SK23795A3

SK23795A3 - Process for preparation of radionuclide generators for production of technetium-99m and rhenium 188 and preparation of gels containing molybdenum-99 or wolframate-188

Info

Publication number: SK23795A3
Application number: SK237-95A
Authority: SK
Inventors: Gary J Ehrhardt; Robert G Wolfangel; Edward A Deutsch
Original assignee: Univ Missouri; Mallinckodt Medical Inc
Priority date: 1992-08-21
Filing date: 1993-08-19
Publication date: 1995-07-11
Also published as: AU662081B2; MX9305069A; WO1994004463A3; HUT72346A; ATE163000T1; EP0656873B1; HU218827B; CA2141868C; FI950771A; US5382388A; KR950702941A; DE69316902T2; PL307528A1; HU9500520D0; FI104420B; JPH08500572A; CZ38995A3; JP2843441B2; DE69316902D1; WO1994004463A2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka generátorov wolfrám-188/rénium-188 a molybdén-99/technécium-99m, a predovšetkým spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Technécium-99m a rénium-188 sú dôležité rádionuklidy používané pri diagnostických a terapeutických aplikáciách v nemocniciach a iných zariadeniach. Rôzne generátory, ktoré separujú dcerinný rádionuklid technécium-99m od jeho materského rádionuklidu molybdénu-99, a dcerinný rádionuklid rénium-188 do jeho materského rádionuklidu wolfrámu-188, boli popísané v literatúre a/alebo sú komernčne dostupné .

Chromatografické generátory ako sú generátory používané na produkciu Tc-99m z Mo-99 typicky obsahujú nerozpustený materský rádionuklid adsorbovaný na vrstve alebo stĺpci materiálu, ako je alumina, ku ktorému má dcerinný rádionuklid relatívne nízku afinitu. Dcerinný rádionuklid, ktorý sa vytvorí premenou materského rádionuklidu, sa potom peridoicky elúuje zo stĺpca, napríklad pomocou fyziologického soľného roztoku.

Množstvo Tc-99m bežne používaných generátorov využíva Mo-99 vytvorený štiepením vysoko obohatených U-235 terčov, štiepený Mo-99 má značne vysokú mernú aktivitu, ktorá je vačšia než 10 000 Ci/gram. Multicuriové množstvá Mo-99 tak môžu byť adsorbované na veľmi malých aluminových stĺpcoch (t.j. 1 až 1,5 g aluminy), ktoré môžu byť účinne eluované kvôli získaniu vysokých koncentrácií (t.j. väčších než 1 Ci Tc-99m) v malých objemoch (napríklad menej než až 5 ml) eluátu. Avšek štiepenie U-235 má za následok produkciu veľkých množstiev plynných a tuhých rádioaktívnych materiálov mnohých prvkov, čo je obtiažny a nákladný problém, pokiaľ ide o odpady.

Aj keó je možné produkovať Mo-99 pomocou neutrónového bombardovania prírodných Mo-98 terčov, táto (% ý) reakcia vytvára nízku mernú aktivitu (napríklad približne

2,5 Ci/gram) Mo-99. Generátory vyrobené s takouto nízkou mernou aktivitou Mo-99 vyžadujú podstatne väčšie stĺpce, ktoré spätne vyžadujú zvýšené objemy elúuentu. Výsledný Tc-99m roztok obsahuje nežiadúce nízke koncentrácie Tc-99m vo veľkých objemoch.

V US patente č. 4 260 053 Evans e kol. popisujú Tc-99m generátor obsahujúci gel molybdénanu zirkoničitého (ZrOMoO^) pripraveného z (·*), ť ) Mo-99. Gel sa pripraví rozpustením Mo-99 v miernom prebytku vodného amoniaku alebo roztoku hydroxidu sodného. Pridá sa kyselina kvôli nastaveniu hodnoty pH medzi 1,5 až 7 a výsledný roztok sa pridá do miešaného roztoku (vodného roztoku) zirkónia. Vytvorí sa zrazenina molybdénanu. Táto zrazenina sa zhromaždí filtráciou alebo odparením kvapaliny, vysuší na vzduchu a potom sa roztriedi pre použitie v generátore.

V US patente 4 859 431 Ehrhardt popisuje spôsob prípravy gelových generátorov wolfrámu zirkoničitého (ZrOWO^). Ožiarený oxid wolfrámový se rozpustí v zahrievanom zásaditom roztoku a pridá sa do kyslého roztoku obsahujúceho zirkónium, čím sa vytvorí kyslá suspenzia, v ktorej sa vytvorí zrazenina wolfrámanu zirkonylu. Suspenzie se neutralizuje pomocou zásaditého roztoku, zrazenina sa odfiltruje, niekoľkokrát premyje, vysuší, rozdrví a prevedie do generátorového stĺpca.

Postupy popísané Evansom a kol. a Ehrhardtom na pri

- 3 pravú gélov molybdénanu zirkoničitého a gélov wolfrámanu zirkoničitého však nie sú bez obmedzenia. Po vytvorení kyslej suspenzie musia byť nastavené hodnoty pH, suspenzie musia byť sfiltrované a premyté a vysušené zrazeniny musia byť rozdrtené na požadovanú veľkosť častíc. Je technicky obtiažne produkovať komerčné množstvo vysoko rádioaktívnych gélov gélov molybdénanu zirkoničitého a wolfrámanu zirkoničitého pomocou týchto mnohých a rôznych stupňov.

Podstata vynálezu

Predmetom tohto vynálezu je vytvorenie spôsobu na prípravu gélov obsahujúcich CD,?! ) Mo-99 alebo $ ) W-188, vytvorenie takého spôsobu, v ktorom je eliminované nastavenie hodnoty pH, vytvorenie takého postupu, v ktorom suspenzia nemusí byť filtrovaná, a vytvorenie takého postupu, v ktorom suspenzia nemusí byť drvená na požadovanú veľkosť častíc.

