SK16599A3

SK16599A3 - 2-saccharinyl methyl heterocyclic carboxylates, compositions them containing, and their use as proteolytic enzyme inhibitors

Info

Publication number: SK16599A3
Application number: SK165-99A
Authority: SK
Inventors: Richard P Dunlap; Dennis J Hlasta; Ranjit C Desai; Lee H Latimer; Chakrapani Subramanyam; John J Court; Malcolm R Bell; Virendra Kumar
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1991-12-30
Filing date: 1999-02-08
Publication date: 1999-07-12
Also published as: TW223633B; HUT65735A; HU9204167D0; US5856349A; NO301882B1; US5376653A; NO925042L; CA2086346A1; IL104260A0; JPH05255287A; EP0550111B1; DE69228923D1; US5488062A; NO925042D0; AU653279B2; RU2078081C1; AU2966892A; HU211662A9; NZ245587A; SG50076A1

Description

2-Sacharinylmetylheterocyklické karboxyláty, kompozície s ich obsahom a ich použitie ako inhibítorov proteolytických enzýmov

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka 2-sacharinylmetylheterocyklických karboxylátov, ktoré brzdia enzymatickú aktivitu proteolytických enzýmov, kompozícií, ktoré obsahujú tieto látky a ich použitia pri liečení degeneratívnych ochorení.

Doterajší stav techniky

Inhibícia proteolytických enzýmov netoxickými činidlami sa používa pri liečení degeneratívnych ochorení, ako je napríklad empfyzém, reumatoidný zápal kĺbov a pankreatitída, u ktorej je proteolýza základným prvkom. Inhibítory proteinázy sa v širokej miere využívajú v biolekárskom výskume. Serínové proteinázy sú najrozšírenejšou skupinou proteolytických enzýmov. Niektoré serínové proteinázy sú charakterizované ako chymotrypsínu podobné alebo elastáze podobné, na základe špecifika ich substrátu.

Chymotrypsínové a chymotrypsínu podobné enzýmy štiepia normálne peptidové väzby na mieste, kde je zvyšok aminokyseliny na strane karboxylu tvorený typovo zvyškom tryptofánu, tyrozínu, fenylalanímu, metionínu, leucitínu alebo zvyškom inej aminokyseliny, ktorý má aromatický alebo dlhý alkylový bočný reťazec. Elastáza a elastáze podobné enzýmy štiepia normálne peptidové väzby na mieste, kde je zvyšok aminokyseliny na karboxylovej strane väzby tvorený typovo alanínom, valínom, serínom, leucínom alebo podobnými kratšími aminokyselinami. Ako' chymotrypsínu podobné, tak elastáze podobné enzýmy sa našli v leukocytoch, tukových bunkách a pankreatických šťavách u vyšších organizmov a vylučujú sa pôsobením mnohých typov baktérií, kvasiniek a parazitov.

Zverejnený japonský patent 72/00419 obsahuje veľa 2-RZ-metylsacharínov, o ktorých sa uvádza, že majú silnú aktivitu proti hrdzi ryže, hrdzi ryžového puzdra, helmintospórovému výskytu škvrnitosti listov ryže a bakteriálnemu napadnutiu listov ryže hrdzou, pričom RZ je nižší alkoxy, butoxyetoxy, etyltioetoxy, di-nižší-alkylaminoetoxy, etyltio, 2-chlóretoxy, l-(2-propenyloxy), l-(2-propynyloxy), 2-sacharinylmetoxy, fenoxy alebo fenoxy substituovaný chlórom, metyl-, nitro- alebo metyltioskupinou/, fenyltio, chlórfenyltio, benzyltio / alebo chlórbenzyltio/, acetoxy, dichlóracetoxy, benzoyloxy / alebo benzoyloxy substituovaný chlórom alebo nitroskupinou/, acetyltio, dichlóracetyloxy, chlórbenzoyltio, metyl- alebo etylkarbamyloxy, dimetylkarbamyloxy, fenylkarbamyloxy, etylkarbamyltio, fenylkarbamyltio, dimetyltioylkarbamotioyl, etyltiotioyltio, etoxykarbonyltio, etoxytioyltio a etyltiokarbonyltio.

Sunkel et al., J. Med. Chem., 31, 1886-1890 (1988) uvádza rady 2-sacharinyl-nižší-alkyl-l,4-dihydropyridín-3-karboxylátov, ktoré vykazujú aktivitu brzdiacu zhlukovanie doštičiek a antitrombotickú aktivitu.

Chen, U.S. Patent 4 263 393 zahŕňa rôzne 2-aroylmetylsacharíny, použiteľné ako fotografické prvky a filmové jednotky.

Mulvey et al., U.S. Patent 4 195 023 uvádza R¹-2-R²CO-l,2*1

-benzizotiazol-3-ony, kde R je halogén, alkoxy-, alkyl-, amino-, dialkylamino-, alkoxykarbonylamino-, nitroskupina alebo n _z vodík v benzenoidnom kruhu a R je vodík, alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, halofenyl-, heteroaryl- alebo substituovaná heteroarylskupina a R -2-A-CO-sachanny, kde R má rovnaký význam ako substituenty benzenoidného kruhu v 1,2-benzizotiazol-3-ónoch a A je alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, fluórfenyl-, heteroaryl-, alebo substituovaná heťeroarylskupina. U zlúčenín sa uvádza, že majú inhibičnú aktivitu elastázy a sú užitočné pri liečení empfyzému.

Zimmermen et al., J. Biol. Chem., 255 (20), 9848-9851 (1980) uvádza N-acylsacharíny, kde acylskupina je furoyl- tiofénkarbonyl-, benzoyl-, cyklopropanoyl-, etylbutyryl a akryloylskupina, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu serínovej proteinázy.

Chiyomaru et al., Chemical Abstract 81:22249n, uvádza

4-metylfenyl-2-sacharinylkarboxylát, o ktorom sa tvrdí, že vykazuje baktericídne a fungicídne aktivity.

Niektoré skupiny zlúčenín sú známe ako inhibítory serínovej proteinázy. Napríklad Powers v U.S. Patente 4 659 855 uvádza arylsulfonylfluoridové deriváty, použiteľné ako inhibítory elastázy. Doherty et al., U.S. Patent 4 547 371 a 4 623 645 uvádza cefalosporínsulfony a sulfoxidy jednotlivo, ktoré sú označované ako silné inhibítory elastázy, použiteľné pri liečení zápalových procesov, najmä artritídy a empfyzému.

