SK15572003A3

SK15572003A3 - Benzylaminopyrimidínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK15572003A3
Application number: SK1557-2003A
Authority: SK
Inventors: Gerhard Grundler; Peter Zimmermann; Vittoria Chiesa; Stefan Postius; Guido Hanauer; Wolfgang Opferkuch
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 2001-05-18
Filing date: 2002-05-14
Publication date: 2004-06-08
Also published as: US20040152714A1; CZ20033473A3; US6818642B2; PL364090A1; EE200300563A; JP2004529970A; CA2447676A1; WO2002094832A1; AR035966A1; HUP0400733A2; EP1395594A1; HUP0400733A3

Description

Benzylaminopyrimidíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka benzylaminopyrimidínov vhodných na použitie vo farmaceutickom priemysle ako účinných látok na výrobu liekov na potlačenie Helicobacter baktérie.

Doterajší stav techniky

V medzinárodnej patentovej prihláške WO 96/16656 sa opisujú zlúčeniny všeobecného vzorca A-X-R, v ktorých A môže byť kondenzovaný imidazolylový radikál a R môže byť nearomatický uhľovodíkový radikál. V európskej patentovej prihláške EP 632040 sa opisujú ďalšie kondenzované imidazoly, ktoré majú ako substituent B 5- alebo 6-členný kondenzovaný alebo nekondenzovaný nesubstituovaný heterocyklus. Medzinárodná patentová prihláška WO 98/28299 opisuje imidazopyridazíny pripojené cez špecifický mostík v polohe 4 na pyridínový kruh substituovaný v polohe 2. Medzinárodná patentová prihláška WO 99/61439 opisuje pyridylmetylaminopyrimidíny substituované špecificky v polohe 4. Medzinárodná patentová prihláška WO 01/34573 a WO 01/34578 opisuje zlúčeniny obsahujúce najmä, na jednej strane S-substituované tiofenoly s benzimidazol-2-yltiometylovým radikálom v polohe 3 a na strane druhej S- alebo O-substituované tiofenoly a pyridíntioly alebo fenoly a pyridinoly, prípadne s /V-heterocyklylmetylovým radikálom v polohe 3. Všetky zlúčeniny špecifikované vo vyššie uvedených dokumentoch sú vhodné na potlačenie Helicobacter baktérie.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú benzylaminopyrimidíny všeobecného vzorca I

-2 Ο)

R5 _R6

R2

4-X-B-R7

R1 kde

R1 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R2 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R3 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R4 je vodík alebo 1-4C-alkyl,

R5 je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, úplne alebo prevažne fluórom substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluórmetyl alebo halogén,

R6 je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, úplne alebo prevažne fluórom substituovaný 1-4C-alkoxy alebo halogén,

R7 je a cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je substituovaný nitroskupinou a R9 a R10 a je vybraný zo skupiny zahrnujúcej imidazol, imidazopyridazín a imidazopyridín,

A je 1-7C-alkylén,

B je väzba alebo 1-7C-alkylén,

X je O (kyslík), N-1-4C-alkyl, N H alebo S(O)_n a

Y je CH alebo CR8, kde

R8 je hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, úplne alebo prevažne fluórom substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluórmetyl alebo halogén,

R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, halogén, nitroskupina, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1 -4C-alkylkarbonyloxy-1 -4C-alkyl,

R10 je vodík, 1-4C-alkyl alebo nitroskupina, a n je 0, 1 alebo 2, a ich soli.

-31 -4C-alkyl je alkylový radikál s nerozvetveným, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka. Príkladmi sú butylový, izobutylový, sek-butylový, ŕerc-butylový, cyklobutylový, propylový, izopropylový, cyklopropylový, cyklopropylmetylový, etylový a metylový radikál.

Halogénom v zmysle tohto vynálezu je bróm, chlór a fluór.

1-4C-alkoxy je radikál, ktorý okrem atómu kyslíka obsahuje jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylových radikálov. Príkladmi sú napríklad cyklopropylmetoxy, metoxy a etoxyradikály.

1-4C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, znamená

1- 4C-alkoxy, ktorý má všetky alebo viac ako polovicu vodíkových atómov nahradených atómami fluóru. Príklady zahrnujú 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy, perfluóretoxy, 1,2,2-trifluóretoxy a najmä 1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, trifluórmetoxy a najmä difluórmetoxyradikály.

1-7C-Alkylén znamená nerozvetvené alebo rozvetvené 1-7C-alkylénové radikály, napríklad metylénový (-CH₂-), etylénový (-CH₂-CH₂-), trimetylénový (-CH₂-CH₂-CH₂-), tetrametylénový (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), 1,2-dimetyletylénový [-CH(CH₃)-CH(CH₃)-], 1,1-dimetyletylénový [-C(CH₃)₂-CH₂-j, 2,2-dimetyletylénový [-CH₂-C(CH₃)₂-j, izopropylidénový [-C(CH₃)₂-], 1-metyletylénový [-CH(CH₃)-CH₂-], pentametylénový (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), hexametylénový (-CH₂-CH₂-CH₂CH₂-CH₂-CH₂-) a heptametylénový (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) radikál.

Hydroxy-1-4C-alkyl znamená vyššie uvedené 1-4C-alkylové radikály substituované hydroxylovou skupinou. Príklady, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú

2- hydroxyetylový a 3-hydroxypropylový radikál a najmä hydroxymetylový radikál.

1-4C-Alkylkarbonyloxy-radikály obsahujú okrem atómu kyslíka jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkylkarbonylových radikálov. Príkladom môže byť acetoxyradikál [CH₃CO-O-].

1-4C-Alkylkarbonyloxy-1-4C-alkyl znamená jeden z vyššie uvedených 1-4Calkylových radikálov, ktoré sú substituované jedným z vyššie uvedených 1-4C-alkylkarbonyloxy-radikálov. Príkladom je acetoxymetyl [CH₃CO-O-CH₂-] radikál.

Ako príklady radikálov R7 môžeme uviesť 2-metyl-5-nitroimidazol-1-ylový radikál, 2-metyl-4-nitroimidazol-1-ylový radikál, 5-bróm-2-metyl-4-nitroimidazol-1ylový radikál, 4-nitroimidazol-1-ylový radikál, 2-metyl-4,5-dinitroimidazol-1-ylový

-4radikál, 2,4-dinitroimidazol-1-ylový radikál, 2-hydroxymetyl-5-nitroimidazol-1-ylový radikál, 2-acetoxymetyl-5-nitroimidazol-1-ylový radikál, 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridín8-ylový radikál, 2-metyl-3-nitroimidazo[1,2-a]pyridín-8-ylový radikál, 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridín-6-ylový, 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-7-ylový radikál a 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylový radikál.

Vhodnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú všetky adičné soli s kyselinami alebo všetky soli so zásadami. Konkrétne môžu byť vyrobené farmakologicky prijateľné solí anorganických a organických kyselín a zásad, ktoré sa bežne používajú vo farmácii. Vhodnými sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné adičné soli s kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou D-glukónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou 2-(4-hydroxy-benzoyl)benzoovou, kyselinou maslovou, kyselinou sulfosalicylovou, kyselinou maleínovou, kyselinou laurovou, kyselinou jablčnou, kyselinou fumárovou, kyselinou jantárovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou vínnou, kyselinou embónovou, kyselinou steárovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou 3-hydroxy-2-naftoovou, pričom tieto kyseliny sa použijú pri príprave solí - v závislosti od toho, či ide o kyselinu jednosýtnu alebo viacsýtnu a v závislosti od toho, aká soľ je požadovaná v ekvimolovom kvantitatívnom pomere alebo v nejakom inom pomere.

Na druhej strane soli so zásadami sú tiež vhodné. Príklady solí so zásadami, ktoré môžu byť uvedené zahrnujú soli s alkalickým kovom (lítium, sodík, draslík) alebo soli s vápnikom, hliníkom, horčíkom, titánom, amóniom, meglumínom alebo guanidíniom, pričom príprava solí tu uvedených sa uskutočňuje použitím zásad v ekvimolových pomeroch alebo v pomeroch, ktoré sú odlišné od ekvimolových pomerov.