Teda predložený vynález je usmernený na spôsob prípravy gélov obsahujúcich (>),Y) Mo-99 alebo ) W-188 z v podstate číreho roztoku obsahujúceho katión kovu a anión obsahujúci W-188 alebo Mo-99. Katión kvou je prítomný v roztoku ako zložka rozpusteného komplexu obsahujúceho katión kovu a komplexujúci prostriedok a/alebo je v roztoku prítomný anión ako zložka rozpusteného komplexu aniónu a komplexujúceho prostriedku. Rozpustený komplex, príp. komplexy sa rozložia, čím sa vytvorí suspenzia obsahujúca zrazeninu katiónu kovu a táto zrazenina sa zhromaždí ne vytvorenie v podstate nerozpustného gélu. Predložený vynález sa óalej týka spôsobu prípravy generátora rádionuklidu na produkciu Tc-99m alebo Re-188. Tento spôsob zahrnuje vytvorenie roztoku obsahujúceho katión kovu a anión obsahujúci W-188 alebo Mo-99.

Katión kovu je prítomný v roztoku ako zložka rozpus- 4 I teného komplexu zloženého z katiónu kovu a komplexujúceho prostriedku a/alebo anión je prítomný v roztoku ako zložka rozpusteného komplexu aniónu a komplexujúceho prostriedku. Rozpustený komplex, prípadne komplexy sa rozloží, aby sa vytvorila suspenzia obsahujúca zrazeninu katiónu kovu a aniónu a zrazenina sa prevedie do elučnej nádoby rádionuklidového generátora.

Calšie ciele sú čiastočne zrejmé a čiastočne je tu na ne čalej poukazované.

Pŕeh/XtVobrázkov ntt wkresoti.·

Obr.l je graf znázorňujúci percentuálny výťažok elúcie generátora z príkladu 1 v závislosti od času u gelového typu generátora (PWĽ-1) pre W-188 / Re-188.

Ako je tu používaný, výraz komplex znamená koordinačný komplexný ión alebo koordinačnú komplexnú zlúčeninu a výraz komplexujúci prostriedok znamená zloženie, ktoré je zdrojom koordinačných skupín alebo ligandov. Výraz v podstate číry roztok znamená roztok, ktorý je číry až mierne zakalený a ktorý neobsahuje zrazeninu.

Predložený vynález vytvára spôsob prípravy v podstate nerozpustných gélov obsahujúcich Mo-99 alebo W-188, ktoré sú priepustné pre difúziu Tc-99m alebo Re-188 vo forme technécistého iónu (TcO.-) a rénistého iónu (ReO.-).

4

Výhodne Mo-99 alebo 'V-188 gélu môžu byť produktom s nízkou fifi mErnou aktivitou vytvoreným ožiarením W wolfrámového 98 * terča alebo ⁷ Mo molybdénového terča vysokým neutrónovým tokom použitím napríklad 10 megawatového nukleárneho reaktora.

- 5 Navyše k nízkej mernej aktivite Mo-99 alebo W-188 v podstate nerozpustný gel tiež obsahuje katión kovu. Zirkón je výhodným katiónom kovu, pričom molybdénan zirkoničitý a wolfráman zirkoničitý majú vysoký stupeň nerozpustnosti voči eluentom používaným na elúciu Mo-99/Tc-99m a W-18ó/Re-188 generátorom a zaisťujú vysoký výťažok Tc-99m a Re-188.

Alternatívne prvok skupiny IIA ako je vápnik, stroncium alebo bárium, prvok skupiny IIIA ako *je skandium, ytrium, lantán alebo aktínium, prvok skupiny IVA ako titán, zirkónium alebo hafnium, prvok skupiny VA ako vanád, niób alebo tantál, prvok skupiny VIA ako je chróm, prvok skupiny VIIIA ako je platina, prvok skupiny IIB ako je zinok, kedmium alebo ortuť, prvok skupiny IIIA ako je gálium alebo indium, alebo prvok skupiny IVB ako je cín alebo olovo, prvok skupiny VIB ako je polónium, prvok lantánidoveho radu (atómové číslo 58 až 71) ako je cér alebo prvok aktínidového radu (atómové číslo 90 až 103), môžu byť použité na prípravu gélov (alebo matríc) obsahujúcich molybdén alebo wolfrám, ktoré majú nízku rozpustnosť voči eluéntom používaným pre generátory tohto typu a ktoré majú vhodné elučné charekteristiky. Navyše je výhodné pripravovať molybdénan alebo wolfráman obsahujúce gel.y zahrnujúce zmes katiónov kovov napríklad zmes zirkónia a céru.

Zirkónium e molybdén (alebo wolfrám) nemôžu byť súčasne v roztoku vo vodných kyselinách (pH menšie než ssi 6), vodných zásadách (pH väčšie než asi 8) alebo vo vodných roztokoch pri neutrálnom pH (pH medzi asi 6 až 8). Molybdén a wolfrám sú nestabilné vo vodných kyselinách. Wolfrám sa zráža a molybdén sa premieňa na polymolybdénany. Zirkónium sa hydrolyzuje pri neutrálnom alebo zásaditom pH na nerozpustný hydroxid.

Adícia zásaditého molybdénu na kyslé zirkónium ako

- 6 1 je navrhované Evansom a kol. v US patente číslo 4 280 053 a adícia zásaditého volfrámu na kyslé zirkónium ako je navrhované Ehrhardtom v US patente číslo 4 859 431 čiastočne rieši tento problém; tvorba požadovanej zrazeniny (wofrámanu zirkoničitého alebo molybdénanu zirkoničitého) je rýchla v porovnaní s tvorbou zrazeniny kyseliny volfrámovej a kyseliny polymolvbdénovej dokonca aj ke<5 je celková hodnota pH stále kyslá. Avšak tento postup zahrnuje rýchlostnú konkurenciu medzi tvorbou požadovanej zrazeniny a nežiadúcimi zrazeninami alebo polymérmi a navyše trpí inými technickými nedostatkami, ktoré boli predtým uvedené.