Teshima et al., J. Biol. Chem. 257 (9), 5058-5091 (1982) podáva správu o výsledkoch štúdií, ktoré sa týkajú serínových proteináz (ľudská leukocytová elastáza, prasačia pankreatická elastáza, katepsín G a hovädzí chymotrypsín A_a^f so 4-nitrofenylestermi a tioestermi N-trifluóracetylantranilátov, 2-substituovaných 4H-3,l-benzoxazin-4-ónov, 2-substituovaných 4-chinazolinónov a 2-substituovaných 4-chlórchinazolínov.

Cha, Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185 (1975) sa zaoberá kinetickými prístupmi k štúdii väzieb inhibítorov na makromolekuly, ako sú napríklad enzýmy a spôsobmi stanovenia parametrov, ako napríklad inhibičných konštánt, reakčných rýchlostí a koncentrácií viazaného a neviazaného enzýmu.

Jones et al., U.S. Patent 4 276 298 uvádza 2-R-l, 2-benzi.zotiazolinón-l, 1-dioxidy, kde R je fenyl, substituovaný fluórom, dinitro-, trifluórmetyl-, kyano-, alkoxy-, karbonyl-, alkylkarbonyl-, karboxyl-, karbamoyl-, alkýlacylamino-, alkylsulfonyl-, Ν,Ν-dialkylsulfamoyl, trifluórmetoxy-, trifluórmetyltio-, trifluórmetylsulfonyl- a trifluórmetylsulfinylskupinou alebo pyridylovou skupinou, substituovanou rovnako ako R, keď R je fenyl, okrem toho, že pyridyl môže byt tiež monosubstituovaný. U zlúčenín sa uvádza, že vykazujú inhibičnú aktivitu enzýmu proteináza, predovšetkým inhibičnú aktivitu elastázy a sú užitočné pri liečení empfyzému, reumatoidnej artritídy a iných zápalových ochorení.

Powers et al., Biochem., 24, 2043-2058 (1985) uvádza štúdie inhibičného pôsobenia štyroch enzýmov, podobných chymotrypsínu, katepsínu G, proteinázy la II krysích tukových buniek, chymázy ľudskej pokožky a chymotrypsínu A_a, pomocou N-furoylsacharínu a N-(2,4-dikyanofenyl)sacharínu.

Svoboda et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 51, 1133-1139 (1986) uvádza prípravu 4-hydroxy-2H-l,2-benztiazín-3-karboxylátov pomocou Dieckmannovej kondenzácie 2H-1,2-benzizotiazol-3-όη-2-acetát-l,1-dioxidových esterov.

Reczek et al., U.S. Patenty 4 350 752 a 4 363 865 a Vanmeter et al., U. S. Patent 4 410 618 sa vzťahujú na fotografické činidlá (Reczek 4 350 752 a Vanmeter et al.) a fotografické farbivá (Reczek 4 363 865) a uvádzajú rôzne 2-substituované sacharíny, použiteľné na také aplikácie, napríklad fotografické činidlá, viazané cez heteroatóm na imidometylovú chrániacu skupinu (Reczek 4 350 752), nosič difuzibilných fotografických farbív, viazaných na atóm dusíka imidu cez 1,1-alkylénskupinu (Rezcek 4 363 865) a N-acylmetylimidy, ktoré sú opísané ako blokované fotografické činidlá a ktoré majú zvyšok organického fotografického činidla s obsahom heteroatómu, cez ktorý je viazaný na blokujúce činidlá (Vanmeter).

Freed et al., U.S. Patent 3 314 960 uvádza 2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzizotiazol-2-yl)glutárimidy, o ktorých sa tvrdí, že sú použiteľné ako sedatíva.

2-chlórmetylsacharín sa uvádza vo francúzskom patente 1 451 417 ako medziprodukt na prípravu N-metylsacharín-d-l-transchryzantemátu, použiteľného ako insekticíd a Lo U.S. Patent 3 002 884 uvádza 2-chlór, 2-bróm a 2-jódmetylsacharíny, použiteľné ako fungicídne činidlá.

Dunlap et al., PCT prihláška WO 90/13549, uvádza rady 2-substituovaných sacharínových derivátov, ktoré sú použiteľné ako inhibítory proteolytického enzýmu.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmetylheterocyklických karboxylátov, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu enzýmu proteázy a ktoré sú použiteľné na liečenie degeneratívnych ochorení.

Vynález sa ďalej týka kompozícií na liečenie degeneratívnych ochorení, ktoré obsahujú farmaceutický nosič a účinné množstvo, ktoré inhibuje proteolytický enzým, 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmetylheterocyklických karboxylátov .

Ďalej sa vynález týka použitia týchto 2-sacharinylmetylheterocyklických karboxylátov pri liečení degeneratívnycn ochorení, ktoré spočíva v tom, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva liek, ktorý obsahuje účinné množstvo, ktoré inhibuje proteolytický enzým, 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmetylheterocyklických karboxylátov.

Vynález sa týka 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmetyl-heterocyklických karboxylátov vzorca VI

kde R⁴ je vodík, nižší-alkyl alebo fenyl, R⁶ je vodík alebo primárny mižší-alkyl, R^4a a R⁶ spolu tvoria spirocyklopropylový kruh, R je vodík alebo nižši-alkoxy a Het je 5- alebo 6-členný monocyklický heterocyklus alebo 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklus, obsahujúci 1 až 2 heteroatómy, vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, dusíka alebo síry, alebo sú tieto heterocykly substituované jedným až troma rovnakými alebo rôznymi členmi zo skupiny tvorenej nižším-alkylom, perfluór-nižším-alkylom, nižším-alkoxy, oxo, fenylom, halogénom a -O-/C₂-C₁₀=alkylén/-N=B, kde N=B je di-nižší-alkylamino,

1-pyroLidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl alebo

4-nižší-alkyl-1-piperazinyl.

Tetrahydrosacharín môže obsahovať 4,7-alkylénový most takže sa vynález tiež týka zlúčenín vzorca

kde A je metylén, etylén alebo dimetylmetylén a Het má význam, ktorý bol definovaný pre vzorec I.

