 sa pripraví triturácia dezinfekčnej prísady v Dimeticone a pridá sa k emulgačnej tekutine v sterilizačnom kotle. Do duplikátorového homogenizačného zariadenia (ďalej HZ) sa vákuom nasaje predpísané množstvo čistenej vody. Za sústavného miešania sa pridá Propylenglykolum cez otvor v HZ, ktorý je určený pre nasávame tekutých surovín. Obsah HZ sa zahreje na 70 ±5 °C. Pri tejto teplote sa za sústavného miešania pridá účinná látka cez otvor v HZ, ktorý je určený na nasávanie prachových surovín. Pri teplote 70 ±5 °C sa vodná fáza s účinnou látkou emulguje emulgačnou tekutinou vyhriatou na 80 ±5 °C veľmi pomaly cca 20 až 30 minút, pri zapnutom kotvovom micšadle 14,5 otáčok/min, v pravotočivom smere a špirálovom miešadle 29 otáčok/min., ľavotočivý smer (HZ 500), alebo 22 otáčok/min. (Fryma) v pravotočivom smere. Po emulgácii sa obsah HZ homogenizuje presne I minútu. Do chodu sa uvedú miešadlá - kotvové 29 otáčok/min., pravotočivý smer a špirálové 58 otáčok/min., ľavotočivý smer (HZ 500) alebo kotvové 22 otáčok/min., pravotočivý smer a disolver 2940 otáčok/min., ľavotočivý smer (Fryma), súčasne sa spustí homogenizátor 2900 až 3000 otáčok za minútu ľavotočivý smer, a zároveň sa vypne vyhrievanie HZ.

Po homogenizácii sa uvedú do chodu miešadlá kotvové 14,5 otáčok/min., pravotočivý smer a špirálové 29 otáčok/min., ľavotočivý smer (HZ 500) alebo kotvové 22 otáčok/min.(Fryma) v pravotočivom smere, súčasne sa zapne chladenie až do vychladenia zmesi na 27 °C.

Príklad 2

Účinná látka: Bifonazol % hmotn.

Dezinfekčná prísada: Triclosanum

0,3 % hmotn.

Pomocné suroviny:
Steareth-21	2,0 % hmotn.
Steareth-2	3,0 % hmotn.
PPG-15 Stearyl Ether	5,0 % hmotn.
Isohexadecane	4,0 % hmotn.
Alcohol cetystearylicus	1,5 % hmotn.
Acidum stearicum	1,5 % hmotn.
Dimeticonum	1,0 % hmotn.
Cera alba	0,5 % hmotn.
Propylenglykolum	4,0 % hmotn.

Aqua purificata ad 100,0 % hmotn.

Spôsob prípravy je rovnaký ako v príklade 1 s tým rozdielom, že účinná látka je súčasťou emulgačnej tekutiny, ktorá sa zahrieva na 75 až 95 °C. Teplota vodnej fázy je 75 ±5 °C.

Príklad 3

Účinné látky:

Urea (močovina)

Mliečnan sodný

Gama linolénová kyselina

Dezinfekčná prísada:

Triclosanum

Pomocné suroviny:

Steareth-21

Steareth-2

PPG-15 Stearyl Ether Isohexadecane

Alcohol cetystearylicus Acidum stearicum Dimeticonum

Cera alba Propylenglykolum Aqua purificata ad

Spôsob prípravy je i

5,0 až 10,0 % hmotn.

2,0 až 10,0 % hmotn.

0,5 až 5,0% hmotn.

0,3 % hmotn.

2,0 % hmotn.

3,0 % hmotn.

5,0 % hmotn.

4,0 % hmotn.

1,0 % hmotn.

1,5 % hmotn.

1,0 % hmotn.

0,5 % hmotn.

4,0 % hmotn. 100,0 % hmotn. ý ako v príklade 1.

Príklad 4

Účinné látky:

Titandioxid

Sodium glukonan

4-methylbenzylidene kamphor

Butyl methoxydibenzoylmethane

Dezinfekčná prísada: Triclosanum

Pomocné suroviny:

Steareth-21

Steareth-2

PPG-15 Stearyl Ether Isohexadecane Alcohol cetystearylicus Acidum stearicum Dimeticonum

1,0 až 5,0 % hmotn.

1,0 až 4,0 % hmotn.

0,3 %'hmotn.

2,0 % hmotn.

3,0 % hmotn.

5,0 % hmotn.

4,0 % hmotn.

1,0 % hmotn.

1,5 % hmotn.

1,0 % hmotn.

0,5 % hmotn.

4,0 % hmotn. 100,0 % hmotn.

