SK15797A3 - Heteroaryl-oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances - Google Patents

Heteroaryl-oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances Download PDF

Info

Publication number
SK15797A3
SK15797A3 SK157-97A SK15797A SK15797A3 SK 15797 A3 SK15797 A3 SK 15797A3 SK 15797 A SK15797 A SK 15797A SK 15797 A3 SK15797 A3 SK 15797A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
phenyl
formula
Prior art date
Application number
SK157-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernd Riedl
Dieter Habich
Andreas Stolle
Martin Ruppelt
Stephan Bartel
Walter Guarnieri
Rainer Endermann
Hein-Peter Kroll
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19649095A external-priority patent/DE19649095A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK15797A3 publication Critical patent/SK15797A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13003—Constructional details of switching devices
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13196—Connection circuit/link/trunk/junction, bridge, router, gateway
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13202—Network termination [NT]
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13203—Exchange termination [ET]
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13209—ISDN
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/1329—Asynchronous transfer mode, ATM
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13292—Time division multiplexing, TDM
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04Q—SELECTING
    • H04Q2213/00—Indexing scheme relating to selecting arrangements in general and for multiplex systems
    • H04Q2213/13299—Bus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

HETEROARYL-OXAZOLIDINÓNY, SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH POUŽITIE^ FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCI
Oblasť techniky
Vynález sa týka heteroaryl-oxazolidinónov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liekov, obzvlášť ako antibakteriálnych liekov.
Doterajší stav techniky
Z publikácií US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 a C. H. Park a kol., J. Med. Chem, 35, 1156 (1962) sú známe N-aryloxazolidinóny s antibakteriálnymi účinkami. Okrem toho sú známe 3-(dusík-substituovaný)fenyl5-B-amidometyl- oxazoIidín-2-óny z EP A1-609-905.
Ďalej sú v EP 609 441 a EP 657 440 popísané deriváty oxazolidinónu s inhibičným účinkom na monoaminooxidázu a v EP 645 376 s účinkom ako antagonisti adhéznych receptorov.
Antibakteriálne účinné deriváty oxazolidinónu sú . +iež známe z EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544 a EP 697 412.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I
O
A
(I)
NH-R1 v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca -D-R2, -CO-R3 alebo -CO-NR4R5, pričom D znamená skupinu CO2 alebo SO2,
R2 znamená fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami,
R3 znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou a
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami a
A znamená cez uhlíkový atóm priamo viazaný šesťčlenný aromatický heterocyklus s aspoň jedným dusíkovým atómom alebo cez uhlíkový atóm priamo viazaný, šesťčlenný bicyklický alebo tricyklický aromatický zvyšok s aspoň jedným dusík obsahujúcim kruhom, alebo B-karbo!ín-3ylový zvyšok alebo cez šesťčlenný kruh priamo viazaný imidazolinylový zvyšok, alebo cez uhlíkový atóm priamo viazaný päťčlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže mať anelovaný benzénový alebo naftylový kruh, pričom všetky cyklény sú pripadne substituované až trikrát rovnako alebo rôzne karboxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio- alebo acylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR®R7, pričom
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s pripadne ďalším heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý môže byť prípadne sám, tiež cez ďalší dusíkový atóm, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo s cyklény prípadne substituované skupinou vzorca -NR^'R7', pričom
RS R7' sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R^ a R7 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú cyklény prípadne substituované alkenyl - fenylovou skupinou s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, fenylovou skupinou alebo päťčlenným alebo šesťčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré samotné sú prípadne substituované skupinou vzorca -CO-NR8r9, -NR10r11, -NR12s(O)2-R13, R14R15.SC>2alebo R16-S(O)a-, pričom a znamená číslo 0,1 alebo 2,
R8, R9, r12, r14 a R15 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R10aR11 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R8 a R7 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a R13 a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo ktoré sú samotné prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio- alebo acylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca-NR17R18, pričom
R17 a R18 majú význam uvedený vyššie pre R8 P7 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a/alebo sú cyklény prípadne substituované zvyškom vzorca
v ktorom n znamená číslo 0, 1 alebo 2 a ich soli.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov, tak tiež diastereomérov a ich zmesí. Racemické formy sa môžu rovnako ako diastereoméry pomocou známych spôsobov rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Fyziologicky neškodné soli nových heteroaryl-oxazolidinónov môžu byť soli týchto látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Ako soli je možné uviesť soli s bežnými bázami, ako sú napríklad soli s alkalickými kovmi, výhodne sodné alebo draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, výhodne vápenaté a horečnaté soli alebo amóniové soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad dietylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín, prokaín, dibenzylamín, N-metylmorfolín, dihydroabietylamín, 1-efenamín alebo metylpiperidín.
Heterocyklus pod substituentom A môže byť v prípade priameho naviazania na oxazolidinónovú mriežku v rámci predloženého vynálezu jednak päťčlenný aromatický kruh, ktorý ako heteroatómy obsahuje až 3 atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka a dodatočne môže mať anelovaný benzénový alebo naftylový kruh. Ako príklady je možné uviesť pyrolylovú skupinu, imidazolyiovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, furazanyiovú skupinu, indolylovú skupinu, benzo[b]tienylovú skupinu, nafto[2,3-b]tienylovú skupinu, benzo[b]tiazolylovú skupinu, benzo[bj furanylovú skupinu alebo benzo[b]imidazolylovú skupinu. Výhodná je pyrolylová skupina, imidazolyiovú skupina, furylová skupina, tienylová skupina, tiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, benzo[b]tienylová skupina, benzo[b]tiazolylová skupina alebo benzo[b]imidazolylová skupina.
Heterocyklus pod substituentom A môže byť tiež v prípade priameho naviazania na oxazolidinónovú mriežku v rámci predloženého vynálezu všeobecne tiež cez uhlíkový atóm priamo naviazaný šesťčlenný aromatický heterocyklus, ktorý ako heteroatómy obsahuje aspoň jeden dusíkový atóm, priamo naviazaný šesťčlenný bicyklický alebo tricyklický aromatický zvyšok s aspoň jedným dusík obsahujúcim kruhom, alebo B-karbolín; “’-ylovú skupinu alebo cez šesťčlenný kruh priamo viazanú indolizinylovú skupinu. Napríklad je možné uviesť cinolinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, fenántridinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, fenántrolinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, B-karbolín-3-ylovú skupinu a cez šesťčlenný kruh priamo viazanú indolizinylovú skupinu.
V ďalšom substitučnom poli heterocyklus znamená tiež päťčlenný až šesťčlenný, nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý ako heteroatómy môže obsahovať až 3 atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. Výhodne je možno uviesť tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolyiovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu.
K týmto patria tiež cez dusík viazané päťčlenné až šesťčlenné nasýtené heterocykly, ktoré okrem toho môžu obsahovať až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka, ako je napríklad piperidylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina alebo pyrolidinylová skupina. Obzvlášť výhodná je piperidylová skupina a pyrolidinylová skupina.
Ochranné skupiny hydroxyskupín znamenajú v rámci vyššie uvedenej definície všeobecne ochrannú skupinu zo skupiny zahrňujúcej trimetylsilylovú skupinu, triizopropylsilylovú skupinu, terc.-butyl-dimetylsilylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitrobenzylovú skupinu, 4nitrobenzylovú skupinu, terc.-butyloxykarbonylovú skupinu, aliyloxykarbonylovú skupinu, 4-metoxybenzylovú skupinu, 4-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, [2-(trimetylsilyl)etoxy]metylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4-metylbenzoylovú skupinu, 4-nitrobenzoylovú skupinu, 4fluórbenzoylovú skupinu, 4-chlórbenzoylovú skupinu alebo 4-metoxybenzoylovú skupinu. Výhodná je acetylová skupina, terc.-butyldimetylsi'.y'.:vi skupina alebo tetrahydropyranylová skupina.
