CZ38995A3

CZ38995A3 - Process for preparing rhenium-188, technetiun-99m generators

Info

Publication number: CZ38995A3
Application number: CZ95389A
Authority: CZ
Inventors: Gary J Ehrhardt; Robert G Wolfangel; Edward A Deutsch
Original assignee: Univ Missouri; Mallinckrodt Medical Inc
Priority date: 1992-08-21
Filing date: 1993-08-19
Publication date: 1995-10-18
Also published as: AU662081B2; MX9305069A; WO1994004463A3; HUT72346A; ATE163000T1; EP0656873B1; HU218827B; CA2141868C; FI950771A; US5382388A; KR950702941A; DE69316902T2; PL307528A1; HU9500520D0; FI104420B; JPH08500572A; JP2843441B2; DE69316902D1; WO1994004463A2; KR100217973B1

Description

Vynález se týká generátorů wolfram-188/rhenium-188 a molybden-99/technecium-99m, a zejména způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Technecium-99m a rhenium-188 jsou důležitými radionuklidy používanými při diagnostických a terapeutických aplikacích v nemocnicích a jiných zařízeních. Různé generátory, které separují dceřiný radionuklid technecium-99m od jeho mateřského radionuklidu molybdenu-99, a dceřiný radionuklid rhenium-188 od jeho mateřského radionuklidu wolframu-188, byly popsány v literatuře a/nebo jsou komerčně dostupné.

Chromatografické generátory jako jsou generátory používané k produkci Tc-99m z Mo-99 typicky obsahují nerozpuštěný mateřský radionuklid adsorbovaný na vrstvě nebo sloupci materiálu, jako je alumina, ke kterému má dceřiný radionuklid relativně nízkou afinitu. Dceřiný radionuklid, který se vytvoří přeměnou mateřského radionuklidu, se pak periodicky eluuje ze sloupce, například pomocí fyziologického solného roztoku.

Mnoho Tc-99m běžně používaných generátorů využívá Mo-99 vytvořeného štěpením vysoce obohacených U-235 terčů. Štěpený Mo-99 má značně vysokou měrnou aktivitu, to je větší než 10 000 Ci/gram. Multicuriové množství Mo-99 tak mohou být adsorbovány na velmi malých aluminových sloupcích /to je 1 až 1,5 g aluminy/, které mohou být účinně eluovény k získání vysokých koncentrací /to je větších než 1 Ci Tc-99m/ v malých objemech /například méně než 2 až 5 ml/ eluátu. Avšak štěpení U-235 má za následek produkci velkých množství plynných a tuhých radioaktivních materiálů mnoha prvků, což je obtížný a nákladný problém, pokud jde o odpady.

Ačkoli je možné produkovat Mo-99 pomocí neutronového bombardovéníeh přírodních Mo-98 terčů, tato /^,^/ reakce vytváří nízkou měrnou aktivitu /například přibližně 2,5 Ci/gram/ Mo-99. Generátory vyrobené s takovouto nízkou měrnou aktivitou Mo^-99 vyžadují podstatně větší sloupce, které e zpětně vyžadují zvýšené objemy eluentu. Výsledný Tc-99m roztok obsahuje nežádaně nízké koncentrace Tc-99m ve velkých objemech.

V US patentu č. 4 280 053 Evans a kol. popisují Tc-99m generátor obsahující gel molybdenanu zirkoničitého. /ZrOMoO^/ připraveného z Mo-99. Gel se připraví rozpuštěním

Mo-99 v mírném přebytku vodného amoniaku nebo roztoku hydroxidu sodného. Přidá se kyselina k nastavení hodnoty pH mezi 1,5 až 7 a výsledný roztok se přidá do míchaného roztoku (vodného roztoku) zirkonia. Vytvoří se sraženina molybdenanu. Tato sraženina se shromáždí filtrací nebo odpařením kapaliny, vysuší na vzduchu a pak se roztřídí pro použití v generátoru.

c oí eV US patentu 4 859 431 Ehrhardt popisuje způsob přípravy gelových generátorů wolframanu zirkoničitého (ZrOWO^).

Ozářený oxid wolframový se rozpustí v zahřívaném zásaditém roztoku a přidá se do kyselého roztoku obsahujícího zirkonium, čímž se vytvoří kyselá suspenze, ve které se vytvoří sraženina wolframanu zirkonylu. Suspenze se neutralizuje pomocí zásaditého roztoku, sraženina se odfiltruje, několikrát promyje, vysuší, rozdrtí a převede do generátorového sloupce.

- 3 Postupy popsané Evansem a kol. a Ehrhardtem pro přípravu gelů molybdenanu zirkoničitého a gelů wolframanu zirkoničitého však nejsou bez omezení. Po vytvoření kyselé suspenze musí být nastavena hodnota pH, suspenze musí být zfiltrována a promyta a vysušená sraženina musí být rozdrcena na požadovanou velikost částic. Je technicky obtížné produkovat komerční množství vysoce radioaktivních gelů molybdenanu zirkoničitého a wolframanu zirkoničitého pomocí těchto mnoha a různých stupňů.

Poástata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je vytvoření způsobu pro přípravu gelů obsahujících Mo-99 nebo

W-188, vytvoření takového způsobu, ve kterém je eliminováno nastavení hodnoty pH, vytvoření takového postupu, ve kterém suspenze nemusí být filtrována, a vytvoření takového postupu, ve kterém suspenze nemusí být drcena na požadovanou velikost částic.