Cetyl Dimeticonum

Propylenglykolum

Aqua purificata ad

Spôsob prípravy je rovnaký ako v príklade 2. Sodium glukonan je súčasťou vodnej fázy.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález je využiteľný vo farmaceutickom priemysle pri výrobe dermatologických a kozmetologických prípravkov a ochranných pracovných krémov, pri ktorých možno koordinovať kontrolované dodávanie vlhkosti a účinných látok.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Dermatologické topické prípravky s tekutými kryštálmi ako vehikulom, vyznačujúce sa tým, že obsahujú účinnú látku vybranú z močoviny, bifonazolu, mliečnanu sodného a/alebo organických a anorganických filtrov v množstve 0,5 až 25 % hmotn., dezinfekčnú prísadu v množstve 0,3 % hmotn., pričom zvyšok do 100 % hmotn. tvoria pomocné látky zahŕňajúce zmes povrchovo aktívnych látok s vyšším HLB a mastných amfifilných zlúčenín a prečistenej vody.
2. Prípravok podľa nároku I, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku vybranú z močoviny, bifonazolu, mliečnanu sodného a/alebo organických a anorganických filtrov v množstve 0,5 až 25 % hmotn., dezinfekčnú prísadu v množstve 0,3 % hmotn., ako pomocné látky steareth-21 v množstve asi 2 % hmotn., steareth-2 v množstve asi 3 % hmotn., PPG-15 Stearyl Ether v množstve asi 5 % hmotn., isohexadecan v množstve asi 4 % hmotn., cetylstearylalkohol v množstve asi 1 až 1,5 % hmotn., stearovú kyselinu v množstve asi 1,5 % hmotn., dimeticon v množstve asi 1 % hmotn., cera alba alebo cetyldimeticon v množstve asi 0,5 % hmotn., propylénglykol v množstve asi 4 % hmotn. a zvyšok do 100 % hmotn. tvorí prečistená voda.
3. Prípravok podľa nárokov la 2, vyznačujúci sa tým, že nosnú časť vehikula tvoria tekuté kryštály oleozomového typu.
4. Spôsob prípravy dermatologických topických prípravkov podľa nároku 1,2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa sterilizuje aspoň jedna povrchovo aktívna látka s vyšším HLB, následne sa pridá aspoň jedna mastná amfifilná zlúčenina, takto získaná zmes sa za sústavného miešania zahrieva na teplotu 80 ±5 °C a k vzniknutej emulgačnej tekutine sa pridá dezinfekčná prísada, následne sa pridá prečistená voda a potom za sústavného miešania propylénglykol, vodná fáza s účinnou látku sa pri teplote 70 ± 5°C emulguje emulgačnou tekutinou vyhriatou na 80 až 90 °C veľmi pomaly počas 20 až 30 minút, následne sa zmes homogenizuje pri neustálom miešaní a následnom vypnutí vyhrievania homogenizátora a po ukončení homogenizácie sa za miešania zmes vychladí na teplotu asi 27 °C, pričom účinná látka sa pridáva s dezinfekčnou prísadou alebo s propylénglykolom.
5. Spôsob prípravy dermatologických topických prípravkov obsahujúcich močovinu a/alebo mliečnan sodný, podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že nosnú časť vehikula tvoria tekuté kryštály typu oleozómu, ktoré vznikajú tak, že sa pomocné látky Steareth-21, Steareth-2, PPG-15 Stearyl Ether a Isohexadekan nadávkujú do sterilizačného kotla, následne sa pridá cetylstearylalkohol, stearová kyselina a cera alba, táto zmes sa za sústavného miešania zahrieva na teplotu 80 až 90 ±5 °C a k vzniknutej emulgačnej tekutine sa pridá pripravená triturácia účinných látok a dezinfekčnej prísady v dimeticone, následne sa do duplíkátorového homogenizačného zariadenia vákuom nasaje prečistená voda, za sústavného miešania sa pridá propylénglykol a pri teplote 70 ±5 °C sa vodná fáza s účinnou látkou emulguje emulgačnou tekutinou vyhriatou na 80 až 90 °C veľmi pomaly počas 20 až 30 minút, následne sa obsah homogenizačného zariadenia homogenizuje pri neustálom miešaní a následnom vypnutí vyhrievania homogenizátora a dokončenie homogenizácie sa za miešania vychladí na teplotu asi 27 °C.
6. Spôsob výroby dermatologických topických prípravkov obsahujúci bifonazol a/alebo organické, a/alebo anorganické filtre podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že nosnú časť vehikula tvoria tekuté kryštály typu oleozómu, ktoré vznikajú tak, že sa pomocné látky Steareth-21, Steareth-2, PPG-15 Stearyl Ether a Isohexadekan nadávkujú do sterilizačného kotla, následne sa pridá cetyl4 stearylalkohol, stearová kyselina a cera alba, táto zmes sa za sústavného miešania zahrieva na teplotu 80 až 90 ±5 °C a k vzniknutej emulgačnej tekutine sa pridá pripravená triturácia účinných látok a dezinfekčnej prísady v dimeticone, následne sa do duplikátorového homogenizačného zariadenia vákuom nasaje prečistená voda, za sústavného miešania sa pridá propylénglykol a pri teplote 70 ±5 °C sa vodná fáza s účinnou látkou emulguje emulgačnou tekutinou vyhriatou na 80 až 90 °C veľmi pomaly počas 20 až 30 minút, následne sa obsah homogenizačného zariadenia homogenizuje pri neustálom miešaní a následnom vypnutí vyhrievania homogenizátora a dokončenie homogenizácie sa za miešania vychladí na teplotu asi 27 °C.
7. Spôsob podľa nárokov 4,5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že vodná fáza s účinnou látkou sa emulguje emulgačnou tekutinou za chodu pomalobežných miešadiel v závislosti od použitého homogenizátora a po emulgácii sa obsah homogenizačného zariadenia emulguje presne 1 minútu, do chodu sa uvedú miešadlá kotvové a Špirálové v prípade použitia homogenizátora s 500 ot/min. alebo miešadlo kotvové a disolver v prípade použitia zariadenia Fryma a súčasne sa spustí homogenizátor rýchlosťou 2900 až 3000 otáčok/min., zároveň sa vypne vyhrievanie homogenizačného zariadenia, po homogenizácii sa uvedú do chodu pomalobežné miešadlá v závislosti od použitého homogenizátora a zapne sa chladenie.