Ochranné skupiny aminoskupín v rámci predloženého vynálezu sú bežné, v chémii peptidov používané ochranné skupiny aminoskupín.
K týmto patrí výhodne benzyloxykarbonylová skupina, 2,4dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-metoxybenzyloxy- karbonylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-metoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, 2-chlóracetylová skupina, 2,2,2trifluóracetylová skupina, 2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová skupina,
4-chlórbenzoylová skupina, 4-brómbenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidoskupina, izovaleroylová skupina, benžyioxymetylénová skupina, 4-nitrobenzylová ‘skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina, 48 nitrofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina alebo trifenylmetylová skupina.
Výhodné sú heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca -D-R2, -CO-R3 alebo -CO-NR^K0, pričom D znamená skupinu CO2 alebo SO2,
R2 znamená fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,
R3 znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou a
R4 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
A znamená cez uhlíkový atóm viazanú cinolinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazilylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyridazinylovú skupinu, alebo cez uhlíkový atóm priamo viazanú pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu,, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu alebo furazanylovú skupinu alebo rovnako cez uhlíkový atóm päťčlenného kruhu priamo viazanú indolylovú skupinu, benzo[b]tienylovú skupinu, nafto[2,3bjtienylovú skupinu, henzo[b]tiazolylovú skupinu, benzo[b]furanylovú skupinu alebo benzo[b]imidazolylovú skupinu, sú prípadne substituované až trikrát rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR®R7, pričom
R6aR7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkýlovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca -D-R^, -CO-R3 alebo -CO-NR4R5, pričom
D znamená skupinu CO2 alebo SO2,
R2 znamená fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkýlovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R3 znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkýlovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou a
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
A znamená tienylovú, pyridylovú alebo chinolylovú skupinu, ktoré sú substituované až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom chlóru alebo brómu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou, pyrimidylovou alebo pyridylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR6R7, pričom pričom
R^a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli.
Ďalej sú obzvlášť výhodné heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca -D-R2, pričom
D znamená skupinu SO2 a
R2 má vyššie uvedený význam.
Ďalej sú obzvlášť výhodné heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca -D-R2, pričom
D znamená skupinu CO2 a
R2 má vyššie uvedený význam.
Ďalej sú obzvlášť výhodné heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca -CO-R3, pričom
R3 má vyššie uvedený význam.
Ďalej sú obzvlášť výhodné heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca -CO-NR^R3, pričom
R4 a R3 majú vyššie uvedený význam.
Ďalej sú obzvlášť výhodné heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená tienylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná vyššie uvedenými substituentmi.
Ďalej sú obzvlášť výhodné heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená chinolylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná vyššie uvedenými subsfítuentmi.
Ďalej sú obzvlášť výhodné heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená pyridylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná vyššie uvedenými substituentmi. Z týchto zlúčenín sú celkom obzvlášť výhodné napríklad také, v ktorých je pyridyl substituovaný pyrimidylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby heteroaryloxazolidinónov všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecných vzorcov II
v ktorom má A vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca III
R1-E (III), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, a
E znamená atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkyltioskupinu, alkoxyskupinu alebo oxyalkoxykarbonylovú skupinu, so vždy až 5 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
Ako rozpúšťadlá sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov spôsobu bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, 1,2dimetoxyetán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo terc.-butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy, ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, benzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a ďalej dimetylsulfoxid, acetonitril, etylester kyseliny octovej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmeían alebo pyridín, pikolín alebo N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených e»* rozpúšťadiel.
Ako bázy sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov postupu bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný, alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolín, pyridíny alebo Nmetylpiperidín, amidy, ako je napríklad litiumdiizopropylamid alebo amid sodný, alebo lítium-N- silylalkylamidy, ako je napríklad lítium-N-(bis)trifenyl- silylamid alebo lítiumalkyly, ako je napríklad n-butyllítium.
Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na 1 mól zlúčenín všeobecného vzorca III.
Reakcia sa vykonáva všeobecne za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú čiastočne nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca IV
OH (IV) v ktorom má A vyššie uvedený význam, prevedú reakciou s chloridom kyseliny fenylsulfónovej alebo alkylsulfónovej s 1 až 4 uhlíkovými atómami v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca V
(V) v ktorom má A vyššie uvedený význam a
R19 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, potom sa vyrobia reakciou s azidom sodným v inertných rozpúšťadlách azidy všeobecného vzorca VI
A —
O
(VI)
N, v ktorom má A vyššie uvedený význam a tieto sa potom v ďalšom kroku reakciou s (Ci-C4-alkyl-O)3-P alebo PPh3, výhodne (CH3O)3P v inertných rozpúšťadlách a s kyselinami prevedú na amíny.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov spôsobu bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je dietyléter, dioxan, 1,2dimetoxyetán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo terc.- butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy, ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, benzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a ďalej dimetylsulfoxid, acetonitril, etylester kyseliny octovej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán alebo pyridín, pikolin alebo N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel,
Ako bázy sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov postupu bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolin, pyridíny alebo Nmetylpiperidín, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo amid sodný, alebo lítium-N- silylalkylamidy, ako je napríklad lítium-N-(bis)trifenyl- silylamid alebo lítiumalkyly, ako je napríklad n-butyllítium.
Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
Reakcia sa vykonáva všeobecne za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Redukcia azidov sa vykonáva pomocou (ΟΗβΟ^Ρ a kyseliny chlorovodíkovej.
Redukcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až teplota varu zodpovedajúceho rozpúšťadla, výhodne v rozmedzí -20 °C až 90 °C.
Ako rozpúšťadlá sú pri tom vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol alebo étery, ako je dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter, alebo dietylénglykoldimetyléter a ďalej amidy, ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej a ďalej kyselina octová. Rovnako je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov V a VI sú nové a môžu sa vyrobiť ako je. vyššie popísané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú čiastočne nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa (B) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecných vzorcov VII alebo VIII
A-N=C=O (VII) alebo A-CO-N3 (VIII), v ktorých má A vyššie uvedený význam, s kombináciou bromid lítny/(C4Hg)3P(O) a s epoxidmi všeobecného vzorca IX
Q v ktorom
Q znamená acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v inertnom rozpúšťadle, pripadne za prítomnosti bázy, a typickým zmydelnením esteru alebo typickou reesterifikáciou sa uvoľní hydroxylová funkcia, alebo sa (C) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca X
A-NH-CO2-X (X), v ktorom má A vyššie uvedený význam a
X znamená typickú ochrannú skupinu, výhodne benzylovú skupinu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, ako je napríklad lítium-alkylén, lítium-N-alkylamid alebo lítium-N-silylalkyl- amid, výhodne N-butyllitium, s epoxidmi všeobecného vzorca IX, alebo sa najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca VIII odštiepením dusíka v alkoholoch na zlúčeniny všeobecného vzorca Xa
A-NH-CO2-Y (Xa) v ktorom má A vyššie uvedený význam a
Y znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne n-butylovú skupinu, a v druhom kroku sa rovnako ako je popísané v odstavci (B) nechá reagovať v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy, výhodne lítium-N-alkylamidov alebo lítium-N-silylalkylamidov alebo n-butyllítia s epoxidm' všeobecného vzorca IX, alebo sa (D) zlúčeniny všeobecného vzorca XI
A-NH-CH
Ο
(Χΐ) v ktorom má A vyššie uvedený význam, nechajú reagovať buď priamo s kyselinami a dietylesterom kyseliny uhličitej, alebo sa najprv vyrobia reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XI s kyselinami zlúčeniny všeobecného vzorca XII
(xii) v ktorom má A vyššie uvedený význam, a potom sa cyklizujú za prítomnosti pomocného prostriedku v inertných rozpúšťadlách.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov spôsobu bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je dietyléter, dioxan, 1,2dimetoxyetán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo terc.- butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, benzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a ďalej dimetylsulfoxid, acetonitril, etyRíster kyseliny octovej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán alebo pyridín, pikolín alebo N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov Dostupu bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolín, pyridíny alebo Nmetylpiperidín, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo amid sodný, alebo lítium-N- silylamidy, ako je napríklad lítium-N-(bis)trifenylamid alebo lítiumalkyly, ako je napríklad n-butyllítium.
Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na 1 mól zlúčenín všeobecných vzorcov IX a X.
Všetky reakcie sa vykonávajú všeobecne za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Spôsob (B) sa vykonáva výhodne v xyléne alebo dichlórbenzéne, prípadne za prítomnosti trietylamínu, za varu pod spätným chladičom.
Bázou katalyzovaná esterifikácia sa vykonáva s niektorým z vyššie uvedených alkoholov, výhodne s metylalkoholom, pri teplote v rozmedzí -10 °C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
Ako bázy sú vhodné všeobecne hydrogénuhličitan sodný, metanolát sodný, hydrazínhydrát, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny. Výhodný je uhličitan cézny.
Spôsob (C) sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených éterov s lítiumalkylovými zlúčeninami alebo s lítium-N-silylamidmi, ako je napríklad n21 butyllítium, lítiumdiizopropylamid alebo lítium-bis-trimetylsilylamid, výhodne v tetrahydrofuráne a s lítium-bis-trimetylsilylamidom alebo n-butyllítiom, pri teplote v rozmedzí -100 °C až 20 °C, výhodne -75 °C až -40 °C.
Pre spôsob (D) sa hodia pre 1. krok výhodne vyššie uvedené alkoholy, v prípade nasledujúcej cyklizácie tetrahydrofurán.
Ako bázy pre cyklizáciu sú vhodné predovšetkým vyššia uvedené lítiumN-silylamidzlúčeniny alebo n-butyllítium. Obzvlášť výhodné je n-butyliítium.
Prvý reakčný krok sa vykonáva pri teplote varu zodpovedajúceho alkoholu, cyklizácia sa vykonáva v teplotnom rozmedzí -70 °C až teplota miestnosti.
Cyklizácia (D) sa vykonáva za prítomnosti pomocného prostriedku a/alebo za prítomnosti kyseliny.
Ako kyseliny sú vhodné všeobecne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituované fluórom, chlórom a/alebo brómom, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina propiónová, alebo tiež sulfónové kyseliny s alkylovými zvyškami s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo s arylovými zvyškami, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina toluénsulfónová. Obzvlášť výhodná je kyselina chlorovodíková.
Kyseliny sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 2 mól, vzťahujúc na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XI.
Ako pomocné činidlá sú vhodné bežné reagencie ako je fosgén, karbonyldiimidazol, dietylester kyseliny uhličitej alebo trichlórmetylester kyseliny chlórmravčej. Výhodný je karbonyldiimidazol, dietylester kyseliny uhličitej a trichlórmetylester kyseliny chlórmravčej.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné vyššie uvedené halogénované uhľovodíky, výhodný je metylénchlorid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú známe alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sú z väčšej časti nové a môžu sa vyrobiť napríklad vyššie popísaným spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa zodpovedajúce amíny nechajú reagovať s trichlóretylesterom kyseliny chlórmravčej v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v xyléne, pri teplote varu pod spätným chladičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť napríklad tak, že sa v prípade, že sa vychádza zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, tieto nechajú reagovať buď so systémom izobutylester kyseliny chlórmravčej/acetón, azid sodný/voda alebo difenylfosforyl- azid/tetrahydrofurán alebo so xylénom alebo metylénchloridom za prítomnosti niektorej z vyššie uvedených báz, výhodne trietylamínu, pri teplote v rozmedzí -10 °C až teplota miestnosti.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov X a Xa sú čiastočne známe alebo nové a môžu sa vyrobiť buď odštiepením dusíka zo zodpovedajúcich azidov karboxylových kyselín a reakciou so zodpovedajúcimi alkoholmi alebo reakciou zodpovedajúcich aminov s estermi kyseliny chlórmravčej, výhodne s benzylesterom kyseliny chlórmravčej, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dioxane, pri teplote v rozmedzí -10 °C až 200 °C, výhodne v rozmedzí 0 °C až 150 °C.
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIK) sa stanovuje postupom rádového zriedenia na Iso-Sensitest Agare (Oxoid). Pre každú testovanú látku sa pripraví rad agarových -platní, ktoré obsahujú účinnú látku vo vždy dvojnásobne nariedenej koncentrácii. Agarové platne sa zaočkujú multibodovým inokulátorom (Denley). Pre zaočkovanie sa použijú cez noc inkubované kultúry pôvodcov, ktoré boli vopred nariedené tak, aby každý očkovaný bod obsahoval asi 10^ častíc, schopných tvorby kolónií. Zaočkované agarové dosky sa inkubujú pri teplote 37 °C a rast zárodkov sa odpočíta asi po 20 hodinách. Hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIK) (pg/ml) udáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je voľným okom pozorovateľný žiaden rast.
Výsledky skúšok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Hodnoty MIK (μ/ml)
Pr. Staph. 133 Staph. 4SN Staph 25701 Staph. 9TV E. coli Ncumann Klcbs. 57 USA Psilm. Bonn
10 4 4 4 2 >64 >64 >64
13 2 7 2 T >64 >64 >64
14 2 2 ? 1 >64 >64 >64
17 4 4 2 4 >64 >64 >64
18 2 4 4 1 >64 >64 >64
20 2 2 2 2 >64 >64 >64
25 2 2 2 1 >64 >64 /
Pre rýchlo rastúce mykobaktérie bolo stanovenie MIK vykonané pomocou Swensonom popísanej metódy Bouillon-Mikrodilution (pozri J. M. Swenson, C. Thornberry, U. A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria, Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 22, 186 - 192 (1982)). Odlišne od toho bolo s 0,1 % objemovými Tweenu zmiešané médium na báze mozgového - srdečného extraktu.
Použité kmene mykobaktérií boli odobrané zo zbierky DSM (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig). Inkubujú sa vo vlhkej komore pri teplote 37 °C.
Hodnoty MIK boli odpočítané po 2 až 4 dňoch, keď sa kontrola bez preparátu zakalí vplyvom rastu. Hodnota MIK sa def!n;? ako najnižšia koncentrácia preparátu, ktorá celkom inhibuje makroskopický viditeľný rast.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené zistené hodnoty MIK.
Tabuľka
Hodnoty MIK pre Mycobacterium smegmatis
Kmeň DSM 43061 DSM 43078
Inokulum 2.20E+04 4.20E+04
[/ml]
Pr. č.