Ak sú tu použité termíny nižší-alkyl, nižší-alkoxy a nižší-alkán, znamenajú jednomocné alifatické radikály, vrátane radikálov s rozvetvenými reťazcami a s jedným až desiatimi atómami uhlíka. Takže do oblasti nižší-alkyl (alebo nižší-alkán) týchto skupín patria napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-metyl-3-butyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-hexyl,

1- metylpentyl, 3-metylpentyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl,

2- hexyl, 3-hexyl, 1,1,3,3-teťrameťylpentyl, 1,1-dimetyloktyl a pod.

Ak je tu použitý termín C-j_-C₁₀alkylén, znamená dvojmocné, nasýtené radikály vrátane radikálov s rozvetveným reťazcom od jedného do desiatich atómov uhlíka s volnými valenciami na rovnakých alebo rôznych atómoch uhlíka,' takže zahŕňajú metylén, 1,2-etylén, etylidén, 1,3-propylén, propylidén a podobne.

Ak je tu použitý termín nižší-alkoxy-poly-nižší-alkylénoxy, znamená také radikály, v ktorých nižší-alkoxy má význam, uvedený vyššie, poly znamená 2 až 4 a nižší-alkylén v nižší-alkylenoxy znamená dvojmocné, nasýtené radikály vrátane radikálov s rozvetveným reťazcom s dvomi až piatimi atómami uhlíka. Takže termín zahŕňa CH₃(OCH₂CH₂)p-O-CH₃CH₂(OCH₂CH(CH₃))-0-, kde p = 2 až 4 a podobne.

-J Ír

Ak je tu použitý termín hydroxy-nižší-alkoxy, znamená nižéí-alkoxy, ako bolo definované vyššie, substituovaný hydroxyskupinou, inou ako na C-^ atóme uhlíka a teda zahŕňa 2-hydroxyetoxy a podobne.

Ak je tu použitý termín polyhydroxyalkoxy, znamená takú skupinu, v ktorej alkoxy je jednomocný, alifatický radikál s dvomi až piatimi atómami uhlíka, substituovaný dvomi až štyrmi hydroxy skupinami, z ktorých žiadna nie je pripojená na rovnaký alebo 0_τ atóm uhlíka a teda zahŕňa 2,3-dihydroxypropoxy, 2,3,4,5-tetrahydroxypentoxy a podobne.

Ak je tu použitý termín . polyalkoxyalkoxy, znamená jednomocné, alifatické alkoxy radikály s tromi až piatimi atómami uhlíka substituované dvomi až štyrmi metoxy alebo etoxy skupinami, z ktorých žiadna nie je pripojená na rovnaký alebo Cj atóm uhlíka.

Ak je tu použitý termín halogén (alebo halo), znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.

Ak je tu použitý termín nižší-alkenyl a nižší-alkynyl, znamená jednomocné, nenasýtené radikály, vrátane radikálov s rozvetveným reťazcom s dvomi až desiatimi atómami uhlíka a zahŕňa teda 1-etenyl, 1-(2-propenyl), 1-(2-butenyl), l-(l-metyl-2-propenyl), 1-(4-metyl-2-pentenyl), 4,4,6-trimetyl-2-heptenyl, 1-etynyl, 1-(2-propynyl), 1-(2-butynyl) , 1-(l-metyl-2-propynyl), 1-(4-metyl-2-pentenyl) a podobne.

Ak je tu použitý termín C₂-C₁₀alkylén, znamená dvojmocné, nasýtené radikály, vrátane radikálov s rozvetveným reťazcom s dvomi až desiatimi atómami uhlíka a so svojimi volnými valenciami na rôznych atómoch uhlíka a zahŕňa teda 1,2-etylén,

1,3-propylén, 1,4-butylén, 1-metyl-l,2-etylén, 1,8-oktylén a podobne.

Ak je tu použitý termín cykloalkyl, znamená C₃ až C_? nasýtené monocyklické uhľovodíkové zvyšky a zahŕňa teda cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Zlúčeniny podlá tohto vynálezu inhibujú aktivitu serínových proteináz, konkrétne ľudskej leukocytovej elastázy a enzýmov, podobných chymotrypsínu a sú teda použitelné na liečenie degeneratívnych ochorení, ako je napríklad empfyzém, reumatoidná artritídy, pankreatída, cystická fibróza, chronická bronchitída, syndróm dychovej nedostatočnosti u dospelých jedincov, zápalové črevné ochorenia, psoriáza, bulózny pemfigus a alfa-l-antitrypsínová nedostatočnosť.

Zlúčeniny pódia vynálezu

2-halometyl-4,5,6,7-sacharínu s selinou, HetCOOH, v prítomnosti sa môžu pripraviť reakciou príslušnou heterocyklickou kyakceptora kyseliny, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu alebo tri-nižší-alkylamín. Alternatívne môže reagovať soľ alkalického kovu, najmä soľ cézia heterocyklickej karboxylovej kyseliny, HetCOO~⁺M (pripravená reakciou kyseliny s uhličitanom alkalického kovu) s 2-halometyl-zlúčeninou. Tieto reakcie, môžu tiež, podľa želania, prebiehať v prítomnosti tetrabutylamóniumbromidu (TBAB). Tieto reakcie sa môžu uskutočňovať v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad xylén, acetonitril, metyléndichlorid (MDC), N-metyl-2-pyrolidinón alebo dimetylformamid (DMF) pri teplote v rozsahu od teploty okolia do teploty bodu varu použitého rozpúšťadla. Ďalej je znázornený priebeh reakcie, v ktorej X je chlór, bróm alebo jód.

VIII

VI

Na prípravu tetrahydrosacharínu realcia:

sa použije nasledujúca o

5-chlór-2-benzyl-2H-izotiazol-3-ón-l-oxid sa môže oxidovať vhodným oxidačným činidlom, predovšetkým peroxidom vodíka v kyseline octovej na 1,1-dioxid, ktorý sa potom podrobí reakcii za typických Diels - Alderových podmienok s príslušným diénom a redukuje sa na 2-benzyltetrahydrosacharín, ktorý sa hydrogenolyzuje na tetrahydrosacharín.