Farmakologicky neprijateľné soli, ktoré sa môžu získať napríklad ako produkty procesu počas prípravy zlúčenín pouia vynálezu v priemyselnom meradle, sa konvertujú na farmakologicky prijateľné soli spôsobmi, ktoré sú odborníkovi v danej oblasti techniky známe.

Podľa odborných znalostí môžu zlúčeniny podľa vynálezu, ako aj ich soli, obsahovať, napríklad keď sa izolujú v kryštalickej forme, rôzne množstvá

-5rozpúšťadiel. Do rámca tohto vynálezu sú preto zahrnuté všetky solváty a najmä všetky hydráty zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj všetky solváty a najmä všetky hydráty solí zlúčenín všeobecného vzorca I.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I kde

R1 je vodík, 1-4C-alkyl alebo halogén,

R2 je vodík, 1 -4C-aIkyl alebo halogén,

R3 je vodík, 1-4C-alkyl alebo halogén,

R4 je vodík alebo 1-4C-alkyl,

R7 je cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je substituovaný nitroskupinou a R9 a R10 a je vybraný zo skupiny zahrnujúcej imidazol, imidazopyridazín a imidazopyridín,

A je 1-7C-alkylén,

B je väzba alebo 1-7C-alkylén,

X je O (kyslík), N-1-4C-alkyl, NH alebo S(O)_n a

Y je CH alebo CR8, kde

R9 je vodík, 1-4C-alkyl, halogén, nitroskupina, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy-1-4C-alkyl,

R10 je vodík, 1-4C-alkyl alebo nitroskupina, a n je 0,1 alebo 2, a ich soli, pod podmienkou, že sú vylúčené tie zlúčeniny, kde X je S(O)_n ak súčasne B je väzba a A je 1-C-alkylén a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidín-4-yl a -X-B-R7 sú navzájom v polohe 3 (meŕa-poloha).

Zvlášť výhodné vybrané zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde

-6R1 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R2 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R3 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R4 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,

A je 1-7C-alky!én,

B je väzba alebo 1-7C-alkylén,

X je O (kyslík), a

Y je CH alebo CR8, kde

R9 je vodík, 1 -4C-alkyl, halogén, nitroskupina, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1 -4C-alkylkarbonyloxy-1-4C-alkyl, a

R10 je vodík, 1-4C-alkyl alebo nitroskupina, a ich soli.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú zasluhujú pozornosť, sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R2 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R3 je vodík alebo halogén,

R4 je vodík alebo 1-4C-alkyl,

R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,

-7R7 je cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je substituovaný nitroskupinou a R9 a R10 a je vybraný zo skupiny zahrnujúcej imidazol a imidazopyridazín,

A je metylén,

B je väzba alebo 1-4C-alkylén,

X je O (kyslík), NH alebo S(O)_n a

Y je CH alebo CR8, kde

R8 je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, úplne alebo prevažne fluórom substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluórmetyl alebo halogén,

R9 je vodík,

R10je vodík, n je 0, a ich soli.

Vybrané zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré si zasluhujú pozornosť, sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je vodík, 1-4C-alkyl alebo halogén,

R2 je vodík, 1-4C-alkyl alebo halogén,

R3 je vodík alebo halogén,

R4 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,

R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,

R7 je cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je substituovaný nitroskupinou a R9 a R10 a je vybraný zo skupiny zahrnujúcej imidazol a imidazopyridazín,

A je metylén,

B je väzba alebo 1-4C-alkylén,

X je O (kyslík), NH alebo S(O)_n a

Y je CH alebo CR8, kde

R9 je vodík,

-8R10je vodík, n je 0, a ich soli, pod podmienkou, že vylúčené sú tie zlúčeniny, v ktorých X je S(O)_n ak súčasne B je väzba a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidín-4-yl a -X-B-R7 sú navzájom v polohe 3 (meŕa-poloha).

Zvlášť výhodné vybrané zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, ktoré si zasluhujú pozornosť sú tie, kde R1 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R2 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R3 je vodík alebo halogén,

R4 je vodík alebo 1-4C-alkyl,

R6 je vodík, 1-4C-aikyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,

A je metylén,

B je väzba alebo 1-4C-alkylén,

X je O (kyslík), a

Y je CH alebo CR8, kde

R9 je vodík, a

R10 je vodík, a ich soli.

Jedno uskutočnenie zlúčenín zasluhujúcich si pozornosť (uskutočnenie a) sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých B je väzba a R7 je imidazopyridazínový radikál substituovaný nitroskupinou a radikálmi R9 a R10.

Vybrané zlúčeniny z uskutočnenia a sú tie zlúčeniny, v ktorých X je O (kyslík) alebo NH.

-9Ďalšie uskutočnenie zlúčenín zasluhujúcich si pozornosť (uskutočnenie b) sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých B je etylénový radikál a R7 je imidazolový radikál substituovaný nitroskupinou a radikálmi R9 a R10.

Zlúčeniny podľa vynálezu zasluhujúce si zvláštnu pozornosť sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 je vodík alebo metyl,

R2 je vodík alebo metyl,

R3 je vodík alebo chlór,

R4 je vodík alebo metyl,

R5 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, úplne alebo prevažne fluórom substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluórmetyl alebo halogén,

R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,

R7 je 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylový radikál alebo 2-metyl-5-nitroimidazol-1ylový radikál,

A je metylén,

B je väzba alebo 1-2C-alkylén,

X je O (kyslík), NH alebo S, a

Y je CH, a ich soli.

Vybrané zlúčeniny podľa vynálezu zasluhujúce si zvláštnu pozornosť sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 je vodík alebo metyl,

R2 je vodík alebo metyl,

R3 je vodík alebo chlór,

R4 je vodík alebo metyl,

R6 je vodík, 1-4C-aIkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,

A je metylén,

B je väzba alebo 1-2C-alkylén,

- 10X je O (kyslík), NH alebo S, a

Y je CH, a ich soli, pod podmienkou, že sú vylúčené tie zlúčeniny, v ktorých X je S ak súčasne B je väzba a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidín-4-yl a -X-B-R7 sú navzájom v polohe 3 (meŕa-polohe).

Zvlášť pozoruhodné vybrané zlúčeniny podľa vynálezu zasluhujúce si pozornosť sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je vodík alebo metyl,

R2 je vodík alebo metyl,

R3 je vodík alebo chlór,

R4 je vodík alebo metyl,

R5 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-aikoxy, úplne alebo prevažne fluórom substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluórmetyl alebo halogén,

R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,

A je metylén,

B je väzba alebo 1-2C-alkylén,

X je O (kyslík), a

Y je CH, a ich soli.

Výhodné zlúčeniny z uskutočnenia a sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

R5

B-R7

R2

R1 kde

R1 je vodík alebo metyl,

-11 R2 je vodík alebo metyl,

R3 je vodík alebo chlór,

R4 je vodík alebo metyl,

R5 je vodík, hydroxyl, metyl, metoxy, etoxy, cyklopropylmetoxy, izobutoxy, trifluórmetoxy, difluórmetoxy, trifluórmetyl alebo chlór,

R6 je vodík, metyl, metoxy alebo chlór,

R7 je 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylový radikál,

A je metylén,

B je väzba,

X je O (kyslík), NH alebo S, a

Y je CH, a ich soli.

Výhodné zlúčeniny z uskutočnenia b sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, kde

R1 je vodík alebo metyl,

R2 je vodík alebo metyl,

R3 je vodík alebo chlór,

R4 je vodík alebo metyl,

R6 je vodík, metyl, metoxy alebo chlór,

R7 je 2-metyl-5-nitroimidazo-1 -ylový radikál,

A je metylén,

B je etylén,

X je O (kyslík), NH alebo S, a

Y je CH, a ich soli.