14 4 4
17 4 4
Izoniazid 4 2
Streptomycín 4 4
Stanovenie MIK s Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae kmeň PI 1428 sa kultivuje za aeróbnych podmienok v PPLO-médiu, ku ktorému bolo pridané 1 % glukózy, 2,5 % kvasničného extraktu, 20 % konského séra (donor horse sérum) a 0,002 fenoiovej červenej. Stanovenie MIK sa vykonáva s prihliadnutím k metóde radovej mikrodilúcie v kvapalnom médiu, popísanej Laakom a kolektívom (E. A. ter Laak, A. Pijpers, J. H. Noordergraaf, E. Schoevers, J. H. M. Verheiden: Comparison of Methods for in vitro Testing of Susceptibility of Porcine Mycoplasma Species to Antimicrobial Agents; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 35, 228 - 233 (1991)). V okamihu začínajúcej premeny sfarbenia média kontroly, neobsahujúceho preparát, z červeného na žlté, sa pridá 10 % objemových Almarovej modrej. Inkubácia pokračuje pri teplote 37 °C po dobu asi 10 hodín a MIK sá definuje ako hodnota, pri ktorej zostane médium s najnižšou koncentráciou preparátu nezmenené modré.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Tabuľka
Príklad č. MIK (pg/ml)
13 8
14 8
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vykazujú pri nepatrnej toxicite široké antibakteriálne spektrum, špeciálne proti grampozitívnym baktériám ako i mykobaktériám, Haemopniius influenzae, anaeróbnym zárodkom a proti rýchlo rastúcim mykobaktériám. Tieto vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v humánnej a veterinárnej medicíne.
Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu voči baktériám a baktériám podobným mikroorganizmom, ako sú mykoplazmy. Sú preto obzvlášť vhodné pre profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré sú týmito pôvodcami vyvolané.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo z jednej alebo niekoľkých týchto účinných látok podľa predloženého vynálezu pozostávajú. Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob výroby takýchto farmaceutických prostriedkov.
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať prípadne s jednou alebo viacerými nosnými látkami tiež v mikroenkapsulovanej forme.
Terapeuticky účinné zlúčeniny by mali byť obsiahnuté vo vyššie uvedených farmaceutických prípravkoch výhodne v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, obzvlášť asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež veterinárnej medicíne ako výhodné kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov aplikovať účinné látky podľa predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky podľa predloženého vynálezu výhodne v množstve asi 1 až asi 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu za účelom rozšírenia spektra účinku a kvôli zvýšeniu účinku kombinovať tiež s inými antibiotikami.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Zmesi, používané ako pohyblivá fáza pre chromatografiu
I dichlórmetán : metylalkohol
II toluén : etylacetát
III acetonitril: voda
IV etylacetát
V petroléter: etylacetát
IV dichlórmetán : metylalkohol: NH3 (aq)
VII dichlórmetán : metylalkohol
Zoznam používaných skratiek:
Z benzyloxykarbonyl
Boe terc.-butyloxykarbonyl
DMF dimetylformamid
Ph fenyl
Me metyl
THF tetrahydrofurán
CDI karbonyldiimidazol
DCE dichlóretán
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
Hydrochlorid 5-bróm-2-izokyanáto-pyridínu
Br
N
NCO x HCI
K miešanému roztoku 100 g (0,58 mól) 2-amino-5-brómpyridínu v 400 ml
1,2-dichlóretánu sa prikvapká za teploty varu 78,0 ml (0,64 mól) trichlóretylesteru kyseliny chlórmravčej. Po prídavku sa reakčná zmes varí po dobu 2 hodiny pod spätným chladičom a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou, dobre sa premyje 100 ml
1,2-dichlóretánu a za vysokého vákua sa usuší nad hydroxidom sodným. Získa sa takto 98,3 g (72 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky.
T.t.: 248 - 254 °C (rozklad)
Rf = 0,23 (etylacetát)
MS (El) m/z = 198 (M)+.
Príklad II (5R)-3-(5-bróm-pyridín-2-yl)-5-butyryloxy-metyl- oxazolidín-2-ón
Br
CH.
'3
O
Suspenzia 2,17 g (25 mmól) bromidu lítneho a 5,46 g (25 mmól) tributylfosfínoxidu v 73 ml xylénu sa varí po dobu jednu hodinu na odlučovači vody, načo sa za teploty varu prikvapká zmes 58,5 ml (0,42 mól) trietylamínu a
66,6 g (0,42 mól) (R)-glycidylbutyrátu. Súčasne sa v priebehu 20 minút pridá po častiach zlúčenina z príkladu I. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte po dobu jednu hodinu k varu pod spätným chladičom, načo sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Po chromatografii zvyšku na 1 kg silikagelu (toluén/etylacetát = 95 : 5) sa získa 37,9 g (26 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej kvapaliny.
Rf = 0,43 (toluén/etylacetát = 4:1)
MS (FAB) m/z = 343 (M+H)+ ’H-NMR (250 MHz, D6-DMSO): 5 = 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3CH2); 1,5 (m,
2H, CH3CH2CH2CO); 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, CH3CH2CH2CO); 3,91 (dd, J = 7 Hz,
Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,36 (m, 2H, CH20); 4,97 (m, 1H, H-5); 8,08 (d, J = 1 Ηζ,·2Η, Pyridyl H-3,4); S,50 (d, J = 1 Hz, pyridyl H-6).
Príklad III (5R)-3-(3-brómpyridín-2-yl)-5-hydroxymetyl-oxazolidín-2-ón
Br
OH
Roztok 19,6 g (57,3 mmól) zlúčeniny z príkladu I v 125 ml bezvodého metylalkoholu sa zmieša so 185 mg (0,57 mmól) uhličitanu cézneho a reakčná zmes sa mieša po dobu 5 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa rozmieša s 30 ml dietyléteru. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 25 ml vody a 5 ml dietyléteru a za vysokého vákua sa vysuší. Získa sa takto 10,73 g (69 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlej kryštalickej látky.
Rf = 0,09 (toluén/etylacetát = 4:1)
MS (DCI, NH3) m/z = 273 (M+H)+ 'H-NMR (200 MHz, CD-OD) δ = 3,68 (d, J = 5,9 Hz, 1 H, CH2O); 3,87 (dd, J =
4, 9 Hz, 1H, CH2O); 4,06 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,92 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H, Pyridyl H3); S, 12 (d, J - 10 Hz, 1H, Pyridyl H-4); S,40 (d, J - 1,5 Hz, 1H, Pyridyl H-6).
Príklad IV
Azid kyseliny 5-(2-pyridyl)-tiofén-2-karboxylovej
g (97,46 mmól) kyseliny 5-(2-pyridyl)-tiofén-2- karboxylovej sa rozpustí v 200 ml acetónu, zmieša sa s 15,94 ml (115 mmól) trietylamínu a ochladí sa na teplotu 0 °C. K takto získanému reakčnému roztoku sa pomaly prikvapká za miešania roztok 14,85 ml (115 mmól) izobutylesteru kyseliny chlórmravčej v 88 ml acetónu, načo sa po jednej hodine pri teplote 0 °C prikvapká roztok 9,5 g (146 mmól) azidu sodného v 44 ml vody. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote 0 °C a nechá sa zahriať na teplotu miestnosti. Táto zmes sa potom vleje do ľadovej vody a odsaje sa a v tejto forme sa použije pre ďalšiu reakciu.
Výťažok: 21 g vodou zvlhčeného prášku.
Príklad V
5-(2-pyridyl)-butyloxykarbonylamino-tíofén
O g zlúčeniny z príkladu IV sa po častiach vnesie do 400 ml vriaceho nbutylalkoholu. Po skončení vývoja plynu sa reakčná zmes mieša ešte po dobu 15 minút za varu pod spätným chladičom, načo sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa. Získaný zvyšok sa rozmieša v dietylétere, odsaje sa a pri teplote 50 °C sa usuší v teplovzdušnej sušiarni.