4,5,6,7-tetrahydrosacharíny, ktoré sú východiskovými matenalial pre zlúčeniny vzorca VI, kde R je vodík, sa syntetizujú nasledovne:

COOMe ’SBzl

C1₂/HOac/H-0

COOMe

SO₂C1

1)

2)

ΝΗ^ΟΗ

NaOMe/MeOH .R

O

NH

3-alkyl-2-cyklohexenón reaguje s príslušným meďnatanom alkyllítia v éterickom rozpúšťadle, výhodne v dietyléteri pri teplote -50 ’C až +20 ’C, výhodne okolo 0 ’C a výsledný produkt adície sa podrobí pôsobeniu in situ metylkyanoformiátu a hexametylfosforamidu. Takto vzniknutý 6,6-dialkyl-2-oxocyklohexánkarboxylát reaguje s benzylmerkaptánom ako bolo opísané vyššie a zmes 2-(benzyltio)cyklohexánkarboxylátov sa oxidačné chlóruje, ako bolo opísané vyššie, za vzniku zmesi chlórsulfonylesterov, na ktoré sa pôsobí amoniakom ako skôr a výsledkom je požadovaný 4,4-dialkyl-4,5,6,7-tetrahydrosacharín.

Jednoduché chemické premeny, ktoré sú bežné a známe pracovníkom vzdelaným v odbore chémie, sa môžu uskutočniť s cieľom uskutočnenia zmien funkčných skupín u zlúčenín podía tohto vynálezu. Napríklad, katalytická redukcia nitroskupín za vzniku zodpovedajúcich aminosubstituovaných zlúčenín, acylácia aminosubstituovaných vzoriek s cielom prípravy zodpovedajúcich amidov, oxidácia sulfidov alebo sulfoxidov s cielom prípravy zodpovedajúcich jednotlivých sulfoxidov alebo sulfónov, zmydelňovanie esterov za vzniku zodpovedajúcich karbónových kyselín, katalytická debenzylácia fenolových éterov alebo benzylamínov za vzniku zodpovedajúcich fenolov alebo debenzylovaných amínov, alebo reakcia fenolov s alkylačným činidlom v prítomnosti zásady za vzniku éterov podlá požiadaviek.

V štandardných biologických skúšobných postupoch sa našli názorné príklady zlúčenín podlá vynálezu, ktoré vykazujú inhibičnú aktivitu ludskej leukocytovej elastázy (HLE) a sú preto použitelné pri liečení degeneratívnych ochorení ako je napríklad empfyzém, reumatoidná artritída, pankreatída, cystická fibróza, chronická bronchitída, syndróm dychovej nedostatočnosti u dospelých jedincov, zápalové črevné ochorenie, psoriáza, bulózny pemfigus a nedostatok alfa-l-antitrypsínu.

Zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré majú základné funkcie, sa môžu previesť na formu kyselín adičných solí vzájomnou reakciou zásady s kyselinou. Podobným spôsobom sa môžu voľné zásady regenerovať z formy kyslej adičnej soli bežným spôsobom, t.j.

tak, že sa na soli pôsobí studenými, slabými vodnými zásadami, napríklad uhličitanmi alkalického kovu a hydrogénuhličitanmi alkalického kovu. Na takto regenerované zásady sa môže pôsobit rovnakou alebo rôznou kyselinou, aby vznikla spätne rovnaká alebo rôzna adičná soľ kyseliny. Takže zásady a všetky kyslé adičné soli sú lahko vzájomne premeniteľné.

Tiež zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú kyslé funkcie, t.j. karboxylovú kyselinu, sa môžu previesť na formy svojej soli reakciou kyseliny so zásadou, ako napríklad s hydroxidmi alkalického kovu alebo amónnymi alebo s organickými zásadami, ako napríklad alkyl-, dialkyl- alebo trialkylamíny a kyseliny sa môžu zo solí regenerovať reakciou solí s kyselinami.

Farmakologická aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa môže úspešne využiť na farmaceutické účely využitím vlastných voľných zásad alebo voľných kyselín alebo solí, vytvorených z farmaceutický prijateľných kyselín a zásad; to znamená kyselín alebo zásad, ktorých anióny alebo katióny sú neškodné pre živočíšny organizmus v účinných dávkach solí, takže priaznivé vlastnosti, ktoré spočívajú v spoločnej štruktúrnej entite, predstavované volnými zásadami alebo voľnými kyselinami, nie sú porušené vedľajšími účinkami, pripisovanými aniónom alebo katiónom.

Pri využívaní tejto farmakologickej aktivity solí sa samozrejme dáva prednosť použitiu farmakologicky prijateľným soliam. Aj keď nerozpustnosť vo vode, vysoké toxicity alebo nedostatok kryštalických vlastností môžu spôsobiť, že niektoré určité druhy solí sú nevhodné alebo menej žiadúce na použitie v uvedených farmaceutických aplikáciách, môžu byt soli, vo vode nerozpustné alebo toxické, konvertované na farmaceutický prijateľné zodpovedajúce zásady, dekompozíciou solí pomocou vodnej zásady alebo vodnej kyseliny, ako bolo vysvetlené vyššie, alebo inak, môžu byť konvertované na akúkoľvek požadovanú farmaceutický prijateľnú soľ dvojitou dekompozičnou reakciou, ktorá zahŕňa anión alebo katión, napríklad postupy výmeny iónov.

Naviac, okrem užitočnosti pri farmaceutických aplikáciách, sú soli užitočné ako charakterizujúce alebo identifikačné deriváty voľných zásad alebo voľných kyselín alebo pri postupoch izolácie alebo čistenia. Ako všetky soli, tak aj deriváty solí na charakterizáciu alebo čistenie sa môžu v prípade požiadavky použiť na regeneráciu prijateľných voľných zásad alebo kyselín reakciou solí s vodnými zásadami alebo kyselinami alebo alternatívne sa môžu previesť na farmaceutický prijateľnú soľ napríklad postupom výmeny iónov.