Tudíž předložený vynález je usměrněn na způsob přípravy gelů obsahujících {7^ » }v ) Mo-99 nebo (7^ ) W-188 z v podstatě čirého roztoku obsahujícího kation kovu a anion obsahující W-188 nebo Mo-99. Kation kovu je přítomen v roztoku jako složka rozpuštěného komplexu obsahujícího kation kovu a komplexující prostředek a/nebo je v roztoku přítomen anion jako složka rozpuštěného komplexu aniontu a komplexujícího prostředku. Rozpuštěný komplex, příp. komplexy se rozloží, čímž se vytvoří suspenze obsahující sraženinu kationtů kovu a tato sraženina se shromáždí k vytvoření v podstatě nerozpustného gelu. Předložený vynález se dále týká způsobu přípravy generátoru radionuklidu pro produkci Tc-99m nebo Re-188. Tento způsob zahrnuje vytvoření roztoku obsahujícího kation kovu a anion obsahující W-188 nebo Mo-99.

·7.ν3;.7^.2·ί72:·

Kation kovu je přítomen v roztoku jako složka rozpuštěného komplexu složeného z kationtů kovu a komplexujícího prostředku a/nebo anion je přítomen v roztoku jako složka rozpuštěného komplexu aniontů a komplexujícího prostředku. Rozpuštěný komplex případně komplexy se rozloží, aby se vytvořila suspenze obsahující sraženinu kationtů kovu a/nefee aniontů !— a sraženina se převede do eluční nádoby radionuklidového generátoru.

Další cíle jsou částečně, zřejmé a částečně je zde na ně' dále poukázáno.

Popis obrázku na výkresu

Obr. 1 je graf znázorňující procentuální výtěžek eluce generátoru z příkladu 1 v závislosti na čase u gelového typu generátoru /PWD-91/ pro W-188/Re-188.

Podrobný popis výhodných provedení

Jak je zde používán, výraz komplex znamená koordinační komplexní ion nebo koordinační komplexní sloučeninu a výraz komplexující prostředek znamená složení, které je zdrojem koordinančních skupin nebo ligandů.

Výraz v podstatě čirý roztok znamená roztok, který je čirý až mírně zakalený a který neobsahuje sraženinu.

Předložený vynález vytváří způsob přípravy v podstatě nerozpustných gelů obsahujících Mo-99 nebo W-188, které jsou propustné pro difúzi Tc-99® nebo Re-188 ve formě technecistého iontu /TcO₄-/ a rhenistého iontu /ReO₄-/. Výhodně Mo-99 nebo W488 gelu mohou být produktem o nízké měrné aktivitě vytvořeným ozářením W wolframového terče nebo ⁵ Mo

- 5 molybdenového terče vysokým neutronovým tokem za použití například 10 megawattového nukleárního reaktoru.

Navíc k nízké měrné aktivitě Mo-99 nebo W-188 v podstatě nerozpustný gel také obsahuje kation kovu. Zirkon je výhodným kationtem kovu, přičemž molybdenan zirkočitý a wolframan zirkoničitý mají vysoký stupeň nerozpustnosti vůči eluentům používaným k eluci Mo-99/Tc-99m a W-188/Re-188 generátorům a zajišiují vysoký výtěžek Tc-99m a Re-188.

Alternativně prvek skupiny IIA jako je vápník, stroncium nebo: barium, prvek skupiny IIIA jako je skandium, yttrium, lanthan nebo aktinium, prvek skupiny IVA jako je titan, zirkonium nebo hafnium, prvek skupiny VA jako vanad, niob nebo tantal, prvek skupiny VIA jako je chrom, prvek skupiny VIIIA jako je platina, prvek skupiny IIB jako je zinek, kadmium nebo rtuí, prvek skupiny IIIB jako je hallium nebo indium, nebo prvek skupiny IVB jako je cín nebo olovo, prvek skupiny VIB jako je polonium, prvek lanthanidové řady (atomové číslo 58 až 71 ) jako je cer nebo prvek aktinidové řady (atomové čís lo 90 až 103), mohou být použity pro přípravu gelů (nebo matric) obsahujících molybden nebo wolfram, které mají nízkou rozpustnost vůči eluentům používaným pro generátoyy tohoto typu a které mají vhodné eluční charakteristiky. Navíc je výhodné připravovat molybdenan nebo wolframan obsahující gely zahrnující směs kationtů kovů například směs zirkonmaa ceru.

Zirkonium a molybden /nebo wolfram/ nemohou být současně v roztoku ve vodných kyselinách /pH menší než asi 6/, vodných zásadách /pH v#tší než asi 8/ nebo ve vodných roztocích při neutrálním pH /pH mezi asi 6 až 8/. Molybden a wolfram jsou nestabilní ve vodných kyselinách. Wolfram se sráží a molybden se přeměňuje na polymolybdenany. Zirkonium hydrolyzuje při neutrálním nebo zásaditém pH na nerozpustný hydroxid.

- 6 Adice zásaditého molybdenu na kyselé zirkonium jak je navrhováno Evansem a kol. v US patentu číslo 4 280 053 a adice zásaditého wolframu na kyselé zirkonium jak je navrhováno Ehrhardtem v US patentu. číslO-4 859 431 zčásti řeší tento problém; tvorba požadované sraženiny /wolframanu zirkoničitého nebo molybdenanu zirkoničitého/ je rychlá ve srovnání s tvorbou sraženiny kyseliny wolframové a kyseliny polymolybdenové dokonce i když je celková hodnota pH stále kyselá. Avšak tento postup zahrnuje rychlostní konkurenci mezi tvorbou požadované sraženiny a nežádoucími sraženinami nebo polymery a navíc trpí jinými technickými nedostatky, které byly dříve uvedeny.

V kontrastu s tím zirkonium /nebo jiný kation kovu nebo směsi kationtů/ a/nebo molybdenan nebo wolframan jsou solubilizovény kompletujícím prostředkem a jsou přítomny v roztoku jako rozpustný rozpuštěný komplex ve způsobu tohoto vynálezu. Rozpuštěný zirkoniový komplex je stabilní ve vodném zásaditém prostředí a ve vodných roztocích při neutrálním pH a rozpuštěný molybdenanový nebo wolframanový komplex zůstává stabilní v kyselině. Následkem toho může být připraven v podstatě čirý kyselý roztok obsahující zirkonium a rozpuštěný komplex molybdenanu nebo wolframanu, v podstatě čiré zásadité roztoky obsahující molybdenan nebo wolframan a rozpuštěný komplex zirkonu a v podstatě čiré neutrální roztoky obsahující rozpuštěný komplex zirkonia a rozpuštěný komplex molybdenanu a wolframanu.

mít

Komplexující prostředek může být jakékoli složení, které /a/ komplexuje zirkonium /a kationty jiných kovů výhodné podle tohoto vynálezu/ při neutrálním pH nebo v zásaditém prostředí a/nebo komplexuje wolfram nebo molybden při neutrálním pH nebo v kyselém prostředí, a /b/ rozkládá se na plyn něho jednoduchou sůl, která je inertní a/nebo může být snadno vymyta.

Vhodné komplexující prostředky zahrnují kyselinp mravenčí, kyselinu šíavelovou a karbamatové soli kovu, a peroxidy jako je peróxyacetat, peroxynitrat, peoxydisulfat, peroxysulfát a hydrogenperoxid. Hydrogenperoxid je výhodný proto, že má germicidní vlastnosti a proto, že se peroxykomplexy kovu snadno rozkládají na C^, když se zahřívají na 30 až 60 °C. /Q.J.Nin a kol. Tvorba singletového molekulárního kyslíku z rozkladu perosowolframanu sodného peroxomolybdenanu sodného, Inorg. Chem. sv. 31, 2. 16, 3472-3476 /1992/; K.Bohme a kol. Tvorba singletového kyslíku z hydro&enperoxidové disproporcionace katalyzované molybdenanovými ionty Inorg. Chem. sv. 31, 2. 16, 3468-3471 /1992//.

V podstatě: 2irý roztok obsahující kation kovu může být připraven rozpuštěním rozpustné soli kovu ve vodném roztoku při neutrálním pH, obsahujícím komplexující prostředek.

Výhodně je kation kovu zirkonyl (ZrO ), rozpustnou solí je dusičnan zirkoni2itý, chlorid zirkoničitý nebo síran zirkoničitý a komplexujícím prostředkem je peroxid. Nejvýhodněji je komplexujícím prostředkem hydrogenperoxid a mezi asi 0,05M a asi 0,2M dusičnanu zirkoničitého rozpuštěného v asi 10£ním H2O2 k vytvoření roztoku obsahujícího rozpuštěný zirkonyl /ZrO^⁺) peroxidový komplex. Musí být přítomno dostatečné množství peroxidu, aby se zajistila stabilní komplexace všech zirkoniových iontů.

Alternativně může být rozpustná zirkoničitá sůl rozpuštěna v kyselině (bez komplexujíčího prostředku) jak doporučuje Evans a kol. v US patentu číslo 4 280 053 a Ehrhardt v US patentu číslo 4 859 431 (na které se tímto odkazuje).

Jestliže se dusičnan zirkoničitý rozpustí v kyselině, je výhodné, aby hodnota pH kyseliny byla mezi 1 až 4 a optimálně mezi asi 2 až 3.

,< ’·!<

•'Λϊ-,λ'Ό/λΛ·;;.':·' . ..'4Η.νν. A.’·/.*ek<

,?í¹Π-.9» 7α.'·Γ'·’''»<»Vr \V* *’·*·ν57'···νϋ ·< v· '^ίΛ·>Λ

- 8 Roztok obsahující wolframový nebo molybdenový terč o nízké měrné aktivitě se připraví rozpuštěním terče v zásaditém, v neutrálním nebo v neutrálním roztoku obsahujícím kompletující prostředék. Výhodně je wolframovým terčem wolframan sodný (Na^WO^), molybdenovým terčem je molybdenXH ve formě kovu nebo oxid molybdenový (Μοθβ),β tento terč je rozpuštěn v neutrálním roztoku obsahujícím kompletující prostředek. Alternativně mohou být použity jiné wolframové a molybdenové terče jako je oxid wolframový a molybdenan sodný. Nejvýhodněji se použije mezi O,15M a Ο,βΜ wolframanu sodného nebo kovového molybdenu, které se rozpustí ve5%ním peroxidu vodíku, čímž se vytvoří roztok obsahující rozpuštěný wolframperoxidový nebo molybdenanperoxidový komplex.

Musí být přítomno dostatečné množství HgOg, ^setvořily stabilní komplexy veškerého wolframu nebo molybdenu a v případě terčů z kovového molybdenu, aby se také oxidoval veškerý kovový molybden na molybdenanové ionty. Alternativně' molybdenový nebo wolframový terč mohou být rozpuštěny v zásadě (bez komplexujícího prostředkuj jak je navrhováno Evansem a kol. v US patentu č. 4 280 053 a Ehrhardtem v US patentu č. 4 859 431. Jestliže se wolframový nebo molybdenový terč rozpustí v zásadě, je výhodné, aby pH zásady byla mezi 9 až 12 a optimálně mezi asi 10 až 11.

V podstatě nerozpustný feel se připraví smícháním roztoku obsahujícího kation kovu a roztoku obsahujícího wolframan nebo molybdenan. Relativní množství těchto dvou roztoků jsou řízena tak, aby se vytvořila sraženina wolframanu nebo molybdenanu, která obsahuje přibližně poměr 1:1 kationtů kovu k celkovému množství wolframu nebo molybdenu. Dává se přednost mírnému přebytku zirkonia a poměrjá kationtů kovu k celkovému obsahuj wolframu nebo molybdenu až alespoň 1,2:1 nevede ke snížení kvality konečného produktu. Velké přebytky zirkonia však zvětšují hmotu gelu a tudíž nejsou výhodné.

i «•'•LT. · •ť.iVAv

Hy 'i··'Λ/λ.ν.

V podstatě čirá směs těchto dvou roztoků se vytvoří, když alespoň jeden ze dvou původních roztoků (to je bu5 roztok obsahující kation kovu nebo wolframan nebo molybdenan obsahující roztok) má neutrální hodnotu pH a obsahuje wolframan (nebo molybdenan) nebo kation kovu jako složku rozpuštěného komplexu.

Výhodně má kation kovu obsahující roztok neutrální hodnotu pH a obsahuje katión kovu jako složku rozpuštěného peroxidového komplexu. Nejvýhodněji mají oba roztoky neutrální pH a každý obsahuje molybdenan nebo wolframan a kation kovu jako složky rozpuštěných komplexů.

Poněvadž komplexující prostředek udržuje kation kovu v roztoku při zásaditém nebo neutrálním pH a wolframan nebo molybdenan v roztoku při kyselém nebo neutrálním pH, směs těchto dvou roztoků zůstane čirá dokud se rozpuštěné komplexy nerozloží. Když je třeba, rozpuštěné kompleyy mohou být rozloženy řiditelným reprotukovatelným postupem, čímž se vytvoří vodná suspenze obsahující wolframen zirkoničitý, molybdénan zirkoničitý nebo jiný wolframan nebo molybdenan ve formě sraženiny. Peroxidové komplexy například mohou být saadno rozloženy zahříváním směsi na teplotu mezi asi 30 až 60 °C. Tvorba gelové sraženiny se vyskytuje současně s rozkladem rozpustného komplexu případně komplexů.

K urychlení odstranění vody se suspenze výhodně zahřívá na 100 °C až 120 °C. Je však třeba dát pozor, aby se podstatně nepřekročila teplota asi 120 °C, poněvadž finální produkt (když vyschne) obsahuje hydratační vodu důležitou pro umožnění účinného získání technecistanu nebo rhenistanu dceřiného produktu z gelu během následné eluce. Sraženina se jímá, vysuší a' zahřívá na asi 120 °C, čímž se odstraní zachycená intersticiální voda.

- 10 Rozklad peroxidových komplexů mé za následek uvolnění kyslíku, který působí při řízení velikosti částic vytvořených během srážení. Toto řízení velikostního rozsahu částic vytvořených během srážení zabraňuje tíživému a zdlouhavému úkolu drcení a mletí vysráženého vysušeného gelu, aby se snížila jeho velikost částic dostatečně k získání prášku, který může být naplněn do eluční kolony. Výhodně není třeba během srážení nastavovat pH. Podobně mohou být rozloženy komplexy kyseliny mravenčí a karbamatové komplexy, a to zahříváním a/nebo použitím vakua.

Po rozložení rozpuštěných komplexů může být výsledná suspenze přímo převedena do eluční nádoby generátorového zařízení, pak promyta a vysušena k odstranění přebytku vody pro vytvoření v podstatě nerozpustného gelu. Alternativně může být gel dehydratován za použití série rozpouštědlových opatření.

Například mohou být kolony obsahující gel promyty směsmi HgO/aceton za použití postupně rostoucích podílů acetonu, načež následuje promytí směsí acetonu/etheru s postupně rostoucími podíly etheru.

Jako další alternativa může být suspenze zachycena, vysušena a zahřívána na teplotu výhodně asi 120 °C in šitu, dokud se nevytvoří suchý volně tekoucí gel a tento gel se pak převede do eluční nádoby generátorového zařízení a promyje.

Jako další alternativa může být gel získán konvenční filtrací, promytím, vysušením pomocí sání, tepla nebo rozpouštědel jako je ethanol nebo aceton. Vysušený gel se nalije do skleněného sloupce typu dodávaného firmou Mallinckrodt Medical pro Mo-99/Tc-99m generátory. Je-li třeba, vrstva aluminy nebo oxidu zirkoničitého obsahujícího vodu /asi 200mg/ může být umístěna do této kolony /sloupce/ aby působila

- 11 jako konečný lapač” pro jakýkoli rozptýlený molybdenan nebo wolframan, který se může uvolnit z gelu.

Typicky spodní těsnění a jehla /výstup/ jsou již na místě. Po nalití gelu se vrchní pryžové těsnění, Al tělnění a vstupní jehla usadí na místo a kolona se uloží do generátorové skořápky obsahující vhodný rezervoár solného nebo vodného eluentu a potrubní ventily, hadice atd. Typicky se nechá procházet 50 až 100 ml eluentu sloupcem k odstranění jakéhokoli rozpustného molybdenanu nebo wolframanu a to k vymytí jakýchkoli jemných částic. Pak po vhodné periodě pro nárůst Re-188 nebo Tc-99m je generátor připraven pro použití.

Vhodné eluční nádoby zahrnují například skleněnou kolonu jako je kolona používaná při standardní chromatografií, která se pak zapouzdří do skořápky zahrnující příslušné olověné stínění, příslušná potrubí a zásobník eluentu, čímž se vytvoří generátorová soustava. Příklad takovéto generátorové soustavy je Ultra TechneKow PM generátor, komerčně dostupný od firmy Mallinckrodt Medical (St. Louis, MO).

Alternativně' 3 může být oddělený rezervoár sterilního eluentu dodán pro každou eluci. Bez ohledu na typ použitého zásobníku je žádoucí udržovat gel neboli matrici stále v hydratovaném stavu.

Periodicky je ddeřiné Re-188 nebo Tc-99m vhodně eluováno ze sloupce pomocí eluentu jako je solný roztok,například NaCl nebo síran sodný. Fyziologický roztok výhodně o molaritě 0,15 je výhodným eluentem.

Mo-99/Tc-99ni a W-188/Re-188 generátorová zařízení vyrobená podle tohoto vynálezu jsou zcela komplaktní a mohou být vyrobena pro použití malých hmot generátorové matrice. Mo-99 a W-188 mohou být produkovány při měrné aktivitě alespoň asi 2,5 Curie (Ci)/gram pro molybden a 0,7 až 5 Curie (Ci)/gram pro W.

- 12 Takto mohou být konstruovány při použití tohoto způsobu malé (1 až 2 Curie rozsah) generátorové sloupce obsahující objemy asi 2 ml při použití tohoto způsobu.

Výkon technecium-99m nebo rhenium-188 generátoru může být vyjádřen jako eluční účinnost. Eluční účinnost může být vypočtena měřením množství radioaktivity technecia-99n nebo Re-188 v eluentu děleným množstvím radioaktivity Tc-99m nebo Re-188 přítomného v generátorovém sloupci bezprostředně před elucí.

Radioaktivita Tc-99m nebo Re-188 může být určena pomocí standardních přístrojů pro měření radioaktivity zahrnujících gama-paprskové spektrofotometry jako jsou germaniové detektory a sodnojodidové scintilační spektrofotometry, které jsou schophy měření nízkých úrovní radioaktivity nebo dávkovými měřiči, které mohou měřit vysoké úrovně radioaktivity.

Eluční účinnosti Re-188 vysoké 70 až 80 % byly získány při použití generátorů obsahujících gely připravené způsobem podle předloženého vynálezu, při koncentracích Re-188 v eluentu až do 3mCi/ml a vyšších, určeno bezprostředně po eluci.

'όΛΪΤΜΕ'ΤΚ^ΛΤΝ·

- 13 Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady ilustrují způsob tohoto vynálezu.

Příklad 1

99,79%ní izotopicky obohacený W-186 wolframan sodný /asi 1 41 mg/ ozářený v Missouri University Research Reactor /MURR/ po dobu 1 194 hodin při toku asi 3.10^ neutronů/cm^//s.m k produkci asi 20 mCi W-188 byl spojen s 565 mg neradioaktivního nosného” wolframanu sodného /pro vytvoření většího terče/. Společný wolframan sodný byl rozpuštěn ve směsi vody (5 ml) a 30%ního peroxidu vodíku (1 ml), čímž se vytvořil Čirý žlutý roztok peroxidového komplexu wolframanu.

V podstatě čirý roztok obsahující zirkonylperoxidový komplex byl připraven rozpuštěním dusičnanu zirkoničitého (502 mg) ve směsi obsahující vodu (12 ml) a 30%ní peroxid vodíku (š 6 ml).

Roztok obsahující peroxidový komplex wolframanu a peroxidový komplex zirkonylu byly smíchány, čímž se vytvořila směs, která byla v podstatě čirá a měla bleděžlutou barvu, přičemž molární poměr Zr:W byl asi 1:1. Tato směs byla zahřátá k rozkladu peroxidu vodíku, přičemž se rozbily peroxidové komplexy Zr a W a vytvořila se bílá sraženina wolframanu zirkoničitého. Při zahřívání do sucha při 100 C až 120 °C byl získán bílý prášek. Tento prášek byl uložen do standardní skleněné generátorové kolony dodávané firmou Mallinckrodt Medical a byl eluován normálním solným roztokem (Mallinckrodt Mo-99/Tc-99m generátorový eluent), čímž se získalo Re-188 ve vysokém výtěžku (asi 70 až 80 %)a čistotě (asi 1 až 2 ppm W na ¢1 eluentu).v méně než 10 ml eluentu. Na obr. 1 je graf procentického elučního výtěžku výsledného generátoru v závislosti na čase.

Příklad 2

Suchý neradioaktivní wolframan sodný (asi 551 mg suchého) byl rozpuštěn v roztoku dříve vytvořeném rozpuštěním dusičnanu zirkoničitého (asi 501 mg) ve směsi s vodou (17 ml) a 30%ního peroxidu vodíku (7 ml). Po rozpuštění wolframanu sodného se získal čirý bleděžlutý roztok. Zahříváním tohoto bleděžlutého roztoku se vytvořila sraženina, která po vysušení při 120 °C vytvořila bílý prášek wolframanu zirkoničitého, který byl nerozeznatelný od wolframanu zirkoničitého připraveného v příkladu 1.

Příklad 3

První roztok obsahující neradioaktivní wolframan sodný (asi 548 mg), který byl rozpuštěn v 5 ml vody v nepřítomnosti peroxidu,byl přidán do druhého roztoku obsahujícího dusičnan zirkoničitý /501 mg/ rozpuštěný ve směsi vody (17 ml) a 30%ní peroxid vodíku (7 ml), čímž se vytvořil čirý bleděžlutý roztok. Zahřívání tohoto bleděžlutého roztoku vedlo k bílému prášku wolframanu zirkoničitého, který byl nerozeznatelný ve svém vzhledu od wolframanu zirkoničitého připraveného vjé příkladefh 1 a 2.

Příklad 4

Kovový molybden (asi 180 mg) byl rozpuštěn ve směsi vody (5 ml) a 30%ního peroxidu vodíku (1 ml), čímž se vytvořil první čirý žlutý roztok. Tento první roztok byl přidán do druhého čirého žlutého roztoku obsahujícího dusičnan zirkoničitý (504 mg) rozpuštěný ve vodě (12 ml) a 30#ní peroxid vodíku (6 ml). Zahřívání výsledně směsi vedlo ke sraženině, která byla shromážděna a vysušena při 120 °C, čímž

- 15 se vytvořil bílý prášek molybdenanu zirkoničitého. Molybdenan zirkoničitý měl texturu a velikost částic srovnatelné s wolframanem zirkoničitým připraveným dříve v příkladech 1, 2 a 3.

Příklad 5

Přírodní kovový molybden asi 180 mg byl ozářen tokem tepelných neutronů o intenzitě 4.10 ^J neutronů/cm /s, čímž se vytvořilo asi 20 mikrocuries Mo-99. Ozářený molybden byl rozpuštěn ve směsi vody (5 ml) a 30%ního peroxidu vodíku (2 ml), čímž se vytvořil první čirý žlutý roztok. Druhý v podstatě čirý bleděžlutý roztok obsahující dusičnan zirkoničitý (asi 504 mg) rozpuštěný ve směsi vody (12 ml) a 30%ního peroxidu vodíku (6 ml) byl připraven následně.

První a druhý roztok byly smíchány a výsledná směs byla zahřívána k rozkladu peroxidových komplexů a vytvořila se žlutá sraženina. Pokračováním zahřívání při 120 °C po dobu 3 hodin se získal úplně bílý gel molybdenanu zirkoničitého. Po suspendaci a dekantaci vodou pro odstranění velmi jemných částic, které by mohly vést k ucpání skleněné frity kolony, byl gel uložen do standardní Mallinckrodt Mo-99/Tc-9Sm generátorové kolony. Následná eluce solným roztokem vedla k velice čistým roztokům Tc-99m při asi 50&ním výtěžku, které neobsahovaly žádný β zjistitelný obsah Mo-99 jak bylo sta noveno germaniovou gama-spektroskopií.

Příklad 6

Neradioaktivní wolframan sodný (asi 563 mg) byl roz» puštěn ve směsi obsahující 30%ní peroxid vodíku (1 ml) a vodu (5 ml), čímž se vytvořil čirý roztok. Tento čirý roztok byl přidán do druhého roztoku obsahujícího dusičnan

- 16 zirkonia (asi 500 mg) rozpuštěný v koncentrované kyselině chlorovodíkové (1 ml) a vodě (500 ml), čímž se vytvořil bleděžlutý roztok. Při zahřívání této směsi se vytvořil wolframan zirkonia ve formě-sraženiny, které pak byla vysušena při 120 °C. Vysušený gel byl srovnatelný pokud jde o vzhled s wolframanem zirkoničitým ve -formě gelu vytvořeného v příkladu 1.

Příklad 7

Neradioaktivní wolframan sodný /asi 367 mg/ byl rozpuštěn ve 30%ním peroxidu vodíku (1 ml) a vodě (3 ml), čímž se vytvořil první čirý žlutý roztok. Chlorid cíničitý (asi 397 mg) byl rozpuštěn ve 30%ním peroxidu vodíku (1 ml) a vodě (3 ml), čímž se vytvořil druhý bezbarvý roztok.

Po smíchání těchto dvou roztoků a zahřátí se vytvořila gelovitá sraženina, která po dalším-zahřívání při 120 °C dala bleděžlutý gel.

Příklad 8

Neradioaktivní kovový molybden (asi 199 mg) byl rozpuštěn v 30%ním peroxidu vodíku (6 ml) a vodě (7 ml), čímž se vytvořil první čirý žlutý roztok. Tento první roztok byl přidán do druhého roztoku obsahujícího chlorid cíničitý (asi 827 mg) rozpuštěný v peroxidu vodíku (1 ml), čímž se získal čirý žlutý roztok, který po zahřívání dal gelovou sraženinu, která, když byla vysušena při 120 °C,poskytla šedý vločkovitý gel.

Příklad 9

Neradioaktivní wolframan sodný (asi 532 mg) byl rozpuštěn v 1%ním vodném roztoku (6 ml) kyseliny mravenčí, čímž se

- 17 získal první čitý bezbarvý roztok. Druhý čirý bezbarvý roztok byl připraven rozpuštěním dusičnanu zirkoničitého (asi 478 mg) v 1%ním vodném roztoku kyseliny mravenčí.

Po smíchání těchto roztoků se ihned vytvořila bílá sraženina. Zahříváním při 120 °C do sucha se získala bílá sraženina identická ve své$ vzhledu gelům wolframanu zirkoničitého vytvořením pomocí peroxidu vodíku jako komplexujícího prostředku, jak bylo popsáno v příkladu 1.

Příklad 10

Dusičnan zirkoničitý (asi 510 mg) byl rozpuštěn ve 39& 30%ním peroxidu vodíku (6 ml) a vodě (12 ml), čímž se vytvořil první v podstatě čirý bleděžlutý roztok. Druhý čirý bezbarvý roztok (£H asi 13) byl připraven rozpuštěním wolfra manu sodného (asi 517 mg) v zásadě (0,1 NaOH; 6,0 ml). Přídavek zásaditého wolframanu do pěroxidového komplexu zirkonia vedl k v podstatě čitému bleděžlutému roztoku, který po zahřívání poskytl sraženinu. Po zahřívání do sucha při 100 až 120 °C měla sraženina stejný vzhled jako gel vytvořený v příkladu 1.

Příklad 11

Různé zdroje kationtů byly rozpuštěny v komplexujícím prostředku, čímž se vytvořil první Čirý roztok a zdroj molybdenu obsahující 10 až 100 mikrocuries Mo-99 byl rozpuštěn v komplexujícím prostředku, čímž se vytvořil druhý čirý roztok. Tyto dva roztoky byly smíchány, čímž se vytvořila v podstatě čirá směs, která pak po zahřívání na asi 100 °C vedla k rozložení koipplexujícího prostředku a vytvořil se sraženinový gel. Různé zdroje kationtů, zdroje molybdenu a koipplexujících prostředků jsou specifikovány v tabul

- 18 V každém případě výsledný gel byl schopen plnění do chromatografické kolony a mohl být eluován vodou nebo solným roztokem. Získaný výtěžek Tc-99ni a průnik Mo-99 jsou uvedeny v tabulce 1. Předpokládá se, že W-188 zdroje by mohly nahradit zdroje molybdenu, čímž by se vytvořil Re-188 generátor.

Příklad 12

Různé zdroje kationtů byly rozpuštěny v komplexujícím prostředku, čímž se vytvořil první čirý roztok a zdroj molybdenu (neradioaktivního) byl rozpuštěn v komplexujícím prostředku, čímž se vytvořil druhý čirý roztok. Tyto dva roztoky byly smíchány, čímž se vytvořila v podstatě čirá směs a pak proběhlo zahřívání při asi 100 °C k rozkladu komplexujícího prostředku a vytvoření gelové sraženiny.

Tyto různé zdroje kationtů, zdroje molybdenu a komplexující prostředky jsou specifikovány v tabulce 2.

V každém případě výsledný gel byl vhodný pro naplnění do chromatografické kolony a mohl být eluován vodou nebo solným roztokem. Předpokládá se tedy, že tyto gely by se získaly s výtěžky a průnikovými charakteristikami vhodnými pro použití u Tc-99m generátoru, když by zdroj molybdenu zahrnoval Mo-99 a že W-188 zdroje by mohly být substituovány za zdroje molybdenu pro produkci Re-188 generátoru.

- 20 r-I £

			s-\
	—	H	i—1	'řH
	taz	S	s	G
	OJ			XD
	o	——	T—	Ό
	OJ	taz	k-s	©
	tc			>G
M		OJ	OJ	N
'>»O	'>»	O	o
	G	OJ	OJ	r-1
OT3 φ	co	ffl .	ffi	a
G 3 Ό	>
Φ X ©	o	•	•	OJ
Ό ©>g	G	G	G	taz
Orl-P	P	•P	P
>> cu ©	G	G	G	•P
1-1 S O	©	©	Φ	\U
o o G	O	o	υ	i—1
Cu	G	G	G	a
	O	o	O	X
		J4	J4	o

a

G ©

Ό •Γ343

O

G <—I bO ií\ uo no lí\

HO

LOS bO ir\

OJ

O

OJ . Ό O	>	>	>
n a	o	o	o
o J4	Λ4	Λ1	Λ4
r—1	O	O	O
3 XI (0 H	S	S	S

	z-\ '>5	s~\ '>»	Zta s»	£
	G	G	G	XU
	XU	XU	XU	Ό
	Ό	Ό	«σ	Φ
	©	Φ	©	>G
	->G	>G	>G	N
	N	N	N
V-l				i—l
o	r—1	(—1	t—1	a
*>»vi -M	a	a	a
t> T3 φ				OJ
O 3 Ό	OJ	OJ	OJ
P X ©		«_>		VZ
G ®>G	taz	o .
O r-i P				-P
•ri GO				xo
-p a o	OJ	OJ	OJ	ι—1
« O G	O	o	o	(0
W JJ Ol	OJ	OJ	OJ	X
	w	W	K	O

a

P α

•ro o O«rl G -P Ό aj tsř«y

	Zta	Z-ta	Zta bO
bO	HO	bO
	O	O	O IO\
ir\	ir\	VO	♦.
	«ta	«ta	O
o	o	o	taz
taz	taz	taz
OJ Zta m O	m	m	OJ Zta ΓΊ O 'Z
S	t—1	i—l	taz
x-/	o	O	O
03	©	3	G
CQ	o	ηΊ	N

- 21 Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem je zřejmé, že se může dosáhnout různých cílů vynálezu.

Protože mohou být vytvořeny různé změny ve výše uvedených složeních a postupech bez odchýlení se od podstaty vynálezu, předpokládá se, že veškeré skutečnosti, obsažené ve výše uvedeném popisu mohou být interpretovány jako objasnění a’ ne v omezujícím smyslu.

ΒββΒΙΗΙ ?/ νΐ-ττ '-‘S-j

- 22 - | | ^{56 ;}· 51 . Cisco

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY I • £ I ' š ll '0

1. Způsob přípravygelůobsáhůjících c»i,h) Mo-99 nebo (11, J-O .» -188 vyznačený tím, že se yý^voří v podstatě čirý roztok obsahující kation kovu a anion ‘h,^-O W-188 nebo ( W Mo-99, přičemž kation kovu je přítomen v roztoku jako složka rozpuštěného komplexu kationtů kovu a komplexujícího prostředku a/nebo anion je přítomen v roztoku jako složka rozpuštěného komplexu aniontů a komplexujícího prostředku, rozpuštěný komplex případně komplexy se rozloží k vytvoření suspenze obsahující sraženinu kationtů kovu, a sraženina se shromáždí k vytvoření v podstatě nerozpustného gelu.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že v podstatě čirý roztok má neutrální hodnotu pH.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že kation kovu je přítomen v roztoku jako složka rozpuštěného peroxidového komplexu.
4. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že kation kovu je zirkonyl, přičemž zirkonylový ion je přítomen v roztoku jako složka rozpuštěného peroxidového komplexu, a v podstatě čirý roztok mé neutrálního hodnotu pH.
5. Způsob přípravy radionuklidového generátoru pro produkci Tc-99m nebo Re-188 vyznačený tím, že se připraví čirý roztok obsahující kation kovu a anion zahrnující W-188 nebo Mo-99, přičemž kation kovu je přítomen v roztoku jako rozpuštěný komplex kationtů kovu a komplexujícího prostředku a/nebo anion je přítomen v roztoku jako rozpuštěný komplex aniontů a komplexujícího prostředku, rozpuštěný komplex, příp. komplexy se rozloží k vytvoření

- 23 suspenze obsahující sraženinu kationtů kovu a aniontů, a sraženina se převede do eluovatelné nádoby radionuklidového generátoru.
6. Způsob podle bodu 5 vyznačený tím, že v podstat® čirý roztok má neutrální hodnotu pH.
7. Způsob podle bodu 5 vyznačený tím, žě katián kovu je přítomen v roztoku jako složka rozpuštěného peroxidového komplexu.
8. Způsob podle bodu 5 vyznačený tím, že kation kovu je zírkonyl, zirkonylový ion je přítomen v roztoku jako složka rozpuštěného peroxidového komplexu a v podstatě čirý roztok má pH mezi asi 6 až 8.

z
9. Způsob podle bodu 5 vyznačený tím, že komplexující prostředek je peroxid vodíku.
10. Způsob podle bodu 5 vyznačený tím, že čirý roztok se zahřívá na teplotu mezi asi 30 °C až 120 °C k rozkladu rozpuštěného komplexu příp. komplexů.
11. Způsob podle bodu 5 vyznačený tím, že anion je přítomen v roztoku jako Rozpuštěný komplex.
12. Způsob podle bodu 5 vyznačený tím, že kation kovu je přítomen v roztoku jako složka prvního rozpuštěného komplexu a anián je přítomen v roztoku jako složka druhého rozpuštěného komplexu a v podstatě čirý roztok má hodnotu pH mezi asi 6 až 8
13· Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že komplexujícím prostředkem je kyselina mravenčí.

24
14. Způsob přípravy radionuklidového generátoru pro produkci Te-99m nebo Re-188 vyznačený tím, že se připraví čirý roztok obsahující kation kovu a anion~obsahující~W-T88~ nebo Mo-99, přičemž kation kovu je přítomen v roztoku jako složka prvního rozpuštěného: peroxidového komplexu, a/nebo - < anion je přítomen v roztoku jako složka druhého rozpuštěného peroxidového komplexu, rozpuštěné komplexy se rozloží k vytvoření suspenze obsahující sraženinu kationtů kovu a aniontu, a sraženina se převede do eluovatelné nádoby radionuklidového generátoru.
15. Způsob podle bodu 14 vyznačený tím, že čirý roztok se zahřívá na teplotu mezi asi 30 °C až 120 °C k rozkladu rozpuštěného komplexu příp. komplexů.

y
16. Způsob podle bodu 14 vyznačený tím, že kation kovu je zirkonyl a je přítomen v roztoku jako rozpuštěný peroxidový komplex.
17. Způsob podle bodu 8 vyznačený tím, že anion je přítomen v roztoku jako rozpuštěný komplex.
18. Způsob podle bodu 8 vyznačený tím, že kation kovu je zirkonyl, zirkbnylový ion ne přítomen v roztoku jako složka prvního rozpuštěného komplexu a anion je přítomen v roztoku jako složka druhého rozpuštěného komplexu.
19. Způsob podle bodu 18 vyznačený tím, že v podstatě čirý roztok má pH mezi asi 6 až 8.
20. Způsob podle bodu 14 vyznačený tím, že v podstatě čirý roztok má pH mezi asi 6 až 8.