Zvlášť výhodné zlúčeniny z uskutočnenia a sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorých R1 je metyl,

R2 je metyl,

R3 je chlór,

- 12 R4 je vodík,

R5 je vodík,

R6 je vodík,

R7 je 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylový radikál,

A je metylén,

B je väzba,

X je O (kyslík), a

Y je CH, a ich soli.

Zvlášť výhodné zlúčeniny z uskutočnenia b sú zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorých R1 je metyl,

R2 je metyl,

R3 je chlór,

R4 je vodík,

R5 je vodík,

R6 je vodík,

R7 je 2-metyl-5-nitroimidazo-1-ylový radikál,

A je metylén,

B je etylén,

X je O (kyslík), a

Y je CH, a ich soli.

Jeden aspekt v súlade s vynálezom a zasluhujúci zvláštnu pozornosť zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca I charakterizovaných všeobecným vzorcom ľ*

-13kde

R1 je vodík, 1-4C-alkyl alebo halogén,

R2 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R3 je vodík alebo halogén,

R4 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,

R6 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,

A je metylén,

Y je CH alebo CR8, kde

R8 je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, úplne alebo prevažne fluórom substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluórmetyl alebo halogén, a ich soli.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca ľ* zasluhujúce pozornosť sú tie, v ktorých R1 je vodík alebo metyl,

R2 je vodík alebo metyl,

R3 je vodík alebo chlór,

R4 je vodík alebo metyl,

R5 je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, úplne alebo prevažne fluórom substituovaný 1-4C-alkoxy alebo halogén,

R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,

A je metylén, a

Y je CH, a ich soli.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca ľ* zasluhujúce zvláštnu pozornosť sú tie, v ktorých R1 je metyl,

R2 je metyl,

R3 je chlór,

R4 je vodík,

- 14R5 je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, úplne alebo prevažne fluórom substituovaný 1-4C-alkoxy alebo halogén,

R6 je vodík alebo 1-4C-alkoxy,

A je metylén, a

Y je CH, a ich soli.

Vybrané zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I** zasluhujúce pozornosť sú tie, v ktorých R1 je metyl,

R2 je metyl,

R3 je chlór,

R4 je vodík,

R5 je vodík, hydroxyl, metyl, metoxy, etoxy, izobutoxy (2-metyl-1-propoxy), cyklopropylmetoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, difluórmetoxy, fluór, chlór alebo bróm,

R6 je vodík alebo metoxy,

A je metylén, a

Y je CH, a ich soli.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca ľ*, ktoré môžu byť uvedené ako príklady sú:

(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[2-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín, (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[4-metoxy-2-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín, (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-etoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín, (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[5-bróm-3-metoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín, (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[5-chlór-3-metoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín, (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3,4-dimetoxy-5-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6yloxy)benzyl]amín,

- 15(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[2-fluór-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyljamín, (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-fluór-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyljamín, (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-metyl-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín, (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3,5-dimetoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6yloxy)benzyl]amín, (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín, (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-(2-metylpropoxy)-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín, (5-chlór-2_>6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-hydroxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6yloxy)benzyl]amín, (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[4-hydroxy-3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín, a soli týchto zlúčenín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu byť syntetizované rôznymi postupmi. V princípe sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu pripraviť obvyklým spôsobom reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III (v ktorých L je odštiepiteľná skupina, napríklad atóm halogénu, najmä chlóru, alebo mesyloxyskupina).

R5 _ R6

R2

R1

XH (II)

L-B-R7 (III)

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa uskutočňuje napríklad spôsobmi, ako sú opísané v príkladoch v časti

- 16Príklady uskutočnenia vynálezu, výhodne v inertných bezvodých rozpúšťadlách (ako je napríklad dimetylformamid) v prítomnosti organickej alebo výhodne anorganickej pomocnej bázy (ako je napríklad uhličitan draselný).

Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú známe alebo sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými v príkladoch nižšie v odstavci “Východiskové zlúčeniny” alebo analogicky z príslušných známych zlúčenín obvyklým spôsobom použitím známych procesných krokov.

Príklady, ktoré sú uvedené nižšie vynález neobmedzujú. Zlúčeniny podľa vynálezu a východiskové zlúčeniny sa môžu pripraviť spôsobmi analogickými tým, ktoré sú opísané v príkladoch. Skratka t. t. znamená teplotu topenia, kone. znamená “koncentrovaný”, h znamená hodinu(ny), a min znamená minútu(ty). Zlúčeniny nazvané ako konečné produkty a soli týchto zlúčenín sú zvlášť výhodné nárokované zlúčeniny podľa vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Konečné produkty

Príklad 1 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín

8,0 g (30 mmol) 4-[(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]fenolu, 6,0 g (30 mmol) 6-chlór-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 20,7 g (150 mmol) uhličitanu draselného v 150 ml bezvodého dimetylformamidu sa zahrieva na teplotu 80 °C za energického miešania počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes vloží do vody (1 I) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 500 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (500 ml), vysušia nad síranom sodným a skoncentrujú sa. Béžový tuhý (12,5 g) zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (mobilná fáza: toluén/acetón = 2:1). Frakcie s Rf = 0,4 sa spoja a skoncentrujú. Zvyšok sa suspenduje v 100 ml metanolu a suspenzia sa mieša 30 minút. Nasleduje filtrácia, ktorá sa zopakuje. Po vysušení vo vákuovej sušiacej skrini pri

-17teplote 40 °C, sa izoluje 7,8 g (61 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme takmer bieleho prášku. Teplota topenia 203 °C.

Príklad 2

5-Chlór-2,6-dimetyl-4-[4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzylamino]pyrimidín-1-ium metánsulfonát

1,0 g (2,30 mmol) (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[4-(3-nitroimidazo-[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amínu (z príkladu 1) sa rozpustí v 90 ml vriaceho acetónu a pridá sa 230 mg (2,36 mmol) 90%-nej kyseliny metánsulfónovej. Po pomalom ochladení na teplotu miestnosti sa zmes mieša pri teplote 4 °C 30 minút. Po filtrácii, premytí zrazeniny studeným acetónom a sušení pri teplote 40 °C vo vákuovej sušiacej skrini sa izoluje 0,88 g (73 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebného kryštalizátu. Teplota topenia 208 °C.

Príklad 3 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyljamín

Spôsobom analogickým k príkladu 1, reaguje 7,9 g (30 mmol) 3-[(5-chlór-2,6dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl}fenolu (z príkladu B2), 6,08 g (30 mmol) 6-chlór-3nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 20,9 g (150 mmol) uhličitanu draselného v 125 ml dimetylformamidu. Po chromatografii na silikagéli (mobilná fáza: gradient toluén/dioxán 5:1 až 2:1) a kryštalizácii zo zmesi metylénchlorid/metanol a extrakcii za miešania z diizopropyléteru, sa izoluje 10,95 g (85 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlobéžovej tuhej látky. Teplota topenia 222 až 223 °C.

Príklad 4 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-metoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín

- 18Spôsobom analogickým k príkladu 1, reaguje 1,25 g (4,25 mmol) 4-[(5-chlór2,6-dimetyl-pyrimidín-4-ylamino)metyl]-2-metoxyfenolu (z príkladu B3), 0,86 g (4,25 mmol) 6-chlór-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 3,0 g (21,25 mmol) uhličitanu draselného v 25 ml dimetylformamidu. Po chromatografii na silikagéli (mobilná fáza: gradient toluén/dioxán 5:1 až 2:1) a kryštalizácii zo zmesi metylénchlorid/metanol, za izoluje 1,24 g (64 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlobéžovej tuhej látky. Teplota topenia 229 až 232 °C.

Príklad 5 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[4-metoxy-3-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín

Spôsobom analogickým k príkladu 1, reaguje 1,5 g (5,1 mmol) 5-[(5-chlór2,6-dimetyl-pyrimidín-4-ylamino)metyl]-2-metoxyfenolu (z príkladu B4), 1,03 g (5,1 mmol) 6-chlór-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 3,56 g (25,5 mmol) uhličitanu draselného v 25 ml dimetylformamidu. Po kryštalizácii surového produktu z izopropanolu, sa izoluje 1,68 g (72 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlobéžovej tuhej látky. Teplota topenia 273 až 274 °C.