Nové znaky zlúčenín potom zostávajú v pojme 2-sacharinylmetylheterocyklických karboxylátov, nie v nejakej presnej časti kyseliny alebo zásady alebo aniónu kyseliny či katiónu zásady, združené s formami solí zlúčenín.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť na farmaceutické účely vložením do jednotky dávky tabliet alebo kapsúl na ústne podávanie buď samotné alebo v kombinácii s vhodným adjuvans ako je napríklad uhličitan vápenatý, škrob, laktóza, mastenec, stearát horčíka, arabská guma a pod. Ešte ďalej sa zlúčeniny môžu formulovať na orálne, parenterálne či aerosólové inhalačné podávanie buď vo vodných roztokoch vodorozpustných solí zlúčenín alebo vo vodnom alkohole, glykole alebo v roztokoch oleja alebo emulziách olej-voda, rovnako ako sa pripravujú bežné lekárske látky.

Percentuálny obsah aktívneho komponentu sa v týchto kompozíciách môže meniť až sa získa vhodná dávka. Dávka pre určitého pacienta je rôzna a závisí na lekárskom posúdení s využitím kritérií: spôsob podávania, čas liečenia, hmotnosť a fyzická kondícia pacienta, sila aktívneho komponentu a odozva u pacienta. Účinné množstvo dávky aktívneho komponentu môže teda lekár presne stanoviť po zvážení všetkých krritérií a na základe posúdenia stavu pacienta.

Zlúčeninám podľa vynálezu sa priradili molekulárne štruktúry na základe štúdie ich infračerveného a NMR spektra. Tieto štruktúry boli potvrdené tým, že súhlasili vypočítané hodnoty a hodnoty získané elementárnymi analýzami prvkov alebo analýzou vysokého rozlíšenia hmotového spektra.

Vynález bude ďalej opísaný s odvolaním na nasledujúce príklady, ktoré nie sú v žiadnom prípade obmedzujúce. Všetky body topenia sú v ’C a sú nekorigované.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava východiskových materiálov

Príklad 1

Reakcia izotiazol-5-karboxaldehydu s lítium-3-(trifenylfosforanylidén)propanoátu za štandardných Wittigových podmienok, poskytla kyselinu 4-(5-izotiazolyl)-3-buténovú, ktorá sa redukovala a cyklizovala s chloridom hlinitým za vzniku

4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzizotiazolu. 4-oxo zlúčenina reagovala s metyléntrifenylfosforánom za štandardných Wittigových podmienok a do výslednej 4-metylén zlúčeniny sa vložil metylén pomocou Simmons-Smithovej reakcie a vznikol 6,7-dihydrospiro(benzizotiazol-4(5H-1'-cyklopropán), ktorý sa oxidoval peroxidom vodíka v kyseline octovej za vzniku 6,7-dihydroxyspiro-(3-oxo-benzizotiazol-4(5H-1¹-cyklopropán-1,1-dioxidu)-4-spirocyklopropyltetrahydrosacharín). Tento sa chlórmetyloval postupom podía príkladu 1A za vzniku 2-chlórmetyl-4-spirocyklopropyl-4,5,6,7-tetrahydrosacharínu.

Príklad 2

2-benzyl-4-izopropyl-6-oxo-tetrahydrosacharín sa redukoval tetrahydroboritanom sodným a metyloval metyljodidom v prítomnosti hydroxidu sodného za vzniku 2-benzyl-4-izopropyl-6-metoxytetrahydrosacharínu. Tento sa debenzyloval a chlórmetyloval ako v príklade 21 za vzniku 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxy-4,5,6,7-tetrahydrosacharínu.

Príklad 3

Podlá postupu, v podstate rovnakého, aký bol opísaný Cale et al., (J. Med. Chem. 1989, 32, 2178), sa pripravila kyselina

3,5-dichlór-4-pyridínkarboxylová, vo forme bielych kryštálov, b.t. 231-235 “C (dec.).

Príklad 4 % hydrid sodný (2,72 g, 0,11 mol) sa suspendoval v THF (100 ml) pod dusíkom a po dávkach sa pridal roztok N-(2-hydroetyl)morfolínu (14,4 mg, 0,11 mol) v THF (15 ml). Keď prestal vývoj vodíka, pridal sa roztok 2,3,5-trichlórpyridínu (18,2 g, 0,10 mol) v THF (25 ml) takou rýchlosťou, aby sa udržal mierny reflux. Reakčná zmes sa refluxovala počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa následne odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa vybral do voda/CH₂Cl2, organická vrstva sa oddelila a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Vzniklo 26,3 g (94,9 %) 3,5-dichlór-2-[2-(4-morfolinyl)etoxyIpyridínu, ako kryštalická tuhá látka.

Roztok lítium-diizopropylamidu (6,4 g, 0,06 mol) v THF (100 ml) pod dusíkom sa ochladil na teplotu -70 °C a pomocou injekčnej striekačky sa pridal roztok 3,5-dichlór-2-[2-(4-morfolinyl)etoxy]pyridínu (13,0 g, 0,047 mol). Žltý/červený roztok sa miešal počas 30 minút pri -70 ’C a potom sa pomaly zahrial na teplotu miestnosti. Zmes sa naliala na rozdrvený suchý Íad/THF a po odparení suchého ťadu sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa vybral zriedeným hydroxidom amónnym a extrahoval s chloroformom (2 x). Organická vrstva sa oddelila a koncentrovala vo vákuu za vzniku 6,0 g regenerovaného východiskového materiálu. Vodná vrstva sa koncentrovala vo vákuu a k zvyšku sa pridala 3 N HC1. Roztok sa ochladil a získala sa tuhá látka, ktorá sa zachytila filtráciou. Tuhá látka sa rekryštalizovala z vody za vzniku kyseliny 3,5-dichlór-2-[2-(4-morfolinyl)etoxy]pyridín-4-karboxylovej vo forme jej hydrochloridu, ako biela tuhá látka so 71 % výťažkom (založené na regenerovanom východiskovom materiáli, b.t. 230-231 °C (dec.)).

Zistilo sa, že v podstate rovnakým spôsobom sa môžu pripraviť z 2,3,5-trichlórpyridínu a príslušného derivátu N-(2-hydroxyetyl)amínu nasledujúce látky: 3,5-dichlór-2-[2-(pyrolidinyl)etoxyJpyridín, kyselina 3,5-dichlór-2-[2-(pyrolidinyl)etoxyJpyridín-4-karboxylová vo forme jej hydrochloridu, 3,5-dichlór-2-[ 2-(pyperidinyl )etoxy Jpyridín, hydrochlorid kyseliny

3.5- dichlór-2-[2-(pyperidinyl)etoxyJpyridín-4-karboxylovéj,

3.5- dichlór-2-[2-(piperazinyl)etoxy]pyridín, kyselina 3,5-dichlór-2-[2-(piperazinyl)etoxy]pyridín-4-karboxylová vo forme svojho hydrochloridu, 3,5-dichlór-2-[2-(4-metylpiperazinyl)etoxyjpyridín a hydrochlorid kyseliny 3,5-dichlór-2-[2-(4-metylpiperazinyl )etoxy]pyridín-4-karboxylovej .

Príklad 5

Podlá postupu, v podstate rovnakého ako bol opísaný v príklade 25, sa pripravil: 3,5-dichlór-2-[2-(dimetylamino)etoxyJpyridín s 36 % výťažkom a hydrochlorid kyseliny 3,5-dichlór-2-[2-(dimetylamino) etoxyJpyridín-4-karboxylovej s 1,3 % výťažkom, b.t. 184-186 °C (dec.) po rekryštalizácii z vody.

Príklad 6

Koncentrovaná HC1 (450 ml) sa pridala k etyl-2,4-dioxovalerátu (177,8 g, 1,1 mol) a po nej hydroxylamínhydrochlorid (103,7 g, 1,68 mol). Reakčná zmes sa miešala počas 7 hodín, potom sa nechala stáť počas 60 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa ochladil na lade. Vzniknutá tuhá látka sa zachytila filtráciou a premyla ladovou vodou. Tuhá látka sa rozpustila v THF (1 1), roztok sa filtroval a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa suspendoval s etylacetátom (200 ml) a tuhý podiel sa zachytil filtráciou. Koncentráciou filtrátu na približne 30 ml sa získal druhý podiel produktu. Obidva podiely sa spojili a rekryštalizovali z metanolu za vzniku 82,1 g (58 %) kyseliny 3-metylizoxazol-5-karboxylovej, b.t. 209-211 ’C.

η

Príprava konečných výrobkov

Príklad 7

Predpokladá sa, že 2-chlórmetyl-4-spirocyklopropyl-4,5,6,7-tetrahydrosacharín, z príkladu 1 môže byť spriahnutý s kyselinou 2,4-dimetyl—3-pyridínkarboxylovou za vzniku 4-spirocyklopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmetyl-2,4-dimetylpyridín-3-karboxylátu.

Príklad 8

Predpokladá sa, že 2-chlórmetyl-4-izopropyl-6-metoxy-4,5,6,7-tetrahydrosacharín z príkladu 2 sa môže spojiť s kyselinou 2,4-dimetyl-3-pyridínkarboxylovou za vzniku 4-izopropyl-6-metoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharínmetyl-2,4-dimetylpyridínkarboxylátu.

Príklad 9A

K čerstvo destilovanému cyklopentadiénu (25 ml) pri 0 ’C sa pridal 4-bróm-(t-butyl)izotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxid (Helv, Chim. Acta., 72, 1416, 1989) (7,9 g, 0,03 mol). Po miešaní pri teplote 0 ’C pod dusíkom počas 16 hodín, sa reakčná zmes koncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil filtráciou cez silikagél, eluoval sa hexánmi (500 ml), potom 20 % etylacetátom v hexánoch (500 ml). Posledné eluenty sa koncentrovali vo vákuu za vzniku 9,8 g ( 100 %) norbornén aduktu 3a-bróm-2-t-butyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-metán-l, 2-benzizotiazol-3 (2H)-ón-1,1-dioxidu ako bielej tuhej látky.

Adukt (0,4 g, 1,2 mmol) v 25 ml etylacetátu s obsahom 5 % Pd na CaC0₃ (0,2 g) sa miešal pod jednou atmosférou vodíka počas 4 hodín a reakčná zmes sa filtrovala cez vrstvu silikagélu a eluovala sa etylacetátom (100 ml) Eluenty sa koncentrovali vo vákuu a zvyšok sa kryštalizoval z hexánov za vzniku 0,4 g (100 %) brómnorbornánu vo forme bielej kryštalickej látky.

K roztoku brómnorbornánu (3,7 g, 0,011 mol) v toluéne (25 ml) pri 0 ’C sa pridal diazabicyklononén (1,37 g, 0,011 mol) v toluéne (10 ml). Po miešaní pri teplote 0 ’C počas 20 minút sa k reakčnej zmesi pridal silikagél (2 g). Výsledná suspenzia sa vložila na hornú časť 15 cm vrstvy silikagélu a eluovala sa 20 % etylacetátom v hexánoch (800 ml). Eluenty sa koncentrovali vo vákuu za vzniku 2,8 g (100 %) dehydrobrominovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

2-t-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,1-dioxid (2,8 g, 0,011 mol) v kyseline trifluóroctovej (30 ml) sa zahrieval pri refluxe počas 48 hodín a nechal sa stáť pri teplote miestnosti počas 4 dní. Výsledná zmes sa koncentrovala vo vákuu, podrobila sa reakcii s metanolom (20 ml) a odparila sa do sucha. Zvyšok sa vybral éterom (100 ml) a premyl sa nasýteným roztokom NaHCOVrstvy sa oddelili, vodná fáza sa okyslila na pH 1 a extrahovala s MDC (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa sušili a koncentrovali vo vákuu za vzniku 0,9 g (42 %) bicyklo[2,2,1]sacharínového derivátu vo forme bielej tuhej látky.

>2 (1 x 50 ml) .

N HC1

Zmes bicyklo[2,2,1]sacharínového derivátu (0,9 g, 5 mmol), chlórmetylfenylsulfidu (0,07 g, 7 mmol) a tetrabutylamóniumbromidu (0,36 g, 0,16 mmol) v toluéne (50 ml) sa refluxovala pod dusíkom počas 16 hodín, ochladila sa na teplotu miestnosti a odparila sa do sucha pod vákuom. Zvyšok sa čistil chromatograficky na silikagéli (100 g) s použitím 100 % MDC ako eluentu za vzniku 1,05 g (72 %) sulfidu vo forme viskózneho oleja.

Sulfid (1,05 g, 3 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa podrobil reakcii so sulfurylchloridom (0,66 g, 5 mmol) a miešal sa počas 2 hodín. Výsledný žltý roztok sa zriedil MDC (100 ml), premyl nasýteným roztokom NaHCO^, sušil sa a koncentroval vo vákuu. Zvyšok sa čistil chromatograficky na silikagéli (33 % MDC v hexánoch) za vzniku 0,66 g (81 %) 2-chlórmetyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,1-dioxidu.

Predpokladá sa, že reakciou 2-chlórmetyl zlúčeniny s kyselinou 3,5-dichlór-4-pyridínkarboxylovou, kyselinou 3-metyl-2-tiofénkarboxylovou, kyselinou furán-3-karboxylovou, kyselinou 2-trifluórmetyl-4-pyridínkarboxylovou, kyselinou 2-metoxy-4-pyridínkarboxylovou alebo kyselinou 3,5-dichlór-2-[2-(4-morfolinyl ) etoxy ]pyridín-4-karboxylovou jednotlivo, s použitím postupu, podobného ako postup, opísaný v príklade 17, vznikne 2- ( 3,5-dichlór-4-pyridinylkarbonyloxymetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,1-dioxid, 2-(3-mety1-2-tienylkarbonyloxymetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,1-dioxid, 2-(3-furanylkarbonyloxymetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxid, 2-(2-trifluórmetyl-4-pyridinylkarbonyloxymetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,1-dioxid, 2-(2-metoxy-4-pyridinylkarbonyloxymetyl)-4,5,6, 7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxid alebo 2-[3,5-dichlór-2-(2-(4-morfolinyl)etoxy)-4-pyridinylkarbonyloxymetyl]-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxid.

Príklady 9B a 9C

Postupom, analogickým ako postup, opísaný v príklade 9A, sa môže pódia predpokladu konvertovať 1,1-dimetylcyklopentadién a cyklohexadién jednotlivo na 2-chlórmetyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-etán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxid a 2-chlórmetyl-8,8-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxid, ktoré sa môžu naopak opracovať príslušnou heterocyklickou karboxylovou kyselinou s použitím postupov, podobných ako tie, ktoré boli opísané v príklade 17 za vzniku 2-(3-metylizoxazolylkarbonyloxymetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-etán-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxidu, 2-(1,3-dimetyl-5-chlór-2-indolylkarbonyloxymetyl)-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-etán-1,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxidu, 2-(2-imidazolylkarbonyloxymetyl )-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-etán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxidu, 2-(2-oxo-5-pyrolidinylkarbonyloxymetyl)-8,8-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-1,1-dioxidu, 2-(3,5-dimetyl-l-fenyl-4-pyrazolylkarbo20 nyloxymetyl)-8,8-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxidu alebo 2-(l-metyl-2-pyrolylkarbonyloxymetyl)-8,8-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metán-l,2-benzizotiazol-3(2H)-ón-l,l-dioxidu.

Príklady 10A až 101

Všeobecný postup prípravy metyl-2-alkylcyklohexán-6-ón-karboxylátu: K suspenzii bezvodého Cul (10 mmol) v bezvodom THF (100 ml) sa pridal Me₂S (100 ml) a výsledný roztok sa ochladil na teplotu -78 ’C. Počas 15 minút sa pridalo príslušné alkyllítiové činidlo (20 mmol). Po miešaní pri teplote -78 ’C počas 1 hodiny sa pridal roztok cyklohexenónu (10 mmol) v THF a miešanie pokračovalo ďalších 15 minút. K výslednej zmesi sa pridal HMPA (5 ml) a po 15 minútach metylkyanoformiát (30 mmol) v THF (20 ml) a reakčná zmes sa zahriala na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa potom rýchlo opracovala 2 N HC1 (50 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s Et₂O (1 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom NH₄C1 (3 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml), solankou (1 x 50 ml) a sušili sa (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťdla vo vákuu a čistení Kugelrohr destiláciou alebo chromatograficky, sa získal požadovaný metyl-2-alkylcyklohexán-6-ón-karboxylát.

Tabuľka A

Medziprodukt	Alkyl	Výťažok	Bod varu
B	Me	82	--
C	Et	70	100-110 ’C	(0,2	mm)
D	iPr	74	106-109 ’C	(0,5	mm)

Všeobecný postup prípravy metyl-2-benzyltio-6-alkylcyklohex-2-én-karboxylátu a 2-benzyltio-6-alkylcyklohex-l-én-karboxylátu:

Zmes metyl-2-alkylcyklohexán-6-ón-karboxylátu (1 ekvivalent), benzylmerkaptánu (1,1 ekvivalentu) a kyslej hlinky montmorillo21 nitu, KSF (1,5 násobok hmotnosti metyl-2-alkylcyklohexán-6-ón-karboxylátu) v bezvodom toluéne (50 - 100 ml) sa refluxovala pod dusíkom s azeotropickým odoberaním vody počas 12-14 hodín a ochladila sa na teplotu miestnosti. Tuhé podiely sa odfiltrovali a premyli éterom. Spojené filtráty sa premyli 10 % Na₂CO₃, vodou, solankou a usušili sa. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu a čistení zvyšku chromatograficky na silikagéli (10 % éter v hexánoch) sa získala zmes metyl-2-benzyltio-6-alkylcyklohex-2-én-karboxylátu a metyl-2-benzyltio-6-alkylcyklohex-l-én-karboxylátu (tabuľka B), ktorá sa použila v nasledujúcom stupni ako zmes.

Tabuľka B

Med z iprodukty	Alkyl	Spojený výťažok zmesi
A	H	40
B	Me	44
C	Et	50
D	iPr	52

Všeobecný postup prípravy 4-alkyl-tetrahydrosacharínov: Roztok metyl-2-benzyltio-6-alkylcyklo-hex-2-én-karboxylátu a metyl-2-benzyltio-6-alkylcyklo-hex-l-én-karboxylátu (1-10 mmol zmesi) v 10 ml MDC sa zriedil 20-50 ml ľadovej kyseliny octovej a 1-5 ml vody, zmes sa ochladila na teplotu -10 °C a plynný chlór prebublával zmesou do zmiznutia exotermickej reakcie. Zmes sa potom miešala počas 10 minút a odparila sa do sucha za vzniku zmesi metyl-2-chlórsulfonyl-6-alkylcyklohex-2-én-karboxylátu a 2-chlórsulfonyl-6-alkylcyklohex-l-én-karboxylátu, ktorá sa rozpustila v 10 ml THF a pridala sa do 25 ml roztoku koncentrovaného hydroxidu amónneho za chladenia v kúpeli ľad/acetón. Po miešaní počas 2 hodín sa reakčná zmes koncentrovala vo vákuu a zvyšok sa vybral do vody, okyslil na hodnotu pH 1 2 N HC1 a extrahoval sa s MDC. Organická vrstva sa odstránila a vodná fáza sa okyslila na hodnotu pH 1 koncentrovanou HC1 a extrahovala sa s MDC. Organické extrakty po premytí solankou, sušení a odparení do sucha poskytli 4-alkyl-4,5,6,7-te22 trahydrobenzizotiazol-3-ón-l,1-dioxid alebo 4-alkyl-tetrahydrosachariny (tabuľka C).