Výťažok: 18,8 g (75 % teórie) ]H-NMR (200 MHz, D -DMSO): 6 = 10,8 (s, 1H)) 8,45 (d,
D
J = 5 Hz, 1H); 7,68 - 7 , 85 (m, 2H) 7,5 (d, J = 5 Hz,
1H) ; 7,1 - 7,2 (m, 1H) ,' 6,57 (d, J = 5 Hz, 1H) ,’ 4,14 (t,
J = 7 Hz, 2H) ,* 1,62 (q, J = 7Hz, 2H),‘ 1,39 (h, J = 7 Hz, 2H) 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).
Príklad VI (5R)-3-[5-(2-pyridyl)-tién-2-yl]-5-hydroxymetyl-oxazolidín-2-ón ο
18,8 g (68 mmól) zlúčeniny z príkladu V sa rozpustí v 190 ml absolútneho tetrahydrofuránu, zmieša sa s 10 mg 1,10- pentatrolín-hydrátu a zmes sa ochladí na teplotu -70 °C. Teraz sa pomaly prikvapká asi 27 ml 2,5 N roztoku n-butyllítia v hexáne až do zmeny sfarbenia na červené, načo sa prikvapká 9,6 ml (68 mmól) (R)-glycidylbutyrátu. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti, zmieša sa s nasýteným roztokom chloridu amónneho, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa. Získaný zvyšok sa rozmieša s dietyléterom a odsaje sa.
Výťažok: 15,3 g (81,5 % teórie)
Rf = 0,06 (CH2CI2/CH3OH = 100 : 3)
T.t.: 191 °C ’H-NMR (200 MHz, D6-DMS0): δ = 8,45 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,7 - 7,9 (m, 2H);
7,6 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,15 - 7,25 (m, 1H); 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 4,77 - 4,9 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 10 Hz, 9 Hz, 1H); 3,86 (dd, J = 10 Hz,
Hz, 1H); 3,55 - 3,78 (m, 2H).
Analogicky ako je popísané v príkladoch I až VI sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
Tabuľka I
O
OH
Pr. A t ..t. (°C) Rf / rozp. (pomer) výťažok (% )
VII -θ^ rozkl. - 61
VIII 1S5 - 71
IX >> H,C 144 0,32, I (95:5) 7S
x ξί 132 79
XI 165 0,1, V (1:4) 45
Príklad XII (5R)-3-(5-brómpyridín-2-yl)-5-metánsulfonyloxy-metyl-xazolidín-2-ón
Miešaný roztok 10,5 g (38,44 mmól) zlúčeniny z príkladu III a 6,40 ml (46,14 mmól) trietylamínu v 36 ml bezvodého dichlórmetánu, ochladený na teplotu 0 °C, sa pomaly zmieša s 3,27 ml (42,28 mmól) chloridu kyseliny metánsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša po dobu 10 minút pri teplote v rozmedzí 0 až 5 °C, načo sa vmieša do 50 ml ľadovej vody. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 20 ml ľadovej vody a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozmieša s 50 ml dietyléteru, odsaje sa a za vysokého vákua sa vysuší. Získa sa takto 12,8 g (95 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kryštalickej látky. T.t.: 138 - 138,5 °C
Rf = 0,65 (dichlórmetán : metanol 95 : 5)
MS (DCI, NH3) m/z = 351 (M+H)+.
'H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ = 3,25 (s, 3H, OSO2CH3); 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,52 (m, 2H, CH .0), 5,02 (m, 1H, H-5); S,09 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,52 (s, 1H. Pyridyl H-6).
Príklad XIII (5R)-3-(5-brómpyridin-2-yl)-5-azido-metyl-oxazolidín-2-ón
N
Miešaný roztok 12,5 g (35,6 mmól) zlúčeniny z príkladu XII v 48 ml bezvodého dimetylformamidu sa zmieša s 3,01 g (46,28 mmól) azidu sodného a reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hodiny pri teplote 70 °C. Potom sa nechá reakčná zmes ochladiť na teplotu miestnosti a vmieša sa do 100 ml ľadovej vody. Vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 50 ml vody a 20 ml petroléteru a na vzduchu sa usuší. Získa sa takto 10,1 g (95 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlej kryštalickej látky.
T.t.: 64 - 67 °C
Rf = 0,63 (toluén/etylacetát = 2:3)
MS (DCI, NH3) m/z = 298 (M+H)+.
'H-NMR (250 MHz, D6-DMS0) δ = 3,73 (m, 2H, CH-,Ν,); 3,S7 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = S, S Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 8,OS (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,51 (s, 1H, Pyridyl H-6).
Príklad XIV
Hydrochlorid (5R)-3-(5-brómpyridín-2-yl)-5-aminometyl-oxazolidín-2-ónu
NH2 x HCI
Miešaný roztok 10,1 g (33,9 mmól) zlúčeniny z príkladu XII v 16,5 ml 1,2dimetoxyetánu sa zahreje na teplotu 50 °C, prikvapká sa pomaly 4,68 ml (4,70 mmól) trimetylfosforitanu (vývófplynu) a po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte po dobu 2 hodiny pri teplote 90 °C. Teraz sa prikvapká 6,6 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa ešte po dobu 2 hodiny pri teplote 90 C. Reakčná zmes sa potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti, vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa dvakrát 10.ml 1,2-dimetoxyetánu a usuší sa za vysokého vákua nad hydroxidom sodným. Získa sa takto 8,9 g (85 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.
T.t.: 260 - 262 °C
Rf = 0,53 (acetonitril/voda = 4:1)
MS (El) m/z = 271 (M)+ lH-NMR (250 MHz, D6-DMS0) δ = 3,28 (m, 2H, CH,NH;); 3,93 (dd, J = 7, 9 Hz, IH, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9, 9 Hz, ÍH, H-4 cis); 5,00 (m, 1H. H-5); 8,05 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,5 (m, 3H, NH,, Pyridyl H-6).
Príklad XV (5S)-3-(5-brómpyridín-2-yl)-5-[(terc.-butyloxy)karbonyl]aminometyl-oxazolidín-2ón
Suspenduje sa 4,7 g (15 mmól) zlúčeniny z príkladu XIV v 100 ml dichlórmetánu, načo sa pridá 2,2 ml (16 mmól) trietylamínu, pričom vznikne roztok. Tento sa ochladí na»4eplotu 0 °C a pridá sa 3,5 g (16 mmól) Bocanhydridu tak, aby teplota neprestúpila 5 °C. Zmes sa mieša potom cez noc pri teplote miestnosti, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahusti sa. Získa sa takto 5,4 g (97 % teórie) produktu vo forme bielej pevnej látky.
T.t.: 184 °C
Rf = 0,30 (petroléter/etylacetát = 0,30).
