SK281232B6 - 4-substituovaný derivát piperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Abstract

Opísané sú 4-substituované deriváty piperidínu všeobecného vzorca (I), v ktorom m má hodnotu 2 alebo 3, D je zvyšok obsahujúci dusík, G je jednoduchá väzba, dvojitá väzba alebo dvojväzbový uhľovodíkový zvyšok, J je zvyšok naviazaný na kruhu jednoduchou väzbou v prípade, že G znamená dvojitú väzbu, alebo v iných prípadoch zvyšok naviazaný dvojitou väzbou, M je hoteroatóm alebo substituovaný heteroatóm, L je uhľovodíkový zvyšok, ktorého poloha 1 je naviazaná na M, ich N-oxidy a ich farmaceuticky prijateľné soli. Tieto zlúčeniny sú nepeptidovými antagonistami neurokinínu A a sú vhodné na liečenie astmy a príbuzných stavov. Opísané sú taktiež farmaceutické prostriedky, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a spôsoby výroby týchto zlúčenín.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových heterocyklov s terapeutickým významom, presnejšie nových 4-substituovaných derivátov piperidínu, ktoré antagonizujú farmakologické pôsobenie jedného z endogénnych neuropeptidov tachykinínov známych ako ncurokiníny, predovšetkým na receptore neurokinínu 2 (NK2). Nové heterocykly s terapeutickým významom sú vhodné vo všetkých prípadoch, kde je takýto antagonizmus žiaduci. Tieto zlúčeniny teda môžu mať význam pri liečení tých chorôb, na ktorých sa podieľa receptor NK2, napríklad pri liečení astmy a príbuzných stavov. Vynález taktiež opisuje nové terapeutické heterocykly na použitie pri takom liečení, spôsoby ich použitia, spôsoby a medziprodukty výroby nových heterocyklov s terapeutickým významom.

teste opísanom ďalej ako test B je 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-y)-piperidínová zlúčenina, opísaná v príklade 1.

Predmetom vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (I)

<I), v ktorom m má hodnotu 2 alebo 3,

D predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (la) alebo (lb)

I a

(la)

Doterajší stav techniky

Neurokiníny cicavcov predstavujú skupinu peptidových nervových prenášačov, ktoré sa nachádzajú v periférnom a centrálnom nervovom systéme. Tromi základnými neurokinínmi sú látka P (Substancia P, SP), neurokinín A (NKA) a neurokinín B (NKB). Existujú tiež formy rozšírené na N-konci, aspoň pri NKA. Pre tieto tri základné neurokiníny sú známe aspoň tri typy receptorov. Na základe ich relatívnych selektivít uprednostňujúcich neurokinínové agonisty SP, NKA respektíve NKB sú receptory označené ako receptory neurokinínu A (NK1), neurokinínu 2 (NK2), respektíve neurokinínu 3 (NK3). Na periférii sú SP a NKA lokalizované v C-aferentných zmyslových neurónoch a tieto neuróny sa vyznačujú nemyelinovanými nervovými zakončeniami, známymi ako C-vlákna, a sú uvoľňované selektívnou depolarizáciou týchto neurónov, alebo selektívnou stimuláciou C-vláken. C-vlákna sú umiestnené v epiteli dýchacích ciest a o tachykinínoch je známe, že majú vážne účinky, ktoré sú jasnou paralelou mnohých symptómov pozorovaných pri astme. Medzi účinky uvoľňovania alebo zavedenia tachykinínov do dýchacích ciest cicavcov patrí bronchokonštrikcia, zvýšená mikrovaskuláma permeabilita, vazodilatácia a aktivácia žírnych buniek. Tachykiníny sa teda podieľajú na patofyziológii a nadmernej reakcii dýchacích ciest na podráždenie, pozorované u astmatikov, a blokovanie pôsobenia uvoľnených tachykinínov môže byť vhodné pri liečení astmy a príbuzných stavov.

Boli opísané peptidové antagonisty NK2. Napríklad bolo opísané, že cyklický hexapeptid, známy ako L-659 877, je selektívnym antagonistom NK2. Boli opísané taktiež nepeptidové antagonisty NK2. V európskych patentových prihláškach zverejnených pod číslami 428434, 474561, 512901, 512902, 515240 a 559538 sú napríklad opísané určité piperidíny. Rad antagonistov na báze piperidínu je tiež opísaný v medzinárodnej prihláške zverejnenej pod číslom WO 94/10146.

Podstata vynálezu

Teraz sa objavil rad nových nepeptidových antagonistov NK2, ktorý je základom vynálezu. Jedno uskutočnenie vynálezu zahŕňa 4-substituované deriváty piperidínu, v ktorých je substituentom v polohe 4 heterocyklus naviazaný cez atóm dusíka (ako sú definované ďalej). Napríklad sa zistilo, že účinným antagonistom NK2 vo vyhľadávacom teste in vitro opísanom ďalej ako test A a vo funkčnom

kde

Q znamená fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo dva substituenty nezávisle od seba vybrané zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a metyléndioxyskupinu, alebo Q znamená tienylovú, imidazolylovú, benzo[b]tiofenylovú alebo naftylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť halogénsubstituovaná, alebo Q znamená bifenylylovú skupinu, alebo Q znamená indolylovú skupinu naviazanú cez atóm uhlíka, ktorá môže v polohe 1 niesť ako substituent benzylovú skupinu,

Q^a predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca -(CH₂)_q-NR⁵R⁶, kde q má hodnotu 2 alebo 3, symboly R⁵ a R⁶ nezávisle od seba znamenajú vždy alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo zvyšok NR⁵R⁶ znamená piperidínovú alebo 4-benzylpiperidínovú skupinu, R¹ predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo n-alkylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže na svojom konci niesť aminoskupinu,

R² znamená skupinu -C(=O)R³, -C(=O)OR³ alebo -C(=J*)NHR³, kde

J¹ predstavuje atóm kyslíka alebo síry a

R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylový kruh môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pyridylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, naftylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridyltioalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, styrylovú skupinu, l-metylimidazol-2-yltioalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo v prípade, že R² predstavuje skupinu -COR³, α-hydroxybenzy-lovú skupinu,

SK 281232 Β6 n má hodnotu 0,1, 2 alebo 3, p má hodnotu 1 alebo 2, a pokiaľ p má hodnotu 2, má n hodnotu 1 a J² predstavuj e dva atómy vodíka,

J² predstavuje atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka,

L⁶ znamená karbonylovú skupinu alebo metylénovú skupinu, r má hodnotu 0,1,2 alebo 3,

R⁴ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, a predovšetkým jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahŕňajúceho atómy chlóru a fluóru, naftylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a hydroxylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, benzotienylovú skupinu alebo imidazolylovú skupinu, alebo v prípade, že L⁵ znamená karbonylovú skupinu, môže skupina -(CH₂)_r-R⁴ predstavovať fenylovú skupinu, alebo benzylovú skupinu nesúcu v polohe alfa substituent vybraný zo súboru zahŕňajúceho hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom fenylová skupina alebo fenylová časť benzylovej skupiny môže ďalej niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných nezávisle od seba zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, a predovšetkým jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahŕňajúceho atómy chlóru a fluóru,

G znamená jednoduchú väzbu, dvojitú väzbu alebo dvojväzbový uhľovodíkový zvyšok,

J predstavuje zvyšok naviazaný ku kruhu jednoduchou väzbou v prípade, že G znamená dvojitú väzbu, alebo v iných prípadoch zvyšok naviazaný dvojitou väzbou,

M znamená heteroatóm alebo substituovaný heteroatóm, a L predstavuje uhľovodíkový zvyšok, ktorého poloha 1 je naviazaná na M, pričom významy symbolov G, J, M, L sú vybrané zo súboru zahŕňajúceho nasledujúce významy

a) G predstavuje jednoduchú väzbu,

J znamená oxoskupinu alebo tioxoskupinu,

M predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR¹² a

L znamená skupinu Ľ,

b) G predstavuje jednoduchú väzbu,

J znamená skupinu NR⁸,

M predstavuje skupinu NR⁷ a

L znamená skupinu L¹,

c) G predstavuje dvojitú väzbu,

J znamená skupinu OR⁷, SR⁷ alebo NR⁹R¹⁰,

M predstavuje atóm dusíka a

L znamená skupinu L*,

d) G predstavuje metylénovú skupinu, ktorá môže niesť jednu alebo dve mctylové skupiny ako substituenty,

J znamená oxoskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR¹¹, M predstavuje oxoskupinu, tioskupinu, sulfinylovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo skupinu NR⁷ a L znamená skupinu L²,

e) G predstavuje jednoduchú väzbu,

J znamená oxoskupinu, tioxoskupinu alebo skupinu NR¹¹,

M predstavuje atóm dusíka a

L znamená skupinu L³,

f) G predstavuje metínovú skupinu, ktorá môže niesť ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, J znamená oxoskupinu, tioxoskupinu alebo skupinu NR¹¹,

M predstavuje atóm dusíka a

L znamená skupinu L⁴,

g) G predstavuje c«-vinylénovú skupinu, ktorá môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty,

J znamená oxoskupinu, tioxoskupinu alebo skupinu NR,

M predstavuje atóm dusíka a

L znamená skupinu L⁵, kde

R⁷ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

R⁸ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo nitroskupinu, symboly R⁹ a R¹⁰ nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlika, alebo zvyšok NR’R¹⁰ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu alebo jej S-oxid, alebo piperazinoskupinu, ktorá môže niesť v polohe 4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a 1 až 3 atómami uhlíka,

R¹² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu ROQ=O)CH₂-alebo RhR'NCCOjCHr, » R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, symboly R^b a R^c nezávisle od seba znamenajú vždy atóm; vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

L¹ predstavuje etyiénovú skupinu, c/s-vinylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu alebo tetrametylénovú skupinu, pričom samotný zvyšok L¹ môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty,

L² znamená etyiénovú skupinu alebo trimetylénovú skupinu, pričom samotný zvyšok L² môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty,

L³ predstavuje prop-2-en-l-yliden-3-ylovú skupinu, pričom samotný zvyšok L³ môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty,

L⁴ znamená cís-vinylénovú skupinu, pričom samotný zvyšok L⁴ môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty, a

L⁵ predstavuje metínovú skupinu, pričom samotný zvyšok L⁵ môže niesť ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo N-oxid uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom Δ, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo uvedeného N-oxidu, alebo kvartéma amóniová soľ uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ je Štvorväzbovým amóniovým dusíkom, pričom štvrtým zvyškom na tomto atóme dusíka je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, a asociovaným protiónom je farmaceutický prijateľný anión.

Je potrebné zobrať do úvahy, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje jeden alebo niekoľko asymetricky substituovaných atómov uhlíka, takže je možné takúto zlúčeninu izolovať v opticky aktívnych, racemických a/alebo

SK 281232 Β6 diastercomémych formách. Ďalej je potrebné vziať do úvahy, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže vyskytovať v tautomémych formách a že táto zlúčenina môže vykazovať polymorfizmus. Je samozrejmé, že vynález zahŕňa ľubovoľnú racemickú, opticky aktívnu, diastereomému, tautomému, polymorfiiú alebo stereoizomému formu, alebo ich zmesi, a takáto forma má antagonistické vlastnosti proti NK2, pričom je v odbore dobre známe, ako pripraviť opticky aktívne formy (napríklad štiepením racemickej formy alebo syntézou z opticky aktívnych východiskových materiálov) a ako stanoviť antagonistické vlastnosti proti NK2 pomocou štandardných testov opísaných ďalej. Výhodné je použiť zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo forme, ktorá je charakterizovaná tak, že obsahuje napríklad aspoň 95 %, 98 % alebo 99 % enantiomémeho nadbytku. Ďalej je výhodné použiť zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (Ic) (pozri ďalej) vo forme, ktorá je charakterizovaná tak, že obsahuje napríklad aspoň 95 %, 98 % alebo 99 % enantiomémeho nadbytku formy s (S)-konfiguráciou v mieste označenom vo všeobecnom vzorci symbolom *.

V tomto opise predstavujú symboly R^a, R^b, R¹, R² atď. všeobecné zvyšky a nemajú iný význam. Je potrebné vziať do úvahy, že všeobecný termín „alkylovú skupina s 1 až 3 atómami uhlíka“ zahŕňa alkylové zvyšky tak s priamym, ako aj s rozvetveným reťazcom, ale odkazy na jednotlivé alkylové zvyšky, ako je „propylovú skupina“, zahŕňajú iba zvyšok s priamym reťazcom („normálny“), pričom izoméry s rozvetveným reťazcom, ako je „izopropylovú skupina“, sú označované výslovne. Podobné pravidlo sa uplatňuje aj pri ostatných všeobecných skupinách, napríklad alkoxylových skupinách, alkanoylových skupinách atď. Atómom halogénu je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Konkrétne významy uvedené pre jednotlivé zvyšky, substituenty a rozsahy zlúčenín slúžia len na ilustráciu v rámci definovaného rozmedzia pre zvyšky a substituenty.

Konkrétnou hodnotou symbolu m je hodnota 2.

Konkrétnymi významami alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka sú metylovú, etylovú, propylovú, izopropylová alebo butylová skupina.

Konkrétnymi významami alkylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka sú metylovú a etylovú skupina.

Ak D predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (la), je konkrétnym významom symbolu Q^a atóm vodíka, konkrétnym významom symbolu R¹ metylovú skupina a konkrétnym významom symbolu R² skupina -COR³. Konkrétnym významom symbolu R³ je fenylová skupina a táto fenylová skupina môže niesť jeden alebo dva atómy chlóru alebo fluóru ako substituenty.

Ak D predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (Ib), je konkrétnou hodnotou symbolu n hodnota 1 alebo 2, konkrétnou hodnotou symbolu p hodnota 1, konkrétnym významom symbolu J² sú dva atómy vodíka, konkrétnym významom symbolu L⁶ karbonylovú skupina, konkrétnou hodnotou symbolu r hodnota 0 alebo 1 a konkrétnym významom symbolu R⁴ je fenylová skupina, ktorá môže niesť jeden alebo dva atómy halogénov alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka ako substituentmi, a konrétnejšie atóm chlóru, atóm fluóru alebo izopropoxyskupinu ako substituent.

Konkrétnym významom symbolu Q je napríklad fenylová skupina, ktorá môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu a metyléndioxyskupinu, a konrétnejšie 3,4-dichlórfenylová skupina alebo 3,4-metyléndioxyfenylová skupina.

Konkrétnym významom symbolu G je napríklad jednoduchá väzba alebo metylénová skupina a konrétnejšie jednoduchá väzba. Konkrétnym významom symbolu J je napríklad oxoskupina, tioxoskupina, iminoskupina, metyliminoskupina alebo etyliminoskupina, konrétnejšie oxoskupina alebo tioxoskupina. Konkrétnym významom symbolu L je napríklad etylénová skupina, cís-vinylénová skupina alebo trimetylénová skupina, konkrétnejšie etylénová alebo trimetylénová skupina.

Konkrétnu skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic).

v ktorom

Q^b predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo dva substituenty nezávisle od seba vybrané zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a metyléndioxyskupinu, alebo Q^b znamená tienylovú, imidazolylovú, benzo[b]tiofenylovú alebo naftylovú skupinu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť halogénsubstituovaná, alebo Q^b predstavuje bifenylylovú skupinu alebo Q^b znamená indolylovú skupinu naviazanú cez atóm uhlíka, ktorá môže niesť v polohe 1 ako substituent benzylovú skupinu, symboly T a U nezávisle od seba predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

W znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

G, J, L a M majú ľubovoľný z významov definovaných pre zodpovedajúce zvyšky v zlúčenine všeobecného vzorca (I), alebo N-oxidy uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) na piperidinovom atóme dusíka označenom symbolom Δ, alebo farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo uvedených N-oxidov, alebo kvartéme amóniové soli uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých je piperidinový atóm dusíka označený symbolom Δ štvorväzbovým amóniovým dusíkom, pričom štvrtým zvyškom na tomto atóme dusíka je alkylovú skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupina, a asociovaným protiiónom je farmaceutický prijateľný anión.

Ďalšou konkrétnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic), kde R¹² predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, symboly T a U znamenajú vždy atóm vodíka, W predstavuje metylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli.

Medzi výhodné zlúčeniny patria (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidm-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid, (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidmo]butyl]-N-metylbenzamid, (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(3-etyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid, (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-etylbenzamid a ich farmaceutický prijateľné soli.

Špecifické zlúčeniny sú opísané v príkladoch.

SK 281232 Β6

Farmaceutický prijateľnou soľou je soľ pripravená s kyselinou, ktorá poskytuje fyziologicky prijateľný anión. Medzi farmaceutický prijateľné soli patria soli pripravené so silnými anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľný anión, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová alebo kyselina p-toluénsulfónová.

Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť spôsobmi, medzi ktoré patria spôsoby známe v chémii na prípravu štruktúrne analogických heterocyklických zlúčenín. Takéto spôsoby a medziprodukty na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo N-oxidu uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom Δ, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo uvedeného N-oxidu, alebo kvartémej amóniovej soli uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej je piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ štvorväzbovým amóniovým dusíkom, pričom štvrtým zvyškom na tomto atóme dusíka je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, a asociovaným protiiónom je farmaceutický prijateľný anión, ako sú už definované, tvoria ďalšie uskutočnenie vynálezu a ilustrujú ich nasledujúce spôsoby, v ktorých majú všeobecné zvyšky už definované významy, pokiaľ nie je uvedené inak:

a) Alkyluje sa piperidín všeobecného vzorca (II)

(II) (IV) aldehydom všeobecného vzorca (IV) o

pomocou redukčnej alkylácie, alebo alkylačným činidlom všeobecného vzorca (V)

v ktorom Y predstavuje odštiepiteľnú skupinu. Medzi typické významy odštiepiteľnej skupiny A patrí napríklad atóm jódu, atóm brómu, metánsulfonátová, p-toluénsulfonátová, trifluórmetánsulfonátová skupina a podobne. Alkylácia sa výhodne uskutočňuje pomocou bežnej redukčnej alkylácie, ako je napríklad opísané v príklade 1, pomocou kyselinou katalyzovaného vytvorenia imíniovej soli in situ, a následnou redukciou nátriumkyánborohydrydom v alkoholickom rozpúšťadle.

b) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom predstavuje G jednoduchú väzbu, J znamená oxoskupinu, respektíve tioxoskupinu, M predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR¹² a L znamená skupinu L¹, sa cyklizuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (III)

T

diaktivovaným derivátom kyseliny uhličitej, respektíve diaktivovaným tiokarbonylovým derivátom. Medzi diaktivované deriváty kyseliny uhličitej patrí napríklad l,ľ-karbonyldiimidazol, estery kyseliny chlórmravčej (ako je metyl-, etyl- alebo fenylester) a diestery kyseliny uhličitej, ako i fosgén, difosgén a trifosgén, a medzi diaktivované tiokarbonylové deriváty patrí napríklad l,ľ-tiokarbonyldi-2(lH)-pyridón, l,ľ-tiokarbonyldiimidazol, fenylchlórditioformiát a tiofosgén. Účelne sa cyklizácia uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, napríklad chloroforme, tetrahydrofuráne alebo toluéne, pri teplote od približne izbovej teploty do teploty varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom, ako je napríklad opísané v príklade 3. Ak je diaktivovaným derivátom kyseliny uhličitej alebo diaktivovaným tiokarbonylovým derivátom chlorid kyseliny, môže byť výhodné pridať pri cyklizácii zásadu, ako napríklad trietylamín, ako akceptor kyseliny.

c) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (Ic), sa podrobí reakcii amín všeobecného vzorca (VIII)

s vhodným chloridom kyseliny. Reakcia sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofúrán, diefyléter, toluén, chloroform alebo dichlórmetán, pri teplote v rozmedzí od -78 do 100 °C, výhodne v rozmedzí od -20 do 50 °C. Reakciu je možné uskutočňovať napríklad pri podmienkach podobných podmienkam opísaným v príklade 17.

d) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (Ic), sa podrobí reakcii amín všeobecného vzorca (VIII) s aktivovaným derivátom kyseliny karboxylovej. Reakciu je možné uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán, dietyléter, toluén, chloroform alebo dichlórmetán, pri teplote y rozmedzí od -78 do 100 °C, výhodne v rozmedzí od -20 do 50 °C, za prítomnosti vhodného aktivačného činidla, napríklad l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridu. Reakcie je možné uskutočňovať pri podmienkach podobných podmienkam opísaným v príklade 20.

e) Na prípravu N-oxidu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom Δ sa oxiduje piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použitím bežného postupu, ako je napríklad použitie peroxidu vodíka v metanole, kyseliny peroctovej, kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej v inertnom rozpúšťadle (akým je dichlórmetán) alebo dioxiránu v acetóne. Vhodnými podmienkami sú napríklad podmienky opísané v príklade 21.

f) Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej R¹² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu ROC(=O)CH2- alebo R^bR^cC(=O)CH2, sa alkyluje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R¹² znamená atóm vodíka, vhodným zodpovedajúcim alkylačným činidlom. Alkyláciu je možné uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán, diefyléter, toluén alebo 1,2-dimetoxyetán, pri teplote v rozmedzí od -78 do 100 °C, výhodne v rozmedzí 0-50 °C, za prítomnosti vhodnej zásady. Vhodnými podmienkami sú napríklad podmienky opísané v príklade 22.

g) Na prípravu kvartémej amóniovej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa alkyluje piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodným alkylačným činidlom. Alkyláciu je možné uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, diefyléter, toluén alebo 1,2-dimetoxyetán, pri teplote v rozmedzí od -78 do 100 °C, výhodne v rozmedzí 0-50 °C, za prítomnosti vhodnej zásady.

V priebehu opísaných spôsobov alebo častí týchto spôsobov môže byť žiaduce použiť pripadne chrániacu skupinu. Chrániacu skupinu je možné potom odstrániť, ak sa má vytvoriť konečná zlúčenina.

V prípade všetkých opísaných spôsobov sa potom, ak sa požaduje farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľná soľ N-oxidu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), môže získať táto soľ reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (Im) alebo N-oxidu s kyselinou poskytujúcou fyziologicky prijateľný protiión alebo ľubovoľným iným bežným postupom.

Je taktiež potrebné vziať do úvahy, že niektoré z rôznych prípadných substituentov v zlúčeninách podľa vynálezu je možné zaviesť pomocou štandardných aromatických substitučných reakcií alebo vytvoriť pomocou bežných modifikácii funkčných skupín buď pred už uvedenými spôsobmi alebo bezprostredne po už opísaných spôsoboch, a samotné tvoria súčasť spôsobu podľa vynálezu. Medzi takéto reakcie a modifikácie patrí napríklad zavedenie nitroskupiny alebo atómu halogénu a redukcia nitroskupiny. Reakčné činidlá a reakčné podmienky na takéto postupy sú v chémii dobre známe.

Pokiaľ nie sú potrebné východiskové materiály na uvedené spôsoby komerčne dostupné, je možné pripraviť ich pomocou spôsobov vybraných zo základných spôsobov chémie heterocyklov, postupov, ktoré sú analogické so syntézou známych, štruktúrne podobných zlúčenín, a postupov, ktoré sú analogické s už opísanými spôsobmi alebo spôsobmi opísanými v príkladoch. Východiskové materiály a spôsoby ich prípravy sú ďalšími aspektmi vynálezu.

Výhodným medziproduktom na prípravu východiskových materiálov všeobecných vzorcov (III, IV a V) je alkohol všeobecného vzorca (VI) (alebo (VIc))

Príprava alkoholu všeobecného vzorca (VIc), v ktorom Q¹¹ predstavuje 3,4-dichlórfenylovú skupinu, je opísaná v príklade 1, častiach a) - f) a príprava zodpovedajúceho opticky aktívneho alkoholu je opísaná v príklade 2, častiach a) - e). Alkohol všeobecného vzorca (VI) je potom možné oxidovať na aldehyd všeobecného vzorca (IV), napríklad s použitím oxalylchloridu, dimetylsulfoxidu a trietylamínu, ako j c opísané v príklade lg) alebo s použitím Dess-Martinovho perjódinanu (1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-l,2-benzjódoxol-3(lH)-ónu), ako je opísané v príklade 2f), alebo je možné premeniť ho na alkylačné činidlo všeobecného vzorca (V) pomocou bežného postupu. Aldehyd všeobecného vzorca (IV) je možné premeniť na zodpovedajúci amín všeobecného vzorca (III) s použitím podobného postupu, aký je opísaný v príklade 3, častiach a) - e). Použitím podobného postupu, ako je opísaný v príklade 1, je možné aldehyd všeobecného vzorca (IV) premeniť na piperidón všeobecného vzorca (VII)

a amín všeobecného vzorca (III) možno získať redukčnou alkyláciou amínu všeobecného vzorca

HM-L-NH₂ použitím piperidónov všeobecného vzorca (VII) a analogického postupu, ako je opísaný v príklade lh) alebo v príklade 3, častiach a) - e).

Na prípravu východiskového materiálu, ktorým je piperidín všeobecného vzorca (II), možno použiť na redukčnú alkyláciu 1-chránený 4-piperidón a nasledujúcu cyklizáciu podobnú ako je cyklizácia opísaná v postupe (b), nakoniec s odstránením chrániacej skupiny, napríklad ako je opísané v príklade 1, častiach h) - j). Všeobecne je možné východiskový materiál, ktorým je piperidín všeobecného vzorca (Hm), získať z 1-chráneného 4-aminopiperidínu alebo 1-chráneného 4-piperidónu použitím bežnej metódy syntézy.

Ako je odborníkovi jasné, je na prípravu východiskových materiálov k dispozícii rad postupov a postupy vedúce k východiskovým materiálom a produktom podľa vynálezu je možné meniť, pokiaľ sa uskutočnia príslušné úvahy ohľadne spôsobov syntézy a prítomných zvyškov.

Užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu je možné demonštrovať pomocou štandardných testov a klinických štúdií vrátane ďalej uvedených testov.

Test väzby na receptor neurokinínu A (NKA) - test A

Schopnosť zlúčeniny antagonizovať väzbu NKA na receptor NK2 je možné demonštrovať pomocou testu používajúceho ľudský receptor NK2 exprimovaný v myších erytroleukemických (MEL) bunkách použitím bunkových membrán MEL (MEL celí membranes, MELM), ktoré nesú vysoko afinitné a selektívne receptory NK2, a ktorý sa uskutočňuje nasledovne.

Expresia ľudského receptora NK2 (hNKR) v bunkách MEL

Expresia heterológneho proteínu v myších erytroleukemických (MEL) bunkách používa oblasť kontroly lokusu (locus control región, LCR) ľudského globínu (F. Grosveld a kol., Celí (1987) 51, 975 - 985). cDNA sa vloží medzi ľudský promótor beta-globínu a druhý intrón ľudského génu beta-globínu a táto expresná kazeta sa potom umiestni downstream od LCR a transfekuje sa do buniek MEL (M. Needhan a kol., Nucl. Acids Res. (1992) 20, 997 - 1003). cDNA ľudského receptora NK2 (A. Graham a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1991) 177, 8 - 16) sa pripravila z ľudskej pľúcnej RNA pomocou polymerázovej reťazovej reakcie a DNA sa sekvenovala. cDNA ľudského receptora NK2 bola subklonovaná do kyvadlového vektora (pMEG3) obsahujúceho promótor beta-globínu a 3'-časť ľudského génu beta-globínu (obrázok 1). cDNA ľudského receptora NK2 sa štiepila pomocou Eco0109 (na 5'-konci) a BamHI (na 3'-konci). Oligonukleotidový linker-adaptor obsahujúci vnútorné miesto pre HindlII a 3'-koncové miesto pre Eco0109 sa ligoval do fragmentu cDNA hNK2R. Sekvencia oligonukleotidu horného vlákna bola 5'd(GCGCAAGCTTATGGG) (SEQ ID č. 1) a oligonukleotidu spodného vlákna 5'd(GTCCCCATAAGCTTGCGC) (SEQ ID č. 2). Tieto oligonukleotidy sa teplotné hybridizovali a štandardným spôsobom ligovali k fragmentu hNK2R. Po rozštiepení HindlII sa výsledný fragment klonoval do miesta HindlII a BamHI v polylinkeri kyvadlového vektora pMEG3. Tento konštrukt (pMEG3/hNK2R) sa skontroloval pomocou reštrikčného mapovania a sekvenovania 5'-koncového a 3'-koncového spojenia cDNA a vektora. Konštrukt sa potom transformoval do Escherichia coli DH4 alfa, pomocou štandardných spôsobov sa izolovala plazmidová DNA a skontrolovala sa pomocou reštrikčného mapovania a sekvenovania DNA. Kazeta Clal/Asp718 nesúca promótor beta-globínu, cDNA ľudského receptora NK2 a 3'-fragment génu beta-globínu sa vyštiepila a subklonovala downstream od LCR do plazmidu pGSE1417 (obrázok 2). Konätrukt pMEGK3/hKNK-2R sa rozštiepil Clal a Asp718 (3' od LCR) v expresnom vektore GSE1417. Konštrukt GSE1417/hNK2R s veľkosťou 13,9 kb sa skontroloval pomocou reštrikčného mapovania. Transformoval sa kmeň Escherichia coli DH5 alfa a rekombinantné plazmidy sa skontrolovali pomocou reštrikčného mapovania. Bunky MEL C88 (A. Deisserot a kol., Celí (1978) 15, 55 - 63) sa elektroporovali (M. Antoniuo, Methods Molecular Biology (1991) 7,421 - 434) DNA pGSE1417/ľudský receptor NK2 linearizovanou pomocou Pvul. Priamo po transfekcii ds bunky neriedili v kultivačnom médiu na koncentráciu 10⁴ až 10⁵ buniek na ml a vzorky s objemom 1 ml boli prenesené do každej jamky doštičky s 24 jamkami. 24 hodín po transfekcii ds pridal G418 na koncentráciu 1 mg/ml na selekciu stabilných transfektantov. Jednotlivé klony boli vybrané alebo zmiešané na vytvorenie populácie sedem až desať dni po pridaní selekčného média. Obrázok 3 znázorňuje stratégiu použitú na izoláciu transfekovaných bunkových línii MEL/ľudský receptor NK2. Na štúdium expresie boli bunky udržované v exponenciálnom raste štyri dni, potom sa pridal dimetylsulfoxid (DMSO) na koncentráciu 2 % (objem/objem) na indukciu diferenciácie a teda expresie. Štyri dni po indukcii sa odobrali vzorky na analýzu mRNA a väzby NKA. Výsledky ukázali, že kloň č. 1 exprimuje hNK2R na najvyššej úrovni (tak mRNA hNK2R, ako aj špecifická väzba NKA). Tento kloň sa namnožil a teraz sa rutinne fermentuje v množstve 20 litrov na mesiac a dodáva sa na použitie v teste A.

Preparáty membrán (MELM) pripravené z buniek MEL obsahujúcich vysoko afinitné receptory NK2 sa pripravili podľa publikovaného protokolu (D. Aharony a kol., Neuropeptides (1992) 23, 121 - 130) s nasledujúcimi drobnými modifikáciami: (1) v homogenizačnom pufri bol prítomný jódacetamid (1 mM), (2) homogenizácia sa uskutočnila tak ako bolo publikované, ale raz po kratší čas (10 sekúnd) a pri pomalšej rýchlosti (nastavenie 10), (3) neuskutočňoval sa stupeň ekvilibrácie s chloridom draselným/kyselinou etyldiamíntetraoctovou. V typickom preparáte bola väzba ³H-NKA (2,5 nM) na MELM vysoko špecifická (88 ±4 %) a lineárne závislá od koncentrácie proteínu, pričom sa podstatná väzba detegovala už pri 26 ug proteínu/ml. Experimenty rovnováhy a kompetície demonštrovali väzbu ako vysoko afinitnú, vysoko denzitným receptorom s K_D= 1187 nM. Bmax⁼ 2229 finol/mg proteínu.

Rádioaktívny ligand ’H-neurokinin A (³H-NKA) ako [4,5-³H-Leu⁹]-NKA (typická špecifická aktivita, 117 Ci/nmol) sa získal pomocou syntézy na objednávku od Cambridge Research Biochemicals a má čistotu vyššiu ako 95 %. Opakovaná analýza pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) ukazovala, že ligand je stabilný pri správnych podmienkach skladovania (silanizované ampulky s 0,2 % merkaptoetanolu, v atmosfére argónu). V teste väzby na receptor taktiež nenastáva žiadna zrejmá degradácia alebo metabolizovanie.

Test sa uskutočňuje s použitím inkubačného pufra tvoreného zmesou 50 mM Tris HC1 (pH 7,4), 5 mM Mg⁴⁴,100 μΜ tiorfánu, lnM ³H-NKA, 0,02 % (hmotnosť/objem) BSA (albumínu hovädzieho séra), 30 mM K⁴ a 300 μΜ ditiotreitolu, a koncentrácia membránového proteínu sa udržuje na približne 0,05 až 0,025 mg na skúmavku. Nešpecifická väzba sa rutinne definuje s 1 μΜ NKA. Do každej skúmavky sa vloží: 150 μΜ inkubačného pufra, 20 μί testovanej zlúčeniny, NKA alebo pufer podľa potreby a 125 μί suspenzie membrán. Reakcia sa iniciuje pridaním membrán. Skúmavky sa inkubujú počas 60 minút pri teplote 25 °C v miešanom vodnom kúpeli. Reakcia sa ukončí premytím skúmaviek 10 ml ľadovo chladnej 50mMTris-HC1 použitím systému na izoláciu buniek Brandel (Brandel celí harvesting systém) použitím filtrov Whatman GF/B, ktoré boli ponorené počas aspoň 4 hodín pri izbovej teplote do 0,01 % (hmotnosť/objem) polyetylénimínu na izoláciu membrán. Filtre sa vložia do scintilačných kyviet a merajú sa v počítači Beckman LS 6000LL Scintilation Counter. Väzobná konštanta K; sa vypočíta pomocou štandardných spôsobov a je typicky priemerom niekoľkých takýchto určení. Hodnoty K, je možné previesť na záporné logaritmy a vyjadriť ako -log molámej Kj (t. j. pKj).

Pri pôvodnom použití tohto testu sa zistilo, že hodnota lC₅o meraná pre štandardnú zlúčeninu L-659 877 bola 30 nM oproti ³H-NKA viažucemu sa na MELM. Selektivitu väzby testovanej zlúčeniny na receptor NK2 je možné preukázať stanovením jej väzby na iné receptory použitím štandardných testov, napríklad testu používajúceho tríciovaný derivát SP v tkanivových preparátoch selektívnych pre receptory NK1 a testu používajúceho tríciovaný derivát NKB v tkanivových preparátoch selektívnych pre receptory NK3.

Test na morčatách - test B

V tomto teste sa ako agonista používa buď NKA alebo [P-Ala’]-NKA(4-10). Vybraný agonista je v opise označovaný AG. Schopnosť zlúčeniny podľa vynálezu antagonizovať pôsobenie AG v pľúcnom tkanive je možné demonštrovať použitím funkčného testu v priedušnici morčaťa, ktorý sa uskutočňuje nasledovne.

Samce morčiat sa usmrtia ostrým úderom do zadnej časti hlavy. Priedušnice sa vyberú, očistia sa od prebytočného tkaniva a rozdelia na dve časti. Každá časť sa zavesí ako kruh medzi dve spony z nehrdzavejúcej ocele do tkanivového kúpeľa zahrievaného v plášti vodou na teplotu

37,5 °C, ktorý obsahuje fyziologický soľný roztok s nasledujúcim zložením: 119mM chloridu sodného, 4,6 mM chloridu draselného, 1,8 mM chloridu vápenatého, 0,5 mM chloridu horečnatého, lmM dihydrogenfosforečnanu sodného, 25 mM hydrogenuhličitanu sodného, 11 mM glukózy, 0,001 mM tiorfánu a 0,005 mM indometacidu, kontinuálne prevzdušňovaný zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Pôvodný tlak pôsobiaci na každé tkanivo je 1 g a udržuje sa počas ekvilibračnej lehoty 0,5 až 1,5 hodiny pred pridaním ďalších liečiv. Siahové odpovede sa merajú na polygrafe (Grass) pomocou prevodníka síl (Grass FT-03).

Na tkanivá sa opakovane pôsobí jedinou koncentráciou AG (10 nM) s intervalmi 30 minút s premývaním umožňujúcim navrátenie tlaku na základné hodnoty. Veľkosť sťahov v reakcii na AG dosiahne konštantnú úroveň po dvoch pôsobeniach a pri každej zlúčenine sa testuje inhibícia odpovedi na AG pridaním ku tkanivovému kúpeľu 15 minút pred tretím alebo nasledujúcim vystavením účinkom agonistu. Sťahová odpoveď na AG za prítomnosti testovanej zlúčeniny sa porovná s odpoveďou získanou pri druhom pôsobení AG (za neprítomnosti testovanej zlúčeniny). Určí sa percento inhibície, pokiaľ testovaná zlúčenina vyvoláva štatisticky významnú (p je menej ako 0,05) redukciu sťahov, a vypočíta sa pri použití druhej sťahovej odpovede ako 100%.

Účinnosti vybraných zlúčenín sa vyhodnotia vypočítaním zdanlivých disociačných konštánt (K_B) pre každú testovanú koncentráciu použitím štandardnej rovnice: K_B= [antagonista] / (koeficient dávky -1), kde koeficient dávky = antilóg[(AG - log moláme EC» s testovanou zlúčeninou)]. Hodnoty K_Bje možné previesť na záporné logaritmy a vyjadriť ako -log moláme K_B (t. j.

pK_B). Na toto zhodnotenie sa získajú úplné krivky odpovede na koncentráciu pre AG za neprítomnosti a za prítomnosti testovanej zlúčeniny (inkubačná lehota 30 minút) použitím párových priedušnicových krúžkov. Účinnosť AG sa stanoví pri 50 % jeho vlastnej maximálnej úrovne odpovede v každej krivke. Hodnoty EC50 sa prevedú na záporné logaritmy a vyjadria sa ako -log moláme EC₅o. Maximálne sťahové odpovede na AG sa určia pomocou vyjadrenia maximálnej odpovede na AG ako percento sťahu spôsobené karbacholom (30 μΜ) podaným po úvodnej ekvilibračnej lehote. Ak testovaná zlúčenina vyvoláva štatisticky významnú (p je menej ako 0,05) redukciu maximálnej odpovede na AG, vypočíta sa percento inhibície, vztiahnuté na percento sťahu karbacholom v neošetrenom párovom tkanive, ktoré sa použije ako 100 %.

Klinické štúdie demonštrujúce účinnosť zlúčeniny podľa vynálezu je možné uskutočňovať pomocou štandardných metód. Napríklad schopnosť zlúčeniny zabraňovať alebo liečiť symptómy astmy alebo stavov podobných astme je možné demonštrovať pomocou podráždenia vdýchnutím studeného vzduchu alebo alergénu a vyhodnotením štandardných pľúcnych meraní, ako je napríklad FEV| (forced expiratory volume in one second) a FVC (forced vítal capacity, nútená vitálna kapacita), analyzovaných pomocou štandardných metód štatistickej analýzy.

Je potrebné zobrať do úvahy, že dôsledok aktivity zlúčeniny podľa vynálezu v teste A alebo v teste B nie je obmedzený na astmu, ale skôr že tento test poskytuje dôkaz všeobecného antagonizmu proti NKA. Všeobecne mali testované zlúčeniny podľa vynálezu štatisticky významnú aktivitu v teste A s K, 1 μΜ alebo omnoho nižšiu. Napríklad pri zlúčenine opísanej v príklade 2 sa typicky zistilo, že má K₍ 4,1 μΜ. V teste B sa v prípade zlúčenín podľa vynálezu typicky namerali hodnoty pK_B 5 alebo vyššie. Napríklad v prípade zlúčeniny opísanej v príklade 2 sa namerala hodnota pK_B 8,7. Je potrebné uviesť, že nemusí existovať vždy priama korelácia medzi aktivitami zlúčenín meranými ako hodnoty K; v teste A a hodnotami meranými v iných testoch, akými sú hodnoty pK_B v teste B.

Ako už bolo uvedené, vykazujú zlúčeniny podľa vynálezu antagonistické vlastnosti proti NKA. V súlade s tým antagonizujú aspoň jedno z pôsobení NKA, o ktorých je známe, že zahŕňajú bronchokonštrikciu, zvýšenú mikrovaskulámu permeabilitu, vazodilatáciu a aktiváciu žírnych buniek. V súlade s tým je jedným uskutočnením vynálezu použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo N-oxidu uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na piperidinovom atóme dusíka označenom symbolom Δ, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo uvedeného N-oxidu, alebo kvartémej amóniovej soli uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej je piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ štvorväzobným amóniovým dusíkom, pričom štvrtým zvyškom na tomto atóme dusíka je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, a asociovaným protiiónom je farmaceutický prijateľný anión, ako sú definované, pri liečení choroby človeka alebo iného cicavca, ktorý takéto liečenie potrebuje, na ktorej sa podieľa NKA a je žiaduce antagonizovanie jej pôsobenia, ako je napríklad pri liečení astmy alebo príbuzných porúch. Okrem toho je ďalším uskutočnením vynálezu použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo N-oxidu uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom Δ, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo uvedeného N-oxidu, alebo kvartémej amóniovej soli uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej je priperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ štvorväzobným amóniovým dusíkom, pričom štvrtým zvyškom na tomto atóme dusíka je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, a asociovaným protiiónom je farmaceutický prijateľný anión, ako sú už definované, ako farmakologický štandard na vývoj a štandardizáciu nových modelov chorôb alebo testov na použitie pri vývoji nových terapeutických činidiel na liečenie chorôb, na ktorých sa podieľa NKA, alebo na testy na ich diagnózu.

Pri použití na liečenie takejto choroby sa zlúčenina podľa vynálezu všeobecne podáva ako vhodný farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo N-oxid uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom Δ, alebo farmaceutický prijateľnú soľ uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo uvedeného N-oxidu, alebo kvartému amóniovú soľ uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorej je piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ štvorväzobným amóniovým dusíkom, pričom štvrtým zvyškom na tomto atóme dusíka je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, a asociovaným protiiónom je farmaceutický prijateľný anión, ako sú už definované, a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič, pričom je prostriedok upravený na konkrétny vybraný spôsob podania. Takýto prostriedok tvorí ďalšie uskutočnenie vynálezu. Je možné získať ho použitím bežných postupov, nosných a pomocných látok a spojidiel, a môže byť vo forme jednej z radu dávkovacích foriem. Medzi takéto formy patria napríklad tablety, kapsuly, roztoky alebo suspenzie na orálne podanie, čapíky na rektálne podanie, sterilné roztoky alebo suspenzie na intravenózne alebo intramuskuláme podanie infúziou alebo injekciou, aerosóly alebo rozprašovacie roztoky, alebo suspenzie na podanie inhaláciou, alebo prášky spoločne s farmaceutický prijateľnými pevnými riedidlami, ako je laktóza na podanie insufláciou.

Na orálne podanie je možné účelne použiť tabletu alebo kapsulu obsahujúcu až 250 mg (a typicky 5 až 100 mg) zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Na inhalačné podanie sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podáva ľuďom v dennej dávke v rozmedzí napríklad 5 až 100 mg, v jednej dávke alebo rozdelená do dvoch až štyroch denných dávok. Podobne na intravenóznu alebo intramuskulámu injekciu je možné účelne použiť sterilný roztok alebo suspenziu obsahujúcu až 10 % hmotnosť/hmotnosť (a typicky 0,05 až 5 % hmotnosť/hmotnosť) zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá sa má podať, sa bude nutne meniť v súlade s princípmi známymi v odbore, pričom sa berie do úvahy spôsob podania, závažnosť ochorenia, veľkosť a vek liečeného pacienta. Všeobecne sa však zlúčenina všeobecného vzorca (I) bude podávať teplokrvnému živočíchovi tak, že dostane dávku v rozmedzí napríklad 0,01 až 25 mg (a obyčajne 0,1 až 5 mg/kg). Je zrejmé, že všeobecne je možné použiť ekvivalentné množstvo N-oxidu alebo farmaceutický prijateľnej soli, alebo kvartémej amóniovej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Vynález ilustrujú nasledujúce príklady, ale rozsah vynálezu sa nimi v žiadnom smere neobmedzuje. V týchto príkladoch, pokiaľ sa neuvádza inak, platí že:

i) operácie sa uskutočňujú pri izbovej teplote, t. j. pri teplote v rozmedzí 18-25 °C, ii) organické roztoky sa sušia nad bezvodým síranom sodným, odparovanie rozpúšťadla sa uskutočňuje na rotačnej odparke pri zníženom tlaku (600 - 4000 Pa) s teplotou kúpeľa až 60 °C,

SK 281232 Β6 iii) termín „chromatografia“ označuje veľmi rýchlu chromatografiu (metódou Still) uskutočňovanú na silikagéli Merck Kieselgel (Art 9385 od firmy E. Merck, Daemstadt, SRN), „silikagél s obrátenými fázami“ označuje oktadecylsilánom (ODS) potiahnutý nosič s priemerom častíc 32 - 74 pm, známy ako „PREP-40-ODS“ (Art 731740-100 od firmy Bodman Chemicals, Aston, PA, USA), chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa uskutočňuje na silikagélových doskách GHLF s hrúbkou 0,25 mm (Art 21521 od firmy Antaltech, Newark, DE, USA), iv) priebeh reakcií sa všeobecne sledoval pomocou chromatografie na tenkej vrstve a reakčné časy sú uvedené iba na ilustráciu,

v) teploty topenia nie sú korigované, uvedené teploty topenia sú hodnoty získané pre materiály pripravené ako je opísané, v prípade niektorých príprav môže polymorfizmus spôsobovať izoláciu materiálov s rôznymi teplotami topenia, vi) konečné produkty mali uspokojivé NMR-spektrum (nukleárna magnetická rezonancia) a boli pri stanovení pomocou chromatografie na tenkej vrstve v podstate čisté, vii) výťažky sú uvedené iba na ilustráciu a nejde nutne o výťažky, ktoré možno dosiahnuť dôkladným uskutočnením postupu, prípravy sa opakovali, pokiaľ sa požaduje viac materiálov, viii) pokiaľ sa uvádzajú údaje o NMR, sú vo forme hodnôt delta pre hlavné diagnostické protóny, uvedených v ppm, vztiahnutých na tetrametylsilán (TMS) ako vnútorný štandard, stanovených pri 300 MHz s použitím deuterochloroformu ako rozpúšťadla, používajú sa bežné skratky pre tvar signálu, pri AB-spektre sa uvádzajú priamo pozorované posuvy, ix) chemické symboly majú ich obvyklý význam,

x) pomery rozpúšťadiel sa uvádzajú ako pomery objem/objem (v/v), a xi) meranie hmotnostnej spektrometrie (MS) sa uskutočňovali s energiou elektrónov 70 elektrónvoltov spôsobom chemickej ionizácie použitím priamo exponovanej sondy, všeobecne sa uvádzajú len špičky, ktoré indikujú východiskovú hmotu.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 znázorňuje konštrukciu expresného vektora pMEG3/hNK2R pre MEL bunku.

Obrázok 2 znázorňuje konštrukciu konštruktu expresného vektora GSE1417/hNK2R.

Obrázok 3 znázorňuje expresiu ľudského receptora NK2 v bunkách MEL C88.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid-hydrochlorid

K roztoku 0,600 g 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu a 0,20 ml kyseliny octovej v 8 ml metanolu sa pridá 0,822 g N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamidu v 4 ml metanolu. Po uplynutí 5 minút sa naraz pridá 0,220 g nátriumkyánborohydridu v 4 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny, potom sa nariedi vodným hydrogenuhličitanom sodným, mieša sa počas 30 minút a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia, odparia a chromatografújú pomocou zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 98 : 2,90 :10 ako elučného činidla.

Výsledný materiál sa rozpustí v dichlórmetáne, vyzráža ako hydrochlorid éterickým chlorovodíkom, odparí a umiestni sa cez noc do vysokého vákua, čím sa získa 0,88 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 504 (M+l) Analýza pre C₂₆H_3lCl₂N₃O₃.l,20HCl: vypočítané: 56,96% C, 5,92% H, 7,66% N;

nájdené: 57,02% C, 6,05% H, 7,62% N.

Intermediámy N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamid sa pripraví nasledovne.

a) 1 -Bróm-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etán

K mechanicky miešanému roztoku 1 1 dihydropyránu a 10,0 g silne kyslého iónového meniča v 21 hexánu sa počas

1,5 hodiny po kvapkách pridá 985 g 2-brómetanolu za chladenia vo vodnom kúpeli na udržovanie vnútornej teploty na 35 - 40 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a potom sa chromatografuje 6 1 hexánu. Eluát sa odparí, čím sa získa jantárová kvapalina, ktorá sa destiluje na Vigreuxovej kolóne s priemerom 5 cm, pričom sa izoluje materiál, ktorý vrie medzi teplotou 75 - 95 °C (pri tlaku 3300 - 4700 Pa). Tento materiál sa predestiluje, čím sa získa 1195,5 g éteru vo forme olejovitej látky vriacej pri teplote 80 - 90 °C (pri tlaku 2666 Pa).

NMR: 4,68 (m, 1), 4,01 (m, 1), 3,89 (m, 1), 3,77 (m, 1), 3,52 (m, 3), 1,75 - 1,50 (m, 6).

b) a-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]-3,4dichlórfenyl-acetonitril

K roztoku 218,0 g 55 % olejovej suspenzie nátriumhydridu v 4 1 tetrahydrofuránu pri teplote 10 °C v kúpeli tvorenom zmesou ľadu a vody sa v priebehu 45 minút pridá 893,0 g 3,4-dichlórfenylacetonitrilu v 21 tetrahydrofuránu¹ a výsledný roztok sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa ochladí v kúpeli tvorenom zmesou ľadu a vody a .v priebehu 25 minút sa prikvapká 1076,0 g l-bróm-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etánu vo forme čistého oleja. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a rozdelí sa na štyri časti s objemom 4 litre. Každý diel sa nariedi 3 1 nasýteného chloridu amónneho a extrahuje 500 ml éteru. Zmiešané organické vrstvy sa premyjú vodným chloridom amónnym, vysušia a odparia. Výsledný materiál sa chromatografuje zmesou hexánu a dichlórmetánu s gradientom 100 : 0, 0: 100 ako elučného činidla, čím sa získa 9320 g nitrilu vo forme olejovitej látky,

NMR: 7,47 (m, 4), 7,20 (m, 2), 4,57 (m, 2), 4,08 (m, 2),

3,85 (m, 4), 3,54 (m, 3), 3,37 (m, 1), 2,15 (m, 4), 1,77 (m, 4), 1,56 (m, 8).

c) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butyl-amín

K roztoku 128,3 g už uvedeného nitrilu v 1,1 1 95 % etanolu a 550 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho sa pridá 25,0 g Raney-niklu. Zmes sa hydrogenuje v atmosfére vodíka pri pretlaku 360 kPa 1,5 dňa. Zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny kvôli odstráneniu katalyzátora a výsledný filtrát sa odparí. Výsledný materiál sa chromatografuje s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 100 : 0,95 : 5 ako elučného činidla, čím sa získa 91 g amínu vo forme olejovitej látky.

NMR: 7,40 (s, 1), 7,38 (s, 1), 7,32 (d, 1, J = 2,1), 7,28 (d, 1, J = 2,0), 7,07 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 7,04 (dd, 1, J = 2,1,4,9), 4,50 (m, 1), 4,43 (m, 1), 3,70 (m, 4), 3,45 (m, 2), 3,27 (m, 1), 3,17 (m, 1), 2,97 - 2,75 (m, 6), 2, 00 (m, 2), 1,82 - 1,66 (m, 6), 1,53 (m, 8), 1,18 (široký s, 4) Hmotnostná spektrometria: m/z = 318 (M+l).

SK 281232 Β6

d) N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butyljbenzamid

K roztoku 2,5 g už uvedeného amínu v 35 ml dichlórmetánu sa pridá 1,1 ml trietylaminu a 1,85 g anhydridu kyseliny benzoovej a výsledný roztok sa mieša 45 minút. Zmes sa premyje 0,2 N kyselinou chlorovodíkovou, 1 N hydroxidom sodným a vodou, vysuší sa a odparí, čím sa získa 3,3 g amidu vo forme olejovitej látky.

NMR: 7,63 (m, 4), 7,46 (m, 2), 7,37 (m, 8), 7,09 (m, 2),

6,22 (m, 2), 4,50 (m, 1), 4,43 (m, 1), 3,8 (m, 5), 3,63 (m, 1),

3,5 (m, 4), 3,36 (m, 1), 3,23 (m, 1), 3,11 (m, 2), 2,06 (m, 2),

1,90 - 1,77 (m, 4), 1,68 (m, 2), 1,51 (m, 8)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 338 [(M+l)-tetrahydropyranyl]

e) N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butyl]-N-metylbenzamid

K roztoku 3,3 g už uvedeného amidu v 20 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 1,6 g práškového hydroxidu draselného a potom po uplynutí 15 minút 1,0 ml jódmetánu. Po uplynutí 1 hodiny sa zmes nariedi vodou a extrahuje dichlórmetánom. Zmiešané organické extrakty sa vysušia a odparia, čím sa získa 3,1 g amidu vo forme olejovitej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 352 [(M+l)-tetrahydropyranyl]

f) N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-metylbenzamid

K roztoku 10,5 g už uvedeného amidu v 100 ml tetrahydrofuránu sa pridá 50 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a výsledný roztok sa mieša cez noc. Zmes sa neutralizuje 10 N hydroxidom sodným, nariedi sa vodou a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší a odparí. Výsledná žltá pevná látka sa suspenduje v éteri a sfiltruje, čím sa získa 8,4 g alkoholu vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 352 (M+l)

g) N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamid

K roztoku 2,6 ml oxalylchloridu v 60 ml dichlórmetánu sa pri teplote -78 °C pridá 4,2 ml dimetylsulfoxidu v 30 ml dichlórmetánu a potom 8,3 g už uvedeného alkoholu v 6 ml dimetylsulfoxidu a 30 ml dichlórmetánu. Výsledný roztok sa mieša 30 minút a pridá sa 16,4 ml trietylaminu. Zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu, nariedi sa dichlórmetánom, premyje sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodou, vysuší sa a odparí. Výsledná žltá pevná látka sa suspenduje v éteri a sfiltruje, čím sa získa 6,4 g aldehydu vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 350 (M+l)

Intermediámy 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidín sa pripraví nasledovne.

h) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-(2-hydroxyetylamino)piperídín

K roztoku 1,3 ml etanolamínu a 1,2 ml kyseliny octovej v 20 ml metanolu sa pridá 2,5 g 1-benzyloxykarbonyl-4-oxopiperidínu v 7,0 ml metanolu. Po uplynutí 5 minút sa naraz pridá 1,35 g nátriumkyánborohydridu v 6 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša cez noc, potom sa nariedi vodným hydrogenuhličitanom sodným, mieša sa 30 minút a extrahuje dichlórmetánom. Zmiešané organické extrakty sa odparia, rozpustia v 1N kyseline chlorovodíkovej a premyjú dichlórmetánom. Vodná fáza sa zalkalizuje 1 N hydroxidom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakty sa vysušia a odparia, čím sa získa 1,7 g aminoalkoholu vo forme olejovitej látky.

NMR (perdeuterometanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m, 2), 3,64 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,73 (m, 2), 2,67 (m, 1),

1,90 (m, 2), 1,25 (m, 2)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 279 (M+l)

i) l-Benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidín

Roztok 1,7 g už uvedeného aminoalkoholu a 2,4 g 1, ľkarbonyldiimidazolu v 30 ml chloroformu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Reakčná zmes sa nariedi dichlórmetánom a premyje 1 N hydroxidom sodným a vodou. Izolovaná organická fáza sa vysuší a odparí, čím sa získa 1,9 g oxazolidin-3-ylpiperidinu vo forme viskóznej olejovitej látky.

NMR: 7,35 (m, 5), 5,13 (s, 2), 4,34 (m, 4), 3,89 (m, 1), 3,49 (m, 2), 2,86 (m, 2), 1,78 (m, 2), 1,58 (m, 2) Hmotnostná spektrometria: m/z = 305 (M+l)

j) 4-(2-Oxo-l ,3-oxazolidin-3 -yl)piperidín

Roztok 1,85 g už uvedeného oxazolidin-2-ylpiperidínu a 0,340 g 20 % hydroxidu paládia na uhli v 30 ml etanolu sa mieša cez noc pri pretlaku vodíka 100 kPa. Reakčná zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa odparí, čím sa získa 0,950 zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

NMR (perdeuterometanol): 4,35 (m, 2), 3,75 (m, 1), 3,62 (m, 2), 3,20 (m, 2), 2,76 (m, 2), 1,75 (m, 4) Hmotnostná spektrometria: m/z= 171 (M+l)

Príklad 2 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydro-l,3-oxazin-3 -y l)piperidino]butyl] -N-metylbenzamid-hydrochlorid

Použitím postupu uvedeného v príklade 1, s nahradením 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 4-(2-oxoperhydro-l,3-oxazin-3-yl)piperidínom a N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamidu jeho (S)-enantiomérom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 518 (M+l) Analýza pre C₂₇l I₃₃C1₂N₂O₃.1,55HC1.0,20(C₂H₅)₂O: vypočítané: 56,61% C, 6,24% H, 7,12% N;

nájdené: 56,64% C, 6,60% H, 7,38% N;

(S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamid sa pripraví nasledovne.

a) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxybutylamín

K mechanicky miešanému roztoku 550 g 2-(3,4-dichlórfenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamínu v 3300 ml metanolu sa pridá naraz 352 ml 6,0 N kyseliny chlorovodíkovej, čo má za následok mierne zvýšenie teploty. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny, potom sa odparí a zvyšok sa nariedi vodou na objem 3 1. Tento roztok sa extrahuje dvakrát 500 ml éteru, zalkalizuje sa 100 g peliet hydroxidu sodného a extrahuje štyrikrát 500 ml etylacetátu. Spojené etyl-acetátové extrakty sa premyjú 800 ml nasýteného chloridu sodného, vysušia a odparia, čím sa získa 367 g alkoholu vo forme jantárovej olejovitej látky, ktorá vo vysokom vákuu tuhne.

NMR: 7,39 (d, 1, J = 8,2), 7,28 (d, 1, J = 2,0), 7,04 (dd, 1, J = 8,2,2,0), 3,65 (m, 1), 3,50 (m, 1), 2,90 (m, 2), 2,71 (m, 1),2,25 (m, 2), 1,86 (m, 2)

b) (S)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxybutylamín

K mechanicky miešanému roztoku 222 g kyseliny D-vínnej v 41 metanolu za varu pod spätným chladičom sa naraz pridá 342 g už uvedeného aminoalkoholu v 2 1 teplého metanolu a vypláchne sa ďalším 1 1 metanolu. Zmes sa

SK 281232 Β6 zahrieva do varu pod spätným chladičom. Pred dosiahnutím teploty varu sa začnú tvoriť kryštály. Po 1,5 hodine za varu pod spätným chladičom sa roztok postupne ochladí na izbovú teplotu a mieša sa 3 dni. Prvá časť soli kyseliny vínnej sa izoluje podtlakovou filtráciou a vysuší sa vo vákuovej peci pri teplote 60 °C, čím sa získa 232 g produktu. Tento materiál sa vyjme 13,5 1 vriaceho metanolu a zahrieva sa do varu pod spätným chladičom 1 hodinu, pričom sa nechá oddestilovať 11 metanolu. Zmes sa nechá postupne ochladiť na izbovú teplotu a mieša sa 4 dni. Prvá časť kryštálov sa izoluje podtlakovou filtráciou a vysuší sa, čím sa získa 178,8 g pevnej látky. Metanolický filtrát sa odparí na objem približne 3 1. Výsledná suspenzia sa znova zohrieva do varu pod spätným chladičom, čím sa získa číry roztok, ktorý sa nechá za miešania postupne ochladiť na izbovú teplotu. Izoluje sa druhá časť kryštálov (43,8 g). Zmiešané časti opticky rozštiepeného vínanu aminoalkoholu (s hmotnosťou 222,6 g) sa vyjmú 1,5 11,0 N hydroxidu sodného a extrahujú štyrikrát 500 ml dichlórmetánu. Zmiešané organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia, čím sa získa 15,4 g opticky obohateného aminoalkoholu vo forme špinavej bielej pevnej látky s teplotou topenia 80-2 °C.

NMR (perdeuterometanol): 7,47 (d, 1, J = 8,3), 7,42 (d, 1, J = 2,1), 7,17 (dd, 1, J = 8,2, 2,1), 3,47 (m, 1), 3,34 (m, 1), 2,83 (m, 3), 1,92 (m, 1), 1,74 (m, 1)

Hmotnostná spektrometria: m/z - 324 (M+l)

c) Etyl-(S)-N - [2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybuty I] karbamát

K mechanicky miešanému roztoku 50,0 g už uvedeného aminoalkoholu a 24,9 g trietylamínu v 600 ml dichlórmetánu chladenému na teplotu -30 °C sa počas 20 minút po kvapkách pridá 25,5 g etyl-chlórformiátu. Vnútorná teplota sa počas pridávania udržuje na -20 až -25 °C. Reakčná zmes sa potom nechá počas 4 hodín postupne ohriať na izbovú teplotu a premyje sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a nasýteným vodným chloridom sodným. Oddelená dichlórmetánová fáza sa vysuší a odparí, čím sa získa 65,3 g karbamátu vo forme žltej olejovitej látky.

NMR (perdeuterometanol): 7,44 (d, 1, J = 8,3), 7,38 (d, 1, J = 2,1), 7,15 (dd, 1, J = 8,3, 2,1), 3,99 (q, 2, J = 7,1), 3,45 (m, 1), 3,29 (m, 3), 2,97 (m, 1), 1,92 (m, 1), 1,75 (m, 1),

1,16 (t, 3, J = 7,1)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 306 (M+l)

d) (S)-N-Metyl-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutylamín

K mechanicky miešanej suspenzii 16,0 g lítiumalumíniumhydridu v 200 ml tetrahydrofuránu sa počas 30 minút po kvapkách pridá 65,3 g už uvedeného karbamátu v 500 ml tetrahydrofuránu. Vnútorná teplota sa počas pridávania zvýši na 45 °C. Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 1 hodinu, potom sa ochladí na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a počas 45 minút sa po kvapkách pridá 50 ml nasýteného vodného síranu sodného. Zmes sa mieša ďalšiu hodinu a potom sa pridá 50 g pevného bezvodého síranu sodného. Zmes sa mieša 30 minút, potom sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa odparí, čím sa získa 52,9 g metylamínu vo forme žltej olejovitej látky.

NMR: 7,37 (d, 1, J = 8,2), 7,27 (d, 1, J = 2,0), 7,01 (dd, 1, J = 8,2, 2,1), 3,69 (m, 1), 3,53 (m, 1), 3,40 (m, 2), 2,76 (m, 3), 2,45 (m, 3), 1,89 (m, 2)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 248 (M+l)

e) (S)-N-[2-(3,3-Dichlórfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-metyl-benzamid

K mechanicky miešanému roztoku 52,9 g už uvedeného aminu a 54,0 g trietylamínu v 1 1 dichlórmetánu chladenému v ľadovom kúpeli na udržovanie vnútornej teploty 5 - 8 °C sa počas 45 minút po kvapkách pridá 31,5 g benzoylchloridu v 200 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote a potom sa premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného. Oddelená dichlórmetánová vrstva sa odparí, čím sa získa žltá olejovitá látka, ktorá sa chromatografúje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 100 : 0, 95 : 5 ako elučného činidla, čim sa získa 65,6 g benzamidu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 123-5 °C. Hmotnostná spektrometria: m/z = 352 (M+l) [a]_D= -18,3 °C (c =c 2,46, v metanole) f(S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamid

Do roztoku 18,6 g Dess-Martinovho peijodinanu a 4,5 ml íerc-butanolu v 150 ml dichlórmetánu sa hadičkou zavedie 12,9 g už uvedeného alkoholu v 150 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 5 minút, potom sa nariedi 600 ml éteru a roztokom 19,7 g hydrogenuhličitanu sodného a 64,5 g pentahydrátu tiosíranu sodného v 825 ml vody. Dvojfázový systém sa intenzívne mieša až sa obidve vrstvy vyčíňa (približne 30 minút). Oddelená organická vrstva sa premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší a odparí. Surový materiál sa chromatografúje pomocou zmesi dichlórmetánu a éteru v pomere 1:1 ako elučného činidla, čím sa získa vyzrážaním a filtráciou z éteru 9,7 g bielej pevnej látky. - .

Hmotnostná spektrometria: m/z =350 (M+l) .,

Intermediámy 4-(2-oxoperhydro-l,3-oxazin-3-yl)piperidín sa pripraví nasledovne.

/./j

g) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-(3-hydroxypropylamino)piperidín

Použitím postupu z príkladu lh s nahradením etanolamínu 3-amino-l-propanolom sa získa aminopiperidín vo forme olejovitej látky.

NMR (perdeuterometanol): 7,35 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,12 (m, 2), 3,62 (t, 2, J = 6,2), 2,86 (m, 2), 2,71 (m, 2), 2,65 (m, 1),1,90 (m, 2), 1,71 (m, 2), 1,24 (m, 2) Hmotnostná spektrometria: m/z = 293 (M+l)

h) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-(2-oxoperhydro-1,3 -oxazin-3 -yl)-piperidín

Použitím postupu z príkladu li s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-hydroxyetylamino)piperidínu 1 -benzyloxykarbonyl-4-(3-hydroxypropylamino)piperidínomsa získa oxazin-3-ylpiperidín vo forme olejovitej látky. NMR (perdeuterometanol): 7,35 (m, 5), 5,11 (s, 2), 4,22 (m, 5), 3,24 (m, 2), 2,88 (m, 2), l ,99 (m, 2), 1,69 (m, 4) Hmotnostná spektrometria: m/z = 319 (M+l)

i) 4-(2-Oxoperhydro-1,3-oxazin-3-yl)piperidín

Použitím postupu z príkladu lj s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxoperhydro-l,3-oxazin-3-yl)piperidínom sa získa piperidín bez chrániacej skupiny vo forme amorfnej bielej pevnej látky.

NMR (perdeuterometanol): 4,24 (m, 2), 4,12 (m, 1), 3,32 (m, 2), 3,22 (m, 2), 2,78 (m, 2), 2,03 (m, 2), 1,79 (m, 4) Hmotnostná spektrometria: m/z = 185 (M+l)

Príklad 3 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid-hydrochlorid

Miešaný roztok 0,356 g (S)-N-[4-[4-(2-aminoetylamino)-piperidino]-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-N-metylbenzamidu a 0,157 g Ι,Ι'-karbonyldiimidazolu v 6 ml chloroformu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Reakčná zmes sa nariedi dichlórmetánom, premyje sa vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší sa, odparí a chromatografuje pomocou zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 98 : 2, 90 : 10 ako elučného činidla. Výsledný materiál sa rozpustí v dichlórmetáne, vyzráža sa vo forme hydrochloridu éterickým chlorovodíkom, odparí sa a umiestni sa cez noc do vysokého vákua, čím sa získa 0,244 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 503 (M+l) Analýza pre C₂₆H₃₂C1₂N₄O₂.Í ,70HC1.0,20(C₂H₃)₂0: vypočítané: 55,47% C, 6,20% H, 9,65% N;

nájdené: 55,47% C, 6,35% H, 9,44% N.

Intermediámy (S)-N-[4-[4-(2-aminoetylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-N-metylbenzamid sa pripraví nasledovne.

a) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-(2-aminoetylamino)piperidm

K miešanému roztoku 5,2 ml etyléndiamínu a 8,8 ml kyseliny octovej v 72 ml metanolu sa pridá 12,0 g 1-benzyloxykarbonyl-4-oxopiperidínu v 72 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša cez noc, potom sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Po kvapkách sa pridáva koncentrovaná kyselina chlorovodíková a v miešaní sa pokračuje až sa prestane vyvíjať plyn. Kyslá vodná zmes sa premyje dichlórmetánom, zalkalizuje sa na pH 10 10 N hydroxidom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa vysušia a odparia, čím sa získa 7,5 g diamínu vo forme viskóznej olejovitej látky.

NMR (perdeuterometanol): 7,35 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,12 (m, 2), 2,89 (m, 2), 2,70 (m, 5), 1,90 (m, 2), 1,24 (m, 2) Hmotnostná spektrometria: m/z = 278 (M+l)

b) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-[(2,2,2-trifluóracetyl)[2-(2,2,2-trifluóracetylamino)etyl]amino]piperidín

K roztoku 7,5 g už uvedeného diamínu v 90 ml chloroformu sa pridá 10,5 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša cez noc, potom sa ochladí na teplotu 0 °C a prikvapká sa 0,3 ml trietylamínu. Po uplynutí 1 hodiny sa zmes nariedi dichlórmetánom, premyje sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší sa, odparí sa a chromatografuje sa použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla, čím a získa 8,9 g trifluóracetylovaného piperidínu vo forme bielej penovitej látky.

NMR (perdeuterometanol): 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,28 (m, 2), 3,95 (m, 1), 3,48 (m, 4), 2,90 (m, 2), 1,78 (m, 4) Hmotnostná spektrometria: m/z = 470 (M+l)

c) 4-[(2,2,2-Trifluóracetyl)[2-(2,2,2-trifluóracetylamino)etyl]amino]piperidín

Použitím postupu z príkladu 1, s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 1 -benzyloxykarbonyl-4-[(2,2,2-trifluóracetyl)[2-(2,2,2-trifluóacetylamino)etyl]amino]piperidínom sa získa piperidín zbavený chrániacej skupiny v polohe 1 vo forme žltej olejovitej látky.

NMR (perdeuterometanol): 3,84 (m, 1), 3,51 (m, 4), 3,12 (m, 2), 2,61 (m, 2), 1,74 (m, 4)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 336 (M+l)

d) (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-[(2,2,2-trifluóracetyl)[2-(2,2,2-trifluóracetylamino)etyl]amino]piperidíno]butyl]-N-metylbenzamid

Použitím postupu z príkladu 1, s nahradením 4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 4-[(2,2,2-trifluóracetyl)[2-(2,2,2-trifluóracetylamino)etyl]amino]piperidínom a N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamidu jeho (S)-enantiomérom sa získa N-metylbenzamid vo forme viskóznej olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 669 (M+l)

e) (S)-N-[4-[4-(2-Aminoetylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-N-metylbenzamid

Roztok 2,5 g surového produktu z príkladu 3d v 8,5 ml 20 % vodného hydroxidu draselného a 11 ml metanolu sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa okyslí na pH 2 IN kyselinou chlorovodíkovou a premyje sa trikrát dichlórmetánom. Vodná fáza sa potom zalkalizuje na pH 10 hydroxidom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom. Extrakty sa vysušia a odparia, čím sa získa 1,8 g diamínu vo forme viskóznej olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 477 (M+l)

Príklad 4 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-tioxoimidazolidin-l-yí)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid-hydrochlorid

Použitím postupu z príkladu 3, nahradením l,ľ-karbonyldiimidazolu l,ľ-tiokarbonyldi-2(lH)-pyridónom a miešaním pri izbovej teplote 1,5 hodiny namiesto zohrievania do varu pod spätným chladičom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 519 (M+l) Analýza pre C₂₆H₃₂C1₂N₄OS.70 HC1.0,10(C₂H₅)₂0: vypočítané: 53,84 % C, 5,93 % H, 9,51 % N nájdené: 53,89 % C, 5,89% H, 9,48% N.

Príklad 5 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid

Použitím postupu z príkladu 3, s nahradením (S)-N-[4-[aminoetylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-N-metylbenzamidu (S)-N-[4-[4-(3-aminopropyíamino)piperidino]-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-N-metylbenzamidom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 517 (M+l) Analýza pre C₂7H₃₄C1₂N₄0₂.2,60HC1.0,13(C₂H₃)₂0: vypočítané; 53,14% C, 6,14% H, 9,00% N;

nájdené: 53,14% C, 6,31 % H, 9,16% N.

Intermediámy (S)-N-[4-[4-(3-aminopropylamín)piperidino-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-N-metylbenzamid sa pripraví nasledovne.

a) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidín

Použitím postupu z príkladu 3a, s nahradením etyléndiamínu 1,3-diaminopropánom sa získa piperidín vo forme viskóznej olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 292 (M+l) NMR (perdeuterometanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,65 (m, 5), 1,90 (m, 2), 1,65 (m, 2),

1,23 (m, 2)

Hmotnostnáspektrometria: m/z = 278 (M+l)

b) l-Benzyloxykarbonyl-4-[(2,2,2-trifluóracetyl)[3-(2,2,2-trifluóracetylamino)propyl]amino]piperidín

Použitím postupu z príkladu 3 b, s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-aminoetylamino)piperidínu 1 -bcn

SK 281232 Β6 zyloxykarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidínom a s pridaním trietylamínu k roztoku pred pridaním anhydridu kyseliny trifluóroctovej pri teplote 0 °C sa získa trifluóracetylovaný piperidín vo forme viskóznej olejovitej látky. NMR: 7,36 (m, 5), 5,14 (s, 2), 4,35 (m, 2), 3,93 (m, 1), 3,35 (m, 4), 2,83 (m, 2), 1,87 - 1,74 (m, 6) Hmotnostná spektrometria: m/z = 484 (M+l)

c) 4-[(2,2,2-Trifluóracetyľ)[3-(2,2,2-trifluóracetylamino)propyljaminojpiperidín

Použitím postupu z príkladu lj, s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 1-benzyloxykarbonyl-4-((2,2,2-trifluóracetyl)[3-(2,2,2-trifluóracetylamino)propyl]ammo]piperidínom sa získa piperidín zbavený chrániacej skupiny v polohe 1 vo forme viskóznej olejovitej látky.

NMR (perdeuterometanol): 4,39 (m, 1), 3,98 (m, 1), 3,30 (m, 3), 2,95 (m, 1), 2,82 (m, 1), 2,65 (m, 2), 2,01 (m, 2), 1,75(111,2),1,32(111,2)

Hmotnostná spektrometria: m/z = 350 (M+l)

d) (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-[(2,2,2-trifluóracetyl)[3-(2,2,2-trifluóracetylamino)propyl]amino]piperidino]/butyl]-N-metylbenzamid

Použitím postupu z príkladu 1, s nahradením 4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 4-((2,2,2-trifluóracetyl)[3-(2,2,2-trifluóracetylamino]propyl]amino]piperidínom a N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamidu jeho (S)-enantiomérom sa získa N-metylbenzamid Hmotnostná spektrometria: m/z = 683 (M+l)

e) (S)-N-[4-[4-(3-Aminopropylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-N-metylbenzamid

Použitím postupu z príkladu 3 e, s nahradením (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-[(2,2,2-trifluóracetyl)[2-(2,2,2-trifluóracetylamino)etyl]amino]piperidino]butyl]-N-metylbenzamidu (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-[(2,2,2-trifluóracetyl)[3-(2,2,2-trifluóracetylamino)propyl]amino]piperidmo]butyl]-N-metylbenzamidom sa získa diamin vo forme viskóznej olejovitej látky.

Hmotnostnáspektrometria: m/z = 491 (M+l)

Príklad 6 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfcnyl)-4-[4-(2-tioxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid-hydrochlorid

Použitím postupu z príkladu 3, s nahradením l,ľ-karbonyldiimidazolu l,ľ-tiokarbonyldiimidazolom, nahradením (S)-N-[4-[4-(2-aminoetylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-N-metylbenzamidu (S)-N-[4-[4-(3-aminopropylamino)piperidino]-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-N-metylbenzamidom a s miešaním cez noc pri izbovej teplote namiesto zohrievania do varu pod spätným chladičom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 517 (M+l)

Analýza pre C₂7H₃₄Cl₂N₄OS.2,30HCl.Ó,10(C2H5)₂O: vypočítané: 52,67% C, 6,01% H, 8,96% N; nájdené: 52,57% C, 6,11% H, 8,84% N.

Príklad 7 (S)-N-[2-(3,4-Dichtórfenyl)-4-[4-(3-metyl-2-tioxopethydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid-hydrochlorid

Použitím postupu uvedeného v príklade 1, s nahradením 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 4-(3-metyl-2-tioxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidínom a N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamidu jeho (S)-enan tiomérom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 547 (M+l) Analýza pre C₂₈H₃₆C1₂N₄OS. 1.70HC1.0,10(C₂H₅)₂O: vypočítané: 55,28% C, 6,32% H, 9,08% N;

nájdené: 55,21% C, 6,37% H, 8,88% N.