V kontraste s tým zirkónium (alebo iný katión kovu alebo zmesi katiónov) a/alebo molybdénan alebo wolfráman sú solubilizované komplexujúcim prostriedkom a sú prítomné v roztoku ako rozpustný rozpustený komplex v spôsobe tohto vynálezu. Rozpustený zirkóniový komplex je stabilný vo vodnom zásaditom prostredí a vo vodných roztokoch pri neutrálnom pH a rozpustený molybdénanový alebo wolfrámanový komplex zostáva stabilný v kyseline. Následkom toho môže byť pripravený v podstate číry kyslý roztok obsahujúci zirkónium a rozpustený komplex molybdénanu alebo wolfrámanu, v podstate číre zásadité roztoky obsahujúce molybdénan aleoo wolfráman a rozpustený komplex zirkónu a v podstate číre neutrálne roztoky obsahujúce rozpustený komplex zirkónia a rozpustený komplex molybdénanu a wolfrámanu.

Komplexujúci prostriedok môže mať akékoľvek zloženie, ktoré

a) komplexuje zirkónium (a katióny iných kovov výhodné podľa tohto vynálezu) pri neutrálnom pH alebo v zásaditom prostredí a/alebo komplexuje wolfrám alebo molybdén pri neutrálnom pH alebo v kyslom prostedí, a

b) sa rozkladá na plyn alebo jednoduchú soľ, ktorá je inertná a/alebo môže bvť ľahko vymytá.

Vhodné komplexujúce prostriedky zahrnujú kyselinu mravčiu, kyselinu šťavelovú a karbamátové soli kovu, a peroxidy ako je perox.yacetát, peroxynitrát, peroxydisulfát, peroxysulfát a hydrogénperoxid. Hydrogénperoxid je výhodný preto, že má germicídne vlastnosti a preto, že sa peroxykomplexy kovu ľahko rozkladajú na 0₂, keJ sa zahrievajú na 30 až 60 °C (Q.J.Nin s kol. Tvorba singletového molekulárneho kyslíka z rozkladu peroxowolfrámanu sodného peroxomolybdénanu sodného, Inorg. Chem. zv. 31, č, 16, 3472-3476 (1992); K Bohme s kol. Tvorba singletového kyslíka z hydrogeí.peroxidovej disproporcionácie katelyzovanej molybdéi.anovými iónmi Inorg. Chem. zv. 31, č. 16, 3468-3471 (1992)).

V podstate Číry roztok obsahujúci katión kovu môže byť pripravený rozpustením rozpustnej soli kovu vo vodnom roztoku pri neutrálnom pH, obsahujúcom komplexujúci prostriedok. Výhodne je katión kovu zirkonyl (ZrO ), rozpustnou soľou je dusičnan zirkoničitý, chlorid zirkoničitý alebo síran zirkoničitý a komplexujúcim prostriedkom je peroxid. Najvýhodnejšie je komplexujúcim prostriedkom hydrogenperoxid a medzi asi 0,05M a asi 0,2M dusičnenu zirkoničitého rozpusteného v asi 10%-nom H₂0₂ na vytvorenie roztoku obsahujúceho rozpustený zirkonyl (ZrO^⁺) peroxidový komplex. Musí byť preto prítomné dostatočné množstvo peroxidu, aby sa zaistila stabilná komplexácia všetkých zirkóniových iónov.

Alternatívne môže byť rozpustná zirkoničitá soľ rozpustená v kyseline (bez komplexujúceho prostriedku) ako doporučuje Evans a kol. v US patente 4 280 053 a Ehrhardt v US patente číslo 4 859 431 (na ktoré sa týmto odkazuje). Ak sa dusičnan zirkoničitý rozpustí v kyseline, je výhodné, aby hodnota pH kyseliny bola medzi 1 až 4 a optimálne medzi asi 2 až 3.

Poztok obsahujúci wolfrémový alebo molybdénový terč

-δε nízkou mernou aktivitou sa pripraví rozpustením terča v zásaditom, neutrálnom alebo v neutrálnom roztoku obsahujúcom komplexujúci prostriedok. Výhodne je wolfrámovým terčom wolfráman sodný (N^WO^), molybdéi.ovým terčom je molybdén vo forme kovu alebo oxid molybdénový (MoO^) a tento terč je rozpustený v neutrálnom roztoku obsahujúcom komplexujúci prostriedok. Alternatívne môžu byť použité iné wolfrámové a molybdénové terče 8ko je oxid wolfrámový a molybdénan sodný. Najvýhodnejšie sa použije medzi O,15M a 0,6M wolfrámanu sodného alebo kovového molybdénu, ktoré sa rozpustia v 5%~nom peroxide vodíka, čím sa vytvorí roztok obsahujúci rozpustený wolfrámanperoxidový alebo molybdénenperoxidový komplex.

Musí byť prítomné dostatočné množstvo H2O2, aby sa vytvorili stabilné komplexy všetkého wolfrámu alebo molybdénu a v prípade terčov z kovového molybdénu, aby sa tiež oxidoval všetok kovový molybdén na molybdénanové ióny. Alternatívne molybdénový alebo wolfrámový terč môžu byť rozpustené v zásade (bez komplexujúceho prostriedku) ako je navrhované Evansom a kol. v US patente č. 4 280 053 a Ehrhard tom v US patente č. 4 859 431. Ak sa wolfrámový alebo molybdénový terč rozpustí v zásade, je výhodné, aby pH zásady bolo medzi 9 až 12 a optimálne medzi asi 10 až 11.

V podstate nerozpustný gel sa pripraví zmiešaním roztoku obsahujúceho katión kovu a roztoku obsahujúceho wolfráman alebo molybdénan. Relatívne množstvá týchto dvoch roztokov sú riadené tak, aby sa vytvorila zrazenina wolfrámanu alebo molybdénanu, ktorá obsahuje približne pomer 1:1 katiónu kovu k celkovému množstvu wolfrámu alebo molybdénu. Láva sa prednosť miernemu prebytku zirkónia a pomer katiónu kovu k celkovému obsahu wolfrámu alebo molybdénu až aspoň 1,2:1 nevedie k zníženiu kvality konečného produktu. Veľké prebytky zirkónia však zväčšujú hmotu gélu a teda nie sú výhodné.

- 9 V podstate číra zmes týchto dvoch roztokov sa vytvorí, keď aspoň jeden z dvoch pôvodných roztokov (to je buč roztok obsahujúci katión kovu alebo wolfráman alebo molybdénan obsahujúci roztok) má neutrálnu hodnotu pH a obsahuje woflráman (alebo molybdénan) aleco katión kovu eko zložku rozpusteného komplexu.