Príklad XVI (5S)-3-(5-[3-pyridyl]-pyridín-2-yl)-5-[(terc.-butoxy)karbonyl]-aminometyloxazolidín-2-ón
N
O
O
Pod argónovou atmosférou sa predloží 5,2 g (14,24 mmól) zlúčeniny z príkladu XV a 2,81 g dietyl-(3-pyridyl)-bóranu v 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Potom sa pridá roztok 0,5 g (0,43 mmól) (PPh3)4Pd v 90 ml tetrahydrofuránu a 4,9 ml (9,83 mmól) 2 M roztoku uhličitanu sodného, načo sa vsádzka nechá miešať po dobu 5 dní za varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa pridá 10 g kremeliny a zahustí sa. Získaný zvyšok sa nanesie na stĺpec naplnený silikagelom a eluuje sa etylesterom kyseliny octovej. Získajú sa takto 4 g (76 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: 163 °C
Rf = 0,36 (dichlórmetán/metylaTRohol = 100:5)
Príklad XVII
Trihydrochlorid (5S)-3-5-[3-pyridyl]-pyridín-2-yl)-5-aminometyl-oxazolidín-2-ónu
x 3 HCI
3,8 g (10,3 mmól) zlúčeniny z príkladu XVI sa suspenduje v 25 ml dioxanu, pridá sa 32,1 ml 4 M roztoku kyseliny chlorovod’kc.'ej v dioxane a reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí, získaný zvyšok sa rozmieša s dietyléterom, pevná látka sa odsaje cez fritu a premyje sa dietyléterom. Potom sa za vysokého vákua usuší, pričom sa získa 3,7 g (95 teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: > 250 °C
MS (El): 271 (M+), 172 ’H-NMR (200 MHz, DMS0-d6): δ = 9,35 (sb, 1H); 8,93 (m, 3H); 8,6 (breit, 3H); 8,42 (dd, J = 9, J = 3, 1H); 8,24 (d, J = 9, 1H); 8,11 (dd, J = 7,5, J = 6,5, 1H); 6,7 - 5,3 (breit, 2H); 5,06 (m, 1H); 4,38 (tr, J = 10, 1H); 4,03 (dd, J = 10, J = 7,5, 1H); 3,29 (m, 2H).
Analogicky ako je popísané v príkladoch XII až XVII sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke II:
Tabuľka II
A—N
O
NH2xHCI
Pr. A 1.1. (°C) Rf / rozp. (pomer) výťažok (% )
XVIII CFX - - 95
XIX * - 94
XX - - 94
XXI V=N h3c 0,21, III (9:1) 75
XXII ξί 272 rozkl. 0,13, III (9:1) 61
XXIII -N, 1 1 80 0,12, II (4:1) 87
Analogicky ako je popísané v príkladoch I až VI sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke III:
Tabuľka III
O
V-OH
Pr. A 1.1. (°C) Rr, 1 .(rozkl.) výťažok (% )
XXIV N=/ AB 172 0.65 (Í00:l) 94
XXV — ο-£Λ s 177 0,62 (100:1) 92
XXVI h3c— N BB\ S 217 - 85
XXVII y°- -o- 206 - 99
XXVIII z—N r f UB 210 rozkl. - 76
XXIX ζΚ 112 rozkl. 94
XXX h3co/ n- N=N 201 rozkl. - 80
XXXI h3co- s - 99
XXXII c 186 rozkl. 0.16 (í 00:5) 67
Zlúčeniny, uvedené v tabuľke IV, sa vyrobia analogicky ako je popísané v príklade XIV a izolujú sa ako voľné bázy po vodnom spracovaní.
Tabuľka IV
A-N O
NH,
Pr. A t.t;. (°C) Rf rozp. (pomer) výťažok (%)
ΧΧΧΊΙΙ - - 70
XXXIV - - 46
XXXV 168 rozkl. 0,1,1 (100:5) 83
XXXVI - - 91
XXXVII - 0,15,1 (100:1) 64
XXXVIII - 0,42, I* (10:1) 47
XXXIX XXL 132 0.25, I* (10:1) 64
XL h3co— ....... ~N = N S - - 32
XLI - - 53
XLII ry^y- N ==-7 N =-7 0,08, I (10:1) 56
* + 0,1 % NH, H,0
Výrobné príklady
Príklad 1 (5R)-3-[5-(2-pyridyl)tién-2-yl]-5-etyloxykarbonyl-aminometyl-oxazolidín-2-ón
O
O
348 mg (1 mmól) zlúčeniny z príkladu XXVIII sa zmieša s 2 ml metylénchloridu a 0,33 ml (2,4 mmól) trietylamínu, takto získaná reakčná zmes sa ochladí na teplote 0 °C a zmieša sa s 115 pl (1,2 mmól) etylesteru kyseliny chlórmravčej. Potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu miestnosti, zahusti sa a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi metylénchloridu a metylalkoholu (100 : 2).
Výťažok: 170 mg (49 % teórie)
T.t.: 187 °C (rozklad)
Rf= 0,48(1, 10: 5)
MS(EI): 348 (M+H)+(100 %).
Analogicky ako je popísané v príklade 1, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1:
Tabuľka 1
O
U
A—N O
R1
Pr. A R1 t.t.(°C) Rľ, rozp. (pomer) výťažok (%)
2 \=N S -CO-CH2C1 250 rozkl. 0,34, [ (100:5) 8
5 CHY \^och3 0 174 rozkl. OJI, I (100:5) 15
4 0 \IIzCH3 s II 0 177 rozkl. 45
5 CHX YNH’ 0 170 rozkl. 0,1, I (100:5) 60
6 \ (f~\ v/ s YCFl 0 211 rozkl. 0,45, I (100:5) 60
7 CKX >TF 0 155 rozkl. 0,27, 1 (100:5) 84
8 y=nvs H 1 Y “ 0 141 0,45,1 (10:1) 90
9 \ ít ®~ N '>--C A Y=y s Y0CH· 0 183 rozkl. 0,14. I (100:5) 84
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Pr. A R1 1.1. (°Q Rr· rozp. (pomer) výťažok (%)
10 y^. 0 187 rozkl. 27
11 •CM?- x 0 203 rozkl. 19
12 -CM?- H 1 s. Νχ Y CH’ 0 192 . rozkl. 0.45,1 (10:1) 3S
13 \/O‘^ZS CH. ľ 0 165 rozkl·. 27
14 0 187 rozkl. 6
15 CZ/ ζΖ·'- II 0 159 0,24,1 (100:5) 38
16 o-x x 0 253 rozkl. 0,34.1 (100:5) 8
17 o-x Y’'·'“' 0 164 0.31.1 (100:5) 34
18 /~~λ N=/ S x 0 179 rozkl. 0,3,1 (100:5) 21
19 /~Λ N=/ Y1'». 0 205 rozkl. 0,4, l (10:1) 25
Tabuľka 1 (pokračovanie)
. Pr. A R1 t.t.(°Q Rf. rozp. (pomer) výťažok (%)
20 N=/ Y°— 0 194 rozkl. 0.58, I (10:1) 35
2! λ N . Y· 0 194 rozkl. 11
22 „,=XX H 1 k X Y CH> 0 161 0,42, I (9:1) 33
23 Y s H γχ 0 145 0,41, I (9:1) 74
24 Y^Yy H 1 \ .x Y “· o 107 0,26, 1 (9:1) 4S
25 ‘XI \^OCH3 0 121 0.40,1 (95:5) 49
26 CHY'X^X x 2HCI Y0CH· 0 125 0,24.1 (95:5) 56
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Pr. A R1 t.t.· (°Q Rr· razp. {pomer) výťažok (%)
27 Y°'CH, 0 184 0,5. I (100:5) 71
28 Y-cH, 0 184 0,48, I (100:5) 75
29 N=/ b Y°'C«, 0 187 0,ó3, 1 (10:1) 49
30 0 F~\\ YNH; 0 242 rozkl. 0,52, I (10:1) 72
31 °~(Z/~X YN 0 242 rozkl. 0,45, I (10:1) 77
32 h:c —\—^Ύ. ' \=J s YNHí 0 254 rozkl. 0,27, I (10:1) 49
33 H 1 Y CH’ 0 224 rozkl. 0,59, I (10:1) 86
34 H 1 \ Y- Y CH’ 0 223 rozkl. 0,63, 1 (10:1) 87 ·
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Pr. A R1 t.t.(°Q Rr, rozp. (pomer) i výťažok (%)
35 Y°'CH, 0 177 rozkl. 2S
36 YNHi 0 47
37 N=/ S Y°^ 0 178 75
38 γΥ3 0 218 rozkl. 0,5, I (10:1) 74
39 ΊΓΡ 0 188 rozkl. 0,4S, i (10:1) 36
40 ΥΗλ YCFl 0 >210 rozkl. 0,49; I (10:1) 28
41 YY Y°'CH’ 0 140 0.6.1 (20:1) 49
42 >°-OY YN 0 204 rozkl. 0.2, I (20:1) 65
43 —CMX Y°'CH, 0 175 0.57, 1 (10:1) 29
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Pr. Λ R1 t.tYQ Kr. rozp. (pomer) výťažok (%)
44 Y°'ch3 0 134 . rozkl. 0,34. 1 (100:5) 60
45 CKK YNH; 0 233 rozkl. 84
46 2HC1· Y°'CH, 0 258 rozkl. 99
47 Y°'CH, 0 182 0,39, 1 (10:1) 54
48 Y“\_ Ζ_λΝ=/^5 YNH: 0 135 rozkl. 0,67, I (100:5) 16
49 h3co— N=N S Y%H, 0 155 0,25, I (20:1) 12
50 «.«>— Y0-, 0 173 0,45, l (20:1) 11