Intermediámy 4-(3-mety 1-2-tioxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidín sa pripraví nasledovne.

a) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-(3-metylaminopropylamino)pipcridín

Použitím postupu z príkladu 3 a, s nahradením etyléndiamínu N-metyl-l,3-propándiamínom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme viskóznej olejovitej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 306 (M+l)

NMR (perdeuterometanol); 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,70 (m, 5), 2,47 (s, 3), 1,91 (m, 2), 1,73 (m, 2), 1,24 (m, 2)

b) l-Benzyloxykarbonyl-4-(3-metyl-2-tioxoperhydropyrimidin-1 -yljpiper idí n

Roztok 3,0 g už uvedeného diamínu a 1,9 g l,ľ-tiokarbonyldiimidazolu v 70 ml chloroformu sa zohrieva do varu pod spätným chladičom 1,5 hodiny a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa nariedi díchlórmetánom a premyje sa postupne vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodným hydrogenuhličitanom sodným. Oddelená organická fáza sa vysuší, odparí a chromatografuje sa použitím zmesi dichlórmetánu a éteru v pomere 80 : 20 ako elučného činidla, čím sa získa 1,4 g tiomočoviny vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostnáspektrometria: m/z = 348 (M+l) NMR (perdeuterometanol): 7,35 (m, 5), 5,66 (m, 1), 5,1.1 (s, 2), 4,24 (m, 2), 3,35 (m, 5), 3,22 (m, 2), 2,88 (m, 2),

1,92 (m, 2), 1,72 - 1,55 (m, 4)

c) 4-(3-Metyl-2-tioxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidín

K roztoku 1,4 g už uvedeného piperidínu a 1,4 ml anizolu v 20 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá 2,0 ml kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša kratšie ako 2 hodiny, potom sa odparí, rozpustí sa v metanole, nechá sa prejsť cez stĺpec slabo zásaditého ionexu, odparí sa a chromatografuje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 98 :2, 90:10 ako elučného činidla. Výsledný materiál sa rozpustí v zriedenej vodnej kyseline chlorovodíkovej, extrahuje sa dichlórmetánom (ktorý sa odstráni) a zalkalizuje sa hydroxidom sodným. Vodná fáza sa potom extrahuje dichlórmetánom a odparí, čím sa získa 0,75 g piperidínu vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 214 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 5,53 (m, 1), 3,36 (m, 5), 3,29 (m, 2), 3,08 (m, 2), 2,64 (m, 2), 1,94 (m, 2), 1,72 - 1,53 (m, 4)

Príklad 8 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxo-1,3-perhydrodiazepin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid dihydrochlorid

Použitím postupu uvedeného v príklade 1, s nahradením 4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 4-(2-oxo-l,3-perhydrodiazepin-l-yl)piperidínom a N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamidu (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamidom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 531 (M+l) Analýza pre C₂₈H₃₆Cl₂N₄0₂.2,10HC1.0,20(C₂Hj)₂0:

vypočítané: 55,53 % C, 6,48% H, 8,99% N; nájdené: 55,70% C, 6,53% H, 8,91% N.

Intermediámy 4-(2-oxoperhydrodiazepin-1 -yl)p iperidín sa pripraví nasledovne.

a) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-(4-aminobutylamino)piperidín

Použitím postupu z príkladu 3 a, s nahradením etyléndiamínu 1,4-diaminobutánom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme viskóznej olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 306 (M+l) NMR (perdeuterometanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,13 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,63 (m, 5), 1,90 (m, 2), 1,51 (m, 4),

1,23 (m, 2)

b) l-Benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l ,3-perhydrodiazepin-l-yljpiperidín

Roztok 1,6 g už uvedeného diamínu a 0,94 g l,ľ-karbonyldidimidazolu v 40 ml chloroformu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 1 hodinu. Reakčná zmes sa neriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou. Oddelená organická fáza sa vysuší, odparí a chromatografúje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 98 : 2, 90 : 10 ako elučného činidla, čím sa získa 0,36 g močoviny vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 332 (M+l) NMR (perdeuterometanol): 7,34 (m, 5), 5,09 (s, 2), 4,21 (m, 3), 3,25 (m, 2), 3,13 (m, 2), 2,85 (m, 2), 1,58 (m, 6), 1,44 (m, 2)

c) 4-(2-Oxo-1,3 -perhydrodiazepin-1 -yl)piperidín

Použitím postupu z príkladu lj, s nahradením 1-benzy-loxykarbonyl-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 1 -benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-1,3-perhydrodiazepin-1 -yl)piperidínom sa získa piperidín vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 198 (M+l) NMR (perdeuterometanol): 4,16 (m, 1), 3,29 (m, 2), 3,21 (m, 2), 3,11 (m, 2), 2,65 (m, 2), 1,62 (m, 6), 1,48 (m, 2)

Príklad 9 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxo-5,5-dimetylperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl] - N-metylbenzamid

K roztoku 0,400 g 4-(2-oxo-5,5-dimetylperhydropyrimidin-l-yl)piperidínu sa pridá 0,622 g (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxopropyl]-N-metylbenzamidu v 8,0 g metanolu. Po 5 minútach sa naraz pridá 0,119 g nátriumkyánborohydridu v 8,0 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša cez noc, potom sa nariedi vodným hydrogenuhličitanom sodným, mieša sa 30 minút a extrahuje sa dichlórmetánom. Oddelená organická vrstva sa vysuší, odparí a chromatografuje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Výsledná olejovitá látka, ktorá státím začína kryštalizovať, sa suspenduje v éteri a sfiltruje, čim sa získa 0,720 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 545 (M+l) Analýza pre C_MH3₈C1₂N₄O₂: vypočítané: 63,48% C, 7,02% H, 10,26% N;

nájdené: 63,95 % C, 6,95% H, 10,15% N.

Intermediámy 4-(2-oxo-5,5-dimetylpropylamino)piperidín

Použitím postupu z príkladu 3a, s nahradením etyléndiamínu 2,2-dimetyl-l,3-propándiamínom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme viskóznej olejovitej látky. NMR (perdeuterometanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,08 (m, 2), 2,93 (m, 2), 2,57 (m, 1), 2,46 (s, 2), 2,44 (s, 2), 1,89 (m, 2), 1,27 (m, 2), 0,89 (s, 6)

b) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-5,5-dimetylpeihydropyrimidin-1 -yl)piper idín

Roztok 3,02 g už uvedeného diamínu a 2,19 g l,ľ-karbonyldiimídazolu v 40 ml chloroformu sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Reakčná zmes sa nariedi dichlórmetánom a premyje sa postupne 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodným hydrogenuhličitanom sodným. Oddelená organická fáza sa vysuší, trituruje s éterom a sfiltruje, pričom sa získa 1,72 g močoviny vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z =346 (M+l) NMR (perdeuterometanol): 7,34 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,35 (m, 1), 4,23 (m, 2), 2,87 (m, 6), 1,58 (m, 4), 1,00 (s, 6)

c) 4-(2-Oxo-5,5 -dimetylperhydropyrimidin-1 -yl)piperidín

Použitím postupu z príkladu lj, s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 1 -benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-5,5-dimetylperhydropyrimidm-l-yl)-piperidínom sa získa piperidín vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 212 (M+l) NMR (perdeuterometanol): 4,28 m, 1), 3,10 (m, 2), 2,92 (m, 2), 2,89 (m, 2), 2,66 (m, 2), 1,59 (m, 4), 1,03 (s, 6)

Príklad 10 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid-citrát

K roztoku 0,498 g 4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidínu a 0,145 g kyseliny octovej v 10,0 ml metanolu sa pridá 0,883 g (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamidu v 10,0 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša 3,5 hodiny, potom sa nariedi vodným hydrogenuhličitanom sodným, mieša sa 30 minút a extrahuje sa dichlórmetánom. Oddelená organická vrstva sa vysuší, odparí a chromatografúje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. 0,970 g výslednej olejovitej látky a 0,352 g kyseliny citrónovej sa rozpustí v metanole a odparí, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme sklovitej látky, ktorá sa zoškriabe ako 1,27 g bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 531 (M+l) Analýza pre C₂₈H3₆C1₂N₄O₂.1.10C₆H₈0₇.0.30H₂0: vypočítané: 55,53 % C, 6,11% H, 7,48% N;

nájdené: 55,55 % C, 6,04% H, 7,46% N.

Intermediámy 4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidín sa pripraví nasledovne.

a) l-Benzyloxykarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidín

Miešaný roztok 10,1 g l-benzyloxykarbonyl-4-(3-aminopropylamino)piperidínu a 6,2 g l,ľ-karbonyldiimidazolu v 250 ml chloroformu sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Zmes sa premyje vodou a oddelená organická fáza sa vysuší, odparí a chromatografúje sa použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10 ako elučného činidla, čím sa získa 74 g močoviny vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 318 (M+l) NMR (perdeuterometanol): 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,75 (m, 1), 4,50 (m, 1), 4,26 (m, 2), 3,27 (m, 2), 3,13 (m, 2),

1,89 (m, 2), 1,63 (m, 4)

b) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidín

K roztoku 3,06 g l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidínu v 88 ml tetrahydrofuránu sa pridá 19,3 ml 1 M terc-butoxidu draselného v tetrahydrofu

SK 281232 Β6 ráne. Potom sa pridá 2,4 ml jódmetánu a reakčná zmes sa mieša 30 minút. Reakčná zmes sa nariedi dichlórmetánom, premyje sa vodou a chromatografuje sa použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 98 : 2, 90 : 10 ako elučného činidla. Produkt sa trituruje s éterom a sfiltruje sa, čím sa získa 2,78 g N-metylovej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 332 (M+l)

NMR (perdeuterometanol): 7,34 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,53 (m, 1), 4,26 (m, 2), 3,21 (m, 2), 3,11 (m, 2), 2,93 (s, 3),

2,86 (m, 2), 1,91 (m, 2), 1,60 (m, 4)

c) 4-(3-Metyl-2-oxoperhydropyrimidin-l -yl)piperidín

Použitím postupu z príkladu lj, s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-1,3 -oxazolidin-3-yl)piperidfau 1 -benzyloxykarbonyl-4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidínom sa získa piperidín vo forme viskóznej olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 198 (M+l) NMR (perdeuterometanol): 4,19 (m, 1), 3,14 (m, 4), 2,98 (m, 2), 2,80 (s, 3), 2,53 (m, 2), 1,82 (m, 2), 1,48 (m, 4)

Príkladll (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(3-etyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid citrát

Použitím postupu z príkladu 10, s nahradením 4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidínu 4-(3-etyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidínom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 545 (M+l) Analýza pre C₂₉H3₈C1₂N₄O₂.1 .OOCíHsO,: vypočítané: 56,98% C, 6,28% H, 7,59% N;

nájdené: 56,66% C, 6,31% H, 7,57% N.

Intermediámy 4-(3-etyl-2-oxoperhydropyrimidm-l-yl)-piperidín sa pripraví nasledovne.

a) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-(3-etyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidín

Použitím postupu z príkladu 10b, s nahradením jódmetánu jódetínom sa získa triturovaním s éterom benzyloxykarbonylová zlúčenina vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 346 (M+l) NMR (deuterochloroform)·. 7,34 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,54 (m, 1), 4,26 (m, 2), 3,38 (q, 2, J = 7,1), 3,22 (m, 2), 3,11 (m, 2), 2,86 (m, 2), 1,90 (m, 2), 1,60 (m, 4), 1,10 (t, 3, J = = 7,1)

b) 4-(3-Etyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidín

Použitím postupu z príkladu lj, s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 1-benzyloxykarbonyl-4-(3-etyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidínom sa získa piperidín vo forme viskóznej olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 212 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 4,45 (m, 1), 3,38 (q, 2, J = 7,1),

3,17 (m, 6), 2,72 (m, 2), 2,15 (m, 1), 1,91 (m, 2), 1,62 (m, 4), l,10(t,2, J = 7,l)

Príklad 12 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(3-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidm-1 -yljpiperidinojbutyl]-N-metylbenzamid citrát

Použitím postupu z príkladu 10, s nahradením 4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-l -yl)piperidínu 4-[3-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yljpiperidínom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 602 (M+l) Analýza pre C₃₁H4₁CljN₅O₃.l,10C₆H8O7: vypočítané: 55,48% C, 6,16% H, 8,60% N;

nájdené: 55,22% C, 6,26% H, 8,65% N.

Intermediámy 4-[3-(N,N-dimetylacetamido)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidín sa pripraví nasledovne.

a) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-(3-karboxymetyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)p iperidín

K 15,0 g l-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidínu sa pridá 52 ml IM ŕerc-butoxidu draselného v íerc-butanole a roztok sa mieša 35 minút. Potom sa pridá 7,65 ml lerc-butyl-brómacetátu a zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa nariedi 20 ml tetrahydrofuránu a 10 ml dichlórmetánu a potom sa pridá 1,74 g tetrabutylamóniumjodidu, 52 ml 1 M íerc-butoxidu draselného v terc-butanole a 7,65 ml terc-butyl-brómacetátu. Reakčná zmes sa mieša cez noc, potom sa nariedi dichlórmetánom a premyje sa vodou. Oddelená organická fáza sa vysuší, odparí sa za vzniku olejovitej látky a rozpustí v 700 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, 200 ml tetrahydrofuránu a 200 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa zahusti vo vákuu na odstránenie organických rozpúšťadiel. Výsledný vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom, okyslí sa 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje sa dichlórmetánom. Prvý organický extrakt sa zahustí, čím sa získa 7,0 g nezreagovaného 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidínu. Druhý organický extrakt sa premyje vodou, vysuší sa a odparí. Surový produkt sa trituruje s éterom a sfiltruje, čím sa získa

8,3 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 376 (M+1) ,,

NMR (deuterochloroform): 7,35 (m, 5), ,12 (s, 2), 4,48 (m, 1), 4,28 (m, 2), 4,02 (s, 2), 3,35 (m, 2), 3,18 (m, 2), 2,87. (m, 2), 1,97 (m, 2), 1,65 (m, 4) ;

b) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-[3-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yljpiperidín

Roztok 2,00 g l-benzyloxykarbonyl-4-(3-karboxymetyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidmu, 0,522 g dimetylamín-hydrochloridu, 0,89 g trietylamínu, 0,781 g 4-dimetylaminopyridínu a 1,23 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu v 55 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší sa a odparí. Surový produkt sa chromatografuje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 98 : : 2, 80 : 20 ako elučného činidla, trituruje sa s éterom a sfiltruje sa, čím sa získa 2,00 g amidu vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 403 (M+l) NMR (deuterochloroform): 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,50 (m, 1), 4,27 (m, 2), 4,12 (m, 2), 3,35 (m, 2), 3,18 (m, 2), 3,01 (s, 3), 2,95 (s, 3), 2,84 (m, 2), 1,98 m, 2), 1,64 (m, 4)

c) 4-[3-(N,N-Dimetylacetamido)-2-oxoperhydropyrimidin-1-yljpiperidín

Použitím postupu z príkladu lj, s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 1-benzyloxykarbonyl-4-[3-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidínom sa triturovaním s éterom získa piperidín vo forme bielej pevnej látky. Hmotnostná spektrometria: m/z = 269 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 4,40 (m, 1), 4,12 (s, 2), 3,35 (m, 2), 3,24 (m, 2), 3,11 (m, 2), 3,02 (s, 3), 2,95 (s, 3), 2,69 (m, 2), 2,14 (m, 1), 1,98 (m, 2), 1,64 (m, 4)

SK 281232 Β6

Príklad 13 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(3-(N-metylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-ylJpiperidino]butyl]-N-metylbenzamid citrát

Použitím postupu z príkladu 10, s nahradením 4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidínu 4-[3-(N-metylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yljpiperidínom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 588 (M+l)

Analýza pre C₃oH₃9Cl₂N₅0₃.l,10C₆H₈07.0,40H₂0: vypočítané: 54,46% C, 6,06% H, 8,67% N;

nájdené: 54,49% C, 6,10% H, 8,46% N.