Výhodne má katión kovu obsahujúci roztok neutrálnu hodnotu pH a obsahuje katión kovu ako zložku rozpusteného peroxidového komplexu. Najvýhodnejšie majú obidva roztoky neutrálne pH a každý obsahuje molybdénan alebo wolfráman a katión kovu ako zližky rozpustených komplexov.

Kečíže komplexujúci prostriedok udržuje ketión kovu v roztoku pri zásaditom alebo neutrálnom pH a wolfráman alebo molybdénen v roztoku pri kyslom alebo neutrálnom pH, zmes týchto dvoch roztokov zostane číra dokiaľ sa rozpustené komplexy nerozložia. Ák je to potrebné, rozpustené komplexy môžu byť rozložené riediteľným reprodukovateľným postupom, čím sa vytvorí vodná suspenzia obsahujúca wolfráman zirkoničitý, molybdénan zirkoničitý alebo iný wolfráman alebo molybdénan vo forme zrazeniny. Peroxldové komplexy napríklad môžu byť ľahko rozložené zahrievaním zmesi na teplotu medzi asi 30 až 60 °C. Tvorba gelovej zrazeniny sa vyskytuje súčasne s rozkladom rozpusteného komplexu prípadne komplexov.

Na urýchlenie odstránenia vody sa suspenzie zahrieva na 100 °C až 120 °C. Je potrebné dať pozor, aby sa podstatne neprekročila teplota asi 120 °C, keďže finálny produkt (keď vyschne) obsahuje hydratačnú vodu dôležitú kvôli umožneniu účinného získania technécistanu alebo rénistanu dcerinného produktu z gélu počas následnej elúcie. Zrazenina sa zbiera, vysuší a zahrieva na asi 120 °C, čím sa odstráni zachytená intersticiálna voda.

Rozklad peroxidových komplexov má za násleiok uvoľ10 nenie kyslíka, ktorý pôsobí pri riadení veľkosti častíc vytvorených počas zrážania. Toto riedenie veľkostného rozsahu častíc vytvorených počas zrážania zabraňuje ťiaživému e zdĺhavému procesu drvenia a mletia vyzrážaného vysušeného gélu, aby sa znížila jeho veľkosť častíc dostatočne na získanie prášku, ktorý má byť naplnený do elučnej kolóny. Výhodne nie je potrebné počas zrážania nastevovať pH. Podobne môžu byť rozložené komplexy kyseliny mravčej a karbamátové komplexy, a to zahrievaním a/alebo použitím vákua.

Po rozložení rozpustených komplexov môže byť výsledná suspenzia priamo prevedená do elučnej nádoby generátorového zariadenie, potom premyté a vysušená na odstránenie prebytku vody na vytvorenie v podstate nerozpustného gélu. Alternatívne môže byť gel dehydratovaný použitím série rozpúšťadlových opatrení.

Napríklad môžu byť kolóny obsahujúce gel premyté zmesami HgO/acetón použitím postupne rastúcich podielov acetónu, pričom potom nasleduje premytie zmesou acetónu/éteru s postupne rastúcimi podielmi éteru.

Ako ňalšie alternatíva môže byť suspenzia zachytená, vysušená a zahrievaná na teplotu výhodne asi 120 °C in situ, dokiaľ sa nevytvorí sochý voľne tečúci gel a tento gel sa potom prevedie do elučnej nádoby generátorového zariadenia a premyje sa.

Ako áalšia alternatíva môže byť gel získaný konvenčnou filtráciou, premytím, vysušením pomocou vysania, tepla alebo rozpúšťadiel ako je etanol alebo acetón. Vysušený gel sa naleje do skleneného stĺpca typu ť.odáveného firmou Mallinckrodt Medical pre Mo-99/Tc-99m generátory. Ak to je potrebné, vrstva aluminy alebo oxidu zirkoničitého obsahujúceho vodu (asi 200 mg) môže byť umiestená do tejto kolóny (stĺpce) aby pôsobila ako konečný lapač pre akýkoľvek rozptýlený molybdén alebo wolfrámen, ktorý sa môže uvoľniť z gélu.

Typicky spodné tesnenie a ihla (výstup) sú už na mieste. Po naliatí gélu sa vrchné gumové tesnenie, A1 tesnenie a vstupná ihla usadia na miesto a kolóna sa uloží do generátorovej škrupiny obsahujúcej vhodný rezervoár soľného alebo vodného eluéntu a potrubné ventily, hadice atd. Typicky sa nechá prechádzať 50 až 100 ml elúentu stĺpcom na odstránenie akéhokoľvek rozpustného molybdénanu alebo wolfrámanu a to na vymytie akýchkoľvek jemných častíc. Potom po vhodnej perióde pre nárast Re-188 alebo Tc-99m je generátor pripravený na použitie.

Vhodné elučné nádoby zahrnujú napríklad sklenenú kolónu ako je kolóna používaná pri štandardnej chromatografii, ktorá sa potom zapúzdri do 'škrupiny zahrnujúcej príslušné olovené tienenie, príslušné potrubia a zásobník elúentu, čím sa vytvorí generátorová sústava. Príklad takejto generátorovej sústavy je Ultra TechneKow FM generátor, komernče dostupný od firmy Mallinckrodt Medical (St. Louis, MO), Alternatívne môže byť oddelený rezervoár sterilného elúentu dodaný pre každú elúciu. Bez ohľadu na typ použitého zásobníka je žiedúce udržovať gel čiže matricu stále v hydratovanom stave.

Periodicky je dcerinné Re-188 alebo Tc-99m vhodne elúované zo stĺpca pomocou elúentu ako je soľný roztok, napríklad NaCL alebo síran sodný. Fyziologický roztok výhodne s molaritou 0,15 je výhodný elúent.

Mo-99/Tc-99m a W-188/Re-188 generátorové zariadenia vyrobené podľa tohto vynálezu sú úplne kompatkné a môžu byť vyrobené pre použitie malých hmôt generátorovej matrice. Mo-99 a W-188 môžu byť produkovené pri mernej aktivite aspoň asi 2,5 Curie (Ci)/gram pre molybdén a 0,7 až 5 Curie (Ci)/gram pre W.