51 \γΝΗ2 0 205 rozkl. 0,1,1 (100:1) 30
52 /~A N=/ N=y Y0-, 0 211 rozkl. 30
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Pr. A R' t.tfC) Rf. rozp. (pomer) výťažok (%)
53 \_=y N=y Y“-, 0 I87 rozkl. 0.28. I. (10:1) 31
54 -CO-NH; 189 0.38. I. (10:1) 24
55 -co-nh2 218 0.42, I, (10:1) 33
56 -co-nh2 152 0,36, I, (10:1) 7
57 fi—K—/-\_ N=V X=N -CO2-C(CH-)3 163 0.36, I (100:5) 76
58 - . N Y°'cHj 0 0,38, 11 (1:1) 36
59 Β,γγ- N Y“'», 0 131 31
Analogicky ako je popísané v príklade XVI, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2:
Tabuľka 2
O
Pr. A R1 1.1. (°C) R,·, rozp. (pomer) výťažok (% )
60 //—\ Y%„, 0 0,1 1, I (10:1) 6S
61* Y°'CH; 0 0,33, I (10:1) 35
62* N—' Y'C„3 0 0,33, I (10:1) 56
63* CH;— N=i/ Y°'CH= 0 165 0.28, I (10:1) ' 49
64* N=s/ N=s/ Y°'cHl 0 198 0,38, I (10:1) 50
* Zlúčeniny 61 až 64 sa pripravia analogicky ako je popísané v príklade XVI zo o*.
zodpovedajúcich trimetylcínatých zlúčenín.
Príklad 65
Hydrochlorid (5S)-3-[5-(4-pyridyl)-pyridín-2-yl]-3- (metoxykarbonylaminometyl)2-oxazolidínu
K roztoku 500 mg (1,6 mmól) zlúčeniny z príkladu 61 v 60 ml dioxanu sa pridá 2,04 ml (8,16 mmól) 4 N kyseliny chlorovodíkovej v dioxane a potom 20ú ml dietyléteru. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa dietyléterom a za vysokého vákua sa usuší.
Výťažok: 0,555 g (90 % teórie) lH-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.9-9.2 (m.3H), 845-8.55 (m.3H), 8.30 (bt, 1H, NH), 8.20 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45 (m, 2H).
Analogicky ako je popísané v príklade 65, sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 3:
Tabuľka 3
x HCI
-Pr. A R1 t.t. (°C) výťažok (% )
66 CH3- O -o V 0 '°εΗ, 239°C. rozkl. 93 %
67 Λ /~V- ΊΓ '°''CHÍ 227°C. 87 %
N =z/ N=A 0 rozkl.
68 CHr N—\ O . N=- __ \ / N=-J 0 'O'CH; 207°C, rozkl. 70 %

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heteroaryl-oxazolidinóny všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená zvyšok vzorca -D-R2, -CO-R3 alebo -CO-NR4R3, pričom
    D znamená skupinu CO2 alebo SO2,
    R2 znamená fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami,
    R3 znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou a
    R4 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami a
    A znamená cez uhlíkový atóm priamo viazaný šesťčlenný aromatický heterocyklus s aspoň jedným dusíkovým atómom alebo cez uhlíkový atóm priamo viazaný, šesťčlenný bicyklický alebo tricyklický aromatický zvyšok s aspoň jedným dusík obsahujúcim kruhom, alebo B-karbolín-3ylový zvyšok alebo cez šesťčlenný kruh priamo viazaný imidazolinylový zvyšok, alebo cez uhlíkový atóm priamo viazaný päťčlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže mať anelovaný benzénový alebo naftylový kruh, pričom všetky cyklóny sú prípadne substituované až trikrát rovnako alebo rôzne karboxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio- alebo acylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvet.i.-.ôu alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR^R7, pričom
    R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s prípadne ďalším heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý môže byť prípadne sám, tiež cez ďalší dusíkový atóm, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo s cyklóny pripadne substituované skupinou vzorca -NR^’R7', pričom
    RW sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R8 a R? a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo sú cyklény prípadne substituované alkenyl - fenylovou skupinou s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, fenylovou skupinou alebo päťčlenným alebo šesťčlenným, nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktoré samotné sú prípadne substituované skupinou vzorca -CO-NR8R9, -NR1 °R11, -NR12S(O)2-R13, R14R15.SO2- alebo R16-S(O)a-, pričom a znamená číslo 0, 1 alebo 2,
    R8, R9, R12, R14 a R15 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
    R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R6 a R7 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
    R13a R16 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo ktoré sú samotné prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované karboxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio- alebo acylovou skupinou so vzu/ az 6 uhlíkovými atómami, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá s^Qiotná môže byť substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR^R^, pričom
    R17a r18 majú význam uvedený vyššie pre R2 a R 7 a sú s himi rovnaké alebo rôzne a/alebo sú cyklény prípadne substituované zvyškom vzorca (CH2)n
    V v ktorom n znamená číslo 0, 1 alebo 2 a ich stereoizoméry, zmesi stereoizomérov a soli.
  2. 2. Heteroaryl-oxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 znamená zvyšok vzorca -D-R2, -CO-R2 alebo -CO-NR4R5, pričom
    D znamená skupinu CO2 alebo SO2,
    R2 znamená fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,
    R2 znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou a
    R4 a r5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
    A znamená cez uhlíkový atóm viazanú cinolinylovú skupHľ, pteridinylovú skupinu, akridinylovú skupinu, chinazolinylovú, chinoxalinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyridazinylovú skupinu, alebo cez uhlíkový atóm priamo viazanú pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu alebo furazanylovú skupinu alebo rovnako cez uhlíkový atóm päťčlenného kruhu priamo viazanú indolylovú skupinu, benzo[b]tienylovú skupinu, nafto[2,3-b]tienylovú skupinu, benzo[b]tiazolylovú skupinu, benzo[b]furanylovú skupinu alebo benzo[b]imidazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované až trikrát rovnako alebo rôzne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo fc. .-y levou skupinou, pyrimidylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR^R?, pričom r6 a R? sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cýklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich stereoizoméry, zmesi stereoizomérov a soli.