Intermediámy 4-[3-(N-metylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidín sa pripraví nasledovne.

a) l-Benzyloxykarbonyl-4-[3-(N-metylacetamido)-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yljpiperídín

Použitím postupu z príkladu 12b, s nahradením dimetylamínhydrochloridu metylamínhydrochloridom sa získa amid vo forme živice.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 389 (M+l) NMR (deuterochloroform): 7,35 (m, 5), 6,59 (m, 1), 5,12 s, 2), 4,47 (m, 1), 4,28 (m, 2), 3,92 (s, 2), 3,34 (m, 2ô, 3,16 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,80 (s, 1,5), 2,79 (s, 1,5), 1,96 (m, 2), 1,63 (m, 4)

b) 4-[3-(N-Metylkarbamoyhnetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1-yljpiperidín

Použitím postupu z príkladu lj, s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 1-benzyloxykarbonyl-4-[3-(N-metylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidmom sa získa piperidín vo forme živice.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 255 (M+l)

NMR (deuterochloroform): 6,70 (m, 1), 4,38 (m, 1), 3,92 (s, 2), 3,35 (m, 2), 3,23 (m, 2), 3,14 (m, 2), 2,81 (s, 1,5), 2,79 (s, 1,5), 2,72 (m, 2), 2,10 (m, 1), 1,97 (m, 2), 1,64 (m, 4)

Príklad 14 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-[3-(N-benzylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl]piperidino]butyl]-N-metylbenzamid citrát

Použitím postupu z príkladu 10, s nahradením 4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidínu4-[3-(N-benzylkarbatnoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidínom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 664 (M+l)

Analýza pre C₃₆H₄₃C1₂N₅O₃.1,10C₆H₈O₂.0,60H₂O: vypočítané: 57,69 % C, 6,02 % H, 7,89 % N;

nájdené: 57,65 % C, 6,00 % H, 7,90 % N.

Intermediámy 4-[3-(N-benzylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1-yljpiperídín sa pripraví nasledovne.

a) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-[3-(N-benzylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yljpiperídín

Použitím postupu z príldadu 12b, s nahradením dimetyl-hydrochloridu benzylamínom a nepoužívaním trietylamínu sa získa amid vo forme živice.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 465 (M+l) NMR (perdeuterometanol): 7,34 (m, 5), 7,28 (m, 5), 5,10 (s, 2), 4,38 (s, 2), 4,33 (m, 1), 4,22 (m, 2), 3,99 (s, 2), 3,30 (m, 2), 3,20 (m, 2), 2,85 (m, 2), 1,95 (m, 2), 1,60 (m, 4)

b) 4-[3-(N-Benzylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1-yljpiperidín

Použitím postupu z príkladu lj, s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidín 1-benzyloxykarbonyl-4-[3-(N-benzylkarbamoylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]píperidínom sa získa piperidín vo forme viskóznej olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 331 (M+l) NMR (perdeuterometanol): 7,29 (m, 5), 4,39 (s, 2), 4,30 (m, 1), 4,00 (s, 2), 3,30 (m, 4), 3,16 (m, 2), 2,73 (m, 2), 1,98 (m, 2), 1,68 (m, 4)

Príklad 15 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-[3-(etoxykarbonylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1 -ylJpiperidinojbutylJ-N-metyl-benzamid citrát

Použitím postupu z príkladu 10, s nahradením 4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidínu 4-[3-(etoxykarbonylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yljpiperidínom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 603 (M+l) Analýza pre C₃iH₄oCl₂N₄0₄.l,10C₆H₈0₇: vypočítané: 55,41 % C, 6,04 %H, 6,88 %N; nájdené: 55,28 % C, 6,11 % H, 6,86 % N.

Intermediámy 4-[3-(etoxykarbonylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yljpiperidín

a) 1 -Benzyloxykarbonyl-4-[3-(etoxykarbonylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yljpiperidín

Roztok 1,51 g l-benzyloxykarbonyl-4-(3-karboxymetyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidínu, 1,64 g 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu a 1,43 g hydrogenuhličitanu amónneho v 30 ml chloroformu sa mieša 4 hodiny. Reakčná zmes sa nariedi dichlórmetánom, premyje sa päťkrát 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší sa a odparí. Surový produkt sa chromatografuje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 98 : 2, 90 : 10 ako elučného činidla a trituruje sa s éterom, čím sa získa 1,25 g esteru vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 404 (M+l) NMR (deuterochloroform): 7,34 (m, 5), 5,11 (s, 2), 4,49 (m, 1), 4,26 (m, 2), 4,18 (q, 2, J = 7,1), 4,06 (s, 2), 3,31 (m, 2), 3,17 (m, 2), 2,84 (m, 2), 1,97 (m, 2), 1,64 (m, 4), 1,26 (t, 3, J = 7,1)

b) 4-[3-(Etoxykarbonylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yljpiperidín

Použitím postupu z príkladu lj, s nahradením 1-benzyloxykarbonyl-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl)piperidínu 1-benzyloxykarbonyl-4-[3-(etoxykarbonylmetyl)-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl]piperidínom sa získa piperidín vo forme viskóznej olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 270 (M+l) NMR (deuterochloroform): 4,41 (m, 1), 4,19 (q, 2, J = 7,1), 4,07 (s, 2), 3,32 (m, 2), 3,24 (m, 2), 3,12 (m, 2), 2,70 (m, 2), 2,09 (m, 1), 1,98 (m, 2), 1,63 (m, 4), 1,27 (t, 3, J = 7,1)

Príklad 16 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxopethydropyrimidin-l-yljpiperidinoJbutylJ-N-etylbenzamid citrát

Použitím postupu z príkladu 10, s nahradením 4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yljpiperidínu 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidínom a N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamidu (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-etylbenzamidom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 531 (M+l) Analýza pre C₂₈H₃₆C1₂N₄O₂. 1,10C₆H₈O₇.0,30H₂O: vypočítané: 55,53 % C, 6,11 % H, 7,48 %N; nájdené: 55,51 % C, 6,19 % H, 7,47 % N.

Intermediámy (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)4-oxobutylj-N-etylbenzamid sa pripraví nasledovne.

a) (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxybutyl]benzamid

K roztoku 15,0 g (S)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutylamínu a 9,0 ml trietylamínu v 200 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 14,6 g anhydridu kyseliny benzoovej v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a potom počas 1 hodiny pri izbovej teplote, a následne sa premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, oddelená organická fáza sa vysuší a odparí. Surový produkt sa chromatografuje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 98 : 2, 90 : 10 ako elučného činidla, čím sa získa 17,5 g amidu vo forme svetložltej živice.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 338 (M+l) NMR (deuterochloroform): 7,65 (m, 2), 7,48 (m, 1), 7,38 (m, 3), 7,33 (d, 1, J - 2,1), 7,07 (dd, 1, J = 2,1, 8,2), 6,44 (m, 1, NH), ,83 (m, 1), 3,70 (m, 1), 3,58 - 3,41 (m, 2), 3,13 (m, 1), 2,47 (m, 1, OH), 1,99 (m, 1), 1,84 (m, 1)

b) (S)-N-[4-Acetoxy-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]benzamid

K roztoku 17,5 g (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutylbenzamidu a 8,4 ml pyridínu v 400 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridá 4,6 ml acetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa premyje vodou a nasýteným vodným síranom meďnatým, oddelená organická fáza sa vysuší a odparí, čím sa získa acetylová zlúčenina vo forme žltej olejovitej látky, Hmotnostná spektrometria: m/z = 380 (M+l) NMR (deuterochloroform): 7,63 (m, 2), 7,48 (m, 1), 7,39 (m, 3), 7,32 (d, 1, J = 2,1), 7,06 (dd, 1, J = 2,1, 8,2), 6,21 (m, 1), 4,03 (m, 1), 3,87 (m, 1), 3,41 (m, 1), 3,07 (m, 1), F,09 (m, 1), 1,98 (s, 3), 1,92 (m, 1)

c) (S)-N-[4-Acetoxy-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-N-etyl-benzamid

Do suspenzie nátrium hydridu (0,58 g, 60 % disperzie v minerálnom oleji) a 1,0 g jódmetánu v 5 ml tetrahydrofuránu sa hadičkou zavedie 4,2 g (S)-N-[4-acetoxy-2-(3,4-dichlórfenyl)butyl]benzamidu v 15 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša cez noc, potom sa zahustí vo vákuu, rozpustí sa v dichlórmetáne a premyje sa vodou. Oddelená organická vrstva sa vysuší, odparí a chromatorafúje použitím zmesi dichlórmetánu a éteru v pomere 10 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 3,7 g N-etylovej zlúčeniny vo forme olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 408 (M+l)

d) (S)-N-[2-(4,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-etylbenzamid

Roztok 3,7 g (S)-N-[4-acetoxy-3-(3,4-dichlórfenyl)butyl]-N-etylbenzamidu v 27 ml 1 N hydroxidu sodného, 70 ml tetrahydrofuránu, 20 ml vody a 15 ml metanolu sa mieša 3 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, rozpustí sa v dichlórmetáne a premyje sa vodou. Oddelená organická vrstva sa vysuší a odparí, čím sa získa 3,2 g alkoholu vo forme olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 366 (M+l)

e) (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-etylbenzamid

K roztoku 1,3 ml oxalylchloridu v 30 ml dichlórmetánu sa pri teplote -78 °C pridá 2,1 ml dimetylsulfoxidu v 10 ml dichlórmetánu a potom v priebehu 5 minút 3,2 g (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-etylbenzamidu v 15 ml dichlórmetánu. Po uplynutí 15 minút sa pridá 8,2 ml trietylamínu a reakčná zmes sa ponechá zohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa nariedi použitím dichlórmetánu a premyje sa zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným hydrogenuhličitanom sodným. Oddelená organická vrstva sa vysuší, odparí a chromatografuje použitím zmesi dichlórmetánu, éteru a hexánu v pomere 2 :1 :1 ako elučného činidla, čím sa získa 2,5 g aldehydu vo forme olejovitej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 364 (M+l)

Príklad 17 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-4-fluór-N-metylbenzamid citrát

K roztoku 0,400 g (S)-N-[2-(3,4-díchlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylamínu a 0,16 ml pyridínu v 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote -30 °C pridá 0,115 ml 4-fluórbenzoylchloridu. Reakčná zmes sa ponechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa 1 hodinu. Zmes sa nariedi dichlórmetánom, premyje sa vodným hydrogenuhličitanom sodným a nasýteným vodným síranom meďnatým, vysuší sa a odparí. Surový produkt sa chromatografuje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 98 : 2,90 :10 ako elučného činidla. Vyčistený produkt (0,350 g) a 0,126 g kyseliny citrónovej sa rozpustí v metanole a odparí, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme sklovitej látky, ktorá sa zoškrabe ako biela pevná látka (0,450 g).

Hmotnostnáspektrometria: m/z = 535 (M+l) Analýza pre

C₂₇H₃₃C1₂FN₄0₂.1,10C₆H₈0₇.0,10(C₂H₅)₂.0,70H₂0: ς vypočítané: 53,25 % C, 5,80 % H, 7,30 % N;

nájdené: 53,22 % C, 5,70 % H, 7,30 % N.

Intermediámy (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylamín sa pripraví nasledovne.

a) fórc-Butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-metylkarbamát

K roztoku 25,0 g (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutylamínu v 125 ml dichlórmetánu sa v priebehu 30 minút po kvapkách pridá 21,6 g di-terc-butyldikarbonátu v 125 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny, potom sa premyje 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodným hydrogenuličitanom sodným, vysuší sa a odparí. Surový produkt sa chromatografuje použitím zmesi dichlórmetánu a éteru v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, čím sa získa 33,0 g /erc-butylesteru vo forme olejovitej látky, ktorá státím kryštalizuje.

b) Zerc-Butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylkarbamát

Použitím postupu z príkladu 16e, s nahradením (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutyl]-etylbenzamidu íerc-butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-hydroxybutyl]-N-metylkarbamátom, sa získa aldehyd vo forme olejovitej látky, ktorá sa v nasledujúcej reakcii použije v surovej forme.

c) íerc-Butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-metylkarbamát

Použitím postupu z príkladu 10, s nahradením 4-(317

-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidínu 4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidínom a N-[2-(3,4-dichlórfenyl-4-oxobutyl]-N-etylbenzamidu terc-butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylkarbamátom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme živice.

d) (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]N-mety lamín

K roztoku 5,1 g íerc-butyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl] -N-metylkarbamátu v 200 ml dichlórmetánu sa pridá 7,5 ml kyseliny trifluóroctovej. Po uplynutí 30 minút sa pridá ďalších 7,5 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny. Zmes sa premyje 250 ml 1 N hydroxidu sodného, vysuší sa a odparí, čím sa získa 3,8 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme živice.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 413 (M+l)

Príklad 18 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-4-metyl-N-metylbenzamid-citrát

Použitím podobného spôsobu, aký je opísaný v príklade 17, s tým, že sa nahradí 4-fluórbenzoylchlorid p-toluoylchloridom, sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 531 (M+l) Analýza pre

C₂₈H₃₆C1₂N₄O₂.1,10C₆H₈O₇.0,10(C₂H₅)₂0.0,30H₂0: vypočítané: 55,63 % C, 6,18 % H, 7,41 % N; nájdené: 55,58 % C, 6,17 % H, 7,52 % N.

Príklad 19 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)pipcridino]butyl]-4-metoxy-N-metylbenzamid-citrát

Použitím rovnakého spôsobu, aký je opísaný v príklade 17, s nahradením 4-fluórbenzoylchIoridu 4-metoxybenzoylchloridom, sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 547 (M+l) Analýza pre

CjgHMdjNA.l.lOCsH^.O.lO^Hsh.OJOHjO: vypočítané: 53,92 % C, 6,10 % H, 7,19 % N; nájdené: 53,93 % C, 5,99 % H, 7,19 % N.

Príklad 20 (S)-N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piper idinojbuty 1] -4-hydroxy-N-mety íbenzamid-citrát

Roztok 1,22 g (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylamínu, 0,640 g kyseliny 4-acetoxybcnzoovej a 0,682 g l-(3-dimetylaminopropyl)-etylkarbodiimid-hydrochloridu v 30 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa nariedi dichlórmetánom, premyje sa vodou a vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší sa a odparí. Surový produkt sa dvakrát chromatograíúje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 95 : 5, 80 : 20 ako elučného činidla. Vyčistený produkt (0,190 g) a 0,0690 g kyseliny citrónovej sa rozpustí v metanole a odparí, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme sklovitej látky, ktorá sa zoškrabe ako biela pevná látka (0,220 g).

Hmotnostná spektrometria: m/z = 533 (M+l) Analýza pre C^H^ChbfiOj. 1,10C₆H₈O₇.0,60H₂O: vypočítané: 53,40 % C, 5,86 % H, 7,41 % N; nájdené: 53,45 % C, 6,13 % H, 7,26 % N.

Príklad 21 l-[(S)-N-Benzoyl-3-(3,4-dichlórfenyl)-N-metyl-4-aminobuty 1] -4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -y l)piperidín-1 -oxid

K roztoku 131 g (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamidu v 12 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C pridá po kvapkách 0,700 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej v 16 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa nariedi dichlórmetánom, premyje sa vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší sa a odparí. Surový produkt sa chromatografúje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu s gradientom 98 : 2, 70 : 30 ako elučného činidla. Vyčistený produkt (0,592 g) a 0,232 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej sa rozpustí v zmesi dichlórmetánu a metanolu a odparí, čim sa získa 0,824 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z = 533 (M+l) Analýza pre C₂₇H₃₄C1₂N₄Oj. 1,10C₇H₈O₃S. 1,10H₂O vypočítané: 56,11 % C, 6,10 % H, 7,54 % N; nájdené: 55,85 % C, 5,96 % H, 7,33 % N.

Príklad 22 N-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[4-(3-metyl-2-oxoimidazolidin-1 -yl)piperidino]butyl]N-metylbenzamid hydrochlorid

K suspenzii nátriumhydridu (30 mg, 60 % disperzia v oleji) v 1 ml tetrahydrofuránu sa pridá 152 mg N-(2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoimidazolin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamidu v 2 ml tetrahydrofuránu. Po uplynutí 30 minút sa pridá 0,021 ml jódmetánu a reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny. Zmes sa nariedi dichlórmetánom a premyje sa vodou. Oddelená organická vrstva sa vysuší a odparí, čim sa získa olejovitá látka, ktorá sa rozpustí v minimálnom množstve dichlórmetánu a vyzráža sa éterickým chlorovodíkom. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 104 mg špinavej bielej pevnej látky.

Hmotnostná spektrometria: m/z =517 (M+1) Analýza pre C₂₇H₃₄O₂Cl₂.l,2HC1.0,l(C₂H₅)₂O: vypočítané: 57,83 % C, 6,42 % H, 10,5 % N; nájdené: 57,85 % C, 6,41 % H, 9,85 % N.

Intermediámy N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoimidazolidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid sa pripraví použitím podobného postupu, aký je opísaný v príklade 3 a jeho častiach, s tým, že sa (S)-N-[2-3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamid použitý v časti 3d nahradí N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-oxobutyl]-N-metylbenzamidom.

Zoznam sekvencií:

Informácie o sekvencií SEQ ID č. 1:

i) charakteristiky sekvencie:

A. dĺžka: 15 párov zásad

B. typ: nukleová kyselina

C. počet reťazcov: jednoreťazcová

D. topológia: lineárna xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 1 :

GCGCAAGCTT ATGGG 15

Informácie o sekvencií SEQ ID č. 2:

i) charakteristiky sekvencie

A. dĺžka: 18 párov zásad

B. typ: nukleová kyselina

C. počet reťazcov: jednoreťazcová

D. topológia: lineárna xi) znázornenie sekvencie SEQ ID č. 2:

GTCCCCATAA GCTTGCGC 18

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 4-Substituovaný derivát piperidinu všeobecného vzorca (I) <11, v ktorom m má hodnotu 2 alebo 3,

   D predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (la) alebo (Ib) kde

   Q znamená fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo dva substituenty nezávisle od seba vybrané zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s l až 3 atómami uhlíka a metyléndioxyskupinu, alebo Q znamená tienylovú, imidazolylovú, benzo[b]tiofenylovú alebo naftylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť halogénsubstituovaná, alebo Q znamená bifenylylovú skupinu, alebo Q znamená indolylovú skupinu naviazanú cez atóm uhlíka, ktorá môže v polohe 1 niesť ako substituent benzylovú skupinu,

   Q^a predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo zvyšok všeobecného vzorca -(CH₂)_q-NR⁵R⁶, kde q má hodnotu 2 alebo 3, a symboly R⁵ a R⁶ nezávisle od seba znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlika alebo zvyšok NR⁵R⁶ znamená piperidínovú alebo 4-benzylpiperidínovú skupinu, R¹ predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo n-alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže na svojom konci niesť aminoskupinu,

   R² znamená skupinu -C(=O)R³, -C(=O)OR⁵ alebo -C(=j’)NHR³,kde j’ predstavuje atóm kyslíka alebo síry a

   R³ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylový kruh môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pyridylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, naftylalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridyltioalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, styrylovú skupinu, l-metylimidazol-2-yl-tioalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo v prípade, že R² predstavuje skupinu -COR³, a-hydroxybenzylovú skupinu, n má hodnotu 0,1,2 alebo 3, p má hodnotu 1 alebo 2, a pokiaľ p má hodnotu 2, má n hodnotu 1 a J² predstavuje dva atómy vodíka, J² predstavuje atóm kyslíka alebo dva atómy vodíka, L⁶ znamená karbonylovú skupinu alebo metylénovú skupinu, r má hodnotu 0,1,2 alebo 3,

   R⁴ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, a predovšetkým jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho atómy chlóru a fluóru, naftylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a hydroxylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tienylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, benzotienylovú skupinu alebo imidazolylovú skupinu, alebo v prípade, že L⁶ znamená karbonylovú skupinu, môže skupina -(CH₂)_r-R⁴ predstavovať fenylovú alebo benzylovú skupinu nesúcu v polohe alfa substituent vybraný zo súboru zahrnujúceho hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlika, pričom fenylová skupina alebo fenylová časť benzylovej skupiny môže ďalej niesť jeden alebo niekoľko substituentov vybraných nezávisle od seba zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxy- ’ lovú skupinu a alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, a predovšetkým jeden alebo niekoľko substituentov vy- braných zo súboru zahrnujúceho atómy chlóru a fluóru, ' G znamená jednoduchú väzbu, dvojitú väzbu alebo dvoj-» väzbový uhľovodíkový zvyšok,? ·

   I predstavuje zvyšok naviazaný ku kruhu jednoduchou4 väzbou v prípade, že G znamená dvojitú väzbu, alebo vi-* ných prípadoch zvyšok naviazaný dvojitou väzbou,

   M znamená heteroatóm alebo substituovaný heteroatóm a L predstavuje uhľovodíkový zvyšok, ktorého poloha 1 je naviazaná na M, pričom významy symbolov G, J, M a L sú vybrané zo súboru zahrnujúceho nasledujúce významy

   a) G predstavuje jednoduchú väzbu,

   J znamená oxoskupinu alebo tioxoskupinu,

   M predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo skupinu

   NR¹² a

   L znamená Ľ,

   b) G predstavuj e jednoduchú väzbu,

   J znamená skupinu NR⁸,

   M predstavuje skupinu NR⁷ a

   L znamená skupinu Ľ,

   c) G predstavuje dvojitú väzbu,

   J znamená skupinu OR⁷, SR⁷ alebo NR⁹R¹⁰,

   M predstavuje atóm dusíka a

   L znamená skupinu L¹,

   d) G predstavuje metylénovú skupinu, ktorá môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty,

   J znamená oxoskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR¹ M predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinylovú skupinu, sulfonylovú skupinu alebo skupinu NR⁷ a L znamená skupinu L²,

   e) G predstavuje jednoduchú väzbu,

   J znamená oxoskupinu, tioxoskupinu alebo skupinu

   NR¹¹,

   M predstavuje atóm dusíka a

   L znamená skupinu L³,

   SK 281232 Β6

   f) G predstavuje metínovú skupinu, ktorá môže niesť ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, J znamená oxoskupinu, tioxoskupinu alebo skupinu NR¹',

   M predstavuje atóm dusíka a

   L znamená skupinu Ľ* a

   g) G predstavuje cŕs-vinylénovú skupinu, ktorá môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty,

   J znamená oxoskupinu, tioxoskupinu alebo skupinu NR¹¹,

   M predstavuje atóm dusíka a

   L znamená skupinu L⁵, kde

   R⁷ predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až

   3 atómami uhlíka,

   R⁸ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo nitroskupinu, symboly R⁹ a R¹⁰ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlika, alebo zvyšok NR’R¹⁰ znamená pyrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, alebo jej S-oxid, alebo piperazinoskupinu, ktorá môže niesť v polohe

   4 ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,

   R¹² predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu R^aOC(=O)CH₂- alebo R'WCfyOjCIIj-,

   R^a predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, symboly R^b a R^c nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

   L¹ predstavuje etylénovú skupinu, cŕs-vinylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu alebo tetrametylénovú skupinu, pričom samotný zvyšok L¹ môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty,

   L² znamená etylénovú skupinu alebo trimetylénovú skupinu, pričom samotný zvyšok L² môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty,

   L³ predstavuje prop-2-en-l-yliden-3-ylovú skupinu, pričom samotný zvyšok L³ môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty,

   L⁴ znamená cŕs-vinylénovú skupinu, pričom samotný zvyšok L⁴ môže niesť jednu alebo dve metylové skupiny ako substituenty, a

   L⁵ predstavuje metínovú skupinu, pričom samotný zvyšok IÄnôže niesť ako substituent alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo N-oxid uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I) na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom Δ, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I) alebo uvedeného N-oxidu, alebo kvartéma amóniová soľ uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I), v ktorej piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ je štvorväzbovým amóniovým dusíkom, pričom štvrtým zvyškom na tomto atóme dusíka je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, a asociovaným protiiónom je farmaceutický prijateľný anión.
2. 2. 4-Substituovaný derivát piperidínu podľa nároku 1, ktorým je 4-substituovaný derivát piperidínu všeobecného vzorca (lc) v ktorom

   Q^b predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo dva substituenty nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, alkoxylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka a metyléndioxyskupinu, alebo Q^b znamená tienylovú, imidazolylovú, benzofbjtiofenylovú alebo naftylovú skupinu, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť halogénsubstituovaná, alebo Q^b predstavuje bifenylylovú skupinu, alebo Q^b znamená indolylovú skupinu naviazanú cez atóm uhlíka, ktorá môže niesť v polohe 1 ako substituent benzylovú skupinu, symboly T a U nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, W znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, G, J, L a M majú význam definovaný v nároku 1, alebo N-oxid uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (lc) na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom Δ, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (lc) alebo uvedeného N-oxidu, alebo kvartéma amóniová soľ uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (lc), v ktorej piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ je štvorväzbovým amóniovým dusíkom, pričom štvrtým zvyškom na tomto atóme dusíka je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, a asociovaným protiiónom je farmaceutický prijateľný anión.
3. 3. 4-Substituovaný derivát piperidínu podľa nároku 2, v ktorom

   R¹² predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, symboly T a U znamenajú vždy atóm vodíka,

   W predstavuje metylovú skupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
4. 4. 4-Substituovaný derivát piperidínu podľa nároku 2 alebo 3, v ktorom

   G predstavuje jednoduchú väzbu alebo mety léno vú skupinu,

   J znamená oxoskupinu, tioxoskupinu, iminoskupinu, metyliminoskupinu alebo etyliminoskupinu,

   M predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo skupinu NH, L znamená etylénovú skupinu, cŕs-vinylénovú alebo trimetylénovú skupinu a

   Q^b predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže niesť jeden alebo dva substituenty vybrané zo súboru zahrnujúceho atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu a metyléndioxyskupinu, alebo N-oxid uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (lc) na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom A, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (lc) alebo uvedeného N-oxidu, alebo kvartéma amóniová soľ uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (lc), v ktorej piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ je

   SK 281232 Β6 štvorväzbovým amóniovým dusíkom, pričom štvrtým zvyškom na tomto atóme dusíka je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, a asociovaným protiiónom je farmaceutický prijateľný anión.
5. 5. 4-Substituovaný derivát piperidínu podľa ľubovoľného z nárokov 2 až 4, v ktorom

   G predstavuje jednoduchú väzbu, J znamená oxoskupinu alebo tioxoskupinu, M predstavuje oxyskupinu alebo skupinu NH,

   L znamená etylénovú skupinu alebo trimetylénovú skupinu a

   Q^b predstavuje 3,4-dichlórfenylovú skupinu alebo 3,4-metyléndioxyfenylovú skupinu, alebo N-oxid uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom Δ, alebo farmaceutický prijateľná soľ uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu alebo uvedeného N-oxidu, alebo kvartéma amóniová soľ uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu, v ktorej piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ je štvorväzbovým amóniovým dusíkom, pričom štvrtý zvyšok na tomto atóme dusíka je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, a asociovaným protiiónom je farmaceutický prijateľný anión.
6. 6. 4-Substituovaný derivát piperidínu podľa nároku 1, ktorým je (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid, (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(3-metyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid, (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(3-etyl-2-oxoperhydropyrimidin-l-yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid alebo (Š)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-etylbenzamid, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
7. 7. 4-Substituovaný derivát piperidínu podľa nároku 1, ktorým je (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidm-l-yl)piperidino]butyl]N-metylbenzamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
8. 8. 4-Substituovaný derivát piperidínu podľa nároku 1, ktoiým je (S)-N-[2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[4-(3-etyl-2-oxoperhydropyrimidin-1 -yl)piperidino]butyl]-N-metylbenzamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
9. 9. Spôsob prípravy 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I) alebo N-oxidu uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I) na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom Δ, alebo farmaceutický prijateľnej soli uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I) alebo N-oxidu, alebo kvartémej amóniovej soli uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I), v ktorej je piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ štvorväzbovým amóniovým dusíkom, pričom štvrtým zvyškom na tomto atóme je alkylová skupina s 1 až 4 atómami dusíka alebo benzylová skupina, a asociovaným protiiónom je farmaceutický prijateľný anión, ako sú definované v ľubovoľnom z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa

   a) alkyluje piperidín všeobecného vzorca (II) o

   uA,_rH ,_____n (IV) ^H RfT⁰ pomocou redukčnej alkylácie, alebo alkylačným činidlom všeobecného vzorca (V) ^Y(CH₂)—□ ^(V)I v ktorom Y predstavuje odštiepiteľnú skupinu, alebo že sa b) na prípravu 4-substituovaného derivátu piperidín všeobecného vzorca (I), v ktorom G predstavuje jednoduchú väzbu, J znamená oxoskupinu, respektíve tioxoskupinu, M predstavuje oxyskupinu, tioskupinu alebo skupinu NR⁷ a L znamená skupinu Ľ, cyklizuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (III) diaktivovaným derivátom kyseliny uhličitej, prípadne diaktivovaným tiokarbonylovým derivátom, alebo že sa

   c) podrobí reakcii amín všeobecného vzorca (VIII) s vhodným chloridom kyseliny, alebo že sa

   d) podrobí reakcii amín všeobecného vzorca (VIII) s aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny, alebo že sa

   e) na prípravu N-oxidu 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I) na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom Δ oxiduje piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I), alebo že sa

   f) na prípravu 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹² neznamená atóm vodíka, alkyluje zodpovedajúci 4-substituovaný derivát piperidínu všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹² znamená atóm vodíka, alebo že sa

   g) na prípravu kvartémej amóniovej soli 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I) alkyluje piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I).
10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 4-substituovaný derivát piperidínu všeobecného vzorca (I) alebo N-oxid uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I) na piperidínovom atóme dusíka označenom symbolom Δ, alebo farmaceutický prijateľnú soľ uvedeného 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I) alebo uvedeného N-oxidu, alebo kvartému amóniovú soľ 4-substituovaného derivátu piperidínu všeobecného vzorca (I), v ktorej je piperidínový atóm dusíka označený symbolom Δ štvorväzbovým amóniovým dusíkom, pričom štvrtým zvyškom na tomto atóme je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, a asociovaným protiiónom je farmaceutický prijateľný anión, ako sú definované v ľubovoľnom z nárokov 1 až 8, a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.