Takto môžu byť konštruované použitím tohto spôsobu malé (1 až 2 Curie rozsah) generátorové stĺpce obsahujúce objemy asi 2 ml pri použití tohto spôsobu.

Výkon technécium-99m alebo rénium-188 generátora môže byť vyjadrený ako elučná účinnosť. Elučná účinnosť môže byť vypočítaná meraním množstva rádioaktivity technécia-99m alebo Re-188 v elúente deleným množstvom rádioaktivity Tc-99m alebo Re-188 prítomného v generátorovom stĺpci bezprostredne pred elúciou.

Rádioaktivita Tc-99m alebo Re-188 môže byť určená pomocou štendardnách prístrojov na meranie rádioaktivity zahrnujúcich gama-lúčové spektrofotometre ako sú germániové detektory a sodnojodidové scintilačné spektrofotometre, ktoré sú schopné merať nízke úrovne rádioaktivity alebo dávkovými meračmi, ktoré môžu merať vysoké úrovne rádioaktivity.

Elučné účinnosti Re-188 vysoké 70 až 80 % boli získané použitím generátorov obsahujúcich gély pripravené spôsobom podľa predloženého vynálezu, pri koncentráciách Re-188 v elúente až do 3mCi/ml, určené bezprostredne po elúcii.

Príklady uskutočnenie vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú spôsob tohto vynálezu.

Príklad 1

99,79%-ný izotopicky obohatený 'V-186 ’volfráman sodný (asi 141 mg) ožiarený v Missouri Universit.y Research Reactor (MURR) počas 1 194 hodín pri toku asi.3.10^ neutrónov/cm /s.m k produkcii asi 20 mCi W-188 bol spoje- 13 ný s 565 mg nerádioaktívnefo nosného wolfrámanu sodného (ne vytvorenie väčšieho terča). Spoločný wolfráman sodný bol rozpustený v zmesi vody (5 ml) a 30%-ného peroxidu vodíka (1 ml), čím sa vytvoril číry žltý roztok peroxidového komplexu wolfrámanu.

V podstate číry roztok obsahujúci zirkonylperoxidový komplex bol pripravený rozpustením dusičnanu zirkoničitého (502 mg) v zmesi obsahujúcej vodu (12 ml) a 30%-ný peroxid vodíka ( 6 ml).

Roztok obsahujúci peroxidový komplex wolfrámanu a peroxidový komplex zirkonylu boli zmiešané, čím sa vytvorila zmes, ktorá bola v podstate číra a mala bledožltú farbu, pričom molárny pomer Zr:W bol asi í:l. Táto zmes bola zahriata pierozklad peroxidu vodíka, pričom sa rozbili peroxidové komplexy Zr a W a vytvorila sa biela zrazenina wolfrámanu zirkoničitého. Pri zahrievaní do sucha pri 100 °C až 120 °C bol získaný biely prášok. Tento prášok bol uložený do štandardnej sklenenej kolóny dodávanej firmou Mallinckrodit Medical a bol elúovaný normálnym soľným roztokom (Mallinckrodit Ko-99/Tc-99m generátorový elúuent), čím se získalo Re-188 vo vysokom výťažku (asi 70 až 80 %) a čistote (asi 1 až 2 ppm W na ml elúentu) v menej než 10 ml elúentu. Na obr. 1 je graf percentuálneho elučného výťažku výsledného generátora v závislosti ód času.

Príklad 2

Suchý nerádioaktívny wolfrám sodný (asi 551 mg suchého) bol rozpustený v roztoku skôr vytvorenom rozpustením dusičnanu zirkoničitého (asi 501 mg) v zmesi s vodou (17 ml) a 30%-ného peroxidu vodíka (7 ml). Po rozpustení wolfrámanu sodného sa získal číry bledožltý roztok. Zahrievaním tohto bledožltého roztoku sa vytvorila zrazenina, ktorá po. vysušení pri 120 °C vytvorila biely prášok wolfrámanu zirkoničitého, ktorý bol nerozoznateľný od wolfrá- 14 menu zirkoničitého pripraveného v príklade 1.

Príklad 3

Prvý roztok obsahujúci nerádioaktívny wolfráman sodný (asi 548 mg), ktorý bol rozpustený v 5 ml vody v neprítomnosti peroxidu, bol pridaný do druhého roztoku obsahujúceho dusičnen zirkoničitý (501 mg) rozpustený v zmesi vody (17 ml) a 30%-ný peroxid vodíka (7 ml), čím sa vytvoril číry bledožltý roztok. Zahrievanie tohto bledožltého roztoku viedlo k bielemu prášku wolfrámanu zirkoničitého, ktorý bol nerorzoznateľný vo svojom vzhľade od wolfrámanu zirkoničitého pripraveného v príkladoch 1 a 2.

Príklad 4

Kovový molybdén (esi 180 mg) bol rozpustený v zmesi vody (5 ml) a 30^-ného peroxidu vodíka (1 ml), čím sa vytvoril prvý číry žltý roztok. Tento prvý roztok bol pridaný do druhého číreho žltého roztoku obsahujúceho dusičnen zirkoničitý (504 mg) rozpustený vo vode (12 ml) a 30%-ný peroxid vodíka (6 ml). Zahrievanie výslednej zmesi viedlo k zrazenine, ktorá bola zhromáždená a vysušená pri 120 °C, čím sa vytvoril biely prášok molybdénenu zirkoničitého. Molybdénan zirkoničtiý mal textúru a veľkosť častíc porovnateľné s wolfrámanom zirkoničitým pripraveným predtým v príkladoch 1, 2 a 3.