Príklad 6 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-cyklopropylmetoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín

Spôsobom analogickým k príkladu 1, reaguje 540 mg (1,6 mmol) 4-[(5-chlór2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyi]-2-cyklopropylmetoxyfenolu (z príkladu B5), 321 mg (1,6 mmol) 6-chlór-3-nit;OÍmidazo[1,2-b]pyridazínu a 450 mg (3,2 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml dimetylformamidu. Po kryštalizácii surového produktu z metanolu, sa izoluje 620 mg (78 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlobéžovej tuhej látky. Teplota topenia 178 až 180 °C.

Príklad 7

-19[3-Cyklopropylmetoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]-(2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amín

Spôsobom analogickým k príkladu 1, reaguje 1,5 g (4,7 mmol) 2-cyklopropylmetoxy-4-[(2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]fenolu (z príkladu B6), 840 mg (4,2 mmol) 6-chlór-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 3,2 g (23,5 mmol) uhličitanu draselného v 25 ml dimetylformamidu. Po chromatografii na silikagéli (mobilná fáza: toluén/dioxán/amoniak = 2:1:0,05) a následnej kryštalizácii z metanolu, sa izoluje 420 mg (20 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlobéžovej tuhej látky. Teplota topenia 113 až 118 °C.

Príklad 8 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-(1,1-difluórmetoxy)-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín

Spôsobom analogickým k príkladu 1, reaguje 2,0 g (6 mmol) 4-[(5-chlór-2,6dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-2-(1,1-difluórmetoxy)fenolu (z príkladu B7), 1,22 g (6 mmol) 6-chlór-3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazínu a 4,2 g (30 mmol) uhličitanu draselného v 30 ml dimetylformamidu. Po kryštalizácii z metanolu, sa izoluje 1,97 g (67 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlobéžovej tuhej látky. Teplota topenia 191 až 193,5 °C.

Spôsobom analogickým k spôsobom opísaným vo vyššie uvedených príkladoch sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

Príklad 9 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-metyl-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín (teplota topenia: 183 až 185 °C)

Príklad 10 (5-ChÍór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-fluór-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyljamín (teplota topenia: 193 až 196 °C)

-20Príklad 11 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[2-fluór-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyljamín (teplota topenia 147 až 149 °C)

Príklad 12 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)-3(2,2,2-trifluóretoxy)benzyl]amín (teplota topenia 185 až 188 °C)

Príklad 13 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[3-metoxy-5-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6yloxy)benzyl]amín (teplota topenia 198 až 199 °C)

Príklad 14

3-[(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-5-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín6-yloxy)fenol (teplota topenia 263 °C)

Príklad 15 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[2-fluór-5-(3-nÍtroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyljamín (teplota topenia 166 až 167 °C)

Príklad 16 [3-Bróm-5-metoxy-4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl](5-chlór-2,6dimetylpyrimidín-4-yl)amín (teplota topenia 230 až 234 °C)

Príklad 17 (5-Chlór-pyrimidín-4-yl)-[4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín

0,18 g (3,6 mmol) 6-chlór-3-nitro-imidazo[1,2b]pyridazínu sa pridalo do roztoku 0,85 g (3,6 mmol) 4-[(5-chlór-pyrimidín-4-ylamino)metyl]fenolu (z príkladu A14) a 2,5 g (18 mmol) uhličitanu draselného v 10 ml suchého A/,/\/-dimetylformamidu a reakčná zmes sa miešala pri teplote 80 °C 3 hodiny. Teplota zmesi sa ponechá upraviť na teplotu miestnosti a zmes sa vloží do vody (100 ml). Zrazenina

-21 sa odfiltruje a čistí pomocou silikagélovej chromatografie (toluén/dioxán = 2:1) za vzniku 1,1 g (76 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme béžového prášku s teplotou topenia 185 °C.

Príklad 18 (5-Chlór-2,6-dimetyl-pyrimidín-4-yl)-[4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)-5hydroxybenzyljamín

0,14 g (1,0 mmol) dimedónu a katalytické množstvo tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (12 mg) sa pridalo do roztoku 0,48 g (1,0 mmol) [3-alyloxy-4-(3-nitroÍmidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyľJ-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amínu (z príkladu A15) v 15 ml suchého toluénu. Reakčná zmes sa refluxovala pod dusíkom v priebehu 1 hodiny a potom sa ochladla na teplotu miestnosti. Roztok sa nalial do vody (100 ml), extrahoval sa etylacetátom (4 x 100 ml) a spojené organické vrstvy sa sušili so síranom horečnatým a potom sa skoncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizoval z petroléteru za vzniku 0,44 g (50 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme béžového prášku s teplotou topenia >114 °C.

Východiskové zlúčeniny

Príklad A1

Hydrochlorid (4-benzyloxybenzyl)(5-chlór-2,6-dimetyIpyrimidín-4-yl)amínu

Roztok 73,4 g (0,465 mol) 4-amino-5-chlór-2,6-dimetylpyrimidínu v 370 ml bezvodého W-metylpyrolidónu sa po kvapkách počas 45 minút pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti pridal k suspenzii 19,5 g (0,49 mol) hydridu sodného (60% suspenzia v tekutom parafíne) v 80 ml bezvodého /V-metylpyrolidónu. Zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa ochladila na 4 °C. Potom sa po kvapkách za energického miešania pridal roztok 111,0 g (0,465 mol)

4-benzyloxybenzylchloridu v bezvodom /V-metylpyrolidóne, takom rýchlosťou, aby vnútorná teplota nevystúpila nad 5 °C (okolo 1 hodiny). Potom sa zmes zahrievala na teplotu miestnosti s miešaním 1 hodinu. Roztok sa potom nalial do 4 I vody a

-22extrahoval sa s etylacetátom (3 x 1 I). Spojené organické extrakty sa premyli vodou (2 I), vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa. Olej (180 g), ktorý vznikol sa rozpustil v 400 ml izopropanolu a zmiešal po kvapkách za miešania so 100 ml nasýteného éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa pridal ďalší etylacetát a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu, aby sa dokončilo vyzrážanie hydrochloridu. Zrazenina sa potom odfiltrovala odsatím, premyla etylacetátom (500 ml) a sušila sa vo vákuovej sušiacej skrini pri teplote 40 °C. Izolovalo sa 114,8 g (63 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako béžovej tuhej látky. Teplota topenia 227 °C.

Príklad A2 (3-Benzyloxybenzyl)-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amín

Analogickým spôsobom ako je opísaný v príklade A1, reagovalo 19,3 g (0,12 mol) 4-amino-5-chlór-2,6-dimetylpyrimidínu, 28,3 g (0,12 mol) 3-benzyloxy-benzylchloridu a 5,2 g (0,13 mol) hydridu sodného (60% suspenzia v tekutom parafíne) v celkovom množstve 170 ml /\/-metylpyrolidónu. Po chromatografii na silikagéli (mobilná fáza: toluén/dioxán = 20:1) sa izolovala v nadpise uvedená zlúčenina ako amorfná tuhá látka. Výťažok: 23,8 g (56 % teórie). ¹H NMR spektrum (CDCb, δ ppm): 7,4 - 7,1 (m, 6H), 7,0 - 6,8 (m, 3H), 5,56 (tb, NH), 5,05 (s, 2H), 4,67 (d, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

Príklad A3 (4-Benzyloxy-3-metoxybenzyl)-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amín

Analogickým spôsobom ako je opísaný v príklade A1, reagovalo 3,67 g (22,8 mmol) 4-amino-5-chlór-2,6-dimetylpyrimidinu, 6,0 g (22,8 mmol) 4-benzyloxy-3metoxybenzylchloridu a 0,91 g (23 mmol) hydridu sodného (60% suspenzia v tekutom parafíne) v celkovom množstve 190 ml /V-metylpyrolidónu. Po chromatografii na silikagéli (mobilná fáza: toluén/dioxán = 10:1) a kryštalizácii z petroléteru sa izolovala v nadpise uvedená zlúčenina ako svetlobéžová tuhá látka. Výťažok: 3,42 g (39 % teórie). Teplota topenia 101 až 105 °C.

-23Príklad A4 (3-Benzyloxy-4-metoxybenzyl)-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amín

Analogickým postupom ako je opísaný v príklade A1, reagovalo 6,11 g (38 mmol) 4-amino-5-chlór-2,6-dimetylpyrimidínu, 10,5 g (40 mmol) 3-benzyloxy-4metoxybenzylchloridu a 1,52 g (38 mmol) hydridu sodného (60% suspenzia v tekutom parafíne) v celkovom množstve 225 ml /V-metylpyrolidénu. Po chromatografii na silikagéli (mobilná fáza: toluén/dioxán = 10:1) a kryštalizácii z petroléteru sa izolovala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme svetlobéžovej tuhej látky. Výťažok: 5,2 g (36 % teórie). Teplota topenia 111 až 117 °C.

Príklad A5 (4-Benzyloxy-3-cyklopropylmetoxybenzyl)-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amín

Suspenzia 3,0 g (19 mmol) 4-amino-5-chlór-2,6-dimetylpyrimidínu a 2,4 g (20,9 mmol) ŕerc-butoxidu draselného v 15 ml terc-butanolu sa miešala pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou 2 hodiny a potom sa zahriala na teplotu 60 °C. Potom sa po kvapkách pridal roztok 5,75 g (19 mmol) 4-benzyloxy-3-cyklopropylmetoxybenzylchloridu v 15 ml toluénu a zmes sa miešala pri 60 °C 1 hodinu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes vložila do vody (100 ml) a extrahovala sa etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa potom premyli postupne 2N kyselinou octovou (2 x 30 ml), vodou (30 ml) a roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa. Po kryštalizácii zvyšku z diizopropyléteru sa izolovalo 5,8 g (72 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlobéžovej tuhej látky. Teplota topenia 137 až 138 °C.

Príklad A6 [4-Benzyloxy-3-(1,1-difluórmetoxy)benzyl]-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amín

Analogickým spôsobom ak je opísaný v príklade A5, reagovalo 3,6 g (22,7 mmol) 4-amino-5-chlór-2,6-dimetylpyrimidínu, 2,8 g (25 mmol) ŕerc-butoxidu draselného a 6,8 g (22,7 mmol) 4-benzyloxy-3-(1,1-difluórmetoxy)benzylchloridu v

-2415 ml terc-butanolu a 15 ml toluénu za vzniku produktu. Po chromatografii na silikagéli (mobilná fáza: toluén/dioxán = 5:1) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme viskózneho bezfarebného oleja. ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ ppm): 7,5 - 7,3 (m, 5H), 7,19 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,58 (t, 1H, J = 80 Hz), 5,58 (tb, NH), 5,13 (s, 2H), 4,63 (d, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

Spôsobom analogickým k príkladu A5 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

Príklad A7 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)-(4-metoxy-3-metylbenzyl)amín (teplota topenia 85 až 88 °C)

Príklad A8 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)(3-fluór-4-metoxybenzyl)amín (teplota topenia 125 až 126 °C)

Príklad A9 [4-Benzyloxy-3-(2,2,2-trifluóretoxy)benzyl]-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amín (teplota topenia 82 až 84 °C)

Príklad A10 [4-Benzyloxy-3-bróm-5-metoxybenzyl]-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amín ¹H-NMR (CDCI₃, δ ppm): 7,55 - 7,5 (m, 2H), 7,4 - 7,3 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,59 (t, NH), 5,01 (s, 2H), 4,62 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

Príklad A11 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)-(3,5-dimetoxybenzyl)amín ¹H-NMR (CDCI₃, δ ppm): 6,5 (m, 2H), 6,38 (m, 1H), 5,55 (t, NH), 4,65 (d, 2H), 3,80 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

Príklad A12 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)-(2-fluór-4-metoxybenzyl)amín

-25¹H-NMR (CDCb, δ ppm): 7,3 (t, 1H), 67 - 6,5 (m, 2H), 5,58 (t, NH), 4,68 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).

Príklad A13 (5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)-(2-fluór-5-metoxybenzyl)amín ¹H-NMR (CDCb, δ ppm): 7,1 - 6,9 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 5,6 (t, NH), 4,72 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).

Príklad A14

4-[(5-Chlór-pyrimidín-4-ylamino)metyl]fenol

Na roztok 0,8 g (2,4 mmol) (4-benzyloxy-benzyl)-(5-chlór-pyrimidín-4-yl)amínu (z príkladu B10) v suchom metanole (20 ml) sa pôsobilo 2,2 ml (24,2 mmol) cyklohexadiénu, 40 pl (50 mmol) HCI a katalytickým množstvom paládia na uhlí (79 mg). Reakčná zmes sa refluxovala 4 hodiny, potom sa roztok ochladil na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (toluén/dioxán = 1:1 + 0,5% amoniak) za vzniku 0,9 g (61 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme béžového prášku s teplotou topenia 190 °C až 191 °C.

Príklad A15 [3-Alyloxy-4-(3-nitro-imidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)-benzyl]-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)-amín

2,7 g (8,5 mmol) 2-alyloxy-4-[(5-chlór-2₎6-dimetyl-pyrimidín-4-ylamino)-metyl]fenolu (z príkladu B11), 1,7 g (8,5 mmol) 6-chlór-3-nitro-imidazo[1,2b]pyridazínu a 5,9 g (42,5 mmol) uhličitanu draselného sa suspendovalo v suchom Λ/,/V-dimetylformamide (85 ml) a teplota sa udržiavala na 80 °C. Po miešaní 2 hodiny sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a vložila do vody (800 ml). Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu za vzniku 4,1 g (97 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme béžového prášku s teplotou topenia 135 °C až 138 °C.

Príklad B1

-264-[(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]fenol

112 g (0,286 mol) hydrochloridu (4-benzyloxybenzyl)(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amínu (z príkladu A1) sa suspendovalo v etanole (1,1 I) a 12,5N kyseline chlorovodíkovej (1,1 I) a suspenzia sa zahrievala do refluxu 1 hodinu. Žltý roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a zmiešal s ľadovou vodou (4 I). pH roztoku sa potom upravilo na 8 použitím 10N roztoku hydroxidu sodného a roztok sa ďalej extrahoval s etylacetátom (3 x 1 I). Spojené organické extrakty sa premyli vodou (1 I), vysušili sa nad síranom sodným a skoncentrovali sa na objem približne 100 ml. Zvyšok sa vložil do etylacetátu (100 ml) a diizopropyléteru (200 ml) a miešal pri teplote miestnosti 15 minút. Kryštály sa odfiltrovali a premyli zmesou diizopropyléter/etylacetát) (2:1). Sušenie vo vákuovej sušiacej skrini pri teplote 40 °C poskytlo 38,4 g (51 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlobéžovej tuhej látky. Teplota topenia 202 °C.

Príklad B2

3- [(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]fenol

Spôsobom analogickým k B1, reagovalo 23,5 g (66 mmol) (3-benzyloxybenzyl)-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amínu (z príkladu A2) s 240 ml 12,5N kyseliny chlorovodíkovej v 240 ml etanolu. Extrakcia s etylacetátom pri pH 8 poskytla, po koncentrácii, tuhý zvyšok, ktorý sa extrahoval za miešania do vody a potom sa sušil. Izolovalo sa 9,03 g (52 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme béžového kryštalizátu. Teplota topenia 194 až 197 °C.

Príklad B3

4- [(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-2-metoxyfenol

Spôsobom analogickým k príkladu B1, reagovalo 3,0 g (7,8 mmol) (4-benzyloxy-3-metoxybenzyl)-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amínu (z príkladu A3) s 30 ml 12,5N kyseliny chlorovodíkovej v 30 ml etanolu. Extrakcia s etylacetátom pri pH 8 poskytla, po koncentrácii, tuhý zvyšok, ktorý sa chromatografoval na silikagéli

-27(mobilná fáza: toluén/dioxán = 5:1). Kryštalizácia s toluénom poskytla 1,38 g (60 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme béžového kryštalizátu. Teplota topenia 179 až 181,5 °C.

Príklad B4

5-[(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-2-metoxyfenol

Analogickým spôsobom ako je opísaný v príklade B1, reagovalo 3,0 g (7,8 mmol) (3-benzyloxy-4-metoxybenzyl)-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amínu (z príkladu A4) s 30 ml 12,5N kyseliny chlorovodíkovej v 30 ml etanolu. Extrakcia s etylacetátom pri pH 8 poskytla, po koncentrácii, tuhý zvyšok, ktorý sa podrobil chromatografii na silikagéli (mobilná fáza: toluén/dioxán = 5:1). Kryštalizácia zo zmesi toluén/metanol poskytla 1,86 g (72%) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme béžového kryštalizátu. Teplota topenia 165 až 168 °C.

Príklad B5

4-[(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-2-cyklopropylmetoxyfenol

Roztok 2,0 g (4,7 mmol) (4-benzyloxy-3-cyklopropylmetoxybenzyl)-(5-chlór2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amínu (z príkladu A5) v 50 ml metanolu a 20 ml ľadovej kyseliny octovej sa zmiešal s 250 mg katalyzátora Pd na uhlíku (typ 38H, Johnson Matthey) a zmes sa hydrogenovala cirkuláciou s vodíkom, až kým sa nespotreboval približne 1 ekvivalent vodíka (okolo 190 ml). Po filtrácii na odstránenie katalyzátora sa roztok skoncentroval a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli (mobilná fáza: toluén/dioxán/amoniak = 2:1:0,05). Frakcie s Rf = 0,35 sa zozbierali a skoncentrovali. Po kryštalizácii z diizopropyléteru sa izolovalo 550 mg (35 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme béžového prášku. Teplota topenia 123 až 125 °C.

Príklad B6

2-Cyklopropylmetoxy-4-[(2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]fenol

-28Roztok 2,0 g (4,7 mmol) (4-benzyloxy-3-cyklopropylmetoxybenzyl)-(5-chlór2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amínu (z príkladu A5) v 50 ml metanolu a 20 ml ľadovej kyseliny octovej sa zmiešal s 250 mg katalyzátora Pd na uhlíku (typ 38H, Johnson Matthey) a zmes sa hydrogenovala cirkuláciou s vodíkom, až kým sa nespotrebovali približne 2 ekvivalenty vodíka (okolo 350 ml). Po filtrácii na odstránenie katalyzátora, sa roztok skoncentroval a zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli (mobilná fáza: toluén/dioxán/amoniak = 2:1:0,05). Frakcie s Rf = 0,15 sa zozbierali a skoncentrovali. Zvyšok (1,5 g) s nízkou rozpustnosťou, reagoval ďalej bez ďalšieho čistenia (pozri príklad 7).

Príklad B7

4-[(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-2-(1,1-difluórmetoxy)fenol

Spôsobom analogickým k príkladu B1, reagovalo 6,9 g (16,4 mmol) [4benzyloxy-3-(1,1-difluórmetoxy)benzyl]-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)amínu (z príkladu A6) so 70 ml 12,5N kyseliny chlorovodíkovej v 70 ml etanolu. Extrakcia s etylacetátom pri pH 8 poskytla, po koncentrácii, tuhý zvyšok. Extrakcia za miešania s petroléterom a sušenie poskytlo 2,2 g (41 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme béžového kryštalizátu. Teplota topenia 167 až 168 5 °C.

Analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade B1 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

Príklad B8

2-Bróm-4-[(5-chlór-2,6-dímetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-6-metoxyfenol (teplota topenia 191 až 194 °C)

Príklad B9

4-[(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)fenol (teplota topenia 165 až 168 °C)

Príklad B10 (4-Benzyloxy-benzyl)-(5-chlór-pyrimidín-4-yl)-amín

-292.1 g (19 mmol) ŕerc-butylátu draselného sa pridalo k suspenzii 2,2 g (17,2 mmol) 5-chlór-pyrimidín-4-ylamínu v ŕerc-butanole (50 ml) a teplota sa udržiavala na 60 °C. Po miešaní 1 hodinu, sa po kvapkách pridal roztok 4,1 g (17,2 mmol) 4benzyloxy-benzylchloridu v ŕerc-butanole (40 ml) a reakčná zmes sa miešala pri tejto teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a vložila sa do vody (300 ml). Zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa extrahoval s etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili so síranom horečnatým a skoncentrovali sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (toluén/dioxán = 6:1) za vzniku 2,0 g (37 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme béžového prášku s teplotou topenia 95 °C až 100 °C.

Príklad B11

2-Alyloxy-4-[(5-chlór-2,6-dimetyl-pyrimidín-4-ylamino)-metyl]-fenol

6.1 g (15 mmol) (3-alyloxy-4-benzyloxybenzyl)-(5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín4-yl)amínu (z príkladu C7) sa pridalo do roztoku koncentrovanej HCl (65 ml) a suchého etanolu (70 ml) a reakčná zmes sa refluxovala 2 hodiny. Potom sa zmes ochladila na teplotu miestnosti, vložila do vody (700 ml) a neutralizovala 6N NaOH. Po extrakcii s etylacetátom (4 x 500 ml) sa spojené organické vrstvy vysušili so síranom horečnatým a skoncentrovali sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli (toluén/dioxán = 20:1) a potom sa rekryštaiizoval zo zmesi etylacetát/diizopropyléter za vzniku 3,0 g (59 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 124 °C až 126 °C.

Príklad C1

4-[(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-2-metylfenol

7.2 ml 1M roztoku bromidu boritého (42 mmol) v dichlórmetáne sa pomaly po kvapkách pri teplote miestnosti pridalo do roztoku 2,05 g (7 mmol) (5-chlór-2,6dimetylpyrimidín-4-yl)(4-metoxy-3-metylbenzyl)amínu v 45 ml bezvodého dichlórmetánu. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín a potom sa ochladila na teplotu 4 °C. Potom sa pri tejto teplote pridalo po kvapkách celkom 30 ml metanolu.

-30Roztok sa potom miešal 10 minút a nakoniec sa skoncentroval. Po rekryštalizácii tuhého zvyšku z metanolu (65 ml), sa získalo 1,42 g (73 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebného kryštalizátu. Teplota topenia 153 °C (rozklad).

Analogickým spôsobom, ako je opísaný v príklade C1, sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:

Príklad C2

4-[(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-2-fluórfenol ¹H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 9,8 (sb, OH), 9,45 (t, NH), 7,2 - 6,8 (m, 3H), 4,65 (d, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

Príklad C3

4- [(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-3-fluórfenol (teplota topenia 118 až 120 °C)

Príklad C4

5- [(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]benzol-1,3-diol (teplota topenia 227 až 230 °C)

Príklad C5

3-[(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-5-metoxyfenol

Reakčný postup ako pre príklad C4, ale použitím len 1 ekvivalentu bromidu boritého. (Teplota topenia 194 až 198 °C)

Príklad C6

3-[(5-Chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-ylamino)metyl]-4-fluórfenol (teplota topenia 233 až 234 °C (rozklad))

Príklad C7 (3-Alyloxy-4-benzyloxy-benzyl)-(5-chlór-2,6-dimetyl-pyrimidín-4-yl)-amín

-31 Zmes 3,9 g (24 mmol) 5-chlór-2,6-dimetyI-pyrimidín-4-ylamínu, 7,2 g (24 mmol) 3-alyloxy-4-benzyloxy-benzylchloridu a 3,3 g (26,4 mmol) ŕerc-butylátu draselného v ŕerc-butanole (100 ml) sa miešala pri teplote 60 °C 90 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes vložila do vody (800 ml) a extrahovala s etylacetátom (3 x 400 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili so síranom horečnatým a skoncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa podrobil chromatografii na silikagéli (toluén/dioxán = 20:1) a potom sa rekryštal izoval z petroléteru za vzniku 9,8 g (78 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 94 °C až 96 °C.

Komerčné využitie

Výborná účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí proti Helicobacter baktérii umožňuje ich použitie v humánnej medicíne ako účinných zložiek na liečenie ochorení spôsobených baktériou Helicobacter.

Vynález preto ďalej poskytuje spôsob liečenia cicavcov, najmä človeka, ktorí ochoreli na ochorenie spôsobené baktériou Helicobacter. Spôsob zahrnuje podanie terapeuticky účinného a farmakologicky prípustného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich farmakologicky prijateľných solí postihnutému jedincovi.

Vynález ďalej poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmakologicky prijateľné soli na použitie na liečenie ochorení spôsobených baktériou Helicobacter.

Vynález tiež zahrnuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmakologicky prijateľných solí vo farmaceutických prostriedkoch, ktoré sa používajú na potlačenie ochorení spôsobených baktériou Helicobacter.

Vynález okrem toho poskytuje farmaceutické prostriedky na potlačenie baktérie Helicobacter, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli.

Ukázalo sa, že medzi kmeňmi Helicobacter, proti ktorým sú zlúčeniny všeobecného vzorca I účinné, sa môže uviesť najmä kmeň Helicobacter pylori, pričom zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú najmä vysokou selektivitou pre mikroorganizmy Helicobacter.

-32Farmaceutické prostriedky sa pripravili bežnými spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky. Ako liečivá sa môžu farmakologicky účinné zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli (t.j., účinné zložky) použiť buď samostatne alebo výhodne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami napríklad vo forme nepoťahovaných tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, emulzií, suspenzií, gélov alebo roztokov, pričom obsah účinných zložiek je výhodne v rozmedzí 0,1 až 95 %.

Voľba vhodných pomocných látok pre požadované farmaceutické prostriedky je známa odborníkom v danej oblasti techniky na základe jeho alebo jej znalostí. Okrem rozpúšťadiel, gélotvorných činidiel, tabletovacích pomocných látok a iných excipientov pre účinné zložky, je možné, napríklad použitie antioxidantov, disperzných činidiel, emulgačných činidiel, činidiel na zabránenie penenia, ochucovacích činidiel, konzervačných látok, solubilizátorov, farbív alebo permeačných promótorov a komplexotvorných činidiel (ako je napríklad cyklodextrín).

Účinné zložky sa môžu podávať napríklad parenterálne alebo výhodne perorálne.

V humánnej medicíne sa vo všeobecnosti účinné zložky podávajú v dennej dávke približne 0,1 až 50, výhodne 1 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne vo forme dvoch alebo viacerých, najmä 2 až 3 jednotlivých dávok, výhodnejšie v jedinej dennej dávke za účelom dosiahnutia požadovaného výsledku.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež podávať v pevnej alebo voľnej kombinácii s látkou, ktorá neutralizuje žalúdočnú kyselinu a/alebo inhibuje sekréciu žalúdočnej kyseliny a/alebo s látkou, ktorá je vhodná na bežné potlačenie Helicobacter pylori.

Príklady neutralizačných činidiel žalúdočnej kyseliny zahrnujú hydrogenuhličitan sodný alebo iné antacidy (ako je napríklad hydroxid hlinitý, hlinitan alebo magaldrát horečnatý). Príklady inhibítorov žalúdočnej kyseliny, ktoré sa môžu spomenúť, zahrnujú H₂ blokátory (ako je napríklad cimetidín, rantidín), inhibítory H⁺/K⁺ ATPázy (ako je napríklad lansoprazol, omeprazol, ezomeprazol, rabeprazol alebo výhodne pantoprazol) a látky známe ako reverzibilné inhibítory H⁺/K⁺ ATPázy (zlúčeniny opísané napríklad v medzinárodných patentových prihláškach WO

-3300/10999, WO 99/55706, WO 99/55705 alebo WO 98/37080 a štrukturálne podobné zlúčeniny).

Ako látky vhodné na bežné potlačenie Helicobacter pylori sa môžu spomenúť najmä bakteriostatické látky, ako je napríklad penicilín G, gentamycín, erytromycín, klaritromycín, azitromycín, nitrofurazón, tinidazol, nitrofurantoín, furazolidón, ampicilín, cefaklor, cefadroxil, cefalexín, cefpodoxím proxetil, cefradín, ceftazidím, ceftriaxón, cefuroxím, ciprofloxacín, clindamycín, doxycyklín, ekabet, gatifloxacín, imipeném, meropeném, mezlocilín, minocyklín, moxifloxacín, norfloxacín, ofloxacín, oxetakaín, paromomycín, pefloxacín, rebamipid, rifampicín, rifaximín, roxatidín, tetracyklín, tiabendazol, trovafloxacín, ritipeném, ekabapid, nitazoxanid, sanfetriném, sitafloxacín, trospektomycín, metronidazol alebo amoxycilín alebo bizmutové soli, ako je napríklad citran bizmutitý.

Biologické testy

Test riedením agarom (určenie inhibície rastu in vitro na agarových platniach)

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa testovali na účinok proti Helicobacter pylori v súlade so spôsobom opísaným vTomoyuki Iwahi a ďalší (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490 až 496), použitím Kolumbijského agaru (Oxoid) počas periódy rastu 4 dni. Testované zlúčeniny poskytli približné hodnoty MIC50 uvedené v tabuľke A nižšie (čísla zlúčenín zodpovedajú číslam príkladov v opise).

Tabuľka A

Zlúčenina č.	Približné hodnoty MIC₅₀(mg/l)
1	0,005
3	0,05
4	0,001
5	0,05

8	0,01
9	0,001
10	0,01
11	0,01
12	0,01
14	0,01
15	0,001

Určenie inhibície rastu in vitro v kvapalnej kultúre

Podstata postupu je založená na zistení nárastu, napríklad Helicobacter pylori v kvapalnej kultúre použitím BHl/6% FCS média. Spôsob zisťuje lineárne zvýšenie fluorescencie v rozmedzí 3x10⁶ až 3x10⁸ buniek.

Bakteriálna kultúra sa distribuovala s počiatočnou hustotou 1x10⁶ až 3x10⁶mikroorganizmov/ml do MTP s 96 jamkami v 100 μΙ alikvotných podieloch. K týmto minikultúram sa pridali testované látky v koncentrácii 10⁹ až 10⁵ mol/l v konečnej koncentrácii 1 %-ného DMSO. Tieto MTP sa potom inkubovali za mikroaeróbnych podmienok (Anaerokult, Merck) a trepaním pri teplote 37 °C 24 hodín. Po 24 hodinovej inkubácii sa minikultúry premiestnili na filtračné MTP a premyli sa dvakrát izotonickým pufrom (odfiltrovali sa podtlakom, zozbierali sa, trepali) a nakoniec sa premiestnili do dvakrát destilovanej vody a pretrepali sa a alikvotná časť sa premiestnila na nové MTP. Táto alikvotná časť sa zmiešala s fluorescenčným farbivom NanoOrange (Molecular Probes) v súlade s inštrukciami výrobcu. Vývoj proteínovej detekcie sa uskutočnil pri teplote 90 °C tlakovým sendvičovým spôsobom. Po ochladení platní, sa merala fluorescencia na platňovom čítači pri 549 nm. Tieto údaje sa použili na vytvorenie kriviek koncentrácia/účinok, z ktorých sa určili parametre látok, IC₅₀ hodnoty. Výpočet sa uskutočnil použitím pôvodnej, sigmoidálnej krivkovej adaptácie pomocou logistického algoritmu. Týmto spôsobom testované zlúčeniny poskytli hodnoty IC₅o ako je uvedené v tabuľke B nižšie (čísla zlúčenín zodpovedajú číslam zlúčenín z príkladov).

-35Tabuľka B

Zlúčenina č.	IC₅o (pmol/l)
	Helicobacter pylori	E. coli
1	0,026	> 1

Určenie eradikačnej rýchlosti Helicobacter pylori in vivo

Spôsob testovania

Tarbíky sa nainfikovali v dni 1,3 a 5 suspenziou, ktorá obsahovala 10⁸ až 10⁹Helicobacter pylori baktérie na živočícha. Po infikácii mali tarbíky 4 týždňovú zotavovaciu fázu, počas ktorej boli baktérie schopné rozšíriť sa do žalúdka. Na začiatku 36-tého dňa sa tarbíkom štyri po sebe nasledujúce dni, trikrát denne o 7:30, 11:30 a 15:00 s použitím trubice podalo placebo alebo testovaná látka. Štyri týždne po poslednom podaní sa tarbíky usmrtili použitím ΟΟ₂. Vzorka dutinového tkaniva sa zaviedla do ureázového testovacieho roztoku a inkubovala sa pri teplote 37 °C 24 hodín. Zistili sa zmeny farby roztoku zo žltej na fialovú, ktorá vyplynula zo zvýšenia pH, čo bolo spôsobené tvorbou NH₃ z ureázy. Eradikačná rýchlosť sa vypočítala ako percento zvierat, ktorých vzorka žalúdočného tkaniva poskytla negatívny ureázový test.

Podmienky, za ktorých sa zvieratá držali:

Skupiny 5 až 10 tarbíkov na klietku (klietka Macrolon typu IV) sa držali pri okolitej teplote 23 ± 2 °C a relatívnej vlhkosti 50 ± 10 %. Kŕmili sa ad libitum s NAFAG potravou č. 9439 pre potkany a myši (NAFAG AG, CH-2900, Gossau, Switzerland) a počas testu mali voľný prístup k prívodu vody.

Látky a dávky:

Percento rozpustenej látky:	4% metylcelulóza vo vode
Podávaný objem:	10 m/kg
Forma podávania:	trubica

Frekvencia podávania:	3 krát denne
Dĺžka terapie:	4 dni

Podávané zlúčeniny sú uvedené v tabuľke C nižšie, pričom použité čísla zodpovedajú číslam zlúčenín v príkladoch.

Tabuľka C

Zlúčenina č.	Podávaná dávka mg/kg	Eradikačná rýchlosť v %
1	50	100
4	50	100
8	50	100
10	50	100
11	50	100
16	50	100

Claims

1. Benzylaminopyrimidíny všeobecného vzorca I

R2

4-X-B-R7 (I)

R1 kde

R1 je vodík, 1-4C-alkyl alebo halogén,

R2 je vodík, 1 -4C-alkyI alebo halogén,

R3 je vodík, 1-4C-alkyl alebo halogén,

R4 je vodík alebo 1-4C-alkyl,

A je 1-7C-alkylén,

B je väzba alebo 1-7C-alkylén,

X je O (kyslík), N-1-4C-alkyl, NH alebo S(O)_n, a

Y je CH alebo CR8, kde

R9 je vodík, 1-4C-alkyl, halogén, nitro, hydroxy-1-4C-alkyl alebo 1-4C-alkylkarbonyloxy-1 -4C-alkyl,

-38R10 je vodík, 1-4C-alkyl alebo nitro, a n je 0, 1 alebo 2, a ich soli.

2. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 1, kde X nie je S(O)_n, ak súčasne B je väzba a A je 1-C-alkylén a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidín-4-yl a -X-B-R7 sú navzájom v polohe 3 (meŕa-poloha).

3. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 1, kde X je O (kyslík).

4. Benzylaminopyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R2 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R3 je vodík alebo halogén,

R4 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,

R

5 je vodík, hydroxyl, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, úplne alebo prevažne fluórom substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluórmetyl alebo halogén,

R6 je vodík, 1 -4C-a!kyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,

A je metylén,

B je väzba alebo 1-4C-alkylén,

X je O (kyslík), NH alebo S(O)_n, a

Y je CH alebo CR8, kde

R9 je vodík,

R10je vodík, n je 0, a ich soli.

-395. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 4, kde X nie je S(O)_n, ak súčasne B je väzba a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidín-4-yl a -X-B-R7 sú navzájom v polohe 3 (meŕa-poloha).

6. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 4, kde X je O (kyslík).

7. Benzylaminopyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 je vodík alebo metyl,

R2 je vodík alebo metyl,

R3 je vodík alebo chlór,

R4 je vodík alebo metyl,

R5 je vodík, 1 -4C-aIkyl, 1-4C-alkoxy, úplne alebo prevažne fluórom substituovaný 1-4C-alkoxy, trifluórmetyl alebo halogén,

R6 je vodík, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,

A je metylén,

B je väzba alebo 1-2C-alkylén,

X je O (kyslík), NH alebo S, a

Y je CH, a ich soli.

8. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 7, kde X nie je S, ak súčasne B je väzba a radikály -A-NR4-(R1)(R2)(R3)-pyrimidín-4-yl a -X-B-R7 sú navzájom v polohe 3 (mefa-poloha).

9. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 7, kde X je O (kyslík).

10. Benzylaminopyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9, kde B je väzba a R7 je 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylový radikál.

11. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca ľ

-40X-B-R7

R5

R3 R4

R2

R6

R1 (I*) kde

R1 je vodík alebo metyl,

R2 je vodík alebo metyl,

R3 je vodík alebo chlór,

R4 je vodík alebo metyl,

R6 je vodík, metyl, metoxy alebo chlór,

R7 je 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylový radikál,

A je metylén,

B je väzba,

X je O (kyslík), NH alebo S, a

Y je CH, a ich soli.

12. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca ľ ako je určený v nároku 11, kde R1 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,

R2 je vodík alebo 1 -4C-alkyl,

R3 je vodík alebo chlór,

R4 je vodík,

R6 je vodík alebo 1-4C-alkoxy,

-41 R7 je 3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-ylový radikál, A je metylén,

B je väzba,

X je O (kyslík) a Y je CH, a ich soli.

13. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca ľ* kde

R1 je vodík, 1 -4C-alkyl alebo halogén,

R2 je vodík, 1-4C-alkyl alebo halogén,

R3 je vodík alebo halogén,

R4 je vodík alebo 1-4C-alkyl,

R6 je vodík, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy alebo halogén,

A je metylén,

Y je CH alebo CR8, kde

-4214. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca ľ* ako je určený v nároku 13, kde

R1 je vodík alebo metyl,

R2 je vodík alebo metyl,

R3 je vodík alebo chlór,

R4 je vodík,

R6 je vodík alebo 1-4C-alkoxy,

A je metylén, a

Y je CH, a ich soli.

15. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca ľ* ako je určený v nároku 13, kde

R1 je metyl,

R2 je metyl,

R3 je chlór,

R4 je vodík,

R6 je vodík alebo 1-4C-alkoxy,

A je metylén, a

Y je CH, a ich soli.

16. Benzylaminopyrimidíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I** ako je určený v nároku 13, kde

R1 je metyl,

-43R2 je metyl,

R3 je chlór,

R4 je vodík,

R5 je vodík, hydroxyl, metyl, metoxy, cyklopropylmetoxy, 2,2,2-trifluóretoxy, difluórmetoxy, fluór, chlór alebo bróm,

R6 je vodík alebo metoxy,

A je metylén, a

Y je CH, a ich soli.

17. Benzylaminopyrimidín podľa nároku 1, ktorým je (5-chlór-2,6-dimetylpyrimidín-4-yl)[4-(3-nitroimidazo[1,2-b]pyridazín-6-yloxy)benzyl]amín, alebo jeho soľ.

18. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje benzylaminopyrimidín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo ich farmaceutický prijateľné soli spolu s bežnými pomocnými látkami.

19. Benzylaminopyrimidíny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie na potlačenie Helicobacter baktérie.

20. Použitie benzylaminopyrimidínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu lieku na potlačenie Helicobacter baktérie.