Tabuľka C

Príklad Alkyl Výťažok

A H 40 B Me 55 C Et 40 D ÍPr 53

Roztok 2-(2-fenyltiometyl)-4-alkyl-tetrahydrosacharin (1,0 ekvivalentu) sa podrobil reakcii so sulfurylchloridom (1,5 ekvivalentu) a miešal sa počas 2 hodín. Výsledný žltý roztok sa odparil do sucha za vzniku 2-chlórmetyl-4-alkyltetrahydrosacharínu. Je predpoklad, že tento derivát sa môže zahrievať s príslušnou heterocyklickou kyselinou, bezvodým uhličitanom draselným a tetrabutylamóniumbromidom v MDC za vzniku zodpovedajúceho 4-alkyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmetylheterocyklokarboxylátu (tabuľka D).

Tabuľka D

Príklad Alkyl Heterocyklus

25A	H	3,5-Cl₂-4-pyridinyl
25B	Me	3-CH₃-2-tienyl
25C	Et	2-CH₃-5-izoxazolyl
25D	ÍPr	2-oxo-5-pyrolidinyl
25E	H	3,5-(CH₃)₂-l-fenyl-4-pyrazolyl
25F	Me	1,3-(CH₃)₂-5-Cl-2-indolyl
25G	Et	3-furanyl
25H	iPr	l-CH₃~2-pyrolyl
251	iPr	2-imidazolyl
25J	iPr	2-CF₃-4-pyridinyl
25K	iPr	2-CH₃O-4-pyridinyl
25L	iPr	3,5-Cl₂-2-[2-(4-morfolinyl)-

etoxy]-4-pyridinyl

Príklad 11

Metyl-2,2-dimetylcyklohexán-6-ón-karboxylát: K suspenzii bezvodého Cul (70,0 g 0,37 mol) v bezvodom éteri (500 ml) pri teplote 0 °C sa pridalo halogenidu zbavené metyllítium (520 ml 1,4 M roztoku v éteri, 0,73 mol). Po miešaní pri 0 °C počas 15 minút sa pridal roztok 3-metyl-2-cyklohexenónu (20,0 g, 0,18 mol) v éteri (50 ml) a miešanie pokračovalo počas ďalšej 1 hodiny. K výslednej zmesi sa pridal THF (50 ml) a HMPA (25 ml) a po 15 minútach metylkyanoformiát (45,0 g, 0,53 mol) v THF (20 ml) a reakčná zmes sa ohriala na teplotu miestnosti a miešala sa počas 3 hodín. Potom sa reakčná zmes rýchlo opracovala 2 N HC1 (50 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala s Et₂O (1 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom NH₄C1 (3 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml), solankou (1 x 50 ml) a usušili sa (Na₂SO₄). Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu a čistení destiláciou Kugelrohr sa získalo 34,0 g (99 %) metyl-2,2-dimetyl-cyklohexán-6-ón-karboxylátu, bod varu 80-84 °C/0,6 mm.

Cyklohexanón sa môže previesť na 4,4-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmetyl-3,5-d.ichlórpyridín-4-karboxylát podía postupu, opísaného vyššie v príklade 25A až 25L.

Je potrebné zdôrazniť, že vyššie opísané metódy sú rovnako použitelné na prípravu rôznych iných špecifických derivátov 4,5,6,7-tetrahydro-2-sacharinylmetylheterocyklických karboxylátov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina vzorca VI

VI kde R je vodík, nižší-alkyl alebo fenyl, R je vodík alebo primárny mižší-alkyl, R^^a a R^ spolu tvoria spirocyklopropylový kruh, R⁷ je vodík alebo nižší-alkoxy a Het je 5alebo 6-členný monocyklický heterocyklus alebo 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklus, obsahujúci 1 až 2 heteroatómy, vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, dusíka alebo síry, alebo sú tieto heterocykly substituované jedným až troma rovnakými alebo rôznymi členmi zo skupiny tvorenej nižším-alkylom, perfluór-nižším-alkylom, nižším-alkoxy, oxo, fenylom, halogénom a -o-/C₂-C₁₀=alkylén/-N=B, kde N=B je di-nižší-alkylamino, 1-pyrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl alebo 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl.
2. Zlúčenina podía nároku 1 vzorca kde A je metylén, etylén alebo dimetylmetylén a Het je 5alebo 6-členný monocyklický heterocyklus alebo 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklus, obsahujúci 1 až 2 heteroatómy, vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíka, dusíka a síry, alebo je tento heterocyklus substituovaný jedným až troma rovnakými alebo rôznymi členmi zo skupiny tvorenej nižším-alkylom, perfluór-nižším-alkylom, nižším-alkoxy, oxo, fenylom, halogénom a -O-/C₂-C₁₀=alkylén/-N=B, kde N=B je di-nižší-alkylamino, 1-pyrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl alebo 4-nižší-alkyl-l-piperazinyl.
3. Kompozícia na liečenie degeneratívnych ochorení, vyznačujúca sa tým, že pozostáva z farmaceutického nosiča a účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1, inhibitujúcej proteolytický enzým.
4. Kompozícia na liečenie degeneratívnych ochorení, vyznačujúca sa tým, že pozostáva z farmaceutického nosiča a účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 2, inhibitujúcej proteolytický enzým.
5. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie degeneratívnych ochorení u pacienta, ktorý vyžaduje túto liečbu.
6. Použitie zlúčeniny podľa nároku 2 na prípravu liečiva na liečenie degeneratívnych ochorení u pacienta, ktorý vyžaduje túto liečbu.