Príkled 5

Prírodný kovový molybdén asi 180 mg bol ožiarený tokom tepelných neutrónov s intenzitou 4.10^ neutrónov/cm?s, čím sa vytvorilo asi. 20 mikrocuries Mo-99. Ožiarený molybdén bol rozpustený v zmesi vody (5 ml) a 30%-ného peroxidu vodíka (2 ml), čím sa vytvoril prvý číry žltý roztok. Ľruhý v podstate číry bledožltý roztok obsahujúci

- 15 dusičnan zirkoničitý (asi 504 mg) rozpustený v zmesi vody (12 ml) a 30%-ného peroxidu vodíka (6 ml) bol pripravený takto:

Prvý a druhý roztok bol zmiešaný a výsledná zmes bola zahrievanápŕe rozklad peroxidových komplexov a vytvorila sa žltá zrazenina. Pokračovaním zahrievania pri 120 °C počas 3 hodín sa získal úplne biely gel molybdénanu zirkoničitého. Po suspendácii a dekantácii vodou na odstránenie veľmi jemných častíc, ktoré by mohli viesť k upchatiu sklenenej frity kolóny, bol gel uložený do štandardnéj Mallinckrodt Mo-99/Tc-99m generátorovej kolóny. Následná elúcia soľným roztokom viedla k veľmi čistým roztokom Tc-99m pri asi 50%-nom výťažku, ktoré neobsahovali žiadr.y zjistiteľný obsah Mo-99 ako bolo stanovené germániovou gamaspektroskopiou.

Príklad 6

Nerádioaktívny -.'olfráman sodný (asi 563 mg) bol rozpustený v zmesi obsahujúcej 30%-ný peroxid vodíke (1 ml) a vodu (5 ml), čím sa vytvoril číry roztok. Tento číry roztok bol pridaný do druhého roztoku obsahujúceho dusičnan zirkónia (asi 500 mg) rozpustený v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (1 ml) a vode (500 ml), čím sa vytvoril bledožltý roztok. Pri zahrievaní tejto zmesi sa vytvoril wolfráman zirkónie vo forme zrazeniny, ktorá potom bola vysušená pri 120 °C. Vysušený gel bol porovnateľný pokiaľ ide o vzhľad s wolfrámanom zirkoničitým vo forme gélu vytvoreného v príklade 1.

Príklad 7

Nerádioaktívny wolfráman sodný (asi 367 mg) bol rozpustený v 30%-nom peroxide vodíke (1 ml) a vode (3 ml), čím sa vytvoril prvý číry žltý roztok. Chlorid cíničitý

- 16 (asi 397 mg) bol rozpustený v 30%-nom peroxide vodíka (1 ml) a vode (3 ml), čím sa vytvoril druhý bezfarebný roztok.

Po zmiešaní týchto dvoch roztokov a zahriatí sa vytvorila gelovitá zrazenina, ktorá po áalšom zahrievaní pri 120 °C dala bledožltý gel.

Príklad 8

Nerádioaktívny kovový molybdén (asi 199 mg) bol rozpustený v 30%-nom peroxide vodíka (6 ml) a vode (7 ml), čím sa vytvoril prvý číry žltý roztok. Tento prvý roztok bol pridaný do druhého roztoku obsahujúceho chlorid cíničitý (asi 827 mg) rozpustený v peroxide vodíka (1 ml), čím sa získal číry žltý roztok, ktorý po zahrievaní dal gelovú zrazeninu, ktorá, ke3 bola vysušená pri 120 °C,poskytla sivý vločkovitý gel.

Príklad 9

Nerádioaktívny wolfráman sodný (asi 532 mg) bol rozpustený v 1%-nom vodnom roztoku (6 ml) kyseliny mravčej, čím sa získel prvý číry bezfarebný roztok. Ľruhý číry bezfarebný roztok bol pripravený rozpustením dusičnanu zirkoničitého (asi 478 mg) v 1%-nom vodnom roztoku kyseliny mravčej. Po zmiešaní týchto roztokov sa ihneä vytvorila biela zrazenina. Zahrievaním pri 120 °C do sucha sa získala biela zrazenina identická svojím vzhľadom s wolfrámanom zirkoničitým vytvoreným pomocou peroxidu vodíka ako komplexujúceho prostriedku, ako už bolo popísané v príklade 1.

Príklad 10

Ľusičn8n zirkoničitý (asi 510 mg) bol rozpustený v 30%-nom peroxide vodíka (6 ml) a vode (12 ml), čím sa vytvoril prvý v podstate číry bledožltý roztok. Ľruhý číry bezfarebný roztok (pH asi 13) bol pripravený rozpustením

- 17 wolfrámanu sodného (asi 517 mg) v zásade ( ,1 NaOH; 6,0 ml). Prídavok zásaditého 'volfrámenu do peroxidového komplexu zirkónia viedol k v podstate číremu bledožltému roztoku, ktorý po zahrievaní poskytol zrazeninu. Po zahrievaní do sucha pri 100 až 120 °C mala zrazenina rovnaký vzhľad ako gel vytvorený v príklade 1.

Príklad 11

Rôzne zdroje katiónov boli rozpustené v komplexujúcom prostriedku, čím sa vytvoril prvý číry roztok a zdroj molybdénu obsahujúci 10 až 100 mikrocuries Mo-99 bol rozpustený v komplexuj com prostriedku, čím sa vytvoril druhý číry roztok. Tieto dva roztoky boli zmiešané, čím sa vytvorila v podstate číra zmes, ktorá potom po zahrievaní na asi 100 °C viedla k rozloženiu komplexujúceho prostriedku a vytvoril sa zrazeninový gel. Rôzne zdroje katiónov, zdroje molybdénu a komplexujúcich prostriedkov sú špecifikované v tabuľke 1.

V každom prípade gel schopný plnenia do chromatografickej kolóny a mohol byť elúovaný vodou alebo soľným roztokom. Získaný výťažok Tc-99m a prienik Mo-99 sú uvedené v tabuľke 1. Predpokladá sa, že W-188 zdroje by mohli nahradiť zdroje molybdénu, čím by sa vytvoril Re-188 generátor .

Príklad 12

Rôzne zdroje katiónov boli rozpustené v komplexujúcom prostriedku, čím sa vytvoril prvý číry roztok a zdroj molybdénu (nerádioaktívneho) bol rozpustený v komplexujúcom prostriedku, čím sa vytvoril druhý číry roztok. Tieto dva roztoky boli zmiešané, čím sa vytvorila v podstate číra zmes a potom prebehlo zahrievanie pri asi 100 °C pre rozklad komplexujúceho prostriedku a vytvorenie gelovej zrazeniny. Tieto rôzne zdroje katiónov, zdroje molybdénu a komplexujúce prostriedky sú špecifikované v tabuľke 2.

V každom prípade výsledný gel bol vhodný pre naplnenie do chromatografickej kolóny a monol bvť elúovený vodou alebo soľným roztokom. Predpokladá sa, že tieto gély by sa získali s výťažkami a prienikovými charakteristikami vhodnými pre použitie pre Tc-99m generátor, ak by zdroj molybdénu zahrnoval Mo-99 ε že W-188 zdroje by mohli byť substituované za zdroje molybdénu na produkciu Re-188 generátora.

Zdroj katiónu Katiónový komplexu- Zdroj molybdénu Molybdénový Výťažok Prienik

H

O 24 '3 O •Γ3 Ό

a) x

e r4 P

P. CO a O O p 24 Q.

O

Ό

Φ •H μ P co o

1h CU o 'P Γ3

		'>»	'>»			1
		a	q
		rH	H
		4)	o
		P	P
	SR	•P	•P
	P	4-»
SR		CO	CO	íŕi		SR	SR	SR
	O	•P	•P
rH	o	N	N	GJ	m	o	ĽG
	•t	Φ	Φ			rH
o	o	a	a					C\J
								SR
SR	*	SR			SR	SR	SR	'n
								•4
gi	o	m	m	O	O	m	IG	IG
r—1	r-1	m	rP		sr	GJ	r—1

GJ	GJ	GJ	GJ	GJ	Gl	GJ	GJ	Gl
O	O	O	O	O	O	O	O	O
GJ	GJ	GJ	GJ	GJ	GJ	GJ	Gl	GJ
X	X	X	►t“· ►—	C-r—	X	X	X	X
								z—*
z**	z-*·	Z-X		z-*	z**	z-x	Z'*»	co
bo	uo	oC	OC	oO	bO	bD	bO	N-
o	o	O	IG	O	en	cn	00	r-
rH	ig	’í	rH	GJ	r^-1	rH	rH	o
o	O	o	o	O	o	o	o	o
	'—		*mZ		—'		s-/	N«Z
	P>	P·	>	>			>	>
o	o	o	o	o	o	o	o	o
24	24	24	24	24	24	24-	24	24
O	O	O	O	O	O	O	O	O
2	2	2	2	2	2	2	2	2
	z-	z—X		Z’·“''	z-*»
			'>i	'>»		'>>	'>s	'>5
c	q	ď	c	q	ď	c	q	q
<D	Φ	v	o	ω	Φ	Φ	φ	o
Ό	Ό	Ό	Ό	Ό	Ό	Ό	Ό	Ό
4)	4)	4)	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Ľ)
•P	•rH	•r4	•r4	•rH	•H	•r^	•rH	•P
	μι	μ	f-i	ÍH		M	μι	μ<
N	N	N	N	N	N	N	N	N
rH	rH	rH	r^-)	rH	rH	rH	rH	rH
a	a	a	a	a	a	s	a	a
rH	GJ	GJ	o	m	m	m	M	CO
rH	rH	rH	GJ
					—'			—¹
GJ	GJ	GJ	GJ	GJ	GJ	Gl	Gl	GJ
O	O	O	O	O	O	O	O	O
GJ	GJ	GJ	GJ	GJ	Gl	GJ	GJ	GJ
X	•-T* PM	X	X	X	X	X	X	H“·

bo	bO	bo	QC	bO	bO	qfl	bO	QO
o	O	IG	m	CO	o	σ'	o
co	GJ	GJ	<T>	o	co	ir\	σ\	m
rH	rH	O	o	o	O	o	O	o
v-z	SwZ			%wZ		sz	>»z	X_Z
					m	Gl		GJ
					z—*	Z*»		Z·*
					m	m		m
m	ΠΊ				o	o	<r o
rH	rH	GJ H	IG JZJ	z	rH	z
o	o	O	o	O			o	'—S
CO	Ό	•P		GJ		q	q	2D
i-q	O	H	X	>	o	(SJ	ω	X

Tabuľka

	z~x	r>	Z>
			rH	rH	rH
			ä	é	ä	Z—»
			r—I	rH	rH	'>>
			y		v—*	a
						v
			OJ	OJ	OJ Ό
			O	O	O	4)
			OJ	OJ	OJ	•Ή
			R-	K	K	P
						N
			'*>	'>s	'>»
	•H		G	a	a	rH
'>»	u	-M	CD	CO	CO	E
ŕ	'3	O		Ρ»	ŕ·
o	TO	Ό	O	o	o	OJ
a	3	O	P	P	p
Xl>	X	•P	•P	P	P
Ό	υ	P	a	a	a	-P
	rH	•P	<1)	ω	o	OJ
>»	Q.	n	CJ	o	o	rH
rH	a	o	a	a	C	CD
O	o	P	o	o	O	X
S	-M	a	-M	24	24	O

□			tO		y—.	y—'
c			cO	c£	to
XD			m
Ό			vo	m	m	IÍX
J3			rH	i-1	rH	OJ
>s				r·	•t
r-1			O	O	o	o
O					'—X	X—X
e						-M
			>	>	?>	o
•n>			o	o	o	o
O			24	24	24	S
P						OJ
Ό			O	O	O	CO
N			S	S	S	z;

						>>
			zs	y—		a
			'>>	'>5	'>1	o
			a	C	a	Ό
			4)	Φ	a>	0)
			Ό	Ό	Ό	•rH
			CD	0)	<υ	P
	•H		•r^	•P	•rH	N
	Q		P	P	p
		o	N	N	N	rH
'>s	•n>	Ό				E
>	3	o	r-1	rH	r—1
O	M	•H	S	E	E	OJ
G	c	P				rH
*O	r-1	-P	OJ	OJ	OJ
•H	P.	<a	i—<	rH	r-1
-P	e	o	v-z			-P
CD	o	h				XD
54	-M	a	OJ	OJ	OJ rH
			o	o	O	CD
			OJ	OJ	OJ	X
			K	*r<	K	O

	00	tO O	«0 O	to O
3	m	ďx	KO	trx
a	·*	·»	•k	•0
Ό	o	o	o	o
•H	'~s			^^y
P				OJ
CD	OJ			r-*
24	y-^			ΟΊ
	m			O
ro	O	on	ma
O	25	rH	rH	s«z
P	*^y	O	O	o
Ό	CO	O	3	P
N	ffl	o		CS)

Vzhľadom na vyššie uvedené skutočnosti je zrejmé, že sa môžu dosiahnuť rôzne ciele vynálezu.

Pretože môžu byť vytvorené rôzne zmeny vo vyššie uvedených zloženiach a postupoch bez odchýlenia sa od podstaty vynálezu, predpokladá sa, že všetky skutočnosti, obsiahnuté vo vyššie uvedenom popise môžu byť interpretované ako objasnenie a nie v obmedzujúcom zmysle.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spcsob prípravy gélov obsahujúcich (Ί,$) Mo-99 alebo (T),/) W-188_zvyznačujúci sa ⁺ým že sa vytvorí v podstate číry roztok obsahujúci katión kovu a anión zahrnujúci í⁴),j) W-188 alebo (⁹).Mo-99, pričom katión kovu je prítomný v roztoku ako zložka rozpusteného komplexu katiónu kovu a komplexujúceho prostriedka a/alebo anión je prítomný v roztoku ako zložke rozpusteného komplexu aniónu a komplexujúceho prostriedku, rozpustený komplex, prípadne komplexy, sa rozloží na vytvorenie suspenzie obsahujúcej zrazeninu katiónu kovu, a zrazenina sa zhromaždí na vytovrenie v podstate nerozpustného gélu.
2. Spôsob podľa bodu 1,vyznačujúc i sa tým že v podstate číry roztok má neutrálnu hodnotu pi¹.
3. Spôsob podľa bodu 1! vyznačujúci sa tým že katión kovu je prítomný v roztoku ako zložka rozpusteného peroxidového komplexu.
4. Spôsob podľa bodu ^vyznačujúci sa týi^ že katión kovu je zirkonyl, pričom zirkonvlový ión je prítomný v roztoku ako zložke rozpusteného peroxidového komplexu, a v podstate číry roztok má neutrálnu hodnotu pH.
5. Spôsob prípravy rádionuklidových generátorov na produkciu Tc-99m alebo Re-188^vyznačujúc i sa tým, že sa pripraví číry roztok obsahujúci katión kovu a anión zahrnujúci '.V-188 alebo Mo-99, pričom katión kovu je prítomný v roztoku ako rozpustený komplex katiónu kovu a komplexujúceho prostriedku a/alebo anión je prítomný v roztoku ako rozpustený komplex aniónu a komplexujúceho prostriedku, rozpustený komplex, príp. kimplexy sa rozloží pre vytvorenie suspenzie obsahujúcej zrazeninu katiónu kovu a aniónu a zrazenina sa prevedie do eluovateľnej nádoby rádionuklido- vého generátora.
6. Spôsob podľa bodu 5 _/vyznečujúci sa tým, že v podstate číry roztok má neutrálnu hodnotu pH.
7. Spôsob podľa bodu 5 vyznačujúci sa tým, že katión kovu je prítomný v roztoku ako zložka rozpusteného peroxidovéh.o komplexu.
8. Spôsob podľa bodu 5₁vyznačujúci se tým, že katión kovu je zirkonyl, zirkonylový ión je prítomný v roztoku ako zložka rozpusteného komplexu a v podstate číry roztok má pH medzi asi 6 až 8.
9.

xujúci

Spôsob podľa bodu 5^vyznačujúci sa tým, že kompleprostriedok je peroxid vodíka.
10. Spôsob podľa bodu 5vyznačujúc i sa tým, že číry roztok sa zahrieva na teplotu medzi asi 30 °C a 120 °C pre rozklad · rozpusteného komplexu príp. komplexov.
11. Spôsob podľa bodu 5₁vyznačujúci sa tým, že anión je prítomný v roztoku ako rozpustený komplex.
12. Spôsob podľa bodu 5_fvyznačujúci sa tým, že katión kovu je prítomný v roztoku ako zložka prvého rozpusteného komplexu a anión je prítomný v roztoku ako zložka druhého rozpusteného komplexu a v podstate číry roztok má hodnotu pH medzi asi 6 až 8.
13. Spôsob podľa bodu 1₍vyznačujúci sa tým, že komplexujúcim prostriedkom je kyselina mravčia.
14. Spôsob prípravy rádionuklidového generátora na produkciu Tc-99m alebo Re-188 vyznačujúci sa tým, že sa pripraví číry roztok obsahujúci katión kovu a anión obsahujúci W-188 alebo Mo-99, pričom katión kovu je prítomný v roz- toku ako zložka prvého rozpusteného peroxidového komplexu, a/alebo anión je prítomný v roztoku ako zložka druhého rozpusteného peroxidového komplexu, rozpustené komplexy sa rozložia na vytvorenie suspenzie obsahujúcej zrazeninu katiónu kovu a aniónu, a zrazenina sa prevedie do elúovateľnej nádoby rádionuklidového generátora.
15. Spôsob podľa bodu 14_fvyznačujúci sa tým, že číry roztok sa zahrieva na teplotu medzi asi 30 °C až 120 °C pre rozklad rozpusteného komplexu príp. komplexov.
16. Spôsob podľa bodu 14^vyznačujúc i sa tým, že katión kovu je zirkonyl a je prítomný v roztoku ako rozpustený peroxidový komplex.
17. Spôsob podľa bodu 8_fvyznačujúci sa tým, Že anión je prítomný v roztoku ako rozpustený komplex.
18. Spôsob podľa bodu 8₍vyznačujúci sa tým, že katión kovu je zirkonyl, zirkonylový ión je prítomný v roztoku ako zložka prvého rozpusteného komplexu a anión je prítomný v roztoku ako zložka druhého rozpusteného komplexu.
19. Spôsob podľa bodu 18, vyznačujúc i sa tým, že v podstate číry roztok má pH medzi asi 6 až 8.
20. Spôsob podľa bodu 14₍ vyznačujúci sa tým, že v podstate číry roztok má pH medzi asi 6 až 8.