  3. 3. Heteroaryl-oxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 znamená zvyšok vzorca -D-R2, -CO-R3 alebo -CO-NR4R5, pričom
    D znamená skupinu CO2 alebo SO2,
    R2 znamená fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
    R3 znamená trifluórmetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou a
    R4 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
    A znamená tienylovú, pyridylovú alebo chinolylovú skupinu, ktoré sú substituované až dvakrát rovnako alebo rôzne atómom chlóru alebo brómu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, pyridazinylovou skupinou, pyrimidylovou alebo pyridylovou skupinou, ktoré samotné môžu byť substituované alkylovou, alkoxylovou alebo acylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca-NR3r7, pričom pričom r6 a R? sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenCTalkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a ich stereoizoméry, zmesi stereoizomérov a soli.
  4. 4. Zlúčeniny všeobecného vzorca V,
    O *
    \^OSO2R19 (V) v ktorom má A vyššie uvedený význam a r19 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, . a ich stereoizoméry, zmesi stereoizomérov a soli.
    s
  5. 5. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, (VI) v ktorom má A vyššie uvedený význam a ich stereoizoméry, zmesi stereoizomérov a soli.
  6. 6. Spôsob výroby heteroaryl-oxazolidinónov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II
    Ο v ktorom má A vyššie uvedený význam so zlúčeninami všeobecného vzorca III
    R1-E (III), v ktorom má R^ vyššie uvedený význam a
    E znamená atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkyltioskupinu, alkoxyskupinu alebo oxyalkoxykarbonylovú skupinu so vždy áž 5 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy, prípadne sa tieto zlúčeniny prevedú na svoje soli, prípadne sa zo svojich solí uvoľnia a prípadne sa pomocou bežných metód rozdelia na stereoizoméry.
  7. 7. Heteroaryl-oxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I na potláčanie chorôb.
  8. 8. Použitie heteroaryl-oxazolidinónov podľa nároku 1 všeobecného vzorca I na výrobu liekov.
  9. 9. Lieky obsahujúce heteroaryl-oxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I. '
SK157-97A 1996-02-06 1997-02-05 Heteroaryl-oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances SK15797A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19604224 1996-02-06
DE19649095A DE19649095A1 (de) 1996-02-06 1996-11-27 Neue Heteroaryl-Oxazolidinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15797A3 true SK15797A3 (en) 1997-10-08

Family

ID=26022660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK157-97A SK15797A3 (en) 1996-02-06 1997-02-05 Heteroaryl-oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5922708A (sk)
EP (1) EP0789026A1 (sk)
JP (1) JPH101480A (sk)
AU (1) AU1251797A (sk)
BG (1) BG101194A (sk)
BR (1) BR9700903A (sk)
CA (1) CA2196859A1 (sk)
CZ (1) CZ34197A3 (sk)
EE (1) EE9700044A (sk)
HR (1) HRP970049A2 (sk)
HU (1) HUP9700328A3 (sk)
ID (1) ID15880A (sk)
IL (1) IL120124A0 (sk)
MX (1) MX9700885A (sk)
NO (1) NO970512L (sk)
NZ (1) NZ314178A (sk)
PL (1) PL318278A1 (sk)
SG (1) SG60040A1 (sk)
SK (1) SK15797A3 (sk)
TR (1) TR199700090A2 (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU9001598A (en) * 1997-09-11 1999-03-29 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd Thiourea derivatives
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
WO1999037630A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
BR9910971A (pt) 1998-06-05 2001-02-13 Astrazeneca Ab Composto, processos para a preparação de um composto e para produzir um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, e, composição farmacêutica
BR0012742A (pt) * 1999-07-28 2002-06-11 Upjohn Co Oxazolidinonas e seus usos como antibiótico
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100731469B1 (ko) * 2000-06-05 2007-06-21 동아제약주식회사 피리딘 고리를 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의제조방법
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US8324398B2 (en) * 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
AR045690A1 (es) * 2003-06-03 2005-11-09 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos biaril heterociclicos y metodos para preparar y utilizar los mismos
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
WO2005061468A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US8399660B2 (en) * 2005-06-08 2013-03-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
JP5214096B2 (ja) * 2005-06-17 2013-06-19 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 新規なビピリジン誘導体
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
EP1934208B1 (de) 2005-10-04 2011-03-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
US7649007B2 (en) * 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
TW200815428A (en) 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
US7652018B2 (en) * 2006-08-15 2010-01-26 Wyeth Llc Imidazolidin-2-one derivatives useful as PR modulators
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US20100234390A1 (en) * 2007-06-22 2010-09-16 Simi Pushpan Novel compound and their use
CN103289038B (zh) * 2013-06-14 2014-10-01 四川大学 星型噁唑烷潜固化剂及其制备方法和用途
WO2018170664A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5032605A (en) * 1987-10-09 1991-07-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5130316A (en) * 1988-07-29 1992-07-14 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazlidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ATE112773T1 (de) 1988-09-15 1994-10-15 Upjohn Co 5-indolinyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one, 3-(substituierte kondensierte)phenyl-5-beta amidomethyloxazolidin-2-one und 3-(nitrogen- substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolid n-2-one.
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
JP2669579B2 (ja) 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
EP0610265B1 (en) * 1991-11-01 1996-12-27 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (sk) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
DE4425613A1 (de) 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
DE19514313A1 (de) * 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
AU1251797A (en) 1997-08-14
HUP9700328A3 (en) 1998-09-28
JPH101480A (ja) 1998-01-06
TR199700090A2 (tr) 1997-08-21
CZ34197A3 (en) 1997-08-13
SG60040A1 (en) 1999-02-22
HU9700328D0 (en) 1997-03-28
ID15880A (id) 1997-08-14
NO970512L (no) 1997-08-07
CA2196859A1 (en) 1997-08-07
EP0789026A1 (de) 1997-08-13
BG101194A (en) 1998-04-30
HRP970049A2 (en) 1998-04-30
NZ314178A (en) 1998-12-23
IL120124A0 (en) 1997-06-10
HUP9700328A2 (hu) 1998-08-28
BR9700903A (pt) 1998-08-18
US5922708A (en) 1999-07-13
MX9700885A (es) 1998-04-30
EE9700044A (et) 1997-08-15
PL318278A1 (en) 1997-08-18
NO970512D0 (no) 1997-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15797A3 (en) Heteroaryl-oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances
US5792765A (en) Substituted oxazolidinones
MXPA97000885A (es) Nuevas heteroariloxazolidinonas
MXPA97000886A (en) New oxazolidinones sustitui
US5869659A (en) Heteroatom-containing cyclopentanopyridyl-oxazolidinones
US5698574A (en) 5-membered heteroaryl-oxazolidinones
KR100854211B1 (ko) 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
US5529998A (en) Benzoxazolyl- and benzothiazolyloxazolidinones
KR101422432B1 (ko) 항균성 피페리딘 유도체
SK5997A3 (en) Pyrido-anellated thienyl- and furanyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same
JPH0841057A (ja) ベンゾフラニル−およびベンゾチエニルオキサゾリジノン類
HRP950408A2 (en) 6-membered n-heteroaryloxazolidinones
SK5897A3 (en) 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same
KR20010031953A (ko) 옥사졸리디논 유도체 및 제약 조성물
DE19649095A1 (de) Neue Heteroaryl-Oxazolidinone
US6828317B2 (en) Antimicrobial thiadiazinone derivatives and their application for treatment of bacterial infections
KR100856745B1 (ko) 헤테로 고리 및 헤테로아로마틱 고리가 치환 또는 융합된피리딘을 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법
MXPA97000388A (en) Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate